DE2235114A1 - Neue dioxocincarboxamidderivate - Google Patents
Neue dioxocincarboxamidderivateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Dioxocincarboxamidderivate und insbesondere die Dibenzo Cd,g JCl,3 JI-dioxocin-6-carboxamidderivate
sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
der entpsrechenden Verbindungen, welche die Blutlipide bei Warmblutlern verringern und sich zur
Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen eignen.
Kreislauferkrankungen waren häufig.in den letzten Jahren
die Haupttodesursache. Die Sterblichkeitsstatistiken zeigen, daß von den verschiedenen Kreislauferkrankungen atherosklero*
tische Prozesse, die in den Herzkranz- und Hirngefäßen auftreten, für eine Vielzahl von Todesfällen verantwortlich
sind. Zwischen erhöhtem Plasmacholesterin- und Triglyceridspiegel und der Entwicklung., der Atherosklerose besteht eine
starke Wechselbeziehung. Es wird daher als wünschenswert
2098HH/1Ufifl
erachtet, den Plasmacholesterin- und Triglyceridspiegel
bei Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhten Blutlipidgehalt
charakterisiert sind, wie z.B. Herzkranzerkrankungen und Schlaganfällen, auf ein normales Maß zu
reduzieren.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
in der jedes Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie
ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom, oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganze
Zahl von 1 bis 3 bedeuten, R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, Picolylrest, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest oder einen durch niedere Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten
20988S/1396
22351H
12
Phenylrest bedeuten oder NR R zusammen eine gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppe, nämlich eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, Piperazino- oder N-(nieder-Alkyl)-piperazinogruppe darstellen. Unter die vorliegende Erfindung fallen auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalse dieser Verbindungen, wenn sie anwendbar sind.
Phenylrest bedeuten oder NR R zusammen eine gesättigte monocyclische heterocyclische Gruppe, nämlich eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, Piperazino- oder N-(nieder-Alkyl)-piperazinogruppe darstellen. Unter die vorliegende Erfindung fallen auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalse dieser Verbindungen, wenn sie anwendbar sind.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die nachstehende allgemeine Formel II
RJ
II
dargestellt, in der jedes Y exn Halogenatom, wie ein Chlor-,
Rl Fluor-, Brom-oder Jodatom, bedeutet und η und NCR2 die
vorstehend genannten Bedeutungen besitzen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel III
20988 5/1396 ν
- ι» _ ^ ν 3 b 1 14
III
Cl
in der -NR R die vorstehend genannte Bedeutung !besitzt,
am meisten bevorzugt.
1 2
Beispiele für die durch R und R dargestellten niederen Alkylreste und für die niederen Alkylreste, die sich als
Beispiele für die durch R und R dargestellten niederen Alkylreste und für die niederen Alkylreste, die sich als
1 2 Substituenten an den durch die Symbole R und R in den
vorstehend genannten Formeln I, II und III dargestellten substituierten Phenylresten befinden können, sind Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl sowie Butylreste und dergl.
1 2
Beispiele für die durch die Symbole R und R in der vorstehend genannten Formel I dargestellten Cycloalkylreste
sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste.
Beispiele für die erfindungsgemä-ßen Verbindungen sind
2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g3Cl,33~dioxocin-6-carboxamid,
1,11-Dipropy1-N-cyclohexyl-12H-dibenzo[d,g 2 Cl,3J-dioxocin-6-carboxamid,
N,N-dibutyl-12H-dibenzo Cd,gjLl,33-dioxocin-6-carboxamid,
2,10-Dichlor-N-äthyl-12H-dibenzo td,gj[l,3>di-
209885/1396
oxocin-6-carboxamid, 2,10-Dichlor-N(o-tolyl)-12H-dibenzo-[d,g3[l,3>dioxocin-6-earboxamid,
4-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo rd,g3[l,33-"dioxocin-6-carbonyl)-morpholin, N-Cyclohexyl-3,9-dichlor-12H-dibenzo
Ed,g3Cl, 33dioxocin-6-carboxamid, N-(p-tolyl)-12H-Dibenzo [d,g3[l,3"3-dioxocin-6-carboxamid,
N-Benzyl-2,10-dimethyl-12H-dibenzo [d,g 3Cl,33-dioxoein-6-carboxarnid,
l-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo Cd,g3[l,33-dioxocin-6-carbonyl)-4-methylpiperazin,
l-(2,10-Diäthyl-12H-dibenzo [d,g3[l,33-dioxocin-6-carbonyl)-piperazin
und dergl.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen basischen Verbindungen lassen sich mit
jeder geeigneten anorganischen oder organischen Säure bilden. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure
und dergl. Geeignete organischen Säuren sind z.B. Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure,
Benztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxy
benzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und dergl. oder Sulfonsäuren wie
Methansulfonsäure, 2-HydroxyäthansuXfohsäure und dergl.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen vermindern die
Blutlipide, insbesondere die Cholesterin- und Triglyceridhaltigen Lipoproteine, bei Warmblutlern und eignen sich
zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen, z.B. bei Patienten mit Kreislauferkrankungen, insbesondere Atherosklerose,
die zu Herzversagen und Schlaganfällen führen können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in
0 9 8 8 5/13-98
Form von pharmazeutischen Präparaten verwenden, die die neuen Verbindungen enthalten und sich für die orale und
parenterale Verabreichung eignen. Die Menge der Verbindung
in Einheitsdosierungsform kann zur Erzielung der gewünschten Wirkung innerhalb eines weiten Bereichs von
täglich etwa 10 mg/kg bis etwa H g/kg Körpergewicht und vorzugsweise 50 mg/kg bis 1 g/kg Körpergewicht des Patienten liegen.
Zur Veranschaulichung der Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde jungen männlichen Wistar-Ratten mit
einem anfänglichen Gewicht von etwa 170 g freier Zutritt zu einer Nahrung gegeben, der die Testverbindung zugesetzt
war. Diese Nahrung wurde hergestellt, indem man eine äthanolische Lösung der Verbindung über das im Handel erhältliche
PURINA CHOW (Warenzeichen der Ralston Purina Company, St. Louis, Missouri) goß und beides unter Abdampfen
des Lösungsmittels gründlich miteinander vermischte. Die Tiergruppen wurden 11 Tage lang mit dieser
Nahrung gefüttert. Eine Kontrollgruppe wurde mit der gleichen Nahrung ohne Wirkstoff gefüttert. Nach Beendigung
der Behandlung wurde allen Ratten durch Herzpunktion Blut entnommen und das Plasma mit einem Technipn AÜTOANALYZER
(Warenzeichen der Technion Corporation, Tarryton, New York
IO59I) auf den Cholesterin- und Triglyceridgehalt hin
untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I wiedergegeben, wobei die Nummern der Beispiele
den Nummern der Beispiele entsprechen, die der Erläuterung
der Erfindung dienen.
209886/139B
Beispiel Tägliche Nr. Verminderung des Verminderung der
Nrί Dosis in Ratten Plasmacholesterins Plasmatri-
mg/kg (a) in % + glyceride in % +
57X
| 1 | 30,0 | 6 | 22Χ |
| 2 | 28,0 | 6 | 37Χ |
| 9,9 | 5 | 6e | |
| 3,0 | 6 | 0e | |
| 3 | 30,0 | 6 | . 2Hy |
| 4 | 31,0 | 6 | 23Χ |
| 5 | 31,0 | 6 | 10 e |
| 6 | 30,0 | 6 | 22Χ |
| 7 | 30,0 | 6 | 26y |
| 8 | 28,0 | 6 | 25Χ |
X 55
67
X
X
71X 75X
72X t\Mz
66Z 78y
(a) Die Bestimmung erfolgte durch Messung des
Putterverbrauchs.
+ P-Werte: χ = 0,01; y =
<0,05; ζ = <0,i; e = >0,l
(unbedeutend).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
IV
209885/1396
17 Ί ci Ί 1 4
ο _
mit einem Amin der nachstehenden allgemeinen Formel
R1
HN CT V
HN CT V
hergestellt, in denen die verschiedenen Symbole Y, n, R
ο
und R die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeutet.
und R die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen und R ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeutet.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV werden, wie allgemein in der USA-Patentschrift 3 553 231J beschrieben,
die Salze eines entsprechend substituierten 2,2'-Methylenbisphenols
mit einer Dihalogenessigsäure umgesetzt, wobei ein 12H-Dibenzo- [d,g3Cl,3J-dioxocin-6-carbonsäurederivat
erhalten wird, das anschließend mit einem Thionylhalogenid, z.B.Thionylchlorid, zu dem entsprechenden Säurehalogenid
umgesetzt wird oder nach allgemein bekannten Verfahren zu dem entsprechenden Esterderivat verestert wird. Das Säurehalogenid
kann als ungereinigtes Reaktionsprodukt verwandt werden oder durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zu den typischen, durch die Formel V dargestellten Aminen gehören beispielsweise Ammoniak, primäre Amine, wie Äthylamin,
Propylamin, Anilin, ß-Picolylamin und dergl. sowie
sekundäre Amine wie Dimethylamin, Dipropylamin, Pferidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin und
dergl.
Die vorstehend genannte allgemeine Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel und/oder Base durchgeführt werden. Die
2098 85/13.96 ,
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
Reaktionstemperatur kann von O G bis zum Siedepunkt des
verwendeten Lösungsmitteln variieren. Stellt R in der vorstehend genannten Formel IV ein Halogenatom dar, wird
die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, stellt R einen niederen Alkoxyrest dar, wird die Reaktion
vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des eingesetzen Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit kann von
bis 24 Stunden variieren; vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in 2 bis 16 Stunden abgeschlossen.
Zu den typischen Lösungsmitteln, die in der vorstehend genannten allgemeinen Reaktion eingesetzt werden können,
zählen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl., Pyridin, Triäthylamin und dergl. oder das"durch
die Formel V dargestellte Amin.
In der vorstehend genannten allgemeinen Reaktion kann eine Vielzahl von Basen verwendet werden. Stellt R in der vorstehenden
Formel IV beispielsweise ein Halogerftom dar, können als typische Basen beispielsweise Triäthylamin,
Pyridin und dergl., Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder das durch die Formel V dargestellte Amin verwandt werden.
Stellt R in der vorstehenden Formel IV einen niederen Alkoxyrest dar, kann eine Base wie Triäthylamin oder Pyridin
und dergl. in der Reaktion Anwendung finden.
Die nachstehenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungsformen darstellen, dienen der Erläuterung der Erfindung.
209885/1396
ORIGINAL INSPECTED
^ 2 3 b 1 U - ίο -
2,10-Dichlor-N-(3-pyridylmethyl)-12H-dibenzo-[d,g J [1,3>
dioxocin-6-carboxamid
15 g 2,10-Dichlor-12H-dibenzo[d,g J[l,33-dioxocin-6-carbonsäure
wurden mit 75 ml Thionylchlorid versetzt, und das heterogene Gemisch wurde solange unter gelegentlichem Rühren
unter Rückfluß erhitzt, bis es homogen war. Das Gemisch wurde weitere zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, woraufhin
das Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde, der unter
Erwärmen auf einem Dampfbad in 300 ml trockenem Benzol gelöst wurde. Das Benzol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert,
wobei ein weißer kristalliner Rückstand erhalten wurde, der mit 500 ml trockenem Benzol versetzt
wurde. Das Gemisch wurde dann solange bei Raumtemperatur gerührt, bis es homogen war, und dann wurde es mit 35 g
3-Aminomethylpyridin versetzt. Nachdem das Gemisch zwei Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen worden war,
wurde es weitere drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, in Eiswasser gegossen und getrennt.
Um die Löslichkeit des Produkts in der organischen Schicht zu fördern, wurde Methanol zugesetzt. Die organische Schicht
wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der getrocknet
und zweimal aus Methanol-Aceton (1:1) umkristallisiert wurde, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde;
Fp. 225 - 227 °C
209885/1396
ORIGINAL ifsiSPECTED
. 11 ά b 1 Ί
- ιι -
Unter Auswahl der entsprechenden Ausgangsstoffe lassen sich die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen
herstellen.
Beispiel Verbindung Fp. in C
2 2,10-Dichlor-12H-dibenzo-[d,g]£l,33-dioxocin-6-carboxamid
265-267
3 2,10-Dichlor-N-äthyl-12H-dibenzo-Ed,g3[l,33-dioxoein-6-earboxamid
254-257
4 2,10-Dichlor-N,N-dimethyl-12H-dibenzo-[d,g3Cl,3l·dioxocin-carb-
oxamid 195-197
5 l-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo [d,g>
[1, 3 D-dioxocin-o-carbonyD-it-
methylpiperazin 223-225
6 l-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo-[d,g>
tls3l·dioxocin-6-carbonyl)piperidin 212-215
tls3l·dioxocin-6-carbonyl)piperidin 212-215
7 4-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo-[d,g>
tl^3l·dioxoein-6-carbonyl)morpholin 246-249
tl^3l·dioxoein-6-carbonyl)morpholin 246-249
8 2,10-Bichlor-N(o-tolyl)-12H-dibenzo-[d,g3Cl,33-dioxocin-6-carb-
oxamid 210-213
N,N-Diäthyl-2,10-dimethyl-12H-dibenzo-Cd,g3tl,3>dioxocin-6-carboxamid
Ein Gemisch aus 27,4 g (0,120 Mol) 2,2l-Methylen-bis-pcresol,
15,5 g (0,120 Mol) Dichloressigsäure, 66,5 g (0,480 Mol) Kaliumcarbonat und 500 ml Isopropylalkohol wurde
■209885/1396
ORIGINAL INSPECTED ■-.
22 Λ^ 1.4
mm A O -»
2H Stunden unter kräftigem Rühren unter- Rückfluß erhitzt,
woraufhin 15,5 g (0,120 Mol) Dxchloressxgsäure zugesetzt wurden und das Gemisch 64 Stunden unter Rühren unter Rückfluß
erhitzt wurde. Der Isopropylalkohol wurde abdestilliert und durch 500 ml Wasser ersetzt. Der Niederschlag wurde aufgefangen,
mit 2 $-igem wäßrigen Kaliumhydroxid gewaschen, in 1 Liter Wasser supendiert, und die Suspension wurde mit
10 %-igev wäßriger HCl bis zu Lackmusumschlag angesäuert.
Der so entstandene Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet, wobei die 2,10-Dimethyl-12H-dibenzo [d,gjfl,3>
dioxocin-6-carbonsäure erhalten wurde; Fp. 200 - 2O5°C (Zers.).
Die Carbonsäure wurde in 300 ml Methanol gelöst, und 2 ml
konzentrierte Schwefelsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und gekühlt;
die entstandenen Kristalle wurden aufgefangen und aus Methanol-Aeeton umkristallisiert, wobei das Methyl-2,10-dimethyl-12H-dibenzo
td,gj[l,3 j-dioxocin-6-carboxylat erhalten
wurde; Fp. 158 - 160 0C. Der Methylester und das überschüssige Diäthylamin wurden 16 Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt. Das" verbleibende Diäthylamin wurde entfernt und das N,N-Diäthyl-2,10-dimethyl-12H-dibenzo td,g>
[l,33-dioxGcin-6-carboxamid wurde erhalten.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei nur die 2,10-Dichlor-12H-dibenzo-Cd,gJtl,33""dioxocin-6-carbonsäure
und das " 3-Amino-methylpyridin.durch entsprechende Mengen der in
Tabelle II aufgeführten Ausgangsstoffe ersetzt wurden, wurden die jeweiligen Endprodukte erhalten.
209885/1396 ORIGINAL INSPECTED
Beispiel Nr. Dioxocin
Amin !Endprodukt
10
11
12
13
14
12H-Dib enzo Cd , g 3 Cl, 3 3-dioxocin-6-carbonsäure
CN,N>Dibutylamin
Benzyl-
amin
2,4,8,10-Tetrachlor-12H-di-
benzo Cd,g3Cl,3 3-dioxocin-6-
carbonsäure
1,2,4,8,10*1i-Hexachlpr-l^H- Ammoniak
dibenzo- Cd,g3Cl,3*3-dioxocin-
6-carbonsäure 2,10-Dichlor-12H-dibenzo-Cd,g3Cl,3>dioxocin-6-earbonsäure
2,4,8,10-Tetramethy1-12H-äibenzo-Cd,g3
Cl, 3 3-dioxocin-6-carbonsäure
Cyclopentylamin
Pyrrolidin N,N-Dibutyl-12H-dibenzo-Cdsg3Cl,3
3-dioxocin-6-carboxamid
N-Benzy1-2,4,8,10-tetrachlor-12H-dibenzo-Cd,g>
Cl, 3 3-dioxocin-6-carboxamid 1,2,4,8, .10,11-Hexachlor-12H~dibenzo
Cd,g3Cl,3>dioxocin-6-carboxamid
N-Cyclopenty1-2,10-dichlor-12H-dibenzo-Cd,g3Cl,3>
dioxocin-6-carboxainid 1-(2,4,8,10-Tetramethy1-12H-dibenzo-Cd,g
3 Cl, 3 3-dioxocin-'ö-carbonyD-pyrrolidin
Claims (12)
- Patentansprüche:in der jedes Y ein Wasserstoffatom, ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 be-1 2
deutet, R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, einen Picolyl· rest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch niedere Alkylreste mit bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeuten1 2
oder -NR R zusammen eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino, Piperazino- oder N-(nieder-Alkyl)-piperazinogruppe darstellen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der salzbildenden Verbindungen.2 Q.9 885/1396ORIGINAL INSPECTED - 2. Verbindung nach Anspruch 1, in der jedes Y der Formel ein Halogenatom bedeutet.
- 3. Verbindung nach Anspruch 2, in der η der Formel 1 ist und jedes Y ein Chloratom bedeutet.
- 4. Verbindung nach Anspruch 3» in der eines der durch Y dargestellten Chloratome in 2-Stellung an den Dibenzo-CajgOtljiD-dioxocinring und das verbleibende Chloratom in 10-Stellung an den Dibenzo-[d,g J[I533-dioxocinring gebunden ist. _ ■ '
- 5. 2,10-Dichlor-N-(3-pyridylmethy1)-12H-dibenzo- [d,g3Cl,3l· dioxoein-6-carboxamidj eine Verbindung nach Anspruch 4, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 6. 2,10-Dichlor-12H-dibenzo- [aj amid, eine Verbindung nach Anspruch 1J.
- 7. 2,lC-Dichlor-N-äthyl-12H-dibenzo- Cd 6-carboxamid, eine Verbindung nach Anspruch H*
- 8. 2,10-01^10^^^11^1^1-1211^^^0- Cd,g][l,3>dioxocin-6-carboxamid, eine Verbindung nach Anspruch 4..
- 9. l-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo-Cd,g3Cl,3>dioxöcin-6-carbonyl)-4-methylpiperazin, eine Verbindung nach Anspruch 4, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. . .209885/139622351 η
- 10. l-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo- [d,g Jtl,3>dioxocin-6~ carbonyl)-piperidin, eine Verbindung nach Anspruch 4.
- 11. iJ-(2,10-Dichlor-12H-dibenzo- [d,g J[l,33-dioxocin-6-carbonyD-morpholin, eine Verbindung nach Anspruch 4.
- 12. 2J10-Dichlor-N-(o-tolyl)-12H-dibenzo-[d,L__oxocin-6-carboxamid, eine Verbindung nach Anspruch 4.FürRichardson-Merrell Ine,Dr. H."Chr. Beil Rechtsanwalt209885/139ü ORlGlMAL iNSPECTHD
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|---|---|---|---|
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- 1972-07-21 FR FR7226423A patent/FR2146483B1/fr not_active Expired
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