DE1695044C3 - Neuep-(1-Pyrryl)-phenylessigsäuren und deren Salze - Google Patents
Neuep-(1-Pyrryl)-phenylessigsäuren und deren SalzeInfo
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Description
(VIII)
in welcher A3 eine Cyanogruppc, eine gegebenenfalls
substituierte Carbamoylgruppc. eine Carbonsäurecstergruppc
oder eine Imidocstergruppc bedeutet, und R1 und R2 die obige Bedeutung haben.
in alkalischem oder saurem Medium hydrolysiert und gcwünschtenfalls aus einem so erhaltenen Salz
die entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I freisetzt, oder j) eine Verbindung der
allgemeinen Formel IX
-co- cn.,
(IX)
35
in welcher R2 die obige Bedeutung hat, mit Ammoniumpolysulfid
bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel
erhitzt und das zunächst erhaltene Amid bzw. gegebenenfalls mono- oder disubstituicrte Thio·
amid hydrolysiert und gewünschtenfalls aus dem so erhaltenen Salz, die Carbonsäure der allgemeinen
Formel I freisetzt, oder kleine Verbindung der allgemeinen Formel Xl
O S- N -<
O >- CH -- CO O - R4
(Xl)
in welcher R4 eine niedere Alkylgruppe mit I bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, und R2
die obige Bedeutung haben, mit Butadien umsetzt
g g
und das Reaktionsprodukt Formel XII
der allgemeinen
CM — CO — Ο --R4
(XII)
55 mc) I die lct/tcre frefeeUl und gegebenenfalls die
nach einer der vorstehenden Methoden erhaltene freie Carbonsäure der allgemeinen Formell in
ein SaI/ mit einer anorganischen oder organischen Base Überführt.
4. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer
Verbindung nach Anspruch I »der 2 und einem inerten TrügcrstofT und gegebenenfalls weiteren
Üblichen Zuschlagstoffen.
Die vorliegende Erfindung betriff! neue n-( I-Pyrryl>phcnylessigsäurcn,
ihre Sal/c und Verfahren /u deren Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate aus
diesen Verbindungen, einem inerten Trägcrstoff und gegebenenfalls weiteren üblichen Zuschlagstoffen.
Substituierte Phcnylessigsäurcn der allgemeinen Formel I d
K|
N-
CH COOII
(I)
in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-
oder ^ihylrest und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom
bedeutet, sowie Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen
und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
analgetische. antipyrctische und antiphlogisiische
Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften, charakterisieren sie als
Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von
rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheilsprozessen. l5ie Verabreichung kann oral, rektal
oder parenteral erfolgen.
Die anii-inflammatorisehc (anliphlogistische) Wirkung
der crOndungsgcmaOen Verbindungen kann
z.B. an der Ratte im Bolus alba-Test (G. WiI-helmi.
Jap. J. Pharmacol. 15, S. 187. 1965) gezeigt werden und die anti-nociccptivc(analgctischc) Wirkung
an der Maus im Phenyl-p-Benzo-chinon-Writhing-Test (Ii. Sieg m u η d et al., Proc. Soc. cxp. Biol. 95.
S 729. 1957). Besonders bemerkenswert ist die große
thcrnpcutischc Breite der neuen Verbindungen, so daß sie in obigen pharmakologischcn Testen dem Indomcthazin
(J. Am. Chem. Soc, 85, S. 488, 1963) überlegen sind, wobei sich die 4-( I-Pyrryl)-hydratropasäure
und insbesondere deren 3-Chlor-Derivat bzw. deren Natriumsalzc, als sehr wirksam und wenig giftig
erwiesen haben.
Antinociccptive und anti-inllammatorische Wirkungen
sowie therapeutische Breite einiger erlindungsgemiißen Verbindungen im Vergleich zu Indometha/.in
I. Geprüfte Verbindungen
in welcher R1, R, und R4 die obige Bedeutung
haben, mit einem Alkalimetallhydroxid behandelt und gewünschtenfalls aus dem so erhaltenen
Alkalisalz der Carbonsäure der allgemeinen For-N - ■<. O
-CH-COOII
5 | 1 | 695 044 | |
R· | in an s | ||
Verbindung | H | .'■■. Rv '. | gemein |
. .;." ;';:':;i V ., | CH, | 11 | |
C2H) | H | '.■■ ' * '"■'■■'■ | |
■-■ ■.■■-. 3 ' ;i · | CH, | H | |
■"■:.: 4 ·.■ . | Cl | ||
in an sich bekannter Weise cine Verbindung der allH2N
CH-CO-OH (M)
Indomcthazin (J. Am. Chcm. Soc. 85. S.. 488 [1963])
II. Testmethoden und Ergebnisse I. Antinociception, Writhing-Test, Ma^s
Zum Nachweis der antinociccptiven Wirkung wird ij
diejenige Dosis (ED90 mg/kg P- o.) ermittelt, bei der
50% der Tiere gegenüber dem nocivcn Reiz unempfindlich sind, d. h. 5 bis 15 Minuten nach der i. p. Applikation von Phenyl-p-Bcnzochinon weniger als vier
Streckbewegungen ausführen. Zur Ermittlung der therapeutischen Breite wird die aku'e Toxizität
(LD50 mg/kg ρ. ο.) an der Maus in Relation zur wirksamen Dosis (ED)0 mg/kg p. o.) im Writhing-Tcst
gesetzt.
15
Ver | ΓΙ)*, mg/kg p.o. | Ll)1Vi mg.'kgp. 0. | Ll) | M) |
bindung | Wrilhing-Test | akute Tox., Maus | 120 | |
1 | 41 | >5000 | > | 146 |
2 | 12 | 1750 | etwa | 54 |
3 | 28 | 1528 | etwa | 198 |
4 | 6 | 1189 | etwa | Il |
5 | 3.5 | 38 | etwa | |
JS 2. Anti-inflammation. Bolus-alba-Tcst, Ratte
Zum Nachweis der anti-inflammatorischcn Aktivität wird die niedrigste Dosis (EDmllt mg/kg P- o.) ermittelt, die noch eine signifikante Reduktion von
etwa 30% der Pfotenschwcllung bewirkt. Diese Dosis wird zur Ermittlung der therapeutischen Breite mil
der akuten Toxizität (LD51, mg/Tcg p. o.) an der Ratte
in Beziehung gesetzt.
45
Ver | Et).,.mg/kg p.i). | Ll)90 rngAgp.». | {ft |
bindung | Bolus-alba-Tesl | akute Tox., Ratte | |
I | 50 | ||
2 | 10 | — | etwa 23 |
3 | 100 | 2326 | etwa 81 |
4 | 5 | 405 | etwa 10 |
5 | 2,5 | 25 |
55
Die Alkalisalzc der erfindungsgemäßen 4-(l-Pyrryl)-phcny!essigsauren sind in wäßriger Lösung stabil
und können auch bei Temperaturen über I00"C sterilisiert werden. Sie sind deshalb sehr geeignet für 6e
die parcntcralc Applikation. Im Gegensatz dazu sind die wäßrigen Lösungen der Alkalisalzc von Indomcthazin sogar bei Raumtemperatur unbeständig und
deshalb Tür die parenteralc Applikation ungeeignet.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und der Salze der unter diese allgemeine
Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen setzt man erfindungsgemäß
in welcher R1 und Rj die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit einer monomeren oder polymeren, gesättigten aliphatischen }-Dtoxoverbindung
mit 4 Kohlenstoffatomen oder mit einem offenen oder cyclischen, reaktionsfähigen funktioneilen Derivat
derselben, insbesondere mit einem offenen oder cyclischen Acetal bzw. Ketal. Acylal. «-Halogenälher.
Enoläther oder Enolcstcr oder mit einem Gemisch solcher Stoffe in der Wärme in An- oder Abwesenheit
eines Vcrdünnungs- uncfyodcr Kondcnsationsmittcls
um und fuhrt gcwunschtcnfalls eine erhaltene freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein SaI/
mit einer anorganischen oder organischen Base über.
Von den funktioncllcn Derivaten, die an Stelle von
monomeren oder polymeren, gesättigten aliphatischen ;-Dioxoverbindungcn mit 4 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden können, seien als Beispiele offcnkcttigcr
Derivate des monomeren Succinaldchyds dessen Acetale, wie z. B. Succinaldchyd-mono-diäthylacctal, -bisdimcthylacctal. -bis-diäthylacctal, Acylalc wie Succinaldehyd-1.1 -diacctat (4.4-Diacetoxy-bulyralilehyd).
Enotäthcr wie Ί.4- Diphcnoxy-butadien. 1-nole.stcr
wie 1.4 - Diacetoxy-butadien genannt. Cyclische
funktionell·? Derivate des Succinaldchyds sind z. B. die 2.5-Dialkoxytclrahydrofurane und Verwandte,
wie 2.5-Dimethoxy-, 2.5-Diäthoxy-, 2,5-Dipropoxy-. 2.5-Dibutoxy-, 2.5-Bisailyloxy-. 2.5-Bis-(2-chloräl'hoxy)- und 2,5-Diphenoxy- und 2.5-Bis-(3,4-xylyloxy)-tctrahydrofuran, weiter 2,5-Diacyloxy-tetrahydrofuranc. wie 2.5-Diacctoxy-tctrahydrofuran, sowie
2.5-Dihalogcn-tctrahydrofuranc,wic2,5-Dichlor-lelrahydrofuran und 2,5-Dibrom-tetrahydrofuran und
schließlich auch Verbindungen, die zugleich zwei Typen zuzurechnen sind, wie 2-Chlor-5-(2-chloräthoxy)-tetrahydrofuran und 2-Allyloxy-5-chlor-tetrahydrofuran und 2-Allyloxy-5-chlor-tetrahydroftiran. Geeignete polymere funklionelle Derivate des Succiniildchyds entstehen z. B. bei der Behandlung von
polymcrcm Succinaldchyd mit geringeren als den /ti
den vorhandenen Succinaldchyd-Einheiten ;k|iiiva·
lcntcn Mengen acctalisicrcnder oder acylieren'dcr
Stoffe bzw. Stoffgcmischc.
Als Medium für die crfindun'gsgcmäOe Reaktion
eignet sich bei Verwendung der freien j'-Dioxoverbindungcn jedes beliebige Lösungsmittel, in dem diese
löslich sind, beispielsweise Methanol, Äthanol ader Essigsäure. Acetale und Acylalc der j-Dioxovcrbindungcn sowie cyclische, acctalartige Derivate werden
mit Vorteil in Essigsäure als Lösungs- und Koiulensalionsmittcl oder in Gegenwart 'katalytischer Mengen
eines sauren Kondensationsmittels, wie p-Toliiulsulfonsäure, in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z. B.
Benzol. Toluol, o-Dichlorbcnzol oder Acetonitril,
umgesetzt.
Verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel 11, wie die (4-Amino-phcnyl)-cssigsüure. die
4-Amino-hydratopasäure und die 2-(p-Aminophenyl)-bultcrsäurc. sind bekannt.
Jl 695
Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind unulog den bekannten Verbindungen oder nach
anderen an sich bekannten Verfahren herstellbar
Nach einer zweiten Variante des vorgenannten Verfahrens erhält man die Verbindungen der allgc- *
.meinen Formel I und Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren, indem man eine Mischung
oder ein SuI/. aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Il und einer Säure der Formel III
HO - OC
CH
OH
OH
-CO OH
(111)
IO
15
insbesondere Schlcimsäurc oder Zuckersäure, bis
zur Abspaltung der im wesentlichen vierfach molaren Menge Wasser und der doppeltmolarcn Menge Kohlendioxid erhitzt und gcwUnschtcnfulls eine erhaltene,
unter die allgemeine Formel I fallende, freie Carbonsäure
in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Die erfindungsgcmiißc Reaktion
erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen KX) und 3(X) C in Λη· oder Abwesenheit inerter
organischer Lösungsmittel von mittlerem oder hö- is
herein Siedepunkt oder -bereich, wie /.. B. Xylolen.
Xylolgemischen oder piäthvlcnglykoldimcthylüthcr. Gegebenenfalls wird die Reaktion Für dtn ganzen Ansatz
oder einen Teil desselben in zwei Stufen durchgeführt, indem man nach dem Erhitzen eine ent- jo
sprechende 4-(2-Carboxy-1-pyrryl)· Verbindung als
Haupt- oder Nebenprodukt isoliert und anschließend durch weiteres Erhitzen deearboxylicri. Schlcimsäurc
oder zuckersaure Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel Il können auch durch trockene Dc- js
slillation bzw. Sublimation in entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden, wobei man den Druck gegebenenfalls derart
vermindert, daß sich eine günstige Rcuktionsiempcratur
ergibt.
Eine dritte Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von
Salzen der unter diese allgemeine Formel fallenden Carbonsäuren besieht darin. duU man eine Verbindung
der allgemeinen Formel IV
coon κ
N~\OV- CH -CO OU
R,
R,
uv)
4S
50
in welcher R1 und R, die unlci Formel I angegebene
Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der üi|uimolaren
Menge Kohlendioxid erhitzt und gcwllnschtcnfalls eine erhaltene, unter die allgemeine Formel I fallende
freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen
oder organischen Base* überführt. Die Abspaltung der
in 2-Stcllung des l'yrrolrihges gebundenen Carboxyl· 6υ
gruppe erfolgt bereits bei relativ niedrigen Temperaturen, z. B./wischen 170 und 230'C, vorzugsweise
um etwa 200 C. Sie kann in Abwesenheit von l.üsungs-
oder Verdünnungsmitteln, durchgeführt werden, gegebenenfalls
kann man aber als solche Mitlei /I) fi.i
hohcrsicdcndc tertiäre' heterocyclische Basen, wie
Collidin oder Chinolin, und als Katalysator /. Ii. Kiipfcroxid oiler Kupfcrpulvcr zusetzen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV erIuHl
man beispielsweise durch Kondensation von Verbindungen der weiter oben definierten allgemeinen
Formel Il mit niederen 2>5-Dialkoxy-lciruhydro-2-ru·
raneurbonsüure-ulkylcstern analog dem erstgenannten
Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I und anschließende Hydrolyse der
erhaltenen, gegebenenfalls entsprechend der Definition für R1 und R2 substituierten I-[ρ-( I-Carboxymethyl) - phenyl] · pyrrol -2 -carbonsäurealkylester.
Bereits beim zweitgcnanntcn Verfuhren wurde ei wilhnl.
dall bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il mil Schleimsilurc oder Zuckcrsiiure
gegebenenfalls als Zwischenprodukte (p-<2-Carboxy-
I-pyrryl)-Verbindungen isoliert werden können. Solche
sind ebenfalls Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV. Die obenerwähnte zweite Reaktionsstufe
des zweitgenannten Herstellungsverfahrens stimmt somit mit dem vorliegenden, dritten Verfahren zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I Ubcrcin.
Gemäß einer vierten Verfahrensvariante stellt mim
Verbindungen der allgemeinen Formel I her. in denen R, ein Methyl- oder Alhylrcsl ist. indem man eine
Verbindung der unter die allgemeine Formel I fallenden Formel la
CH1 CO Oll (la)
in welcher R. die unter Formel I angegebene Bedeutung
hat. in Gegenwart der im wesentlichen doppcllmolaren Menge eines alkalischen Kotidcnsalionsmittels
mit der im wesentlichen äi|uimolaren Menge eines reaktionsfähigen Esters von Methanol
oder Äthanol umsetzt, aus dem gegebenenfalls entstandenen
Alkalisalz einer unter die allgemeine For· mel I fallenden Carbonsäure gewünschtenfalls die
letztere freisetzt und gewünschtenfalls wiederum in ein Sa!.· mit einer anorganischen oder organischen
Base überiihrt. Unter im wesentlichen doppeltmolarcn
bzw. äquimolaren Mengen an alkalischen Kondensat ionsmitteln bzw. ik|uimolarcn Mengen au reaktionsfähigen
[istern sind solche Mengen/ti'verstehen, ilk1
unter Berücksichtigung der Zugilngliehkeil des Au-.-gangNstoffcs
der allgemeinen Formel la sowie der
Trennbarkeit des gewünschten Monosilkylicru'ng·."·
Produktes vom Ausgangsstoff einerseits und von eventuell
mitentstandenem Dialkylicrungsprodukl amlei ei ■
seitseinc möglichst günstige Ausbeute an reinem FmI-produkt
ergeben. Praktisch handelt es sich um etwa 1.8 bis 2.6fach molare Mengen an Kondensation
mitteln b/.w. 0.6 bis l.Sfach molare Menge an'renktionsfähigcn
listen), bezogen auf den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel la. Als alkalische Komlen
sationsmiltel eignen sich beispielsweise Alkalimetallamide
und Alkalimetalle, insbesondere Natriumumid oder Natrium, in 'flüssigem Ammoniak als Reaktion*,
medium bei Rcnkiionstcmpcratureh von etwa St) t
bis Raumtemperatur, vorzugsweise um etwa ■ 50 bis - 30'{'■ Die Ausgangsstoffe der uligemeinen Formel la
sind beispielsweise iinch dem erstgenannten sowie ilen
weiter unten genannten Verfahren'zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I erhältlieh.-Als'reaktionsfähige
Ester'Von Methanol oder Äthanol eignen sich :/.. B. die lliilogeniile, wie Bro-
509Ä12/5A
mide, Jodidc und Chloride, weiter 'Sulfonsäureester,
wie Mcthansulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäiirecstcr.
sowie Dimethylsulfat und Diüthylsulfat.
Gemäß einer fünften Verfahrensvariante erhall man
die Verbindungen der allgemeinen Formel I iiiul Salze
der unter diese Formel fallenden freien Säuren, indem
man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
ο\4-,
IV)
R,
in welcher A, eine niedermolekulare Alkoxycarbonylgruppe (— CO- O-- Alkyl) oder die Cyanogruppe
und A2 eine niedermolekulare Alkoxycarbonylgruppe.
eine niedermolekulare Alkoxalylgruppc
(-CO CO O -Alkyl)
die Cyanogruppe oder die Acctylgruppe bedeutet und R1 und R2 die unter Formel 1 ungeuebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem
organisch-wäßrigem oder wäßrigem Medium «Hler! falls weder A, noch A2 eine Cyanogruppe ist. auch
mit einem Alkuliulkunoh.it in wasserfreiem Medium
reagieren läßt, oder falls A2 kein Acctyliesl ist. auch
mit einer wasserhaltigen Mineralsäure reagieren läßt aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxids gegebenenfalls zunächst erhaltenen Alkalisalz einer Dicarhonsäure die Säure freisetzt und bis zur Abspaltung der aquimolaren Menge Kohlendioxid und
gegebenenfalls Kohlenmonoxid erhitzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure iii
ein Salz, mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Die Umsetzungen mit Alkalihydroxiden, iihbe-Nondcre Natrium- oder Kaliumhydroxid, werden vorzugsweise in der Wurme durchgeführt. Als Reaktionv
medium dient z.B. ein niedermolekulares Alkanol wie Methanol. Äthanol. Isopropanol oder n-Butaiiol
weiter ein Alkandiol .oder ein Monoalkylälher des
selben. z.B. Älhylenglykol. 2-Meihoxyäiha„o| iwlcr.
--Alhoxyathanol. wobei den genannten I ösuims
mitteln gegebenenfalls Wasser im Volumenverlnllnis von etwa 10: I bis I : 2 zugefügt wird. Ferner kann
als Reaklionsmedium auch Wasser oder ζ Β ein Gemisch von Wasser mit wasserlöslichen, ätherarliuen
Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Telralndiofunn
verwendet werden.
Hei Umsetzungen von unter die allgemeine Formel V
fa lcnden Malonsäuredialkylestern. Acelessiusäure-
alkylestern o«JerAlk«)xyalkylessigsäurc-alkylesiern mit
Alkulialkanoluicn liegt vorzugsweise dasselbe nieder
molekulare Alkanol. z. B. Methanol. Äthanol n-lhi
tanol. als Komponente des Ausgangscsiers und des Alkanolats wie auch »Is Reaktionsmedium vor Man
kann aber uueh'durch Verwendung eines rehliv höhersiedenden, mit dem als listerkomponente vor
liegenden, niedermolekularen Alkanol nicht idciitisehen Alkanols als Reaklionsmedium und Abdestil."
fieren eines Teiles davon gleichzeitig mj| der
delimtionsgemäßcn Umsetzung eine Umesterung
durchführen oder aber eine partielle Umesterung in Kauf nehmen inu\ zur entsprechenden Säure Imlioly.
ft.
sieren. Ferner kann als Reaktionsmedium an Stelle
eines niedermolekularen Alkanols /. B. auch ein
inertes organisches Lösungsmittel, wie z. B. 'Benzol oder Toluol, verwendet werden. Die defmitionsgemiilJe Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder
erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des verwendeten Rcaktionsmcdiumv durchgeführt.
während bei der Umsetzung mit Alkalihydroxiden unter energischen Reaktionsbedingungen, z.B. in
einem siedenden Gemisch von Athylcnglykol mit wenig Wasser, im vorgenannten Verfahren direkt
Salze von Monocarbonsäuren der allgemeinen Formel I entstehen, erhält man unter milderen' Bedingungen, z. B. in Wasser oder in niederen Alkanolen,
zunächst Salze von Dicarbonsäuren. Aus diesen werden vcrfuhrcnsgcmäU die entsprechenden Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel Va
O/ -C
R,
COOII (Va)
(CO)11, (O OH
in welcher m Null «»der I bedeutet und R1 und R1
die unter l-ormel I angegebene Bedeutung haben,
ireigesetzt und anschließend zn Verbindunuen der
J» allgemeinen Formel I zersetzt. Die als Zwischenprodukte vorliegenden Verbindungen der alluenicincn
»•ormel Va sind nicht mir genial} dem vorstellend deunierten Verfahren aus Verbindungen der allgc-
» U101I0IIi. rmcl V· «""'«"' auch auf andere Weise
•ι. nersie bar. Beispielsweise lassen sich Dicarbonsäuren
«er allgemeinen Formel Va durch llulrouenolysc
von entsprechenden Dibcnzyleslern sowie durch milde,
«»rc- Hydrolyse v(»n Di-tert-huiylesicrn herstellen.
Λο ι»"^i C ■ mim Alkalisalve von Dicarbonsäuren
< utr allgemeinen Formel Va auch analog /u einem
wuter unten angegebenen Verfahren" ziiHlersiellung
\.n unicr die allgemeine l-ormel I fallenden Carbonviurui n/w. deren Atkalisal/en. indem man an Stelle
on gegebenenfalls entsprechend der Delimiion für
inv!1.1 - V1^1'111'01^" niedermolekularen ip-Sulnyhm.no-phcnyb-cssiysäure-^lkvlesHMn \ler allgemeinen l-ormcl Xl cntsprecheiHle'lp-Sullinvlimino-Pnuiyn - malonsäureilialkylesier. -oxiilessigsiiiire - di-
«Hler ti r i"r ■^!"«■•««isiiurealkylester mit Butadien
Hltr '''Msubstituierten Butadien der allgemeinen
ijnseiz.l und die zu Verbindunuen der
ormel XIII ;m;
reagieren liißi.
Obcn
vorzugsweise in orpah Nk in dcr
un I Ui ,ι« \ Z obcn J«""wrte Verfahrensvariante
Scher m !! auch Cillg Ausrührungsform, gemäli
m'-i l»m?uC ;'llS cincr Verbindung der allgeto
Ve h"i,Tt V '>llcr »"'andere Weise hergestellte
'».ündU "»»••"«'"cii Formel Va. in welcher
I μ,!,,? .1V'l lc tll.)rt 'vw, unter |··»π,κ·Ι I anucuebcne
eise herste
cn l-ormel Va. in welcher
V lvw· «"ter'l--onnel I angegebene
c?.tbls/lirAI«P"ll»nBdcri'ii|uimoluren
eines 1 V "dcrAhwesenhcil eines Katalysators
«•"I S; SS ,;ulei: VmUlnnungsmincls crhiizl.
Ausgangsstoffe der allgemeinen i;ornicl V werden
beispielsweise ausgehend von niedermolekularen [p-(l-Pyrryl)-phcnyl]-essigsiiure-alkylcstern, die gegebenenfalls entsprechend der Definition für R2 substituiert sind und der allgemeinen Formel la ent·
sprechen, bzw. ausgehend von gegebenenfalls entsprechend substituierten [p-( l-Pyrryl)-phcnyl]-ueetoniirilen, die ihrerseits analog dem erstgenannten Herstellungsverfahren aus entsprechenden (p-Amino-phenyO-ucctonitrilcn erhältlich sind, hergestellt. Man
kondensiert die genannten Alkylcster bzw, Nitrile
mit niedermolekularen Dialkylcarbonaten. niedermolekularen Oxulsiiuredialkylestern oder Essigsäure·
alkylestcrn mit Hilfe von Alkalimelallalkanolaten, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel V i$
mit einem Wasscrstoffatom als Rest R1 erhält. Die
Alkalimetallverbindungen dieser Zwischenprodukte werden mit reaktionsfähigen Estern von Methanol
oder Äthanol zu Verbindungen der allgemeinen
Formel V mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest R, umgesetzt. Die Reihenfolge der verschiedenen,
schließlich zu Verbindungen der allgemeinen Formel V führenden Operationen läßt sich in verschiedener Weise variieren, beispielsweise kann man von
p-Nitrophenyl-malonsäurcdialkyleslern oder p-Ni- as
trophenyl-cyanessigsäurealkylestern ausgehen, diese zunächst zu den entsprechenden p-Aminophenylverbindungen reduzieren und an letzteren den Ringschluß
zu den entsprechenden p-(l-Pyrryl)-phenylverbindüngen vollziehen. Ferner lassen sieh substituierte jo
Cyanessigsäitrealkylestcr auf verschiedenen Reaklionsstufen in üblicher Weise, /. B. durch Umsetzung mil
Chlorwasserstoff und einem wasserhaltigen, niedermolekularen Alkanol, in die entsprechend substituierten Malonsüurc-dialkylcster umwandeln. Da JS
(p- Nitrophenyl)-cyanessigs:iurcalkylcslcr nicht nur
aus entsprechenden (p - Nilrophenyl) · essigsäurealkylestern oder (p-Nitrophenyl)-aeetoiiiirilen, d.h.
nicht nur aus Verbindungen, aus denen"Endsioffe der allgemeinen Formel I mit einem Wasscrsioffatoni
als R1 auf kürzerem Weg zugänglich wären, sondern auch durch Kondensation von p-Nitro-chlorbenzol
mit'Cyancssigsaurcalkylestcrir herstellbar sind, isl
die sehließliehe Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der allgemeinen
Formel I auch dann von praktischer Bedeutung, wenn in den genannten Verbindungen R, durch Wasserstoff
verkörpert ist.
Schließlich kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V auch in situ..d.h. unmitlelbar vor
ihrer verfahrensgemäßen, direkten Spaltung mittels Alkalihydroxide!) zu Alkalisalzen von Carbonsäuren
der allgemeinen Formel I, im gleichen Arbeitsgang, aus den zum Teil bereits erwähnten, zu Verbindungen
der allgemeinen Formel XII analogen Addilionsprolinkten von gegebenenfalls entsprechend der DeIinition für R1 und R, subsliluierlen (p-Sulh'nyliininophcnyll-malonsäure-dialkyleslern, -oxalessigsiiure-di·
alkUcstcrn. -eyanessigsäurcalkyleslern und -aceiessig-,
säure-alkylestern mit Butadien herstellen, da die (κ>
Ringverengung unter Bildung tier l-Pyrrylgruppe
bereits unter Reaktionsbedingungen eintritt, die für die verfalvensgemäßc Spaltung zu Alknlisalzen von
Monocarbonsiiuren nicht iiusreichen, bzw. unter
energischeren Reaktionsbedingungen rascher verläuft fts als die genannte Spaltung.
Nach einer sechsten Verfahrensvariaiile stell;" man
Verbindungen der allgemeinen Formel la her. indem
man eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
(Vl)
in welcher R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Silbersalzes, von Silberoxid, Kupfer oder Platin als Katalysator mit Wasser
umsetzt und gcwUnschtcnfalls eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer unorganischen oder organischen Base überführt. Beispielsweise fügt man eine
Lösung des Diazokctons der allgemeinen Formel Vl langsam zu einer wäßrigen Lösung von Silbernitrat
und Natriumthiosulfat oder zu einer Suspension von Silberoxid in einer wäßrigen Lösung von -Natriumthiosulfat. wobei die Temperatur der wäßrigen Lösung
bzw. Suspension etwa M) bis 70 C beträgt. Gemäß einer vorteilhaften Verfahrensmodilikulion versetzt
man eine Lösung des Diazoketons in einem niederen Alkanol bei dessen Siedetemperatur portionenweise
mit frisch bereitetem Silberoxid bis keine Stickstoffentwicklung mehr festzustellen isl und hydiohsieri
den entstandenen niedermolekulaivn Alkylester beispielsweise mittels alkanolischer Kali- oder Natronlauge'in der Wärme. Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel VI sind durch Umsetzung von einsprechend der Definition für R1 substituiertem p-(l-Pyrryl)-ben·
zoylchlorid mit Diazomethan in an sich bekannter Weise herstellbar. Die benötigten Säurechloride sind
ihrerseits durch Kondensation von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R2 substituierter
p-Aniino-benzoesäure mil einer oben angegebenen
;-Dioxoverbindung, analog dem erstgenannten Verfahren ZUi Herstellung wn Verbindungen der allgemeinen Formel I, wu\ anschließende Behandlung der
erhaltenen, gegebenenfalls substituierten p-(l-Pyn\libenzoesäure mil Thionylchlorid in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels, wie z. B.. Pyridin. oder mit
Oxalylehlorid erhältlich.
Nach einer siebten Verfahrensvariante erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I. in denen
R. der Methyl- odcrAlhyliest ist. indem man auf eine
Verbindung der allgemeinen Formel VII
R.,
"i
CII
j N < O >
C CO OH (VII)
(
I
" R, ■
in welcher R1,- Wasserstoff oder den Meth>liest bedeutet und R2 die '.-unter Formell angegebene Bedeutung hai. katalytisch aktivierten Wasserstoff, bis
/ur Aufnahme der im wesentlichen äquimolarcn
Menge, oder nascierenden Wasserstoff einwirken .IiWAi und gcwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Hase überführt. Beispielsweise hydriert man
eine Verbindung der allgemeinen Formel VIl in
Gegenwart eines Hdclmctallkalulysaiors, wie Platin
auf Kohle, in Hiscssig oder Äthanol bei Normaldruck
oder mäßig erhöhtem Druck, oder man reduziert
eine solche .Verbindung'mittels Natrium und einem
niedermolekularen Alkanol oder mittels Natriumamalgam und Wasser.
Ausgangsstoffe der ungemeinen Formel VII lassen
sich beispielsweise durch Umsetzung von metallorganischen rMI-PyrryO-phcnylvcrbindungen. wie /.B
von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R2 substituiertem p-(l-PyrryI)-phcnyllithium oder
p-*(l-Pyrryl)-phcnylmaghesiumbromid mit Brenztraubensäure oder andern, niedermolekularen 2-Oxo-
cler siebenten Variante des Herstellungsverfahrens für die Verbindungen der allgemeinen Formel I ist
somit eine einstufige Variante einer zweistufigen Reaktionsfolgc, gemäß welcher zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel Vila durch Wasserabspaltung in Verbindung der allgemeinen Formel VII
umgewandelt und letztere zu Verbindungen der allgemeinen Formel I hydriert oder reduziert werden.
Nach einer achten Verfuhrensvariantc erhält man
ulkansäuren, zu gegebenenfalls substituierten io die unter die allgemeine Formel I fallenden Carbon-
2-[p-(l-I>yrryl)-phcnyl]-2-hydroxy-alkansäurcn und
schlicßlichc Wasscrabspaltung. z. B. durch Erhitzen Mineralsäure, herstellen. Die vorgenannten
2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-2-hydroxy-alkansäiircn und
ihre niedermolekularen Alkylester entsprechen der 15
weiter unten angegebenen allgemeinen Formel VIIa.
Die substituierten 2-Hydroxyalkunsüuren dieser allgemeinen Formel lassen sich auch durch eine weitere
mctallorganischc Reaktion, bestehend in der Um- ' _ . .
setzung von gegebenenfalls entsprechend der DeIi- 20 vorgenannten Herstellungsverfahren für die freie Carnition für R2 substituierten p-(l-Pyrryl)-phenyl-gly- bonsäure und deren Alkylester unter Verwendung
oxysäuren mit Methyl- oder Athylmagnesiumhalo- anderer Ausgangsstoffe 'und/oder'.Modifikation der
gcnidcn, herstellen. Substituierte 2-Hydroxy-alkan- genannten Verfahren leicht zugänglich sind. In besäurcn der allgemeinen Formel Vila, worin R-, für sondcrem Maße trifft dies für Nitrile, ferner aber
ein Wasscrstoffatom steht, werden beispielsweise auch as auch für Amide sowie für Ester mit anderen I lydi o\\
dh Anlarn von Cyanwasserstoff an substi verbindungen als niedlkl Alkl
säuren und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen, indem man ein funktionell» Derivat
einer Carbonsäure dieser allgemeinen Formel hydrolysiert, gegebenenfalls aus dem. erhaltenen Salz die
Säure freisetzt und/oder eine erhaltene Säure in ein
SaI/ überführt. Als Ausgangsstoffe wählt man beispielsweise die niedermolekularen Alkylestcr oder
solche funktioncllcn Derivate von freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I. die analog verschiedenen
durch Anlagerung von Cyanwasserstoff an substituierte Acetophenone der weiter unten angegebenen
allgemeinen Formel IX, Hydrolyse der erhaltenen Cyanhydrine mittels konz. Mineralsäuren in der Kälte
zu entsprechenden, substituierten 2-Hydroxy-alkanamiden und weitere Hydrolyse der letzteren mittels
Alkalilaugen in der Wärme erhalten.
Ein anderer Zugang zu Ausgangsstoffen der allgc· ,neincn Formel VlI. worin R, für ein Wasscrstoffalom
steht, besteht in der Reduktion von p-Nitro-atropasäurc zur p-Amino-atrppasäure und Kondensation
der letzteren mit Succinaldchyd oder einem funktionellcn Derivat davon analog der erstgenannten Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel 1.
Gemäß einer Modifikation der vorgenannten Verfahrensvariante reduziert man an Stelle einer Verbindung der allgemeinen Formel VII eine solche der
allgemeinen Formel VIIa
verbindungen als niedermolekularen Alkanolcn zu. VcrfahrcnsgemäO hydrolysiert man vorzugsweise
eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
U=/
N-
CH -Λ.,
(VIII)
-C- CO-OH (Vila)
40
4$
jo
in welcher R2 und R( die unter Formel I bzw. Formel VII angegebene Bedeutung haben, und führt ge·
wünschlcnfalls eine erhaltene Carbonsäure in ein SaI/
mit einer anorganischen oder organischen Base ül>vr. Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen
Formel VIIa erfolgt beispielsweise mittels Zinnlll)· chlorid in einer Mischung von Salzsäure und Essigsäure oder mittels Jod und Phosphor in Eisessig.
Die Reduktionen werden vorzugsweise hd erhöhter
Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur der genannten Rcaktionsmcdicn. durchgeführt.''
'.Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Vila
wurden bereits weiter oben als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel VII erwähn. Die vorliegende Modifikation
60
65
in welcher A, die Cyanogruppc, eine gcgebcnenlälN
substituierte Carbamoylgruppc oder eine Carbonsäureester- oder Imidoestergruppc bedeutet und R1
und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in alkalischem oder saurem Medium Und setzt
geVünschtcnfalls aus einem erhaltenen Salz die unter
die allgemeine Formel 1 fallende Carbonsäure frei oder führt eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit
einer anorganischen oder organischen Base über. Als Ausgangsstoffe für die Hydrolyse verwendbare
Nitrile. Ester, d. h. neben nicdcrn Älkylestern z. B.
Cycloalkyl- und Phenylcstcr, sowie N.N-.disubsiituicrie Amide, insbesondere niedere N.N-Dialkylamidc. Pyrrolidide. Piperididc und Morpholide. kann
miin beispielsweise ganz analog dem erstgenannten Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, indem man an Stelle tier
freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I die entsprechenden .funktioncllen Derivate' verwendet.
Analog der vierten Vcrfahrcnsvariantccrhält man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII, in denen R1
den Methyl- oder Athylrast bedeutet. Besonders in Betracht kommt die Verwendung dieses Verfahrens
für die Herstellung von Nitrilen, die sich von den unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren
ableiten. Dabei ist die zum Nitril äquimolare Menge
an alkalischem Kondensationsinittcl einzusetzen Als
solche Mitlei kommen beispielsweise Natritimamii!.
Lithiumhydrid. Natriumhydrid, Butylliihium. Phenyllithium. Triphenylmethylnatritim, Nalriuinnicllnlnt.
Kuliummclhylal, Nalriumisopropylat, Niiirium-lcri.·
amyliit, Kalium- oder Natriumhydroxid in Frajje.
und als Reaktionsmedia z.B. auch inerte organische
Lösungsmittel, wie Diäthyläthcr, Benzol und Toluol,
oder, zusammen mit den obengenannten Alkalimctallalkoholatcn oder Alkalimetallhydroxide.· als Kondensationsmittcln, auch niedermolekulare Alkanolc, wie
Äthanol oder Methanol. Auch analog einer Modi- S
fikation der fUr.ftgcnunntcn Verfahrensvariante lassen
sich an Stelle von freien Carbonsäuren Nitrile der allgemeinen Formel VIII herstellen, indem man als Ausgangsstoffe an Stelle von freien Dicarbonsäuren der
allgemeinen Formel Va entsprechende Nitrilsäurcn to dccarboxylicrt. Die genannten Verbindungen werden
ihrerseits /. B. durch partielle Hydrolyse von entsprechenden Cyanocssigsäure-alkylcstcrn mittels Natronlauge bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter
Temperatur erhalten. Analog der fünflgcnanntcn Vcr- ιs
fahrcnsvariantc erhält man durch Umsetzung von 2. [ ρ -(ι. Pyrryl) - phenyl] - acctylaeetonitril, das entsprechend der Definition von R1 und R2 substituiert
sein kann, mit wasserfreien Alkalinlkoholatlösungcn das Nitril der entsprechenden Carbonsäure der allgcmeinen Formel I. Schließlich erhält man zur Hydrolyse geeignete, unter die allgemeine Formel VII
fallende Nitrile von Carbonsäuren der allgeme1 :.·η
Formel I durch Umsetzung von entsprechend li.-r
Definition für R1 und R2 substituierten p-(l-Pyrryl)-bcnzylhalogcnidcn mit Alkalimctalleyanidcn. Anstatt
Nitrile der allgemeinen Formel VIII direkt zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel I zu hydrolysieren,
kann man sie auch zunächst durch Behandlung mit alkalischer Wasscrstoffpcroxidlösung in die cntsprc- jo
chcndcn, ebenfalls unter die allgemeine Formel VIII fallenden Amide überführen und letztere, gegebenenfalls im gleichen Arbeitsgang, zu den Carbonsäuren
der allgemeinen Formel I hydrolysieren. Die ebenfalls als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII verwendbaren Imidocstcr bzw. deren Hydrochloride entstehen bei der aufeinanderfolgenden Einwirkung von
Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol auf entsprechende Nitrile in wasserfreiem Medium, insbesondere in abs. Athcr.
Gemäß einer neunten Verfahrensvariante erhält man Carbonsäuren, die unter die engere allgemeine
Formel la fallen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
■·"■-\
O V-CO-CH,
(IX)
eine Verbindung der allgemeinen Formel IX beispielsweise mit wllürigcm (vier wasserfreiem Ammoniak
oder mit einem niederen Mono· oder Dialkylamin oder Piperidin und mit Schwefel, ebenfalls im gcschlos·
scncn Gefäß und gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridin bei Temperaturen um 140 bis 180" C umsetzen. Gemäß der gebräuchlichsten Ausführungsform
der Kindlcr-Modifikation verwendet man als Amin Morpholin, dessen Siedepunkt von 128 "C den Gcbrauch von DruckgcfUBcn unnötig macht. Beispielsweise kocht man die Verbindung der allgemeinen
'Formel IX und Schwefel in überschüssigem Morpholin einige Zeit, z.B. etwa S bis 40Stunden, unter
Rückfluß und hydrolysiert das zunächst erhaltene Morpholid einer Thiosäurc entsprechend der allgemeinen Formel X
■Ν-< O V-CH1-C-N
S .. CH2-CII,
CH2-CH2
(X)
in welcher R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hai, z.B. durch Kochen mit alkanolischer oder
alkanolisch-wäßrigcr Kalilauge oder Natronlauge.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind beispielsweise durch
Kondensation von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R2 substituiertem 4-Aminoacctophcnon
mit Succinaldchyd oder einem funktioncllcn Derivat
davon analog dem erstgenannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
erhältlich.
Eine zehnte Vcrfahrcnsvariantc zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Xl
O >- CH -~ CO — O — R4
O -S-
in welcher R4 eine niedermolekulare Alkylgruppc
bedeutet und R1 und R2 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit Butadien umsetzt und das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel XH
in welcher R2, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, nach den Methoden von Willgcrodt
bzw. Willgcrodt -Kindler mit Ammoniumpolysulfid bzw. mit Ammoniak oder einem primären
oder sekundären Amin und Schwefel erhitzt und das zunächst erhaltene Amid bzw. gegebenenfalls monoodcr disubsti'.uicrle Thioamid hydrolysiert, gewünschtcnfalls aus dem erhaltenen Salz einer unter
die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäure die letztere freisetzt und gcwUnschtcnfalls in ein Salz mit
einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit Ammoniiimpolysulfid wird beispielsweise
in einem Medium, in dem einer oder vorzugsweise beide Reaktionskomponenten mindestens teilweise
löslich sind, wie '.. B. Dioxan, im geschlossenen GeHiU
bei Temperaturen um I«) bis 220"C durchgeführt.
Nach der Modifikation von K i η el Ie r kann man
CH--'CO-Ο —ί
(XII)
in welcher R4 eine niedermolekulare Alkylgrupne bedeutet und R| und R2 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxid behandelt, gewUnschtcnfalls aus dem erhaltenen Alkalisalz eine unter die allgemeine Formel I fallenden
Carbonsäure die letztere freisetzt und gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder orgahisehcn Oase Überführt, Beispielsweise erhitzt man eine
Verbindung der allgemeinen Forme! Xl mit der mindestens äquimolarcn Menge Butadien längere Zeit
in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceto-
509612/54
nilril oder Cyclohexaiw'bis die Anlagerung νόΙΙ/ojien ·
ist. Das rohe Reakiionsprodukt der allgemeinen Formel XII wird beispielsweise mit Kaliumhvdroxid
in einem niedermolekularen Alkanol, wie Äthanol,
unter Rückfluß gekocht, wobei Ringverengintg und
gleichzeitig Hydrolyse der Estergruppe eintritt >
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Xl
sind ihrerseits durch Umsetzung von niedermolekularen Alkylestcrn von Carbonsäuren der wriur oben
angegebenen Formel H mit Thionylchlorid erhältlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel I. in welchen K, der Methyl- oder Athylrest ist. werden bei den er·'
lindimgsgemäßen Verfahren als Racematc der optisch
aktiven ( f)- und (-)-Formen erhallen, sofern /nicht
bei hierzu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Raceniate lassen
sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven
F.nantionieren aufspalten. Beispielsweise.Werden die
unter die allgemeine Formel I fallenden. r>icetnisclieh
freien "Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen jo
Basen, wie z.B. (M- und | - (-.(-Phenyl-ätlnlamin
[I ()- und l )-.i-Methylbenzylamin]. Cinchoniilin.
Cinchonin oder Bi nein, in organischen I.ösungsinillelii
oder in Wasser zu Paaren von diasiercoineren Salzen
umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenen-Hills
nach Einengen und'oder Abkühlen, abgetrennt
vmkI. Als organische Lösungsmittel werden solche
gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomere» Salzen möglichst große Löslichkeitsunterschiedc bestehen,
so daß eine möglichst weitgehende Trennung .jo erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der einge·'
setzten.optisch aktiven Base bis auf ein halbes "Mot·
äquivalent gesenkt werden kann. Beispielsweise wird die Salzbildung in einem nicdcrmolckiilircn Alkiinol.
w ic Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dio.xan' .Vs
oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgerührt. Die optisch aktiven Formen können in
ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche ''Unterschiede zeigen. Beispielsweise zeigt die
(-V )-2-[p-( I-Pyrryl)-phenyl]-lniitersäure stärkere analgetischc
und antiphlogistischc Wirkungen als die (->2-[p-(l-Pyrryi)-phenyl]-biutersäure.
Als gewünsehlenfalls herstellbare' Salze von unter
die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, -is
Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit Älhylamin. Triäthylamin. 2-Ainino-äthanol. 2,2-lmino-diäthanol.
2-Dimethylainino-älhanol. 2-Diälhylamino-äthanol,
Äthylen-diamin, Benzylamin. Procain. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin. l-Athyl-pipcridin
oder 2-Pipcndino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern
genannt.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate kombiniert
man den Wirkstoff z. B. mil festen, pulverförmigen Trägcrsloffcn, wie Lactose. Saccharose. Sor- <,$
bit. Mannit: Stärken, wie .Kartoffelstärke. Maisstärke
oder Amylopektin, ferner Laminariapulvcr oder Ciiruspulpenpulvcr:
Cellulosederivaicn oder 'Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von (Heilmitteln, 'wie
Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylen- fo glykolen. zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere
überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Ztickcrlösungen, welche z, B. noch arabischen Gummi.
Talk und'oderTitandioxid enthalten können/oder mil
einem in leichtllüchligen organischen Lösungsmitteln (.5
oder Lösungsmitlelgemischen gelösten I ack, Diesen tiberziigen können l'arbstoffc zugefügt -werden, /,.ti.
zur Kennzeichnung verschiedener Wirkst'olTdoseu.
AIs weitere oraleDoscncinheitsformen eignen sich
Steck kapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene
Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln,
wie"Talk oder Maghesiumslearat. und gegebenenfalls
lliissigcn Polyäthvlonulykolen, gelöst oder suspendiert,
"'wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformcn für die rektale Anwendung
kommen z. B. Suppositorie'n"'in. Betracht, welche aus
einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Siippo.
silorien-Grundmas<e auf der Basis von natürlichen
oder synthetischen Triglyccriden (z. !{."Kakaobutter).
Polyiilhylenglykolcn oder geeiuneten höheren 1-Vnalkoholen
bostehen. und Gelatine-Reklalkapseln. welche
eine Kombination des Wirkstoffes mit Po!y;ilh\ longlykolen
enthalten.
'Ampullenlösungen zur parenleralen. 'insbesondere
intramuskulären oder intravenöser Verabreichung enthalten /I). eine Verbindung der allgemeinen
.Formel I als wäßrige, mti Hilfe von üblichen Lösungs-Vermittlern
undoder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmittel!! bereitete Dispersion
oder eine wäßrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter
die allgemeine Formel I fallenden freien Same.
Als weitere parenteral Applikalionsfoimen kommen
beispielsweise mil den üblichen I lilfssiöffen. bereitete
Lotionen. Tinkturen und Salben Tut die per-■
kulane Anwendung in Betracht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen 'Formel I
näher. Die 'Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
I7')g (I.Mol) 2 · Ip · Aminophenyl) - buttersäure
ll'ourneau. Sandulesco. Bl. |4],452) und 132 g 11 Mol)
2.5-Dinielhoxy-tetrahydrofuran weiden in 2(K) ml liisessig
M) Minuten unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Rc.iktionsgemisch aus einem i)lb;id. anfänglich
unter 12 Torr und anschließend unter Hochvakuum, 'desiilliett, Die unter0,5 bis I 'Torr zwischen ISO und
200 übergehende -Fraktion besteht aus roher 2-| p-( 1-PsiryU-phenyl l-buttersäure und kristallisiert
im Laufe der Destillation. Schmp. 105 bis 110 Dmvh
Umkrislallisation aus Benzol-Cyclohcxan (1:1.
nfiO ml) unter Fnlfärbung mit Aktivkohle. Waschen
der Kristalle mit dem gleichen Lösungsmiltelgemisch (HOmI) und Trocknen während 15 Stunden-bei 50
unter O.5 Torr erhält man die reine 2-|'p-(l-P\rryl)--phenyl
|-bntiersäure vom Schmp. 112 bis 113 und
unmittelbar positiver Reaktion mit Ehrlicri-Rcagcns
(p-Dimelhylaminobenzaldehyd).
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von p-Aminohydratropasäiire (rac, I". N e rdel, II.
Pawlowski. (hem. Ber. 87. 217 bis 220 11954])
mit der äi|uimolaren Menge 2.5-Dimethoxy-ictrahydrofiiran
die p-(l - Pyrryl)-hvdraliOpasäui'e vom
Schmp. Ififi bis If)S .
30.2g (0.20 Mol) (p-Aminoplienyl)-essigsäiiie
IR a d ζ i s ζ e w s k i. Her. 2. 2(W: B e d s ii n.J. C'heni
Soc. 37.<>21 uml 26.4 g(0.20 Mol)2.5-I)inielhoxvietia-
! 695
Imlrofurau weiden in 40ml liisessig 30 Minuten unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Ι·.ι kalten wird die Rcak
tionslösung in IM) ml Wassei 'gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle weiden abtillrieit. mit Wasser
gewaschen und 15 Stunden bei 70 getrocknet. Das S
entstandene braune Pulver wird in einem So\hlet-Apparat mit Benzol extrahiert.' Beim l-indampfen
des üxtraktes erhält man die |p-|l-P>rr.vl)-phenyl.|·
esMgsäure vom Schmp. IHO bis 182 uinl positiver
Hhrlich-Rcaktion.
21.4 gip-Aminophcnyll-cssigsaiiie-ällnlestci, 15.0 μ
2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuraii und 30 ml r.isessig
werden I1 .Stunden unter Rückfluß gekocht. Das i<;
Lösungsmittel wird unter Wasscrsirahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum
destilliert, wobei der ip-U-PyrryD-pheinll-essigsäuiväihylesler bei 122 bis 130 ,0.02 Torr übergeht. Nach
IJmkristallisatiiMi aus Methanol schmilzt er bei 55 jo
liis sfi .
In analoger. Weise (jedoch nur '..Stunde Rückfluß) werden aus 24.8 g 2-|4-Amino-3-chlor-phenyl |-
buttersäure (Schmp. Π5 bis 116 ) und 15.3 g 2,5-Diinethoxy-tetrahydrofuran die 2-|3-('hlor-4-(l-pyrryl)- js
pheii) I !-buttersäure vom Schmp. 78 bis SO (aus
Methanol Wasser); aus 20.0 g 2-|4-Amino-3-chloiphenyl!-propionsäure .(Schmp. 112 bis 113) und
13.2 μ 2.5-Dimethoxy-letrahydrofuran die 2-[3-ChIoI-4-(l-r
< vl)-phenyl !-propionsäure vom Schmp. 7K bis J0
70 ..- Tetrachlorkohlenstoff Petrola'ther); aus
33.Og p-Amino-phenylessigsäurc-miMhylester (Sdp. 130
bis 135 10 "Torr) und*26.4 g 2.5-Dimethoxytclrahydrofuran der p-(l-lVrylVphenyl-essigsäuremethylester vom Schmp.43 bis44 .Sdp. 120bis 126 0,1 Torr; j$
aus 17.9 g 2-(p-Aminophenyl)-propionsäure-mclhylesler iSdp. MO bis 145 0.006' Torr) und 13.2 g 2.5-Dimcthoxy-tetrahydrofuran der 2-|'p-( 1 -I*>
rryU-phcnyl |-
piopionsäure-methylesier vom Schmp. 40 bis 41 .
Sdp. 123 ,0.1 Torr, hergestellt.
3.5Sg (0.02 Mol) 2-(p-Aminophcnyl)-hullcrsäure
und 2.10g (0.01 Mol) Schleimsäure werden durch Kochen in 50ml Wasser gelöst. Die klare Lösung wird
zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum (0.4 Torr) bei 170 bis 230 stiblimieit.
Das hellgelbe Sublimat wird aus Benzol kristallisiert, wobei man 2-[p-(l-Pyrryl)-phenylJ-butlersäure vom
Schmp. IW bis 112 erhall. Nach Umkrislallisation ^o
aus Äther liegt der Schmp. bei 112 bis 113 .
In 150ml flüssiges Ammoniak gibt man unter
Rühren so viel von 1.45 g (0,063 Mol) Natrium. daß
eine deutlich blaue Lösung entsteht, fügt dazu wenige Krislalle L:isenllll)-nitrat und anschließend das iibrige
Natrium und rührt weiter, bis die blaue l'arbe vei
schwundini und eine graue Suspension von Nalrium-' amid entstanden ist (vgl. Organic Reactions H. 122 ho
|IO54J). Zu dieser Suspension fügt man 5.03g
10.025 Mol) Ip-(I-Pyrryll-phenyl I-essigsiiiire (vgl.
Beispiel 2). Man kocht die Mischung 30 Minuten unter RückHuU und Rühren, lallt dann innerhalb
2 Minuten eine Lösung von 2.73 g (0.025 Mol) Äthyl- t>$
bromid in 5 ml Äther zuiropfen und kocht das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß und
Rühren. 3.Sg (0,07 Moll Ammoniumclilorid werden
zugefügt und das Ammoniak unter ullmählichci Mrsetzung durch 150 ml Äther abgedampft. Die nahezu
animoniakfreic ätherische Suspension wird mit 25 ml 3n-Sal/säure extrahiert. Die wäßrige Phase wird
ihrerseits zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt schmilzt unvollständig bei
100 bis 112 . Es wird zunächst aus etwa 20 ml
Benzol Cyclohexan (1:1) und dann aus etwa 35 ml
Methanol Wasser (3:2) umkristallisicrt. wobei man 2-1p-(l -'Pyrryl)·phenyl]·buttersäure vom Schmp.
112 bis II3 erhält.
Analog Beispiele werden 15.1g (0.075 Mol)
I p-(l-Pyrryl)-phenyl)-essigsäuremit LV7g(O.O<)7 Mol)
.lodmethan unter Verwendung einer aus 4.32 g
(O.ISS Mol) Natrium und 3(X) ml flüssigem Ammoniak bereiteten Nutriumamid-Suspension umgesetzt. Das
Rohprodukt hefen nach insgesamt sechs Kristallisationen aus Benzol. Methanol Wasser und Methanoi die 2-|p-(l-Pyrryl)-phcnyl]-propionsäure in farblosen Kristallen vom Schmi I6N bis lft1)'.
7.4 g p-(l-P>rryl)-benzocsäure werden mit 3.3 ml
Thio'jylehlorid und 4.8 g Pyridin in 100 ml Methylenchlorid 3 Stunden in einer Slickstoffatinosphäre unter
RückliuH zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft und der
Rückstand mit KX)ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei ein Teil ungelöst bleibt. Die erhaltene Suspension
von rohem Säurechlorid wird unter F.iskühlung inner halb einer Stunde zu einer Mischung von 2(K)ml
0.6 n-ätherischer Diazomethanlösung und 50 ml Diuxiin getropft und das Ganze anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. So entsteht eine
Lösung, die durch Filtration durch Diatotnccncrdc
von einer geringen Ti übung befreit und bei 30 tinier
reduziertem Druck eingedampft wird.
Das zurückbleibende rohe 4-(l-r>yrryl)-2-diazoacetophenon wird in 180ml abs. Methanol gelöst,
die Lösung unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und portionenweise mit Silberoxid (aus 2 g Silbernitrat
hergestellt und mit Methanol gewaschen) versetzt, bis keine Gasentwicklung mehr festzustellen ist. was
eiwi 4 Stunden dauert. Der Silbcrniede.schlag wird abliltriert. das Filtrai unter Vakuum eingedampft
und der teilweise kristalline Rückstand von rohem |p-(l - Pyrryl) - phenyl] - essigsäure - mclhylcstcr mit
einer Lösung von 4 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser und 50ml Methanol 3Stunden unter Rückllul.l gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter;
Vakuum wird der Rückstand in 30ml Methanol Wasser (1:1) gelöst und mit Hisessig neutralisiert.
Man erhält so die rohe |p-|l-P\rryl)-phenyll·· · .igsäure vom Schmp. 170 bis ISO . Bei mehrmaligem I Ίη-kristallisicren aus Tetrachlorkohlenstoff Äthylacetat erhöht sich der Schmp. aus 180 bis 1X2 .
Die als Ausgangsstoff verwendete p-( I -P\ rryll-benzoesäure svird wie folgt ei halten:
a j Der p-( I · Pyrryl)-benzoesäure-ät hylester w ii d ana ■
log dem 4-(l-Pyrryl)-acetophenon | vgl. Beispiel I2a)|
aus 2.5-Dimethoxytelrahydiol'uran und 4-Amino-hen·
zoesi'iurc-älhylester hergestellt. Schmp. 75 bis ?(>
(ans Methanol). Kp. 140 bis 145 0.01 Torr.
/Il
b) Eine Lösung von 32g rMI-PyrryD-bcnzoesäureäthylcslcr und 12 g Natriumhydroxid in 600 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt,
wobei allmählich ein kristalliner Niederschlag entsteht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck auf etwa 200 ml eingeengt und das ausgefallene Nuttiumsalzdurch Zugabe von 200 ml
Wasser in Lösung gebracht. Unter Rühren wird diese Lösung mit Eisessig langsam auf pH 5 gebracht, wobei die gcwUnschtc p-d-PyrryD-bcnzocsäure als feiner,
dicker Brei ausfällt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit 100 ml Wasser portionenweise gewaschen
und im Vakuumlrockcnschrank 7 Stunden bei 70
getrocknet. Die so erhaltene p-d-PyrryD-bcnzociäure
schmilzt bei 265 bis 270 unter Zersetzung.
Eine Lösung von 40 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-cssigsüurcälhylcstcr (vgl. Beispiel 3) und 7.2 g Natriu.nhydroxid in einem Gemisch von je 200 ml Wasser
und Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstund in etwa 400 ml Wassci gelöst und mit 100 ml
Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, nitriert und mit etwa 6 n-Salzsäurc auf pH 3
bis 4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgcnulscht, mit Wasser gewaschen und bei 70' während
14 Stunden getrocknet. Man erhält so Jp-(I-Pyrryl)-phcnyl]-cssigsaure vom Schmp. 180 bis 182 . sintert
ab 178". Durch Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff Methanol erhält man farblose Plättchen
vom Schmp. 181 bis 182".
9,10g (0.05 Mol) [p-(l-Pyrryl)-phcnyl]-auitoni.lril
werden in einer Lösung von 14 g (0.25 MoI) Kaliumhydroxid in 70 ml Methanol und 10 ml Wasser 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird
die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Die ausgeschiedene Carbonsäure wird in. Äther aufgenommen und die Älhcrlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird mehrmals aus Tetrachlorkohlenstoff Äthylacetat umkristallisicrt. wobei man die tp-(l-Pyrryl)-phenylessigsäure vom Schmp. 180 bis 182 erhält.
In analoger Weise wird hergestellt aus 2-[p-(l-Pyrryl)-phcnyl]-propionitril die 2-[p-(l-Pyrryl)-phcnyl]-propionsüure vom Schmp. 166 bis 168" (aus Isopro·
panol Hexan).
Das [p-(l-Pyrryl)-phcnyl]-acclonitril wird wie folgt
hergestellt:
a) 17,8 g (0,135 Mol) (p-Aminophenyl)-aeetoniiril
und 17,8 g (0,135 Mol) 2,5-pimethoxy-tctrahydrofuran werden in 47 ml Essigsäure 2 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Das dunkle Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad (100°) unter 10 Torr eingedampft. Der teilweise kristallisierte Rückstand von
24.5 g wird in einem Soxhlet-Apparat während 3 Stunden kontinuierlich mit Äther extrahiert. Die erhaltene
ätherische Suspension wird auf 50 ml eingeengt und auf -20' abgekühlt. Die auskriuallisicrle Substanz
wird abfiltriert, zweimal mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man [p-(l-Pyrryl)-phcnyl)-aeclonitril als hellbraune Kristalle vom Schmp. 100 bis
102' erhält. Die Umkristallisation aus 260 ml Isopropanol, unter Unifärbung mit Aktivkohle, liefert
weiße Reinsubstanz vom Schmp. 104 bis 105 , Sie
zeigt positive Elirlieii-Reaktion.
3,7 g (0.02 Mol) 4'-(l-PyrrylH|cclophem>n. 1.0 g
Schwefelpulver und 4 ml Morpholin werden 15 Sum-
J den unter Rückfluß gekocht. Das dunkle Rcaktionsgcmiseh wird hierauf mit 20 ml Äthanol und 30 ml
2 η-Natronlauge versetzt und weitere 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die flüchtigen Anteile werden nun
im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 30 ml
■ο Wasser gelöst "und mit Aktivkohle behandelt, Die
Lösung wird sodann mit konzentrierter Salzsäure auf pH I bis 2 gebracht. IXt entstandene Niederschlag
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis dieses nur noch pH 3 bis4 zeigt.dann im Vakuumlrockenschrank
bei etwa HM) Torr und 50 getrocknet. Dabei erhält
man 4,0g |p.(l-Pyrryl)-phc»yl !-essigsäure vomSchmp.
160 bis 170".
In analoger Weise erhält man bei Verwendung \un
3-Chlor-4-(l -pyrryl)-acetophenon di«· |3-Chlor-
4-(I pyrryl »-phenyl !-essigsäure vom Schmp, 75 bis
76" (aus Isopro|.anol-Hexan).
B e i s ρ i c I 11
20.5 g 2-(p-Sulfinylimino-phcnyl)-cssi|iNi'iure-äih\l-
jS ester und 8 g 1,3-Butadien werden mit 50 ml Acetonitril während 17 Stunden in einem geschlossenen
(iiifiiß unter Stickstoff auf 70 bis 80" erhitzt und dann
im Vakuum eingedampft. IXt dunkle Rückstand wird mit einer Lösung von 30« Kaliumhydroxid in -5OmI
jo Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach
dem Versetzen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf etwa 2(X) ml eingeengt. Die Lösung wird mit Kohle
behandelt.mil 2 η-Salzsäure auf pH I bis 2 gebracht und abgekühlt. Der entstandene kristalline Nieder-
js schlag wird abgcnutscht. mit Wasser neutral gewaschen
und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol crhiill man reine
JP-(I-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure vom Schmp ISl)
bis 182".
Analog entsteht aus 1.3-Butadien und 2-|3-Chlor-4-sullmylimino-phcnyl)>propionsäurc-alhylcstet die
2-f3-('hlor-4-( I-pyrryD-phenyl!-propionsäure Schmp.
78 bis 7«) (aus Methanol Wasser).
6,9 g 2-rp-(l-Pyrryl)-phcnyl]-buttcrsiiure (vgl Heispiel I) werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen
gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimcthylamino-äthanol in 2 ml -Banzol versetzt. Beim Reiben
jo kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenulschi. mit
5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen
bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimelhylaminoäthanol-Salz der 2-[ p-( I ■ Pyrryl)-phe-
j5 nyn-buttcrsäurc bei % bis KX)", nach Sintern ab 91 .
1,9 g Methyl-[p-(l-pyrryl)-phenyl|-ma!onsäure-iti
älhylestcr, 1.4 g Kaliumhydroxid, 5 ml Wasser und
15 ml n-Butanol werden unter Rühren 3 Stunden zum
.12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstatul in
30 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit
6j 15 ml Äther ausgeschüttelt und mich Filtration mit
2n-Salzsäure auf pH I bis 2 gebracht, Der feine,
farblose Niederschlag wird abgenutscht und : mit
695044
erhaltene 2 · I ρ · (I - Pyrryl) - phenyl | · propionsäure
schmilzt bei 168 bis IW.
In analoger Weise werden hergestellt: Durch Alkylierung des 13-ChIOr^-(I-pyrryD-phenylj-mitlonsäurediäthylestcrs mit Athyljodid und anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung die
2-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom
Schmp. 78 bis 80 (aus Methanol Wusser).
Der als Ausgangsstoff benötigte disubstiiuierte
Malonsäurediäthylestcr wird wie folgt hergestellt: a) Hin Gemisch von 80 g [p^CI-Pyrryll-phcityl]- ■
essigsäurc-äthylester und 280 ml Diäthylcarbonat wird
auf 80 erwärmt. Bei 75 bis 80 wird eine Lösung von 10.0 g Natrium in 4SOmI abs. Äthanol unter Rühren
rasch /ugetropft. Das Äthanol wird hierauf aus dem
Reaktionsgemisch abdcstilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Badtemperatur Hs 230 wird so lange
destilliert, bis die Dampiicni}*...:'.'.^ 120 erreicht.
Us werden nun noch 200 ml Diülhylcarbomu zugesetzt
und abdestillicrt. bis die Dampftemperatur 123
erreicht. IXt Kolbeninhalt wird in Gis abgekühlt und
mit einer Mischung von 30 ml Eisessig und K(X) ml
F.iswasscr neutralisiert. Das Gemisch wird zweimal mit je 4(X) ml Äther extrahiert, die Älherlösung mit
5%iger Kalitimbicarbonailösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt, worauf der Ip-(I - Pyrryl) - phenyl] - malonsäure · diiithylcsicr
auskristallisiert. Hr wird abgerauscht und mit .<0ml
eines Gemisches von Petroläthcr - Benzol i2:l) gewaschen iiüd im Vakuum getrocknet. Man erhalt
den gewünschten Uster in hcllbcigcn Kristallen vom Schmp. 76 bis 81 .Bei der Kristallisation aus Methanol
sieigt der Schmp. auf 80 bis 83 .
b) 2.0 g Natrium wird in 80 ml abs. Äthanol gelost.
Die Lösung wird auf 50 erwärmt und mit einer etwa 50 warmen Lösung von 24.0 g (p-IJ-Pyrryl)-phenyl]-malonsäurc-diäthylesler
in 60 ml abs. Äthanol versetzt. Das Gemisch wird '/2 Stunde hei 40 his
50 gerührt und dann 16.0 g Methyljodid rasch /ugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4SlUiHlOn
unier Rühren und Rückfluß gekocht und danach nochmals mit 16.0 g Methyljodid versetzt. Nach
weiterem Kochen unter Rückfluß während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
eingedampft, in 300 ml Äther aufgenommen und mit je 40 ml 10%iger NatriumbisuHitlösung und Wasser
gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes I)I zurückbleibt. Dieses wird mit 6.8 g Kaliumhydroxitl.
gelöst in 100ml Wasser. 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht, wobei der monosubslituicrte MalonsäurediMhylester(Ausgangsstoff)hydrolysiert
wird, während das gewünschte Reaktionsprodukl unverändert bleibt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mil
je 200 ml Äther extrahiert: Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft.
Das zurückbleibende öl kristallisiert spontan. Durch
Umkristallisation aus Benzol Peirolathcr erhält man
Methyl -fp-( I -Pyrryl)- phenyl] - malonsäure-diälhyl·
ester in farblosen Kristallen vom Schmp. 57 bis 58 .
In eine Suspension von 4 g Selnvefelpulver in 60 ml
konz. wäßriger Ammoniaklösung -wird unter Rühren
Schwefelwasserstoff eingeleitet, bis der Schwefel in
lösung gegangen ist. Dann wild eine Lösung von M) μ p-ü-PyrryD-acctophcnon in 24 Mil Dioxan /ugegebcn
und das Reaklionsgemisch 12 Stunden im
Autoklav auf 150 bis IM) erhil/t. Die zum l'cil kristalline Reaktionsmasse wird hierauf mit KX) ml 5 n-Na·
tronlaugc und 30 ml Isopronanol versct/l und 14 Stunden unter RückfluU gekocht. Das Reaktionsgemisch
S wird mit 2(K) ml Wasser verdünnt.und die organischen
Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibende, wäUrigc Lösung wird
mit Aktivkohle gerührt, durch Diatomecnerdc filtriert und mit 2 n-Salz*ilure ungesäuert. Die erhaltene
fp-ll-Pyrryli-phenyll-cvsigsäurc wird in 2n-Natriumcarbonatlösung gelifet. mit 2 η-Salzsäure wieder ausgefällt und aus Isopropanol umkristallisierl. worauf
sie bei 180 bis 182 schmilzt.
6.0 g 2-tp'(l*l>
>rryl)-phcnyi]-buttersäure werden
in 10 ml 2 n-Kaliluugc gelöst, die Lösung nitriert und
unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dioxan Isopropanol 10:1 umkristallisiert. Das erhaltene Kaliumsalz der
2·[ ρ·( I •Pyrrylhphenyll-builersiiure schmilzt bei 255 ,
Zersetzung ab 230.
1S 5.7 g Ip-d-Pyrryli-phenylJ-cssigsiiure werden in
40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Triäthylamin erhält man eine homogene Lösung.
Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von so viel Pctroläther (Kp. 40 bis 60 ). daß
jo die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert
das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 2(X)Torr während 12 Stunden schmilzt das
Triäthylammonium-Salz der [p-( l-Pyrryll-phenylJ·
" essigsäure bei 67 bis 73 .
ll>.8g (0.15 Mol) 2.5-Dimethoxy-telrah>droluian.
27.8 g (0,15 Mol) (4-Amino-3-chlorphenyl)-essigsäure
und 40 ml Essigsäure werden 10 Minuten unter Rück- HuU gekocht. Dam» wird das Rciiktionsgcmisch auf
Raumtemperatur abgekühlt. 500 ml Äther und 150 ml
2 η-Salzsäure zugefügt, die Mischung geschüttelt und von etwas klebriger, schwarzer Substanz abdekaulicrt.
Die ätherische Phase wird abgetrennt, zweimal mil
je 50ml I n-Sal/siiure gewaschen. .Über 'Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft, Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Die [3-CIuOr-4-(l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure
gehl unier 0.1 Torr bei 164 über, in* I..W6. Sie kristallisiert beim Stehen.
Schmp. 68 bis 74 . und schmilzt nach Umkristallisation aus Cyelohexan Benzol (20: I) bei 75 bis 76 ,
Positive lihrlich-Reaktion.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt
SS 11) 46,3 μ (0,240 Mol) [ p-lAeetamido)-phenyr|-essigsäure
(S. Gabriel. C'hem.-Ber. 15, 834 j 1882])
werden in einer Mischung von KK) ml Aceton uiul
108 ml konz. Salzsäure suspendiert. Unter kralligem
Rühren liilJl man bei -5 .«ine Lösung von 10.7μ
ho (0,100 Mol) Nalriumchloral in 13 ml Wasser innerhalb
einer Stunde zutropfen. Das Rciktionsgemisch wird
auf 0 gebracht und 15 Minuten gerührt, Dann werden 75 ml konz. Salzsäure zugefügt, die Lösung 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht und dann auf einem Wasser· bad von 100 unter 15 Torr /ur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird, so weil möglich, in. 250 ml. I n-Siil/siiure gelöst und das Ungelöste (etwa 2,9 μ)
durch Filtration abgetrennt. Die salzsäure Lösung
509612/56
wird durch Zugabe von 3n-Nalronlauge auf pll 2.4
gebracht. Der Niederschlag wird abliliricrt. mil Wasser
gewaschen und bei M) getrocknet. Man erhält (4-Amino^-chlorphcnyU-cssigsäurc als graubraunes Pulver
vom Schmp. Ι3λ bis 135". das direkt weiterverarbeitet J
werden kann. Durch Umkristallisalion aus Wasser
und anschließend aus Isopropanol Benzol erhalt man reine Substanz vom .Schmp. 135 bis 137 . Die
Stellung des Chloratoms kannspektroskopisch! NMRi
bestimmt werden.
IO
5.47g (0.020 Mol) |.[ρ·<l-CarboxypiopylJ-phenyl |
2-pyrrolcarbonsaurc werden in einem Bad von 2(H)
etwa 3 Minuten erhitzt, bis die Kohlcndiöxidcnlwick' ij
lung aufhört. Die entstandene klare, rote Flüssigkeit erstarrt beim Abkühlen. Die Umkristallisation aus
einer Mischung von 8 ml Benzol und 8 ml Cyclohcxan
liefert 2-[p-( 1 - Pyrryl)-phenyr)-buttersaure vom Schmp.
108 bis HO. Nach weiterer Umkrisiallisalion aus jo
Äther liegt der Schmp. bei 112 bis 113 .
Die als Ausgangsstoff benötigte Dicarbonsäure svird wie folgt hergestellt:
al 34.6g (0.193 Mol) 2-(p-Amino-pheml)-buitersäure
und 3X.0g (0.2(K) Mol) 2,5-DimcthO\y-tcira·
' hydro-2-fui.incarbonsaurc-mclhylcsicr (N. CIu us
on Kiiiis und I*. Limb ο r g.Acta Chem. Scand,
6, 551 [1952J) werden in HM) ml Essigsäure 16 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaklioiisgcmisch
in einem Wasser Kid von KK) unter 10 Torr j0
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 24 g Natriumhydroxid in 100 ml
Wasser I Stunde auf KK) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur Tilgt man KK) ml Wasser. ."!5OmI
3 n-Salzsiiun· und 1200ml Chloroform zu. Die Mi- w
schung wird kräftig geschüttelt und dann die Chloro·
formphasc abgetrennt und mit 50g Magncsiumsiilfiit
getrocknet. Auf einem Wasserbad von 95 wird das Lösungsmittel abgedampft, /.uleizi- unter 20.Torr.
Der braune, kristalline Rückstand wird mit 50 ml ^0
Äther verrieben und die erhaltene Krislallsuspunsion
nitriert. Die Kristalle werden zweimal mit je 25 ml Äther gewaschen und '.getrocknet. Man erhält
I.- f ρ · (I -Carboxypropyl) ■ phenyl)- 2 - pyrrolcarhonsäure
als fast weißes' Pulver, das unter" Decarhiv.y- „
lierungbei 177 bis 179 schmilzt und positive lihrlidi-Reaktion
zeigt. Ks ist zur nachfolgenden Decarhovylierung genügend rein. Durch Umkristallisation von
10.0 g aus 70 ml Aceton erhält' man Rcinsubsumz vom
Schmp. 184 bis 185 . w
Bc i spiel 19
■■7.lg(0.030Mol)|'3.Chlor-4-(l-pyrryl)-plKnyl|.essig.
säure (vgl. Heispiel 17) werden analog Heispiel 5 mit
3,27 g (0.030 Mol) Äiliylbromid umgesetzt, wobei w
man 2-LM-hlor-4-.il -pyrryl)-phenyl l-buiiersiiure
vom Schmp. 78 bis KO (letzte Kristallisation aus
Cyelohexan) erhält lihrlich-Reuktion positiv.
Ebenfalls analog Beispiel 5 werden 6.0 g (0,025 Mol)
j3-Clilor-4-(l-pyrryl)-phenyr)-essigsäure mit 4.53g ώ
10,032 Mol) Melhytjodid umgesetzt. Man erhält
2-|3-C'hlor-4-(I-pyrryl)·phenyl]-propionsäure vom
Schmp. 78 bis 80 . Positive lihrlieh-Reaklion.
Heispiel 20
24,3 g (0.10 Mol) -2-[p-(l-l»yrryl).phcnyl l-htiltersiiure-methylester
weiden mit 134 ml 1.5 n-Naiioii-1
lauge (0.20 Mol) und 134 ml Äthanol I Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Reaktionslösung
im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wiißrigc, alkalische Lösung mit etwa
100 ml Äther geschüttelt, dünn filtriert und mit
etwa On-Sulzsaure auf pH J bis 4 gebracht. Die
ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht. mit
Wasser gewuschen und 15 Stunden bei 50 und etwa 0.5 Torr getrocknet. Man erhall so 2-[p-( I -Pyt rylh
phenyl].huucrsüurc vom Schmp. Ill bis 112 . Nav'.
Umkristallisation aus Benzol Cyelohexan (I: I)
schmilzt die Substanz bei 112 bis 113,
4.20g (0.02 Mol) 2-fp.(|.Pyrryl)-phenyl!-bul>i(>·
mini werden in einer Lösung von 5.61 g' (O. IO Mol)
Kahumhydroxid in 34 ml Methanol und 6 ml Wasser 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslosung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand
L" 1 Wusscr 8clösl· J«e wüßrige. alkalische Lösung mit
Äther geschüttelt, filtriert und mit etwa 6n-Salzsäure
aur pH 3 bis 4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenuischt. mit Wasser gewaschen und
η Stunden'bei' 50 und etwa 0.5 Torr getrocknet.
Die erhaltene 2-Lp-(I -Pyrryl).phcnyl]-buners;iiire
schmilzt bei IK) bis III . nach Umkri'siallisaiion aus
Benzol Cyelohexan (I : I) bei 112 bis 113 .
^Ι'ίκΛ""' ■ ■ sini|toger Weise werden 4,56 μ (0.0.MoI) 2-Lp-(I-Pyrryl).phenyl]-buly.amid zur - -ir» - (1 - Pyrryl) - phenyl] - buttersäure hydrolysiert.
^Ι'ίκΛ""' ■ ■ sini|toger Weise werden 4,56 μ (0.0.MoI) 2-Lp-(I-Pyrryl).phenyl]-buly.amid zur - -ir» - (1 - Pyrryl) - phenyl] - buttersäure hydrolysiert.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:
a')IS.2g 10.10 Mol) rp-n-'p>n>l).phen\il-aaMo.
nitril werden mit 10.9 g (0.K) Mol) Äthylbromid ganz
analog Beispiel 6 umgesetzt, wobei'cine Mischung
(etsya 2Ou) von 2-lp.(|-Pvrryl)-phenyr|-hiityronitril
imd 2-Äthyl-2-Lp-(I-pyrryl).plienyll-butyronitnl
erhalten wird, aus der man Reiiisubstan/cn durch
PniparativeDünnsehichtchroni.iU>graphie isoliert Das
erhaltene 2 ■ fr . (| . Pyrryl). phenyl) - huivronit.il
schmilzt bei 38 bis 39
a-) 12,2 g (0.050 Mol) 2-Jp-(I- Pvrrvl)- phem11-buttersauremelhylcster
(vgl. Beispiel 14)" werden mit 30 ml Ammoniak (bei -40 gemessen) in einem Autoklav|6Stunden
;iiif ISO· erhit/t. Das.Reaklionsaemisch
w:nl eing«iliimpft. zulei/i bei.50 unter 0.1 Ton. mti!
der Rückstand aus 60 ml Benzol kristalüsieri. l);is
erhaltene 2-L...(I-Pyrryl).p|K.nv||.bulvr.imk, u„„
mm1|V, ^.hlS l44 wircl /ur »eiteren-Reinigunii in
IOO ml Äther gelöst, die Ätherlösuni· nitriert.- mil
-ο ml I η-Salzsäure und dreimal mit je 50 ml-Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wid die Ätherlosung iuif-SO ml eingeengt, wobei reines
ScLp uSi^
Be is pid 22
0.9g Mcihyi.|p.(i-pyrryll-phcnvll-malonsilure
weiden in einen) Ölbad 20 Minuten auf 170 his ISO
u hitzi, vorauf keiiw Gasentwicklung mehr zu heolv
.,Khi.cn ist Beim hrkalten kriMallisien das Reak'tioHs-
1 ■ 'S ,Wirf '■"■3 ml '-."-Niitronlauge gelöst. Die
w i S m mil.5lnl Alhci'-misiieschHttelt und die
hnÖ If ν h"SC '','V1 2 n-Sül/Hftiire auf pH 2 bis 3 μν-η
J ι Μ;,,, orliiilt 2-|P-(l-PyrryD-phenvll-propion-
ine von, Schmp, 161 bis I6S /Durch IJn'krisUilll·
MUU1 aus lelrachlorkohlenstoir Chloroform' stci^'t
dei Schmp. auf 168 his'169"
Die als Ausgangsstoff benötigte Malonsäure wird
wiefolgt hergestellt; '■ '■■■·■■: -/.ι/-*;. .:;: ■ -■/, '.:■■■■/:'■'■■ :';' -..;■,
U) l,9g Methyl*[ρ·ΙI«pyrrol *phenyl]-malonsäurc>diaihylcster (».Bebpfcl I^werden in 30 ml
Äthanol gelöst und mit einer Lösung von (Vi μ Kali·
umhydroxid in IO rsl Wasser vetset«. Wenn nötig,
wird durch Zugabc vonmehr Äthanol wieder eine
homogene Lösung hergestellt und diese 4 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen.Nach
dem Eindampfen unter 12 Torr bei etwaW Badtimnc·
rutur wird der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 10 ml Äther extrahiert. Die wSUrigc
Phase wird unter üiskühlung mit 2 n*Sal*saure auf
pH 2 angesäuert und der entstehende Niederschlag von Mcthyl-[p-(l-pyrryl)-phcnyl]-malonsä'urc abgcnulseht, mit S ml Wasser gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Die rohe Säure schmilzt bei 130 bis140
unter Gasentwicklung.
4,95g niccmische 2«|p(l-Pyrryl)-phenyl]-buttcr«
säure werden in 3OmI Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Mcihanol-Accton-Gcmisch
auf dem Wasserbad ab. setzt 50 ml Aceton zu.
dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 30 ml heißem Aceton auf, Beim Abkühlen scheiden
sich 11 g eines Gemisches ab. das vorwiegend aus dem
("inchonidinsalz der (-~)-2-[p-(l-Pyrryl)hphenyl]-hul·
lersäure und etwas überseUKsigem Cinchonidin besieht. Man saut:! ab und kristallisiert das Cinchonidin·
s;ilz nochmals aus Aceton um. Zur Isolierung der
freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisicrtcn Cinchonidinsalzcs vom Sehmp. 140 inι 50 ml
Wasser, fügt 15 ml 2 n-Salzsäurc zu, nimmt die au; -geschiedene Säure in Äther auf. wuscht die ätherische
Lösung zweimal mit Wämser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft mc ein. Der Rückstand wird
aus Tetrachlorkohlenstoff nmkristallisicrt. wobei man
I - )-2-f.p-(i-Pyrryl)-phcnyl]-huiiersüure. Schmp. j30
bis 132\[φ -39.'J1CrIUiIl.
Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des
obigen Cinchonidinsal/es werden vereinigt und im Vakuum zur Tr(Kknc eingedampft. Der Rückstand
wird in 50 ml I η-Salzsäure suspendiert und mit 51) ml Athcr geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen
ist. Die Athcrphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein·
gedampft. Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml lieiücm Isopropanol gelöst und mit einer heilten
Lösung von 1,8μ ( I l-n-IMiciivl-iiihyliimin in 20ml
Isopropanol vei set /ι Beim Abkühlen kristallisieren
3.2 g (H- >i · Phenyl · iilhylaminsal/- der
I f i- 2 -1 ρ -(1 -Pyrryl)· phenyl J-bultersiiure in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Uinkrisialli·
sierenuus Äthanol bei 148 bis 150 nach vorhergehen·
der Umwandlung schmelzen |<i| ' M,4 Ir >
I. Me-. ihtinol). Man suspendiert'-1,25 g* des .so erhaltenen
Sal/es in .V) ml Wasser, set/t 10 ml 2 n-Sal/siiure zu
tiiul'schüttelt mit Äther, his nllus in Lösung gegangen
ist Die Athcrphasu wird abμelrennι, zweimal mit
Wasser gewaschen, über Nairiiinisulfal gctrocknei
und zur Trockne.eingedinnph.- Der Kückstatul wird
aus 5 ml Tcirachlorkohleiisloff uniki istallisiert. wobei
ιη,ιιι ι 11-2-1 p-lI · Pyrryihphcnyl)·JMiiiersJluiv vom
Schmp.-130 bis 132 , |·ι| l t- 39.« (c « |. Methanol)
erhalt.
l.ftSg Methyl-[P-(I «pyrryl)·phenyl]-cyancssigsaurc-athylcstcr. W g Katiumhydroxkl und 50 ml
Wasser werden 18 Stunden unter RUckduO und Rühren
gekocht. Die cnutancOie Lösung wird hierauf mit
20 ml A:her extrahiert und die wüÖrigc Phase danach mit konz. Salzsäure auf pH .1 hi* 2 ungesäuert. Die
ausgefallenen Kristalle werden abgenuischt. mit 10 ml
to Wasser gewaschen und im Vakuumtnxkcnschrank
bei 70 und 100Torr 12 Stunden gctr\Kknc«. Man
erhalt L20g 2«trHI-IVrryl>.plicnyl]'propionsäure
vom Schmp. 164 bis 167. Durch Umkristallisieren
aus Tetrachlorkohlenstoff steigt der Schmp. auf I6S
Der als AusgangsstofT benötigte Mcthyl-f Ml-p>rryl)-phcnyl]-cyancssjgsiiure-;ilh)fcstcr wird wie folgt
■■■■ hergestellt:-..".; .-^. [■■■'■/'■ '"'^::--. ■■'' ·":.'-■.-:"■■.:/-a) 10,8g [p·(I-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril ts.
ίο Beispiel Hat werden in 60ml Toluol und lOOml
Diäthylcarbonut gelöst und auf 60 bis 70 erwärmt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren portionenweise 3.2 g Natriumhydrid-Dispersion 50% in Mineralöl eingetragen. Das Lösungsmittel wird hierauf
allmählich bei einer Badtemperatur von 130 ansteigend auf 160 abdcstülicrl. Wenn bei dieser Temperatur kein Destillat mehr Übergeht, werden nochmals
100 ml DiäthylcarbOnat zugegeben und im Verlaufe
einer Stunde abdestilliert. Wenn kein Diiithylcarbo-
jo nut mehr abdestilliert, wird das Reaklionsgcmisch
abgekühlt, mit 200 ml Athcr versetzt und mit einem Gemisch von 6 ml Eisessig und 20 ml lüswasscr zersetzt. Die Athcrlösung wird abgetrennt, mit 30 ml
gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen.
» über Magnesiumsulfat getrocknet und cingcilampft.
Aus .icin liiitdampTrückstand wird noch vorhandenes
Diäthylcarbonat im Wasscrstrahlvakuüm bei KH) bis 120 abdcstillicrt. Der Destillationsrückstand wird
im Kugelrohr bei IW) bis ISO Badtemperatur und
0.01 Torr destilliert. Man erhält 15.1 g eines paraflinölhaltigcn IVstillatcs. welches aus Isopropanol-Petrolal her kristallisiert wird. Man erhält so 12.6 g [ p-( I - Py rryl)-phenyl]-cyanessigsäure-iithylesler vom Schmp. 63
bis 74 Die analysenreine Verbindung schmilzt bei
4$ 73 bis 75 (aus Isopropanol)
b| 5.1 μ Ip-(I · PyrryH-phenyl]-cyanessigsäurcallylester werden in -So ml i)imcihylfi>rmamid gelost
und unter Rühren portionenweise mit 1,05g Natriumhydrid-Dispersiun (5*>"ή in Mineralöl) versetzt. Das
jo riemiscli wird 15 Minuten K'i 30 bis 40 gerührt.
Nach dem Abkühlen auf 20 werden 3 ml Methyljodid und nach 30 Minuten weitere 2 nil zugegeben; Das
RcaktionsKcmisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann bei 12 Torr eingedampft; Der l.in-
dampfrüeksiand wird zwischen 100iiil Äther und
IO ml Wasser verleih, die 'Athcrschiehl'wird -abgetrennt, mit IOml ?0%igcr Natriumbisullillösung und
dann mit IO ml gesättigter Natrmmhicarhonatlösunp
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein-
fto gedampfl. lis verbleiben 5.7g eines heierogeneu t.lies-,
das Mineralöl aus der Nall-Dispersion cntluilt.Dieses
beschriebenen ll.vdrolyse unicruor'fen werden.-..
/itr Darstelluuji eines analyscnreinen Musters wird
■tiy der rohe Kindämpfrücksiiiml mil IO bis 15 ml (',mIo.
liüMin dtirchgeschütielt. Das ungelöMc öl wiril im
Scluidelrichler ubgcirenut und der Kügi'lrohr-Pcsiil-.
lailon unterworfen. Man erhillt so 2,3 μ Methyl-
Jp-(I- pyrryl) - phenyl] - cyancssigsäurc - älhylcster.
welcher bei 0.03 Torr und 140 bis 150 destilliert.
Zur Herstellung einer Lösung von (XOI Mol Succin- J
aldchyd in 0.02 Mol Eisessig schüttelt man eine Emulsion von 1.88 g (0.010 Mol) 2,5-Diacctoxy-tctrahydrofuran (vgl. N. Clauson Kaas. N. Elmi ng
und S. O. Li./Wa Chcm. Scand. 4.1233 [1950]) und
0.180 g 0.1 n-Salzsäurc (entspricht 0,01 Mol Wasser) to
in 1.20 g Eisessig, bis man eine klare Lösung erhält
(etwa 20 Minuten). Unmittelbar darauf* fügt man zur Neutralisation der Salzsäure 4 mg Kaliumacetat /u.
Zur erhaltenen Lösung von Succinaldehyd in Eisessig fügt nun eine Lösung von 1,79 g (0.010 Mol) i$
2-(p-Aminophcnyl)-bultersäurc in 5 ml Eisessig und
kocht die Mischung 15 Minuten Unter Rückfluß. Das dunkclrotc Reaktionsgemisch wird in 20 ml
Wasser gegossen und der entstandene braune Niederschlag abfiltricrt, mit Wasser gewaschen und bei 70 ao
getrocknet. Das erhaltene braune Pulver (2,0g) wird in einem Soxhlct-Apparat mit Al her extrahiert, die
ätherische Lösung eingedampft und der Rückstand bei 210 unter 0,07 Torr sublimicrt, wobei man 1,35 g
festes, weißes Sublimat vom Schmp. 102 bis 108
erhalt. Die Umkristallisation aus 20 ml Methanol
Wasser (2:1) ergibt 0.68 g (30% der Theorie) 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttcrsaure vom Schmp. Ill
bis 112 .
Eil,,· Mischung von 3,02 g (0.020MoI) ip-Aminophcnyl(-essigsäure und 3,76 g (0.020 Mol) 2.5-Diaeetoxy-tctrahydrofuran und 3.5 ml Eisessig wird eine
halbe Stunde unter RUckflub gekocht. Das dunkle Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 15 ml Wasser versetzt. Der entstandene
braune Niederschlag wird abfiltricrt. mit Wasser gewaschen und bei 70 getrocknet. Das erhaltene braune
Pulver (3,8 g) wird in einem Soxhlet-Apparat mit Methylcnchlorid extrahiert, die Mcthylcnchloridlösiing
auf 30 ml eingeengt und auf -25 abgekühlt. Dicaiukristallisicrtc Substanz wird abfiltricrt und zweimal
mit je 3 ml kaltem Mcthylcnchlorid gewaschen und getrocknet, wobei man 0,86 g (21% der Theorie) 4$
Ip-I l-PyrryD-phcnyl!-essigsäure vom Schmp. 179 bis
IKl erhall (Mischschmclzpunkt mit Substanzprobe
von erwiesener Konstitution 179 bis 181 ).
15 g (etwa 0.1 Mol) rohes 2.5-Dichlor-ietrahydrofuran (hergestellt nach H. Gross, Chcm. Ber. 95,
8.V [1962], jedoch ohne abschließende fraktionierte Destillation) werden in einer Portion unter Rühren
bei Raumtemperatur /u einer Lösung von 23 g (p-AmiiiophcnylH'ssigsiiiirc in 60 ml Pyridin gefügt. Die
Mischung wird fust augenblicklich dunkclroi und erwärmt' sich auf etwa 60 bis 80 . Sie wird über
freier Flamme rasch .zum Sieden erhitzt und dann 5 Miiiiilcn bei Raumtemperatur stehengelassen. Hier- fto
auf fügt man 4SOmI 1.5 η-Salzsäure zu. erhitzt oieui
/um Sieden und kühlt wiederum auf Raumtemperatur ab. Der entstandene dunkle Niederschlag wird abnitriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die
getrocknete Substanz. (8 g) wird in einem Smhlcl· Apparat mil Mclhylcnchlorid extrahiert und die
MelnylcnchloridlÖNung eingeengt und aui -25 ab·
gekühlt. Dieauskristallisicrtc Substanz wird abfiltricrt.
mit kaltem Mcthylcnchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhält 4.2 g (21% der Theorie)' reine
LjHl-PyrryD-phcnylJ-cssigsäurc vom Schmp. ISI bis
Beispiel 28 Eine wäßrige Lösung von 0.01 Mol Succinaldch yd
m'iHftT"111·mdcm man cinc Emu^ion von I.KK g
IM)IO Mol) 2,S-Diaceloxy-ictrahydr»ifüran in 10 ml
J),I n-Salzsaurc bei Raumtemperatur rührt, bis eine
homogene Lösung entstanden ist (etwa 20 Minuten) Diese Succinaldchydlösung wird in einer Portion
nei Raumtemperatur zu einer Lösung ' von ' I 79 μ
£-(p-Aminophcny!)-buttersäure und 1.05g' Natrium'·
hydroxid '(Plätzchen) in 12ml Wasser gerügt Die
dunkle leicht trübe Mischung von pH 7.0 w ird Kit) Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann
I Stunde unter Rückfluß gekocht. Durch Kühlen auf Raumtemperatur und Filtration zur Entfernung einer
kc.ncn Menge festen Materials erhalt man eine
klare rote Losung. Diese wird mit 3n-Salzsäure bis
PM 1.0 (etwa 8 ml) versetzt, um die gewünschte Car
bonsaurc auszufällen Die letztere wird abfiltricri. das
•iltcrgut mit Wasser gewaschen und bei 70 gel rock nei.
iJas erhaltene bräunlichrote Pulver (l.95"g) wird in
einem Soxhlct-Apparat mit Äther extrahiert und die SrSui» fill.ricil «nd eingedampft, wobei 0.67μ
'i!2-tH|p>"y«>Phcl]btii
i!tH|p>"y«>Phcnyl].buttersiiure
P.l06b,sl|| zurückblciben(Mischschmc-lz-S!on
HWNs ?if n'^bc von erwiesener Kon-
·* ■ Beispiel 29
an"reh alkalistfhc H>drol.vsc (vgl. Beispiel 8) erhält
aus 2:l3-Chlor-4-(l -pyrryl)-phenyl]-butieisaurc-alhylcstcr (Sdp. 180 0.01 Torr; ,'if I.55I)
«««·· —l-'-Chlor-4.(l-pyrryl).phcnvll-butiersaurc vom Schmp. 78 bis 80 (aus Isöprorumol).
aus [3-Ch or^-ilpyrrDhlliä
JyIJChlorHl.pyrrylilphcnvll.cs.sig.
saure von, Schmp. 75 bis 76 (aus Tciri chlorkohlenstoff Hexan).
■aus 2-[3-Chlor-4-(|-pyrryl).phenyll-propionsaurc-mcthylester (Sdp. 14070.001 Toi.;!,'/1.567)
mc 2-[3-Chlor-4-(|-pyrryl).phenyl|-n.v>pionsaurc von, Schmp. 78 bis 79 (aus Teirachlorkohlcnstofr Pciroliither).
aus„ V fP ·jI - Pyrryl).- phenyl] - propionsäure
mcthy estcr(Schmp.4()bis4r »die2-f p-(I-Pmi vll-■Phcny.l].propionsilurc vom Schmp; 166 bis I r>X
(aus Isopropanol Hexan).
Claims (3)
- Patentansprüche:I. 4-(l-Pyrryl)-prtenylcssigsauren der allgemeinen Formel ICH — GOOU (I)IOin welcher R, ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest und R1 ein Wasserstoffoder Chloratom bedeutet, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
- 2. 2-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phcnyl]-propionsäure.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daü man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IlCO--OH (II)in welcher R1 und R, die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben, mit einer monomeren oder polymercn, gesättigten aliphatischen j'-Dioxoverbindung mit 4 Kohlenstoffatomen oder einem offenen oder cyclischen, reaktionsfähigen funktioneilen Derivat derselben umsetzt, oder b) eine Mischung oder ein Salz aus einer Verr indung der allgemeinen Formel Il und einer Säure der Formel IIIHO—OC-CHOH— CO — OH(Hl)40insbesondere Sehlcimsäure oder Zuckersäure, bis zur Abspaltung der im wesentlichen vierfach molaren Menge Wasser und der doppeltmolaren Menge Kohlendioxid erhitzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVCOOH
O
R,CH — CO Ol I (IV)in welcher R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel laCH2-CO-OH (1.1)in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat. in Gegenwart eines alkalischen Kondensalionsmittcls mit einem reaktionsfähigen Ester von Methanol oder Alhanol umsetzt und aus dem soerhaltenen Alkalisal/ einer Carbonsäure der allgemeinen Formell gcwünschlcnfalls die letztere freisetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V(V)in welcher A, eine niedermolekulare Alkoxy. carbonylgruppe oder eine Cyanogruppc und A2eine nicdcrmolekulareAlkoxycarbonylgruppc, eine niedermolekulare Alkoxalylgruppe(-CO CO-O—Alkyl).cine Cyano- oder Acctylgruppc bedeutet, und R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem, organisch-wäßrigem oder wäßrigem Medium oder, falls weder Λ, noch A2 eine Cyanogruppe ist, auch mit einem Alkalialkaüolat in wasserfreiem Medium reagieren läßt oder, falls A2 kein Acctylrest ist, auch mit einer wasserhaltigen Mineralsäure reagieren läßt, aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxids zunächst erhaltenen Alkalisalz einer Dicarbonsäure der allgemeinen FormJ Va1I"I ^N --{θ V- C-CO ·-■ Ol I (Va)^ ICOL- CO OHin welcher hi Null oder I bedeutet, und R1 und R. die obige Bedeutung haben, die Säure freisetzt und die so erhaltene Säure bis zur Abspaltung der äquimolurcn Menge Kohlendioxid und gegebenenfalls Kohlenmonoxid erhitzt, oder O eine Verbindung der allgemeinen Formel VlI AN ·■-< O V- CO-C1HN2(Vl)R,in welcher R> die obige Bedeutung hat, in Ciegenwart eines .Silbersalzes, von Silberoxid, Kupfer oder Platin als Katalysator mit Wasser, mit einem niedermolekularen Alkanol oder einer anderen Hydroxyverbindung umsetzt und einen dabei erhaltenen Fister gegebenenfalls hydrolysiert, oderCHil>--C-~CO--OH(VII)R,in welcher R, ein Wiisscrstoffatom oder eine Me-Ihylgruppc bedeutet und R, die obige Bedeutung hat, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren Menge oder nascierenden Wasserstoff einwirken läßt.oiler h) cine Verbindung der allgemeinen Formel VilaΓ^Ν —ζθ\ C-CO-.OH (Vila)OHIOin welcher R2 und R3 die obige Bedeutung haben, reduziert, oder i) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
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