DE1695044C3 - Neuep-(1-Pyrryl)-phenylessigsäuren und deren Salze - Google Patents

Description

(VIII)

in welcher A₃ eine Cyanogruppc, eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppc. eine Carbonsäurecstergruppc oder eine Imidocstergruppc bedeutet, und R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben. in alkalischem oder saurem Medium hydrolysiert und gcwünschtenfalls aus einem so erhaltenen Salz die entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel I freisetzt, oder j) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

-co- cn.,

(IX)

35

in welcher R₂ die obige Bedeutung hat, mit Ammoniumpolysulfid bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel erhitzt und das zunächst erhaltene Amid bzw. gegebenenfalls mono- oder disubstituicrte Thio· amid hydrolysiert und gewünschtenfalls aus dem so erhaltenen Salz, die Carbonsäure der allgemeinen Formel I freisetzt, oder kleine Verbindung der allgemeinen Formel Xl

O S- N -< O >- CH -- CO O - R₄

(Xl)

in welcher R₄ eine niedere Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, und R₂ die obige Bedeutung haben, mit Butadien umsetzt

g g

und das Reaktionsprodukt Formel XII

der allgemeinen

CM — CO — Ο --R₄ (XII)

55 mc) I die lct/tcre frefeeUl und gegebenenfalls die nach einer der vorstehenden Methoden erhaltene freie Carbonsäure der allgemeinen Formell in ein SaI/ mit einer anorganischen oder organischen Base Überführt.

4. Therapeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch I »der 2 und einem inerten TrügcrstofT und gegebenenfalls weiteren Üblichen Zuschlagstoffen.

Die vorliegende Erfindung betriff! neue n-( I-Pyrryl>phcnylessigsäurcn, ihre Sal/c und Verfahren /u deren Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate aus diesen Verbindungen, einem inerten Trägcrstoff und gegebenenfalls weiteren üblichen Zuschlagstoffen.

Substituierte Phcnylessigsäurcn der allgemeinen Formel I d

K|

N-

CH COOII

(I)

in welcher R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder ^ihylrest und R₂ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, sowie Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische. antipyrctische und antiphlogisiische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften, charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und anderen entzündlichen Krankheilsprozessen. l5ie Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.

Die anii-inflammatorisehc (anliphlogistische) Wirkung der crOndungsgcmaOen Verbindungen kann z.B. an der Ratte im Bolus alba-Test (G. WiI-helmi. Jap. J. Pharmacol. 15, S. 187. 1965) gezeigt werden und die anti-nociccptivc(analgctischc) Wirkung an der Maus im Phenyl-p-Benzo-chinon-Writhing-Test (Ii. Sieg m u η d et al., Proc. Soc. cxp. Biol. 95. S 729. 1957). Besonders bemerkenswert ist die große thcrnpcutischc Breite der neuen Verbindungen, so daß sie in obigen pharmakologischcn Testen dem Indomcthazin (J. Am. Chem. Soc, 85, S. 488, 1963) überlegen sind, wobei sich die 4-( I-Pyrryl)-hydratropasäure und insbesondere deren 3-Chlor-Derivat bzw. deren Natriumsalzc, als sehr wirksam und wenig giftig erwiesen haben.

Antinociccptive und anti-inllammatorische Wirkungen sowie therapeutische Breite einiger erlindungsgemiißen Verbindungen im Vergleich zu Indometha/.in

I. Geprüfte Verbindungen

in welcher R₁, R, und R₄ die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxid behandelt und gewünschtenfalls aus dem so erhaltenen Alkalisalz der Carbonsäure der allgemeinen For-N - ■<. O

-CH-COOII

	5	1	695 044
	R·		in an s
Verbindung	H	.'■■. Rv '.	gemein
. .;." ;';:':;i V .,	CH,	11
	C2H)	H	'.■■ ' * '"■'■■'■
■-■ ■.■■-. 3 ' ;i ·	CH,	H
■"■:.: 4 ·.■ .	Cl

in an sich bekannter Weise cine Verbindung der allH₂N

CH-CO-OH (M)

Indomcthazin (J. Am. Chcm. Soc. 85. S.. 488 [1963])

II. Testmethoden und Ergebnisse I. Antinociception, Writhing-Test, Ma^s

Zum Nachweis der antinociccptiven Wirkung wird ij diejenige Dosis (ED₉₀ mg/kg P- o.) ermittelt, bei der 50% der Tiere gegenüber dem nocivcn Reiz unempfindlich sind, d. h. 5 bis 15 Minuten nach der i. p. Applikation von Phenyl-p-Bcnzochinon weniger als vier Streckbewegungen ausführen. Zur Ermittlung der therapeutischen Breite wird die aku'e Toxizität (LD₅₀ mg/kg ρ. ο.) an der Maus in Relation zur wirksamen Dosis (ED)₀ mg/kg p. o.) im Writhing-Tcst gesetzt.

15

Ver	ΓΙ)*, mg/kg p.o.	Ll)1Vi mg.'kgp. 0.	Ll)	M)
bindung	Wrilhing-Test	akute Tox., Maus		120
1	41	>5000	>	146
2	12	1750	etwa	54
3	28	1528	etwa	198
4	6	1189	etwa	Il
5	3.5	38	etwa

JS 2. Anti-inflammation. Bolus-alba-Tcst, Ratte

Zum Nachweis der anti-inflammatorischcn Aktivität wird die niedrigste Dosis (ED_mllt mg/kg P- o.) ermittelt, die noch eine signifikante Reduktion von etwa 30% der Pfotenschwcllung bewirkt. Diese Dosis wird zur Ermittlung der therapeutischen Breite mil der akuten Toxizität (LD₅₁, mg/Tcg p. o.) an der Ratte in Beziehung gesetzt.

45

Ver	Et).,.mg/kg p.i).	Ll)90 rngAgp.».	{ft
bindung	Bolus-alba-Tesl	akute Tox., Ratte
I	50
2	10	—	etwa 23
3	100	2326	etwa 81
4	5	405	etwa 10
5	2,5	25

55

Die Alkalisalzc der erfindungsgemäßen 4-(l-Pyrryl)-phcny!essigsauren sind in wäßriger Lösung stabil und können auch bei Temperaturen über I00"C sterilisiert werden. Sie sind deshalb sehr geeignet für 6e die parcntcralc Applikation. Im Gegensatz dazu sind die wäßrigen Lösungen der Alkalisalzc von Indomcthazin sogar bei Raumtemperatur unbeständig und deshalb Tür die parenteralc Applikation ungeeignet.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und der Salze der unter diese allgemeine Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen setzt man erfindungsgemäß in welcher R₁ und Rj die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer monomeren oder polymeren, gesättigten aliphatischen }-Dtoxoverbindung mit 4 Kohlenstoffatomen oder mit einem offenen oder cyclischen, reaktionsfähigen funktioneilen Derivat derselben, insbesondere mit einem offenen oder cyclischen Acetal bzw. Ketal. Acylal. «-Halogenälher. Enoläther oder Enolcstcr oder mit einem Gemisch solcher Stoffe in der Wärme in An- oder Abwesenheit eines Vcrdünnungs- uncfyodcr Kondcnsationsmittcls um und fuhrt gcwunschtcnfalls eine erhaltene freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein SaI/ mit einer anorganischen oder organischen Base über.

Von den funktioncllcn Derivaten, die an Stelle von monomeren oder polymeren, gesättigten aliphatischen ;-Dioxoverbindungcn mit 4 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden können, seien als Beispiele offcnkcttigcr Derivate des monomeren Succinaldchyds dessen Acetale, wie z. B. Succinaldchyd-mono-diäthylacctal, -bisdimcthylacctal. -bis-diäthylacctal, Acylalc wie Succinaldehyd-1.1 -diacctat (4.4-Diacetoxy-bulyralilehyd). Enotäthcr wie Ί.4- Diphcnoxy-butadien. 1-nole.stcr wie 1.4 - Diacetoxy-butadien genannt. Cyclische funktionell·? Derivate des Succinaldchyds sind z. B. die 2.5-Dialkoxytclrahydrofurane und Verwandte, wie 2.5-Dimethoxy-, 2.5-Diäthoxy-, 2,5-Dipropoxy-. 2.5-Dibutoxy-, 2.5-Bisailyloxy-. 2.5-Bis-(2-chloräl'hoxy)- und 2,5-Diphenoxy- und 2.5-Bis-(3,4-xylyloxy)-tctrahydrofuran, weiter 2,5-Diacyloxy-tetrahydrofuranc. wie 2.5-Diacctoxy-tctrahydrofuran, sowie 2.5-Dihalogcn-tctrahydrofuranc,wic2,5-Dichlor-lelrahydrofuran und 2,5-Dibrom-tetrahydrofuran und schließlich auch Verbindungen, die zugleich zwei Typen zuzurechnen sind, wie 2-Chlor-5-(2-chloräthoxy)-tetrahydrofuran und 2-Allyloxy-5-chlor-tetrahydrofuran und 2-Allyloxy-5-chlor-tetrahydroftiran. Geeignete polymere funklionelle Derivate des Succiniildchyds entstehen z. B. bei der Behandlung von polymcrcm Succinaldchyd mit geringeren als den /ti den vorhandenen Succinaldchyd-Einheiten ;k|iiiva· lcntcn Mengen acctalisicrcnder oder acylieren'dcr Stoffe bzw. Stoffgcmischc.

Als Medium für die crfindun'gsgcmäOe Reaktion eignet sich bei Verwendung der freien j'-Dioxoverbindungcn jedes beliebige Lösungsmittel, in dem diese löslich sind, beispielsweise Methanol, Äthanol ader Essigsäure. Acetale und Acylalc der j-Dioxovcrbindungcn sowie cyclische, acctalartige Derivate werden mit Vorteil in Essigsäure als Lösungs- und Koiulensalionsmittcl oder in Gegenwart 'katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels, wie p-Toliiulsulfonsäure, in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie z. B. Benzol. Toluol, o-Dichlorbcnzol oder Acetonitril, umgesetzt.

Verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel 11, wie die (4-Amino-phcnyl)-cssigsüure. die 4-Amino-hydratopasäure und die 2-(p-Aminophenyl)-bultcrsäurc. sind bekannt.

Jl 695

Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind unulog den bekannten Verbindungen oder nach anderen an sich bekannten Verfahren herstellbar

Nach einer zweiten Variante des vorgenannten Verfahrens erhält man die Verbindungen der allgc- * .meinen Formel I und Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren, indem man eine Mischung oder ein SuI/. aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Il und einer Säure der Formel III

HO - OC

CH
OH

-CO OH

(111)

IO

15

insbesondere Schlcimsäurc oder Zuckersäure, bis zur Abspaltung der im wesentlichen vierfach molaren Menge Wasser und der doppeltmolarcn Menge Kohlendioxid erhitzt und gcwUnschtcnfulls eine erhaltene, unter die allgemeine Formel I fallende, freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Die erfindungsgcmiißc Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen KX) und 3(X) C in Λη· oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel von mittlerem oder hö- is herein Siedepunkt oder -bereich, wie /.. B. Xylolen. Xylolgemischen oder piäthvlcnglykoldimcthylüthcr. Gegebenenfalls wird die Reaktion Für dtn ganzen Ansatz oder einen Teil desselben in zwei Stufen durchgeführt, indem man nach dem Erhitzen eine ent- jo sprechende 4-(2-Carboxy-1-pyrryl)· Verbindung als Haupt- oder Nebenprodukt isoliert und anschließend durch weiteres Erhitzen deearboxylicri. Schlcimsäurc oder zuckersaure Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel Il können auch durch trockene Dc- js slillation bzw. Sublimation in entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden, wobei man den Druck gegebenenfalls derart vermindert, daß sich eine günstige Rcuktionsiempcratur ergibt.

Eine dritte Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen der unter diese allgemeine Formel fallenden Carbonsäuren besieht darin. duU man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

coon _κ

N~\OV- CH -CO OU
R,

uv)

4S

50

in welcher R₁ und R, die unlci Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der üi|uimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und gcwllnschtcnfalls eine erhaltene, unter die allgemeine Formel I fallende freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base* überführt. Die Abspaltung der in 2-Stcllung des l'yrrolrihges gebundenen Carboxyl· 6υ gruppe erfolgt bereits bei relativ niedrigen Temperaturen, z. B./wischen 170 und 230'C, vorzugsweise um etwa 200 C. Sie kann in Abwesenheit von l.üsungs- oder Verdünnungsmitteln, durchgeführt werden, gegebenenfalls kann man aber als solche Mitlei /I) fi.i hohcrsicdcndc tertiäre' heterocyclische Basen, wie Collidin oder Chinolin, und als Katalysator /. Ii. Kiipfcroxid oiler Kupfcrpulvcr zusetzen.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV erIuHl man beispielsweise durch Kondensation von Verbindungen der weiter oben definierten allgemeinen Formel Il mit niederen 2_>5-Dialkoxy-lciruhydro-2-ru· raneurbonsüure-ulkylcstern analog dem erstgenannten Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I und anschließende Hydrolyse der erhaltenen, gegebenenfalls entsprechend der Definition für R₁ und R₂ substituierten I-[ρ-( I-Carboxymethyl) - phenyl] · pyrrol -2 -carbonsäurealkylester. Bereits beim zweitgcnanntcn Verfuhren wurde ei wilhnl. dall bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il mil Schleimsilurc oder Zuckcrsiiure gegebenenfalls als Zwischenprodukte (p-<2-Carboxy- I-pyrryl)-Verbindungen isoliert werden können. Solche sind ebenfalls Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV. Die obenerwähnte zweite Reaktionsstufe des zweitgenannten Herstellungsverfahrens stimmt somit mit dem vorliegenden, dritten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I Ubcrcin.

Gemäß einer vierten Verfahrensvariante stellt mim Verbindungen der allgemeinen Formel I her. in denen R, ein Methyl- oder Alhylrcsl ist. indem man eine Verbindung der unter die allgemeine Formel I fallenden Formel la

CH₁ CO Oll (la)

in welcher R. die unter Formel I angegebene Bedeutung hat. in Gegenwart der im wesentlichen doppcllmolaren Menge eines alkalischen Kotidcnsalionsmittels mit der im wesentlichen äi|uimolaren Menge eines reaktionsfähigen Esters von Methanol oder Äthanol umsetzt, aus dem gegebenenfalls entstandenen Alkalisalz einer unter die allgemeine For· mel I fallenden Carbonsäure gewünschtenfalls die letztere freisetzt und gewünschtenfalls wiederum in ein Sa!.· mit einer anorganischen oder organischen Base überiihrt. Unter im wesentlichen doppeltmolarcn bzw. äquimolaren Mengen an alkalischen Kondensat ionsmitteln bzw. ik|uimolarcn Mengen au reaktionsfähigen [istern sind solche Mengen/ti'verstehen, ilk¹ unter Berücksichtigung der Zugilngliehkeil des Au-.-gangNstoffcs der allgemeinen Formel la sowie der Trennbarkeit des gewünschten Monosilkylicru'ng·."· Produktes vom Ausgangsstoff einerseits und von eventuell mitentstandenem Dialkylicrungsprodukl amlei ei ■ seitseinc möglichst günstige Ausbeute an reinem FmI-produkt ergeben. Praktisch handelt es sich um etwa 1.8 bis 2.6fach molare Mengen an Kondensation mitteln b/.w. 0.6 bis l.Sfach molare Menge an'renktionsfähigcn listen), bezogen auf den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel la. Als alkalische Komlen sationsmiltel eignen sich beispielsweise Alkalimetallamide und Alkalimetalle, insbesondere Natriumumid oder Natrium, in 'flüssigem Ammoniak als Reaktion*, medium bei Rcnkiionstcmpcratureh von etwa St) t bis Raumtemperatur, vorzugsweise um etwa ■ 50 bis - 30'{'■ Die Ausgangsstoffe der uligemeinen Formel la sind beispielsweise iinch dem erstgenannten sowie ilen weiter unten genannten Verfahren'zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I erhältlieh.-Als'reaktionsfähige Ester'Von Methanol oder Äthanol eignen sich :/.. B. die lliilogeniile, wie Bro-

509Ä12/5A

mide, Jodidc und Chloride, weiter 'Sulfonsäureester, wie Mcthansulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäiirecstcr. sowie Dimethylsulfat und Diüthylsulfat.

Gemäß einer fünften Verfahrensvariante erhall man die Verbindungen der allgemeinen Formel I iiiul Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

ο\4-,

IV)

R,

in welcher A, eine niedermolekulare Alkoxycarbonylgruppe (— CO- O-- Alkyl) oder die Cyanogruppe und A₂ eine niedermolekulare Alkoxycarbonylgruppe. eine niedermolekulare Alkoxalylgruppc

(-CO CO O -Alkyl)

die Cyanogruppe oder die Acctylgruppe bedeutet und R₁ und R₂ die unter Formel 1 ungeuebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem organisch-wäßrigem oder wäßrigem Medium «Hler! falls weder A, noch A₂ eine Cyanogruppe ist. auch mit einem Alkuliulkunoh.it in wasserfreiem Medium reagieren läßt, oder falls A₂ kein Acctyliesl ist. auch mit einer wasserhaltigen Mineralsäure reagieren läßt aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxids gegebenenfalls zunächst erhaltenen Alkalisalz einer Dicarhonsäure die Säure freisetzt und bis zur Abspaltung der aquimolaren Menge Kohlendioxid und gegebenenfalls Kohlenmonoxid erhitzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Carbonsäure iii ein Salz, mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

Die Umsetzungen mit Alkalihydroxiden, iihbe-Nondcre Natrium- oder Kaliumhydroxid, werden vorzugsweise in der Wurme durchgeführt. Als Reaktionv medium dient z.B. ein niedermolekulares Alkanol wie Methanol. Äthanol. Isopropanol oder n-Butaiiol weiter ein Alkandiol .oder ein Monoalkylälher des selben. z.B. Älhylenglykol. 2-Meihoxyäiha„o| _iwlcr. --Alhoxyathanol. wobei den genannten I ösuims mitteln gegebenenfalls Wasser im Volumenverlnllnis von etwa 10: I bis I : 2 zugefügt wird. Ferner kann als Reaklionsmedium auch Wasser oder ζ Β ein Gemisch von Wasser mit wasserlöslichen, ätherarliuen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Telralndiofunn verwendet werden.

Hei Umsetzungen von unter die allgemeine Formel V fa lcnden Malonsäuredialkylestern. Acelessiusäure-

alkylestern o«JerAlk«)xyalkylessigsäurc-alkylesiern mit Alkulialkanoluicn liegt vorzugsweise dasselbe nieder molekulare Alkanol. z. B. Methanol. Äthanol n-lhi tanol. als Komponente des Ausgangscsiers und des Alkanolats wie auch »Is Reaktionsmedium vor Man kann aber uueh'durch Verwendung eines rehliv höhersiedenden, mit dem als listerkomponente vor liegenden, niedermolekularen Alkanol nicht idciitisehen Alkanols als Reaklionsmedium und Abdestil." fieren eines Teiles davon gleichzeitig _mj| der delimtionsgemäßcn Umsetzung eine Umesterung durchführen oder aber eine partielle Umesterung in Kauf nehmen inu\ zur entsprechenden Säure Imlioly.

_ft.

sieren. Ferner kann als Reaktionsmedium an Stelle eines niedermolekularen Alkanols /. B. auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie z. B. 'Benzol oder Toluol, verwendet werden. Die defmitionsgemiilJe Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des verwendeten Rcaktionsmcdiumv durchgeführt.

während bei der Umsetzung mit Alkalihydroxiden unter energischen Reaktionsbedingungen, z.B. in einem siedenden Gemisch von Athylcnglykol mit wenig Wasser, im vorgenannten Verfahren direkt Salze von Monocarbonsäuren der allgemeinen Formel I entstehen, erhält man unter milderen' Bedingungen, z. B. in Wasser oder in niederen Alkanolen, zunächst Salze von Dicarbonsäuren. Aus diesen werden vcrfuhrcnsgcmäU die entsprechenden Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel Va

O/ -C

R,

COOII (Va)

(CO)₁₁, (O OH

in welcher m Null «»der I bedeutet und R₁ und R₁ die unter l-ormel I angegebene Bedeutung haben, ireigesetzt und anschließend zn Verbindunuen der J» allgemeinen Formel I zersetzt. Die als Zwischenprodukte vorliegenden Verbindungen der alluenicincn »•ormel Va sind nicht mir genial} dem vorstellend deunierten Verfahren aus Verbindungen der allgc-

» U¹⁰¹I⁰IIi. ^{rmcl V}· «""'«"' auch auf andere Weise •ι. nersie bar. Beispielsweise lassen sich Dicarbonsäuren «er allgemeinen Formel Va durch llulrouenolysc von entsprechenden Dibcnzyleslern sowie durch milde, «»rc- Hydrolyse v₍»n Di-tert-huiylesicrn herstellen. Λο ι»"^i ^C ■ ^mim Alkalisalve von Dicarbonsäuren < utr allgemeinen Formel Va auch analog /u einem wuter unten angegebenen Verfahren" ziiHlersiellung \.n unicr die allgemeine l-ormel I fallenden Carbonviurui n/w. deren Atkalisal/en. indem man an Stelle on gegebenenfalls entsprechend der Delimiion für inv!¹.¹ - V¹^¹'¹¹¹'⁰¹^" niedermolekularen ip-Sulnyhm.no-phcnyb-cssiysäure-^lkvlesHMn \ler allgemeinen l-ormcl Xl cntsprecheiHle'lp-Sullinvlimino-Pnuiyn - malonsäureilialkylesier. -oxiilessigsiiiire - di- «Hler ti r i"^r ■^!"«■•««isiiurealkylester mit Butadien ^Hltr '''Msubstituierten Butadien der allgemeinen ijnseiz.l und die zu Verbindunuen der ormel XIII _;m;

reagieren liißi. ^Obcn

vorzugsweise in orpa^{h Nk in dcr}

un I Ui ,ι« \ Z ^{obcn J}«""wrte Verfahrensvariante Scher m !! ^{auch Cillg} Ausrührungsform, gemäli m'-i l»m?u^{C ;}'^{llS cincr} Verbindung der allgeto Ve h"i,Tt ^V '^>llcr »"'andere Weise hergestellte '».ündU "»»••"«'"cii Formel Va. in welcher I μ,!,,? .¹V'^{l lc tll}.^)rt 'vw, unter |··»_π,κ·Ι I anucuebcne

eise herste

cn l-ormel Va. in welcher V ^lvw· «"ter'l--onnel I angegebene ^c?.^tbls/lirAI«P"ll»n_Bdcr_i'ii|uimoluren

eines 1 V "^dcrAhwesenhcil eines Katalysators «•"I S; SS ,;^ulei: VmUlnnungsmincls crhiizl.

Ausgangsstoffe der allgemeinen i^;ornicl V werden beispielsweise ausgehend von niedermolekularen [p-(l-Pyrryl)-phcnyl]-essigsiiure-alkylcstern, die gegebenenfalls entsprechend der Definition für R₂ substituiert sind und der allgemeinen Formel la ent· sprechen, bzw. ausgehend von gegebenenfalls entsprechend substituierten [p-( l-Pyrryl)-phcnyl]-ueetoniirilen, die ihrerseits analog dem erstgenannten Herstellungsverfahren aus entsprechenden (p-Amino-phenyO-ucctonitrilcn erhältlich sind, hergestellt. Man kondensiert die genannten Alkylcster bzw, Nitrile mit niedermolekularen Dialkylcarbonaten. niedermolekularen Oxulsiiuredialkylestern oder Essigsäure· alkylestcrn mit Hilfe von Alkalimelallalkanolaten, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel V i$ mit einem Wasscrstoffatom als Rest R₁ erhält. Die Alkalimetallverbindungen dieser Zwischenprodukte werden mit reaktionsfähigen Estern von Methanol oder Äthanol zu Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest R, umgesetzt. Die Reihenfolge der verschiedenen, schließlich zu Verbindungen der allgemeinen Formel V führenden Operationen läßt sich in verschiedener Weise variieren, beispielsweise kann man von p-Nitrophenyl-malonsäurcdialkyleslern oder p-Ni- as trophenyl-cyanessigsäurealkylestern ausgehen, diese zunächst zu den entsprechenden p-Aminophenylverbindungen reduzieren und an letzteren den Ringschluß zu den entsprechenden p-(l-Pyrryl)-phenylverbindüngen vollziehen. Ferner lassen sieh substituierte jo Cyanessigsäitrealkylestcr auf verschiedenen Reaklionsstufen in üblicher Weise, /. B. durch Umsetzung mil Chlorwasserstoff und einem wasserhaltigen, niedermolekularen Alkanol, in die entsprechend substituierten Malonsüurc-dialkylcster umwandeln. Da JS (p- Nitrophenyl)-cyanessigs:iurcalkylcslcr nicht nur aus entsprechenden (p - Nilrophenyl) · essigsäurealkylestern oder (p-Nitrophenyl)-aeetoiiiirilen, d.h. nicht nur aus Verbindungen, aus denen"Endsioffe der allgemeinen Formel I mit einem Wasscrsioffatoni als R₁ auf kürzerem Weg zugänglich wären, sondern auch durch Kondensation von p-Nitro-chlorbenzol mit'Cyancssigsaurcalkylestcrir herstellbar sind, isl die sehließliehe Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der allgemeinen Formel I auch dann von praktischer Bedeutung, wenn in den genannten Verbindungen R, durch Wasserstoff verkörpert ist.

Schließlich kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V auch in situ..d.h. unmitlelbar vor ihrer verfahrensgemäßen, direkten Spaltung mittels Alkalihydroxide!) zu Alkalisalzen von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, im gleichen Arbeitsgang, aus den zum Teil bereits erwähnten, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII analogen Addilionsprolinkten von gegebenenfalls entsprechend der DeIinition für R₁ und R, subsliluierlen (p-Sulh'nyliininophcnyll-malonsäure-dialkyleslern, -oxalessigsiiure-di· alkUcstcrn. -eyanessigsäurcalkyleslern und -aceiessig-, säure-alkylestern mit Butadien herstellen, da die (κ> Ringverengung unter Bildung tier l-Pyrrylgruppe bereits unter Reaktionsbedingungen eintritt, die für die verfalvensgemäßc Spaltung zu Alknlisalzen von Monocarbonsiiuren nicht iiusreichen, bzw. unter energischeren Reaktionsbedingungen rascher verläuft fts als die genannte Spaltung.

Nach einer sechsten Verfahrensvariaiile stell;" man Verbindungen der allgemeinen Formel la her. indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl

(Vl)

in welcher R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Silbersalzes, von Silberoxid, Kupfer oder Platin als Katalysator mit Wasser umsetzt und gcwUnschtcnfalls eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer unorganischen oder organischen Base überführt. Beispielsweise fügt man eine Lösung des Diazokctons der allgemeinen Formel Vl langsam zu einer wäßrigen Lösung von Silbernitrat und Natriumthiosulfat oder zu einer Suspension von Silberoxid in einer wäßrigen Lösung von -Natriumthiosulfat. wobei die Temperatur der wäßrigen Lösung bzw. Suspension etwa M) bis 70 C beträgt. Gemäß einer vorteilhaften Verfahrensmodilikulion versetzt man eine Lösung des Diazoketons in einem niederen Alkanol bei dessen Siedetemperatur portionenweise mit frisch bereitetem Silberoxid bis keine Stickstoffentwicklung mehr festzustellen isl und hydiohsieri den entstandenen niedermolekulaivn Alkylester beispielsweise mittels alkanolischer Kali- oder Natronlauge'in der Wärme. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI sind durch Umsetzung von einsprechend der Definition für R₁ substituiertem p-(l-Pyrryl)-ben· zoylchlorid mit Diazomethan in an sich bekannter Weise herstellbar. Die benötigten Säurechloride sind ihrerseits durch Kondensation von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R₂ substituierter p-Aniino-benzoesäure mil einer oben angegebenen ;-Dioxoverbindung, analog dem erstgenannten Verfahren ZUi Herstellung wn Verbindungen der allgemeinen Formel I, wu\ anschließende Behandlung der erhaltenen, gegebenenfalls substituierten p-(l-Pyn\libenzoesäure mil Thionylchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B.. Pyridin. oder mit Oxalylehlorid erhältlich.

Nach einer siebten Verfahrensvariante erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I. in denen R. der Methyl- odcrAlhyliest ist. indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

R.,

"i CII

j N < O > C CO OH (VII)

( I

" R, ■

in welcher R₁,- Wasserstoff oder den Meth>liest bedeutet und R₂ die '.-unter Formell angegebene Bedeutung hai. katalytisch aktivierten Wasserstoff, bis /ur Aufnahme der im wesentlichen äquimolarcn Menge, oder nascierenden Wasserstoff einwirken .IiWAi und gcwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Hase überführt. Beispielsweise hydriert man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIl in Gegenwart eines Hdclmctallkalulysaiors, wie Platin auf Kohle, in Hiscssig oder Äthanol bei Normaldruck oder mäßig erhöhtem Druck, oder man reduziert eine solche .Verbindung'mittels Natrium und einem

niedermolekularen Alkanol oder mittels Natriumamalgam und Wasser.

Ausgangsstoffe der ungemeinen Formel VII lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von metallorganischen rMI-PyrryO-phcnylvcrbindungen. wie /.B von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R₂ substituiertem p-(l-PyrryI)-phcnyllithium oder p-*(l-Pyrryl)-phcnylmaghesiumbromid mit Brenztraubensäure oder andern, niedermolekularen 2-Oxo- cler siebenten Variante des Herstellungsverfahrens für die Verbindungen der allgemeinen Formel I ist somit eine einstufige Variante einer zweistufigen Reaktionsfolgc, gemäß welcher zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel Vila durch Wasserabspaltung in Verbindung der allgemeinen Formel VII umgewandelt und letztere zu Verbindungen der allgemeinen Formel I hydriert oder reduziert werden. Nach einer achten Verfuhrensvariantc erhält man

ulkansäuren, zu gegebenenfalls substituierten io die unter die allgemeine Formel I fallenden Carbon-

2-[p-(l-I^>yrryl)-phcnyl]-2-hydroxy-alkansäurcn und schlicßlichc Wasscrabspaltung. z. B. durch Erhitzen Mineralsäure, herstellen. Die vorgenannten

2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-2-hydroxy-alkansäiircn und ihre niedermolekularen Alkylester entsprechen der 15 weiter unten angegebenen allgemeinen Formel VIIa. Die substituierten 2-Hydroxyalkunsüuren dieser allgemeinen Formel lassen sich auch durch eine weitere mctallorganischc Reaktion, bestehend in der Um- ' _ . .

setzung von gegebenenfalls entsprechend der DeIi- 20 vorgenannten Herstellungsverfahren für die freie Carnition für R₂ substituierten p-(l-Pyrryl)-phenyl-gly- bonsäure und deren Alkylester unter Verwendung oxysäuren mit Methyl- oder Athylmagnesiumhalo- anderer Ausgangsstoffe 'und/oder'.Modifikation der gcnidcn, herstellen. Substituierte 2-Hydroxy-alkan- genannten Verfahren leicht zugänglich sind. In besäurcn der allgemeinen Formel Vila, worin R_-, für sondcrem Maße trifft dies für Nitrile, ferner aber ein Wasscrstoffatom steht, werden beispielsweise auch as auch für Amide sowie für Ester mit anderen I lydi o\\ dh Anlarn von Cyanwasserstoff an substi verbindungen als niedlkl Alkl

säuren und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen, indem man ein funktionell» Derivat einer Carbonsäure dieser allgemeinen Formel hydrolysiert, gegebenenfalls aus dem. erhaltenen Salz die Säure freisetzt und/oder eine erhaltene Säure in ein SaI/ überführt. Als Ausgangsstoffe wählt man beispielsweise die niedermolekularen Alkylestcr oder solche funktioncllcn Derivate von freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I. die analog verschiedenen

durch Anlagerung von Cyanwasserstoff an substituierte Acetophenone der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel IX, Hydrolyse der erhaltenen Cyanhydrine mittels konz. Mineralsäuren in der Kälte zu entsprechenden, substituierten 2-Hydroxy-alkanamiden und weitere Hydrolyse der letzteren mittels Alkalilaugen in der Wärme erhalten.

Ein anderer Zugang zu Ausgangsstoffen der allgc· ,neincn Formel VlI. worin R, für ein Wasscrstoffalom steht, besteht in der Reduktion von p-Nitro-atropasäurc zur p-Amino-atrppasäure und Kondensation der letzteren mit Succinaldchyd oder einem funktionellcn Derivat davon analog der erstgenannten Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1.

Gemäß einer Modifikation der vorgenannten Verfahrensvariante reduziert man an Stelle einer Verbindung der allgemeinen Formel VII eine solche der allgemeinen Formel VIIa

verbindungen als niedermolekularen Alkanolcn zu. VcrfahrcnsgemäO hydrolysiert man vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

U=/

N-

CH -Λ.,

(VIII)

-C- CO-OH (Vila)

40

4$

jo

in welcher R₂ und R₍ die unter Formel I bzw. Formel VII angegebene Bedeutung haben, und führt ge· wünschlcnfalls eine erhaltene Carbonsäure in ein SaI/ mit einer anorganischen oder organischen Base ül>vr. Die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa erfolgt beispielsweise mittels Zinnlll)· chlorid in einer Mischung von Salzsäure und Essigsäure oder mittels Jod und Phosphor in Eisessig. Die Reduktionen werden vorzugsweise hd erhöhter Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur der genannten Rcaktionsmcdicn. durchgeführt.''

'.Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Vila wurden bereits weiter oben als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII erwähn. Die vorliegende Modifikation

60

65 in welcher A, die Cyanogruppc, eine gcgebcnenlälN substituierte Carbamoylgruppc oder eine Carbonsäureester- oder Imidoestergruppc bedeutet und R₁ und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in alkalischem oder saurem Medium Und setzt geVünschtcnfalls aus einem erhaltenen Salz die unter die allgemeine Formel 1 fallende Carbonsäure frei oder führt eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über. Als Ausgangsstoffe für die Hydrolyse verwendbare Nitrile. Ester, d. h. neben nicdcrn Älkylestern z. B. Cycloalkyl- und Phenylcstcr, sowie N.N-.disubsiituicrie Amide, insbesondere niedere N.N-Dialkylamidc. Pyrrolidide. Piperididc und Morpholide. kann miin beispielsweise ganz analog dem erstgenannten Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, indem man an Stelle tier freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I die entsprechenden .funktioncllen Derivate' verwendet. Analog der vierten Vcrfahrcnsvariantccrhält man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII, in denen R₁ den Methyl- oder Athylrast bedeutet. Besonders in Betracht kommt die Verwendung dieses Verfahrens für die Herstellung von Nitrilen, die sich von den unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren ableiten. Dabei ist die zum Nitril äquimolare Menge an alkalischem Kondensationsinittcl einzusetzen Als solche Mitlei kommen beispielsweise Natritimamii!. Lithiumhydrid. Natriumhydrid, Butylliihium. Phenyllithium. Triphenylmethylnatritim, Nalriuinnicllnlnt. Kuliummclhylal, Nalriumisopropylat, Niiirium-lcri.· amyliit, Kalium- oder Natriumhydroxid in Frajje. und als Reaktionsmedia z.B. auch inerte organische

Lösungsmittel, wie Diäthyläthcr, Benzol und Toluol, oder, zusammen mit den obengenannten Alkalimctallalkoholatcn oder Alkalimetallhydroxide.· als Kondensationsmittcln, auch niedermolekulare Alkanolc, wie Äthanol oder Methanol. Auch analog einer Modi- S fikation der fUr.ftgcnunntcn Verfahrensvariante lassen sich an Stelle von freien Carbonsäuren Nitrile der allgemeinen Formel VIII herstellen, indem man als Ausgangsstoffe an Stelle von freien Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel Va entsprechende Nitrilsäurcn to dccarboxylicrt. Die genannten Verbindungen werden ihrerseits /. B. durch partielle Hydrolyse von entsprechenden Cyanocssigsäure-alkylcstcrn mittels Natronlauge bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur erhalten. Analog der fünflgcnanntcn Vcr- ιs fahrcnsvariantc erhält man durch Umsetzung von 2. [ ρ -(ι. Pyrryl) - phenyl] - acctylaeetonitril, das entsprechend der Definition von R₁ und R₂ substituiert sein kann, mit wasserfreien Alkalinlkoholatlösungcn das Nitril der entsprechenden Carbonsäure der allgcmeinen Formel I. Schließlich erhält man zur Hydrolyse geeignete, unter die allgemeine Formel VII fallende Nitrile von Carbonsäuren der allgeme¹ :.·η Formel I durch Umsetzung von entsprechend li.-r Definition für R₁ und R₂ substituierten p-(l-Pyrryl)-bcnzylhalogcnidcn mit Alkalimctalleyanidcn. Anstatt Nitrile der allgemeinen Formel VIII direkt zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel I zu hydrolysieren, kann man sie auch zunächst durch Behandlung mit alkalischer Wasscrstoffpcroxidlösung in die cntsprc- jo chcndcn, ebenfalls unter die allgemeine Formel VIII fallenden Amide überführen und letztere, gegebenenfalls im gleichen Arbeitsgang, zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel I hydrolysieren. Die ebenfalls als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII verwendbaren Imidocstcr bzw. deren Hydrochloride entstehen bei der aufeinanderfolgenden Einwirkung von Chlorwasserstoff und einem niederen Alkanol auf entsprechende Nitrile in wasserfreiem Medium, insbesondere in abs. Athcr.

Gemäß einer neunten Verfahrensvariante erhält man Carbonsäuren, die unter die engere allgemeine Formel la fallen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

■·"■-\

O V-CO-CH,

(IX)

eine Verbindung der allgemeinen Formel IX beispielsweise mit wllürigcm (vier wasserfreiem Ammoniak oder mit einem niederen Mono· oder Dialkylamin oder Piperidin und mit Schwefel, ebenfalls im gcschlos· scncn Gefäß und gegebenenfalls in Anwesenheit von Pyridin bei Temperaturen um 140 bis 180" C umsetzen. Gemäß der gebräuchlichsten Ausführungsform der Kindlcr-Modifikation verwendet man als Amin Morpholin, dessen Siedepunkt von 128 "C den Gcbrauch von DruckgcfUBcn unnötig macht. Beispielsweise kocht man die Verbindung der allgemeinen 'Formel IX und Schwefel in überschüssigem Morpholin einige Zeit, z.B. etwa S bis 40Stunden, unter Rückfluß und hydrolysiert das zunächst erhaltene Morpholid einer Thiosäurc entsprechend der allgemeinen Formel X

■Ν-< O V-CH₁-C-N

S .. CH₂-CII,

CH₂-CH₂ (X)

in welcher R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung hai, z.B. durch Kochen mit alkanolischer oder alkanolisch-wäßrigcr Kalilauge oder Natronlauge.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind beispielsweise durch Kondensation von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R₂ substituiertem 4-Aminoacctophcnon mit Succinaldchyd oder einem funktioncllcn Derivat davon analog dem erstgenannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I erhältlich.

Eine zehnte Vcrfahrcnsvariantc zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Xl

O >- CH -~ CO — O — R₄

O -S-

in welcher R₄ eine niedermolekulare Alkylgruppc bedeutet und R₁ und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Butadien umsetzt und das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel XH

in welcher R₂, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, nach den Methoden von Willgcrodt bzw. Willgcrodt -Kindler mit Ammoniumpolysulfid bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel erhitzt und das zunächst erhaltene Amid bzw. gegebenenfalls monoodcr disubsti'.uicrle Thioamid hydrolysiert, gewünschtcnfalls aus dem erhaltenen Salz einer unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäure die letztere freisetzt und gcwUnschtcnfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit Ammoniiimpolysulfid wird beispielsweise in einem Medium, in dem einer oder vorzugsweise beide Reaktionskomponenten mindestens teilweise löslich sind, wie '.. B. Dioxan, im geschlossenen GeHiU bei Temperaturen um I«) bis 220"C durchgeführt. Nach der Modifikation von K i η el Ie r kann man

CH--'CO-Ο —ί

(XII)

in welcher R₄ eine niedermolekulare Alkylgrupne bedeutet und R| und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallhydroxid behandelt, gewUnschtcnfalls aus dem erhaltenen Alkalisalz eine unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäure die letztere freisetzt und gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder orgahisehcn Oase Überführt, Beispielsweise erhitzt man eine Verbindung der allgemeinen Forme! Xl mit der mindestens äquimolarcn Menge Butadien längere Zeit in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceto-

509612/54

nilril oder Cyclohexaiw'bis die Anlagerung νόΙΙ/ojien · ist. Das rohe Reakiionsprodukt der allgemeinen Formel XII wird beispielsweise mit Kaliumhvdroxid in einem niedermolekularen Alkanol, wie Äthanol, unter Rückfluß gekocht, wobei Ringverengintg und gleichzeitig Hydrolyse der Estergruppe eintritt >

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Xl sind ihrerseits durch Umsetzung von niedermolekularen Alkylestcrn von Carbonsäuren der wriur oben angegebenen Formel H mit Thionylchlorid erhältlich.

Verbindungen der allgemeinen Formel I. in welchen K, der Methyl- oder Athylrest ist. werden bei den er·' lindimgsgemäßen Verfahren als Racematc der optisch aktiven ( f)- und (-)-Formen erhallen, sofern /nicht bei hierzu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Raceniate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven F.nantionieren aufspalten. Beispielsweise.Werden die unter die allgemeine Formel I fallenden. r>icetnisclieh freien "Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen jo Basen, wie z.B. (M- und | - (-.(-Phenyl-ätlnlamin [I ()- und l )-.i-Methylbenzylamin]. Cinchoniilin. Cinchonin oder Bi nein, in organischen I.ösungsinillelii oder in Wasser zu Paaren von diasiercoineren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenen-Hills nach Einengen und'oder Abkühlen, abgetrennt vmkI. Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomere» Salzen möglichst große Löslichkeitsunterschiedc bestehen, so daß eine möglichst weitgehende Trennung .jo erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der einge·' setzten.optisch aktiven Base bis auf ein halbes "Mot· äquivalent gesenkt werden kann. Beispielsweise wird die Salzbildung in einem nicdcrmolckiilircn Alkiinol. w ic Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dio.xan' .Vs oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgerührt. Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche ''Unterschiede zeigen. Beispielsweise zeigt die (-V )-2-[p-( I-Pyrryl)-phenyl]-lniitersäure stärkere analgetischc und antiphlogistischc Wirkungen als die (->2-[p-(l-Pyrryi)-phenyl]-biutersäure.

Als gewünsehlenfalls herstellbare' Salze von unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, -is Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit Älhylamin. Triäthylamin. 2-Ainino-äthanol. 2,2-lmino-diäthanol. 2-Dimethylainino-älhanol. 2-Diälhylamino-äthanol, Äthylen-diamin, Benzylamin. Procain. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin. l-Athyl-pipcridin oder 2-Pipcndino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate kombiniert man den Wirkstoff z. B. mil festen, pulverförmigen Trägcrsloffcn, wie Lactose. Saccharose. Sor- <,$ bit. Mannit: Stärken, wie .Kartoffelstärke. Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulvcr oder Ciiruspulpenpulvcr: Cellulosederivaicn oder 'Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von (Heilmitteln, 'wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylen- fo glykolen. zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Ztickcrlösungen, welche z, B. noch arabischen Gummi. Talk und'oderTitandioxid enthalten können/oder mil einem in leichtllüchligen organischen Lösungsmitteln (.5 oder Lösungsmitlelgemischen gelösten I ack, Diesen tiberziigen können l'arbstoffc zugefügt -werden, /,.ti. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkst'olTdoseu.

AIs weitere oraleDoscncinheitsformen eignen sich Steck kapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie"Talk oder Maghesiumslearat. und gegebenenfalls

lliissigcn Polyäthvlonulykolen, gelöst oder suspendiert, "'wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformcn für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorie'n"'in. Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Siippo. silorien-Grundmas<e auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyccriden (z. !{."Kakaobutter). Polyiilhylenglykolcn oder geeiuneten höheren 1-Vnalkoholen bostehen. und Gelatine-Reklalkapseln. welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Po!y;ilh\ longlykolen enthalten.

'Ampullenlösungen zur parenleralen. 'insbesondere intramuskulären oder intravenöser Verabreichung enthalten /I). eine Verbindung der allgemeinen .Formel I als wäßrige, mti Hilfe von üblichen Lösungs-Vermittlern undoder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmittel!! bereitete Dispersion oder eine wäßrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die allgemeine Formel I fallenden freien Same.

Als weitere parenteral Applikalionsfoimen kommen beispielsweise mil den üblichen I lilfssiöffen. bereitete Lotionen. Tinkturen und Salben Tut die per-■ kulane Anwendung in Betracht.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen 'Formel I näher. Die 'Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I

I7')g (I.Mol) 2 · Ip · Aminophenyl) - buttersäure ll'ourneau. Sandulesco. Bl. |4],452) und 132 g 11 Mol) 2.5-Dinielhoxy-tetrahydrofuran weiden in 2(K) ml liisessig M) Minuten unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Rc.iktionsgemisch aus einem i)lb;id. anfänglich unter 12 Torr und anschließend unter Hochvakuum, 'desiilliett, Die unter0,5 bis I 'Torr zwischen ISO und 200 übergehende -Fraktion besteht aus roher 2-| p-( 1-PsiryU-phenyl l-buttersäure und kristallisiert im Laufe der Destillation. Schmp. 105 bis 110 Dmvh Umkrislallisation aus Benzol-Cyclohcxan (1:1. nfiO ml) unter Fnlfärbung mit Aktivkohle. Waschen der Kristalle mit dem gleichen Lösungsmiltelgemisch (HOmI) und Trocknen während 15 Stunden-bei 50 unter O.5 Torr erhält man die reine 2-|'p-(l-P\rryl)--phenyl |-bntiersäure vom Schmp. 112 bis 113 und unmittelbar positiver Reaktion mit Ehrlicri-Rcagcns (p-Dimelhylaminobenzaldehyd).

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von p-Aminohydratropasäiire (rac, I". N e rdel, II. Pawlowski. (hem. Ber. 87. 217 bis 220 11954]) mit der äi|uimolaren Menge 2.5-Dimethoxy-ictrahydrofiiran die p-(l - Pyrryl)-hvdraliOpasäui'e vom Schmp. Ififi bis If)S .

Beispiel 2

30.2g (0.20 Mol) (p-Aminoplienyl)-essigsäiiie IR a d ζ i s ζ e w s k i. Her. 2. 2(W: B e d s ii n.J. C'heni Soc. 37.<>21 uml 26.4 g(0.20 Mol)2.5-I)inielhoxvietia-

! 695

Imlrofurau weiden in 40ml liisessig 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Ι·.ι kalten wird die Rcak tionslösung in IM) ml Wassei 'gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle weiden abtillrieit. mit Wasser gewaschen und 15 Stunden bei 70 getrocknet. Das S entstandene braune Pulver wird in einem So\hlet-Apparat mit Benzol extrahiert.' Beim l-indampfen des üxtraktes erhält man die |p-|l-P>rr.vl)-phenyl.|· esMgsäure vom Schmp. IHO bis 182 uinl positiver Hhrlich-Rcaktion.

Beispiel.^

21.4 gip-Aminophcnyll-cssigsaiiie-ällnlestci, 15.0 μ 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuraii und 30 ml r.isessig werden I¹ .Stunden unter Rückfluß gekocht. Das i<; Lösungsmittel wird unter Wasscrsirahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei der ip-U-PyrryD-pheinll-essigsäuiväihylesler bei 122 bis 130 ,0.02 Torr übergeht. Nach IJmkristallisatiiMi aus Methanol schmilzt er bei 55 jo liis sfi .

In analoger. Weise (jedoch nur '..Stunde Rückfluß) werden aus 24.8 g 2-|4-Amino-3-chlor-phenyl |- buttersäure (Schmp. Π5 bis 116 ) und 15.3 g 2,5-Diinethoxy-tetrahydrofuran die 2-|3-('hlor-4-(l-pyrryl)- js pheii) I !-buttersäure vom Schmp. 78 bis SO (aus Methanol Wasser); aus 20.0 g 2-|4-Amino-3-chloiphenyl!-propionsäure .(Schmp. 112 bis 113) und 13.2 μ 2.5-Dimethoxy-letrahydrofuran die 2-[3-ChIoI-4-(l-r < vl)-phenyl !-propionsäure vom Schmp. 7K bis _J0 70 ..- Tetrachlorkohlenstoff Petrola'ther); aus 33.Og p-Amino-phenylessigsäurc-miMhylester (Sdp. 130 bis 135 10 "Torr) und*26.4 g 2.5-Dimethoxytclrahydrofuran der p-(l-lVrylVphenyl-essigsäuremethylester vom Schmp.43 bis44 .Sdp. 120bis 126 0,1 Torr; j$ aus 17.9 g 2-(p-Aminophenyl)-propionsäure-mclhylesler iSdp. MO bis 145 0.006' Torr) und 13.2 g 2.5-Dimcthoxy-tetrahydrofuran der 2-|'p-( 1 -I*> rryU-phcnyl |- piopionsäure-methylesier vom Schmp. 40 bis 41 . Sdp. 123 ,0.1 Torr, hergestellt.

Beispiel 4

3.5Sg (0.02 Mol) 2-(p-Aminophcnyl)-hullcrsäure und 2.10g (0.01 Mol) Schleimsäure werden durch Kochen in 50ml Wasser gelöst. Die klare Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum (0.4 Torr) bei 170 bis 230 stiblimieit. Das hellgelbe Sublimat wird aus Benzol kristallisiert, wobei man 2-[p-(l-Pyrryl)-phenylJ-butlersäure vom Schmp. IW bis 112 erhall. Nach Umkrislallisation ^o aus Äther liegt der Schmp. bei 112 bis 113 .

Beispiels

In 150ml flüssiges Ammoniak gibt man unter Rühren so viel von 1.45 g (0,063 Mol) Natrium. daß eine deutlich blaue Lösung entsteht, fügt dazu wenige Krislalle L^:isenllll)-nitrat und anschließend das iibrige Natrium und rührt weiter, bis die blaue l'arbe vei schwundini und eine graue Suspension von Nalrium-' amid entstanden ist (vgl. Organic Reactions H. 122 ho |IO54J). Zu dieser Suspension fügt man 5.03g 10.025 Mol) Ip-(I-Pyrryll-phenyl I-essigsiiiire (vgl. Beispiel 2). Man kocht die Mischung 30 Minuten unter RückHuU und Rühren, lallt dann innerhalb 2 Minuten eine Lösung von 2.73 g (0.025 Mol) Äthyl- t>$ bromid in 5 ml Äther zuiropfen und kocht das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß und Rühren. 3.Sg (0,07 Moll Ammoniumclilorid werden zugefügt und das Ammoniak unter ullmählichci Mrsetzung durch 150 ml Äther abgedampft. Die nahezu animoniakfreic ätherische Suspension wird mit 25 ml 3n-Sal/säure extrahiert. Die wäßrige Phase wird ihrerseits zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt schmilzt unvollständig bei 100 bis 112 . Es wird zunächst aus etwa 20 ml Benzol Cyclohexan (1:1) und dann aus etwa 35 ml Methanol Wasser (3:2) umkristallisicrt. wobei man 2-1p-(l -'Pyrryl)·phenyl]·buttersäure vom Schmp. 112 bis II3 erhält.

Beispiel f»

Analog Beispiele werden 15.1g (0.075 Mol) I p-(l-Pyrryl)-phenyl)-essigsäuremit LV7g(O.O<)7 Mol) .lodmethan unter Verwendung einer aus 4.32 g (O.ISS Mol) Natrium und 3(X) ml flüssigem Ammoniak bereiteten Nutriumamid-Suspension umgesetzt. Das Rohprodukt hefen nach insgesamt sechs Kristallisationen aus Benzol. Methanol Wasser und Methanoi die 2-|p-(l-Pyrryl)-phcnyl]-propionsäure in farblosen Kristallen vom Schmi I6N bis lft¹)'.

Beispiel?

7.4 g p-(l-P>rryl)-benzocsäure werden mit 3.3 ml Thio'jylehlorid und 4.8 g Pyridin in 100 ml Methylenchlorid 3 Stunden in einer Slickstoffatinosphäre unter RückliuH zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft und der Rückstand mit KX)ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei ein Teil ungelöst bleibt. Die erhaltene Suspension von rohem Säurechlorid wird unter F.iskühlung inner halb einer Stunde zu einer Mischung von 2(K)ml 0.6 n-ätherischer Diazomethanlösung und 50 ml Diuxiin getropft und das Ganze anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. So entsteht eine Lösung, die durch Filtration durch Diatotnccncrdc von einer geringen Ti übung befreit und bei 30 tinier reduziertem Druck eingedampft wird.

Das zurückbleibende rohe 4-(l-^r>yrryl)-2-diazoacetophenon wird in 180ml abs. Methanol gelöst, die Lösung unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und portionenweise mit Silberoxid (aus 2 g Silbernitrat hergestellt und mit Methanol gewaschen) versetzt, bis keine Gasentwicklung mehr festzustellen ist. was eiwi 4 Stunden dauert. Der Silbcrniede.schlag wird abliltriert. das Filtrai unter Vakuum eingedampft und der teilweise kristalline Rückstand von rohem |p-(l - Pyrryl) - phenyl] - essigsäure - mclhylcstcr mit einer Lösung von 4 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser und 50ml Methanol 3Stunden unter Rückllul.l gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter; Vakuum wird der Rückstand in 30ml Methanol Wasser (1:1) gelöst und mit Hisessig neutralisiert. Man erhält so die rohe |p-|l-P\rryl)-phenyll·· · .igsäure vom Schmp. 170 bis ISO . Bei mehrmaligem I Ίη-kristallisicren aus Tetrachlorkohlenstoff Äthylacetat erhöht sich der Schmp. aus 180 bis 1X2 .

Die als Ausgangsstoff verwendete p-( I -P\ rryll-benzoesäure svird wie folgt ei halten:

a j Der p-( I · Pyrryl)-benzoesäure-ät hylester w ii d ana ■ log dem 4-(l-Pyrryl)-acetophenon | vgl. Beispiel I2a)| aus 2.5-Dimethoxytelrahydiol'uran und 4-Amino-hen· zoesi'iurc-älhylester hergestellt. Schmp. 75 bis ?(> (ans Methanol). Kp. 140 bis 145 0.01 Torr.

/Il

b) Eine Lösung von 32g rMI-PyrryD-bcnzoesäureäthylcslcr und 12 g Natriumhydroxid in 600 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei allmählich ein kristalliner Niederschlag entsteht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 200 ml eingeengt und das ausgefallene Nuttiumsalzdurch Zugabe von 200 ml Wasser in Lösung gebracht. Unter Rühren wird diese Lösung mit Eisessig langsam auf pH 5 gebracht, wobei die gcwUnschtc p-d-PyrryD-bcnzocsäure als feiner, dicker Brei ausfällt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit 100 ml Wasser portionenweise gewaschen und im Vakuumlrockcnschrank 7 Stunden bei 70 getrocknet. Die so erhaltene p-d-PyrryD-bcnzociäure schmilzt bei 265 bis 270 unter Zersetzung.

Beispiels

Eine Lösung von 40 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-cssigsüurcälhylcstcr (vgl. Beispiel 3) und 7.2 g Natriu.nhydroxid in einem Gemisch von je 200 ml Wasser und Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstund in etwa 400 ml Wassci gelöst und mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, nitriert und mit etwa 6 n-Salzsäurc auf pH 3 bis 4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgcnulscht, mit Wasser gewaschen und bei 70' während 14 Stunden getrocknet. Man erhält so Jp-(I-Pyrryl)-phcnyl]-cssigsaure vom Schmp. 180 bis 182 . sintert ab 178". Durch Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff Methanol erhält man farblose Plättchen vom Schmp. 181 bis 182".

Beispiel.«)-

9,10g (0.05 Mol) [p-(l-Pyrryl)-phcnyl]-auitoni.lril werden in einer Lösung von 14 g (0.25 MoI) Kaliumhydroxid in 70 ml Methanol und 10 ml Wasser 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Die ausgeschiedene Carbonsäure wird in. Äther aufgenommen und die Älhcrlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus Tetrachlorkohlenstoff Äthylacetat umkristallisicrt. wobei man die tp-(l-Pyrryl)-phenylessigsäure vom Schmp. 180 bis 182 erhält.

In analoger Weise wird hergestellt aus 2-[p-(l-Pyrryl)-phcnyl]-propionitril die 2-[p-(l-Pyrryl)-phcnyl]-propionsüure vom Schmp. 166 bis 168" (aus Isopro· panol Hexan).

Das [p-(l-Pyrryl)-phcnyl]-acclonitril wird wie folgt hergestellt:

a) 17,8 g (0,135 Mol) (p-Aminophenyl)-aeetoniiril und 17,8 g (0,135 Mol) 2,5-pimethoxy-tctrahydrofuran werden in 47 ml Essigsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das dunkle Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad (100°) unter 10 Torr eingedampft. Der teilweise kristallisierte Rückstand von 24.5 g wird in einem Soxhlet-Apparat während 3 Stunden kontinuierlich mit Äther extrahiert. Die erhaltene ätherische Suspension wird auf 50 ml eingeengt und auf -20' abgekühlt. Die auskriuallisicrle Substanz wird abfiltriert, zweimal mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man [p-(l-Pyrryl)-phcnyl)-aeclonitril als hellbraune Kristalle vom Schmp. 100 bis 102' erhält. Die Umkristallisation aus 260 ml Isopropanol, unter Unifärbung mit Aktivkohle, liefert weiße Reinsubstanz vom Schmp. 104 bis 105 , Sie zeigt positive Elirlieii-Reaktion.

Beispiel 10

3,7 g (0.02 Mol) 4'-(l-PyrrylH|cclophem>n. 1.0 g Schwefelpulver und 4 ml Morpholin werden 15 Sum-

J den unter Rückfluß gekocht. Das dunkle Rcaktionsgcmiseh wird hierauf mit 20 ml Äthanol und 30 ml 2 η-Natronlauge versetzt und weitere 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die flüchtigen Anteile werden nun im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 30 ml

■ο Wasser gelöst "und mit Aktivkohle behandelt, Die Lösung wird sodann mit konzentrierter Salzsäure auf pH I bis 2 gebracht. IXt entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis dieses nur noch pH 3 bis4 zeigt.dann im Vakuumlrockenschrank

bei etwa HM) Torr und 50 getrocknet. Dabei erhält man 4,0g |p.(l-Pyrryl)-phc»yl !-essigsäure vomSchmp. 160 bis 170".

In analoger Weise erhält man bei Verwendung \un 3-Chlor-4-(l -pyrryl)-acetophenon di«· |3-Chlor-

4-(I pyrryl »-phenyl !-essigsäure vom Schmp, 75 bis 76" (aus Isopro|.anol-Hexan).

B e i s ρ i c I 11

20.5 g 2-(p-Sulfinylimino-phcnyl)-cssi|iNi'iure-äih\l-

j_S ester und 8 g 1,3-Butadien werden mit 50 ml Acetonitril während 17 Stunden in einem geschlossenen (iiifiiß unter Stickstoff auf 70 bis 80" erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. IXt dunkle Rückstand wird mit einer Lösung von 30« Kaliumhydroxid in -5OmI

jo Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Versetzen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf etwa 2(X) ml eingeengt. Die Lösung wird mit Kohle behandelt.mil 2 η-Salzsäure auf pH I bis 2 gebracht und abgekühlt. Der entstandene kristalline Nieder-

js schlag wird abgcnutscht. mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol crhiill man reine JP-(I-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure vom Schmp ISl) bis 182".

Analog entsteht aus 1.3-Butadien und 2-|3-Chlor-4-sullmylimino-phcnyl)>propionsäurc-alhylcstet die 2-f3-('hlor-4-( I-pyrryD-phenyl!-propionsäure Schmp. 78 bis 7«) (aus Methanol Wasser).

Beispiel 12

6,9 g 2-rp-(l-Pyrryl)-phcnyl]-buttcrsiiure (vgl Heispiel I) werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimcthylamino-äthanol in 2 ml -Banzol versetzt. Beim Reiben

jo kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenulschi. mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimelhylaminoäthanol-Salz der 2-[ p-( I ■ Pyrryl)-phe-

j5 nyn-buttcrsäurc bei % bis KX)", nach Sintern ab 91 .

Beispiel 13

1,9 g Methyl-[p-(l-pyrryl)-phenyl|-ma!onsäure-iti älhylestcr, 1.4 g Kaliumhydroxid, 5 ml Wasser und 15 ml n-Butanol werden unter Rühren 3 Stunden zum

Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei etwa

.12 Torr abgedampft und der Eindampfrückstatul in

30 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit

6j 15 ml Äther ausgeschüttelt und mich Filtration mit 2n-Salzsäure auf pH I bis 2 gebracht, Der feine, farblose Niederschlag wird abgenutscht und : mit

Wasser gewaschen. Die so in farblosen Kristallen

695044

erhaltene 2 · I ρ · (I - Pyrryl) - phenyl | · propionsäure schmilzt bei 168 bis IW. In analoger Weise werden hergestellt: Durch Alkylierung des 13-ChIOr^-(I-pyrryD-phenylj-mitlonsäurediäthylestcrs mit Athyljodid und anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung die 2-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Schmp. 78 bis 80 (aus Methanol Wusser).

Der als Ausgangsstoff benötigte disubstiiuierte Malonsäurediäthylestcr wird wie folgt hergestellt: a) Hin Gemisch von 80 g [p^CI-Pyrryll-phcityl]- ■ essigsäurc-äthylester und 280 ml Diäthylcarbonat wird auf 80 erwärmt. Bei 75 bis 80 wird eine Lösung von 10.0 g Natrium in 4SOmI abs. Äthanol unter Rühren rasch /ugetropft. Das Äthanol wird hierauf aus dem Reaktionsgemisch abdcstilliert. Durch allmähliches Erhöhen der Badtemperatur Hs 230 wird so lange destilliert, bis die Dampiicni}*...:'.'.^ 120 erreicht. Us werden nun noch 200 ml Diülhylcarbomu zugesetzt und abdestillicrt. bis die Dampftemperatur 123 erreicht. IXt Kolbeninhalt wird in Gis abgekühlt und mit einer Mischung von 30 ml Eisessig und K(X) ml F.iswasscr neutralisiert. Das Gemisch wird zweimal mit je 4(X) ml Äther extrahiert, die Älherlösung mit 5%iger Kalitimbicarbonailösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf der Ip-(I - Pyrryl) - phenyl] - malonsäure · diiithylcsicr auskristallisiert. Hr wird abgerauscht und mit .<0ml eines Gemisches von Petroläthcr - Benzol i2:l) gewaschen iiüd im Vakuum getrocknet. Man erhalt den gewünschten Uster in hcllbcigcn Kristallen vom Schmp. 76 bis 81 .Bei der Kristallisation aus Methanol sieigt der Schmp. auf 80 bis 83 .

b) 2.0 g Natrium wird in 80 ml abs. Äthanol gelost. Die Lösung wird auf 50 erwärmt und mit einer etwa 50 warmen Lösung von 24.0 g (p-IJ-Pyrryl)-phenyl]-malonsäurc-diäthylesler in 60 ml abs. Äthanol versetzt. Das Gemisch wird '/2 Stunde hei 40 his 50 gerührt und dann 16.0 g Methyljodid rasch /ugetropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 4SlUiHlOn unier Rühren und Rückfluß gekocht und danach nochmals mit 16.0 g Methyljodid versetzt. Nach weiterem Kochen unter Rückfluß während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 300 ml Äther aufgenommen und mit je 40 ml 10%iger NatriumbisuHitlösung und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes I)I zurückbleibt. Dieses wird mit 6.8 g Kaliumhydroxitl. gelöst in 100ml Wasser. 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei der monosubslituicrte MalonsäurediMhylester(Ausgangsstoff)hydrolysiert wird, während das gewünschte Reaktionsprodukl unverändert bleibt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mil je 200 ml Äther extrahiert: Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende öl kristallisiert spontan. Durch Umkristallisation aus Benzol Peirolathcr erhält man Methyl -fp-( I -Pyrryl)- phenyl] - malonsäure-diälhyl· ester in farblosen Kristallen vom Schmp. 57 bis 58 .

Beispiel 14

In eine Suspension von 4 g Selnvefelpulver in 60 ml konz. wäßriger Ammoniaklösung -wird unter Rühren Schwefelwasserstoff eingeleitet, bis der Schwefel in lösung gegangen ist. Dann wild eine Lösung von M) μ p-ü-PyrryD-acctophcnon in 24 Mil Dioxan /ugegebcn und das Reaklionsgemisch 12 Stunden im

Autoklav auf 150 bis IM) erhil/t. Die zum l'cil kristalline Reaktionsmasse wird hierauf mit KX) ml 5 n-Na· tronlaugc und 30 ml Isopronanol versct/l und 14 Stunden unter RückfluU gekocht. Das Reaktionsgemisch

S wird mit 2(K) ml Wasser verdünnt.und die organischen Lösungsmittel werden bei vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibende, wäUrigc Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, durch Diatomecnerdc filtriert und mit 2 n-Salz*ilure ungesäuert. Die erhaltene

fp-ll-Pyrryli-phenyll-cvsigsäurc wird in 2n-Natriumcarbonatlösung gelifet. mit 2 η-Salzsäure wieder ausgefällt und aus Isopropanol umkristallisierl. worauf sie bei 180 bis 182 schmilzt.

Beispiel 15

6.0 g 2-tp'(l*l^> >rryl)-phcnyi]-buttersäure werden in 10 ml 2 n-Kaliluugc gelöst, die Lösung nitriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dioxan Isopropanol 10:1 umkristallisiert. Das erhaltene Kaliumsalz der 2·[ ρ·( I •Pyrrylhphenyll-builersiiure schmilzt bei 255 , Zersetzung ab 230.

Beispiel 16

¹S 5.7 g Ip-d-Pyrryli-phenylJ-cssigsiiure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Triäthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von so viel Pctroläther (Kp. 40 bis 60 ). daß

jo die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 2(X)Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthylammonium-Salz der [p-( l-Pyrryll-phenylJ· " essigsäure bei 67 bis 73 .

Beispiel 17

l^l>.8g (0.15 Mol) 2.5-Dimethoxy-telrah>droluian. 27.8 g (0,15 Mol) (4-Amino-3-chlorphenyl)-essigsäure und 40 ml Essigsäure werden 10 Minuten unter Rück- HuU gekocht. Dam» wird das Rciiktionsgcmisch auf Raumtemperatur abgekühlt. 500 ml Äther und 150 ml 2 η-Salzsäure zugefügt, die Mischung geschüttelt und von etwas klebriger, schwarzer Substanz abdekaulicrt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, zweimal mil

je 50ml I n-Sal/siiure gewaschen. .Über 'Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Die [3-CIuOr-4-(l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure gehl unier 0.1 Torr bei 164 über, in* I..W6. Sie kristallisiert beim Stehen. Schmp. 68 bis 74 . und schmilzt nach Umkristallisation aus Cyelohexan Benzol (20: I) bei 75 bis 76 , Positive lihrlich-Reaktion.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt

SS 11) 46,3 μ (0,240 Mol) [ p-lAeetamido)-phenyr|-essigsäure (S. Gabriel. C'hem.-Ber. 15, 834 j 1882]) werden in einer Mischung von KK) ml Aceton uiul 108 ml konz. Salzsäure suspendiert. Unter kralligem Rühren liilJl man bei -5 .«ine Lösung von 10.7μ

ho (0,100 Mol) Nalriumchloral in 13 ml Wasser innerhalb einer Stunde zutropfen. Das Rciktionsgemisch wird auf 0 gebracht und 15 Minuten gerührt, Dann werden 75 ml konz. Salzsäure zugefügt, die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf einem Wasser· bad von 100 unter 15 Torr /ur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird, so weil möglich, in. 250 ml. I n-Siil/siiure gelöst und das Ungelöste (etwa 2,9 μ) durch Filtration abgetrennt. Die salzsäure Lösung

509612/56

wird durch Zugabe von 3n-Nalronlauge auf pll 2.4 gebracht. Der Niederschlag wird abliliricrt. mil Wasser gewaschen und bei M) getrocknet. Man erhält (4-Amino^-chlorphcnyU-cssigsäurc als graubraunes Pulver vom Schmp. Ι3λ bis 135". das direkt weiterverarbeitet J werden kann. Durch Umkristallisalion aus Wasser und anschließend aus Isopropanol Benzol erhalt man reine Substanz vom .Schmp. 135 bis 137 . Die Stellung des Chloratoms kannspektroskopisch! NMRi bestimmt werden.

Beispiel 18

IO

5.47g (0.020 Mol) |.[ρ·<l-CarboxypiopylJ-phenyl | 2-pyrrolcarbonsaurc werden in einem Bad von 2(H) etwa 3 Minuten erhitzt, bis die Kohlcndiöxidcnlwick' ij lung aufhört. Die entstandene klare, rote Flüssigkeit erstarrt beim Abkühlen. Die Umkristallisation aus einer Mischung von 8 ml Benzol und 8 ml Cyclohcxan liefert 2-[p-( 1 - Pyrryl)-phenyr)-buttersaure vom Schmp. 108 bis HO. Nach weiterer Umkrisiallisalion aus jo Äther liegt der Schmp. bei 112 bis 113 .

Die als Ausgangsstoff benötigte Dicarbonsäure svird wie folgt hergestellt:

al 34.6g (0.193 Mol) 2-(p-Amino-pheml)-buitersäure und 3X.0g (0.2(K) Mol) 2,5-DimcthO\y-tcira· ' hydro-2-fui.incarbonsaurc-mclhylcsicr (N. CIu us on Kiiiis und I*. Limb ο r g.Acta Chem. Scand, 6, 551 [1952J) werden in HM) ml Essigsäure 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaklioiisgcmisch in einem Wasser Kid von KK) unter 10 Torr j₀ zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 24 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser I Stunde auf KK) erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur Tilgt man KK) ml Wasser. ."!5OmI 3 n-Salzsiiun· und 1200ml Chloroform zu. Die Mi- w schung wird kräftig geschüttelt und dann die Chloro· formphasc abgetrennt und mit 50g Magncsiumsiilfiit getrocknet. Auf einem Wasserbad von 95 wird das Lösungsmittel abgedampft, /.uleizi- unter 20.Torr. Der braune, kristalline Rückstand wird mit 50 ml ^₀ Äther verrieben und die erhaltene Krislallsuspunsion nitriert. Die Kristalle werden zweimal mit je 25 ml Äther gewaschen und '.getrocknet. Man erhält I.- f ρ · (I -Carboxypropyl) ■ phenyl)- 2 - pyrrolcarhonsäure als fast weißes' Pulver, das unter" Decarhiv.y- „ lierungbei 177 bis 179 schmilzt und positive lihrlidi-Reaktion zeigt. Ks ist zur nachfolgenden Decarhovylierung genügend rein. Durch Umkristallisation von 10.0 g aus 70 ml Aceton erhält' man Rcinsubsumz vom Schmp. 184 bis 185 . _w

Bc i spiel 19

■■7.lg(0.030Mol)|'3.Chlor-4-(l-pyrryl)-plKnyl|.essig. säure (vgl. Heispiel 17) werden analog Heispiel 5 mit 3,27 g (0.030 Mol) Äiliylbromid umgesetzt, wobei _w man 2-LM-hlor-4-.il -pyrryl)-phenyl l-buiiersiiure vom Schmp. 78 bis KO (letzte Kristallisation aus Cyelohexan) erhält lihrlich-Reuktion positiv.

Ebenfalls analog Beispiel 5 werden 6.0 g (0,025 Mol) j3-Clilor-4-(l-pyrryl)-phenyr)-essigsäure mit 4.53g ώ 10,032 Mol) Melhytjodid umgesetzt. Man erhält 2-|3-C'hlor-4-(I-pyrryl)·phenyl]-propionsäure vom Schmp. 78 bis 80 . Positive lihrlieh-Reaklion.

Heispiel 20

24,3 g (0.10 Mol) -2-[p-(l-l»yrryl).phcnyl l-htiltersiiure-methylester weiden mit 134 ml 1.5 n-Naiioii-¹ lauge (0.20 Mol) und 134 ml Äthanol I Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wiißrigc, alkalische Lösung mit etwa 100 ml Äther geschüttelt, dünn filtriert und mit etwa On-Sulzsaure auf pH J bis 4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht. mit Wasser gewuschen und 15 Stunden bei 50 und etwa 0.5 Torr getrocknet. Man erhall so 2-[p-( I -Pyt rylh phenyl].huucrsüurc vom Schmp. Ill bis 112 . Nav'. Umkristallisation aus Benzol Cyelohexan (I: I) schmilzt die Substanz bei 112 bis 113,

Beispiel 21

4.20g (0.02 Mol) 2-fp.(|.Pyrryl)-phenyl!-bul>i(>· mini werden in einer Lösung von 5.61 g' (O. IO Mol) Kahumhydroxid in 34 ml Methanol und 6 ml Wasser 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslosung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand L" ₁ ^Wusscr 8^clösl· J«e wüßrige. alkalische Lösung mit Äther geschüttelt, filtriert und mit etwa 6n-Salzsäure aur pH 3 bis 4 gebracht. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenuischt. mit Wasser gewaschen und η Stunden'bei' 50 und etwa 0.5 Torr getrocknet. Die erhaltene 2-Lp-(I -Pyrryl).phcnyl]-buners;iiire schmilzt bei IK) bis III . nach Umkri'siallisaiion aus Benzol Cyelohexan (I : I) bei 112 bis 113 .
^Ι'ίκΛ""' ■ ■ ^sini|toger Weise werden 4,56 μ (0.0.MoI) 2-Lp-(I-Pyrryl).phenyl]-buly.amid zur - -ir» - (1 - Pyrryl) - phenyl] - buttersäure hydrolysiert.

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:

a')IS.2g 10.10 Mol) rp-n-'p>n>l).phen\il-aaMo. nitril werden mit 10.9 g (0.K) Mol) Äthylbromid ganz analog Beispiel 6 umgesetzt, wobei'cine Mischung (etsya 2Ou) von 2-lp.(|-Pvrryl)-phenyr|-hiityronitril imd 2-Äthyl-2-Lp-(I-pyrryl).plienyll-butyronitnl erhalten wird, aus der man Reiiisubstan/cn durch PniparativeDünnsehichtchroni.iU>graphie isoliert Das erhaltene 2 ■ f_r . (| . Pyrryl). phenyl) - huivronit.il schmilzt bei 38 bis 39

a-) 12,2 g (0.050 Mol) 2-Jp-(I- Pvrrvl)- phem11-buttersauremelhylcster (vgl. Beispiel 14)" werden mit 30 ml Ammoniak (bei -40 gemessen) in einem Autoklav_|6Stunden ;iiif ISO· erhit/t. Das.Reaklionsaemisch w:nl eing«iliimpft. zulei/i bei.50 unter 0.1 Ton. mti! der Rückstand aus 60 ml Benzol kristalüsieri. l);is erhaltene 2-L...(I-Pyrryl).p|_K._nv||._bulvr._imk, _u„„

mm^1|V, ^.^{hlS l44 wircl /ur} »eiteren-Reinigunii in IOO ml Äther gelöst, die Ätherlösuni· nitriert.- mil -ο ml I η-Salzsäure und dreimal mit je 50 ml-Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wid die Ätherlosung iuif-SO ml eingeengt, wobei reines

ScLp uSi^

Be is pid 22

0.9g Mcihyi.|p.₍i-pyrryll-phcnvll-malonsilure weiden in einen) Ölbad 20 Minuten auf 170 his ISO u hitzi, vorauf keiiw Gasentwicklung mehr zu heolv .,Khi.cn ist Beim hrkalten kriMallisien das Reak'tioHs-

1 ■ '^S ,^Wirf '■"■^{3 ml} '-."-Niitronlauge gelöst. Die w i ^S m ^mil.^{5lnl Alhci}'-misiieschHttelt und die hnÖ If ν ^h"^SC '','V¹ 2 n-Sül/Hftiire auf pH 2 bis 3 μν-η J ι Μ;,,, orliiilt 2-|_P-(l-PyrryD-phenvll-propion-

ine von, Schmp, 161 bis I6S /Durch IJn'krisUilll· MUU₁ aus lelrachlorkohlenstoir Chloroform' stci^'t dei Schmp. auf 168 his'169"

Die als Ausgangsstoff benötigte Malonsäure wird wiefolgt hergestellt; '■ '■■■·■■: -/.ι/-*;. .:^;: ■ -■/, '.:■■■■/:'■'■■ :';' -..;■,

U) l,9g Methyl*[ρ·ΙI«pyrrol *phenyl]-malonsäurc>diaihylcster (».Bebpfcl I^werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von (Vi μ Kali· umhydroxid in IO rsl Wasser vetset«. Wenn nötig, wird durch Zugabc vonmehr Äthanol wieder eine homogene Lösung hergestellt und diese 4 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln stehengelassen.Nach dem Eindampfen unter 12 Torr bei etwaW Badtimnc· rutur wird der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 10 ml Äther extrahiert. Die wSUrigc Phase wird unter üiskühlung mit 2 n*Sal*saure auf pH 2 angesäuert und der entstehende Niederschlag von Mcthyl-[p-(l-pyrryl)-phcnyl]-malonsä'urc abgcnulseht, mit S ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die rohe Säure schmilzt bei 130 bis140 unter Gasentwicklung.

Beispiel 23 .',-'■ :'■':. '/'';■ C- h und < +>2-[p-H-Pyrrylhphenyl]-buuersäure

4,95g niccmische 2«|p(l-Pyrryl)-phenyl]-buttcr« säure werden in 3OmI Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Mcihanol-Accton-Gcmisch auf dem Wasserbad ab. setzt 50 ml Aceton zu. dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 30 ml heißem Aceton auf, Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab. das vorwiegend aus dem ("inchonidinsalz der (-~)-2-[p-(l-Pyrryl)hphenyl]-hul· lersäure und etwas überseUKsigem Cinchonidin besieht. Man saut:! ab und kristallisiert das Cinchonidin· s;ilz nochmals aus Aceton um. Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisicrtcn Cinchonidinsalzcs vom Sehmp. 140 inι 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2 n-Salzsäurc zu, nimmt die au; -geschiedene Säure in Äther auf. wuscht die ätherische Lösung zweimal mit Wämser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft mc ein. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff nmkristallisicrt. wobei man I - )-2-f.p-(i-Pyrryl)-phcnyl]-huiiersüure. Schmp. j30 bis 132\[φ -39.'J₁CrIUiIl.

Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsal/es werden vereinigt und im Vakuum zur Tr(Kknc eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml I η-Salzsäure suspendiert und mit 51) ml Athcr geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Athcrphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein· gedampft. Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml lieiücm Isopropanol gelöst und mit einer heilten Lösung von 1,8μ ( I l-n-IMiciivl-iiihyliimin in 20ml Isopropanol vei set /ι Beim Abkühlen kristallisieren 3.2 g (H- >i · Phenyl · iilhylaminsal/- der I f i- 2 -1 ρ -(1 -Pyrryl)· phenyl J-bultersiiure in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Uinkrisialli· sierenuus Äthanol bei 148 bis 150 nach vorhergehen· der Umwandlung schmelzen |<i| ' M,4 Ir > I. Me-. ihtinol). Man suspendiert'-1,25 g* des .so erhaltenen Sal/es in .V) ml Wasser, set/t 10 ml 2 n-Sal/siiure zu tiiul'schüttelt mit Äther, his nllus in Lösung gegangen ist Die Athcrphasu wird abμelrennι, zweimal mit Wasser gewaschen, über Nairiiinisulfal gctrocknei und zur Trockne.eingedinnph.- Der Kückstatul wird aus 5 ml Tcirachlorkohleiisloff uniki istallisiert. wobei ιη,ιιι ι 11-2-1 p-lI · Pyrryihphcnyl)·JMiiiersJluiv vom Schmp.-130 bis 132 , |·ι| ^l t- 39.« (c « |. Methanol) erhalt.

Beispiel 24

l.ftSg Methyl-[P-(I «pyrryl)·phenyl]-cyancssigsaurc-athylcstcr. W g Katiumhydroxkl und 50 ml

Wasser werden 18 Stunden unter RUckduO und Rühren gekocht. Die cnutancOie Lösung wird hierauf mit 20 ml A:her extrahiert und die wüÖrigc Phase danach mit konz. Salzsäure auf pH .1 hi* 2 ungesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenuischt. mit 10 ml

to Wasser gewaschen und im Vakuumtnxkcnschrank bei 70 und 100Torr 12 Stunden gctr\Kknc«. Man erhalt L20g 2«trHI-IVrryl>.plicnyl]'propionsäure vom Schmp. 164 bis 167. Durch Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff steigt der Schmp. auf I6S

Der als AusgangsstofT benötigte Mcthyl-f Ml-p>rryl)-phcnyl]-cyancssjgsiiure-;ilh)fcstcr wird wie folgt

■■■■ hergestellt:-..".; .-^. [■■■'■/'■ '"'^::--. ■■'' ·":.'-■.-:"■■.:/-a) 10,8g [p·(I-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril ts.

ίο Beispiel Hat werden in 60ml Toluol und lOOml Diäthylcarbonut gelöst und auf 60 bis 70 erwärmt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren portionenweise 3.2 g Natriumhydrid-Dispersion 50% in Mineralöl eingetragen. Das Lösungsmittel wird hierauf

allmählich bei einer Badtemperatur von 130 ansteigend auf 160 abdcstülicrl. Wenn bei dieser Temperatur kein Destillat mehr Übergeht, werden nochmals 100 ml DiäthylcarbOnat zugegeben und im Verlaufe einer Stunde abdestilliert. Wenn kein Diiithylcarbo-

jo nut mehr abdestilliert, wird das Reaklionsgcmisch abgekühlt, mit 200 ml Athcr versetzt und mit einem Gemisch von 6 ml Eisessig und 20 ml lüswasscr zersetzt. Die Athcrlösung wird abgetrennt, mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen.

» über Magnesiumsulfat getrocknet und cingcilampft. Aus .icin liiitdampTrückstand wird noch vorhandenes Diäthylcarbonat im Wasscrstrahlvakuüm bei KH) bis 120 abdcstillicrt. Der Destillationsrückstand wird im Kugelrohr bei IW) bis ISO Badtemperatur und

0.01 Torr destilliert. Man erhält 15.1 g eines paraflinölhaltigcn IVstillatcs. welches aus Isopropanol-Petrolal her kristallisiert wird. Man erhält so 12.6 g [ p-( I - Py rryl)-phenyl]-cyanessigsäure-iithylesler vom Schmp. 63 bis 74 Die analysenreine Verbindung schmilzt bei

4$ 73 bis 75 (aus Isopropanol)

b| 5.1 μ Ip-(I · PyrryH-phenyl]-cyanessigsäurcallylester werden in -So ml i)imcihylfi>rmamid gelost und unter Rühren portionenweise mit 1,05g Natriumhydrid-Dispersiun (5*>"ή in Mineralöl) versetzt. Das

jo riemiscli wird 15 Minuten K'i 30 bis 40 gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20 werden 3 ml Methyljodid und nach 30 Minuten weitere 2 nil zugegeben; Das RcaktionsKcmisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann bei 12 Torr eingedampft; Der l.in-

dampfrüeksiand wird zwischen 100iiil Äther und IO ml Wasser verleih, die 'Athcrschiehl'wird -abgetrennt, mit IOml ?0%igcr Natriumbisullillösung und dann mit IO ml gesättigter Natrmmhicarhonatlösunp gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein-

fto gedampfl. lis verbleiben 5.7g eines heierogeneu t.lies-,

das Mineralöl aus der Nall-Dispersion cntluilt.Dieses

Rohprodukt kann direkt der zu IK'ginn des iWispicK

beschriebenen ll.vdrolyse unicruor'fen werden.-..

/itr Darstelluuji eines analyscnreinen Musters wird

■tiy der rohe Kindämpfrücksiiiml mil IO bis 15 ml (',mIo. liüMin dtirchgeschütielt. Das ungelöMc öl wiril im Scluidelrichler ubgcirenut und der Kügi'lrohr-Pcsiil-. lailon unterworfen. Man erhillt so 2,3 μ Methyl-

Jp-(I- pyrryl) - phenyl] - cyancssigsäurc - älhylcster. welcher bei 0.03 Torr und 140 bis 150 destilliert.

Beispiel 25

Zur Herstellung einer Lösung von (XOI Mol Succin- J aldchyd in 0.02 Mol Eisessig schüttelt man eine Emulsion von 1.88 g (0.010 Mol) 2,5-Diacctoxy-tctrahydrofuran (vgl. N. Clauson Kaas. N. Elmi ng und S. O. Li./Wa Chcm. Scand. 4.1233 [1950]) und 0.180 g 0.1 n-Salzsäurc (entspricht 0,01 Mol Wasser) to in 1.20 g Eisessig, bis man eine klare Lösung erhält (etwa 20 Minuten). Unmittelbar darauf* fügt man zur Neutralisation der Salzsäure 4 mg Kaliumacetat /u.

Zur erhaltenen Lösung von Succinaldehyd in Eisessig fügt nun eine Lösung von 1,79 g (0.010 Mol) i$ 2-(p-Aminophcnyl)-bultersäurc in 5 ml Eisessig und kocht die Mischung 15 Minuten Unter Rückfluß. Das dunkclrotc Reaktionsgemisch wird in 20 ml Wasser gegossen und der entstandene braune Niederschlag abfiltricrt, mit Wasser gewaschen und bei 70 ao getrocknet. Das erhaltene braune Pulver (2,0g) wird in einem Soxhlct-Apparat mit Al her extrahiert, die ätherische Lösung eingedampft und der Rückstand bei 210 unter 0,07 Torr sublimicrt, wobei man 1,35 g festes, weißes Sublimat vom Schmp. 102 bis 108 erhalt. Die Umkristallisation aus 20 ml Methanol Wasser (2:1) ergibt 0.68 g (30% der Theorie) 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-buttcrsaure vom Schmp. Ill bis 112 .

Beispiel 26

Eil,,· Mischung von 3,02 g (0.020MoI) ip-Aminophcnyl(-essigsäure und 3,76 g (0.020 Mol) 2.5-Diaeetoxy-tctrahydrofuran und 3.5 ml Eisessig wird eine halbe Stunde unter RUckflub gekocht. Das dunkle Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 15 ml Wasser versetzt. Der entstandene braune Niederschlag wird abfiltricrt. mit Wasser gewaschen und bei 70 getrocknet. Das erhaltene braune Pulver (3,8 g) wird in einem Soxhlet-Apparat mit Methylcnchlorid extrahiert, die Mcthylcnchloridlösiing auf 30 ml eingeengt und auf -25 abgekühlt. Dicaiukristallisicrtc Substanz wird abfiltricrt und zweimal mit je 3 ml kaltem Mcthylcnchlorid gewaschen und getrocknet, wobei man 0,86 g (21% der Theorie) 4$ Ip-I l-PyrryD-phcnyl!-essigsäure vom Schmp. 179 bis IKl erhall (Mischschmclzpunkt mit Substanzprobe von erwiesener Konstitution 179 bis 181 ).

Beispiel 27

15 g (etwa 0.1 Mol) rohes 2.5-Dichlor-ietrahydrofuran (hergestellt nach H. Gross, Chcm. Ber. 95, 8.V [1962], jedoch ohne abschließende fraktionierte Destillation) werden in einer Portion unter Rühren bei Raumtemperatur /u einer Lösung von 23 g (p-AmiiiophcnylH'ssigsiiiirc in 60 ml Pyridin gefügt. Die Mischung wird fust augenblicklich dunkclroi und erwärmt' sich auf etwa 60 bis 80 . Sie wird über freier Flamme rasch .zum Sieden erhitzt und dann 5 Miiiiilcn bei Raumtemperatur stehengelassen. Hier- fto

auf fügt man 4SOmI 1.5 η-Salzsäure zu. erhitzt oieui /um Sieden und kühlt wiederum auf Raumtemperatur ab. Der entstandene dunkle Niederschlag wird abnitriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrocknete Substanz. (8 g) wird in einem Smhlcl· Apparat mil Mclhylcnchlorid extrahiert und die MelnylcnchloridlÖNung eingeengt und aui -25 ab· gekühlt. Dieauskristallisicrtc Substanz wird abfiltricrt. mit kaltem Mcthylcnchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhält 4.2 g (21% der Theorie)' reine LjHl-PyrryD-phcnylJ-cssigsäurc vom Schmp. ISI bis

Beispiel 28 Eine wäßrige Lösung von 0.01 Mol Succinaldch yd

m'iHftT"¹¹¹·^{mdcm man cinc} Emu^ion von I.KK g IM)IO Mol) 2,S-Diaceloxy-ictrahydr»ifüran in 10 ml J),I n-Salzsaurc bei Raumtemperatur rührt, bis eine homogene Lösung entstanden ist (etwa 20 Minuten) Diese Succinaldchydlösung wird in einer Portion nei Raumtemperatur zu einer Lösung ' von ' I 79 μ £-(p-Aminophcny!)-buttersäure und 1.05g' Natrium'· hydroxid '(Plätzchen) in 12ml Wasser gerügt Die dunkle leicht trübe Mischung von pH 7.0 w ird Kit) Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann I Stunde unter Rückfluß gekocht. Durch Kühlen auf Raumtemperatur und Filtration zur Entfernung einer kc.ncn Menge festen Materials erhalt man eine klare rote Losung. Diese wird mit 3n-Salzsäure bis PM 1.0 (etwa 8 ml) versetzt, um die gewünschte Car bonsaurc auszufällen Die letztere wird abfiltricri. das •iltcrgut mit Wasser gewaschen und bei 70 gel rock nei. iJas erhaltene bräunlichrote Pulver (l.95"g) wird in einem Soxhlct-Apparat mit Äther extrahiert und die S^rSui» ^fill.^rici^l «nd eingedampft, wobei 0.67μ 'i!²-tH^|p>"y«>Phcl]btii

i!tH^|p>"y«>Phcnyl].buttersiiure _P.l06b,sl|| zurückblciben(Mischschmc-lz-S!on HWNs ?if ⁿ'^^bc von erwiesener Kon-

·* ■ Beispiel 29

an"^{reh alkalistfhc H}>^drol.vsc (vgl. Beispiel 8) erhält

aus 2_:l3-Chlor-4-(l -pyrryl)-phenyl]-butieisaurc-alhylcstcr (Sdp. 180 0.01 Torr; ,'if I.55I) «««·· —l-'-Chlor-4.(l-pyrryl).phcnvll-butiersaurc vom Schmp. 78 bis 80 (aus Isöprorumol). aus [3-Ch or^-ilpyrrDhlliä

JyIJChlorHl.pyrrylilphcnvll.cs.sig. saure von, Schmp. 75 bis 76 (aus Tciri chlorkohlenstoff Hexan).

■aus 2-[3-Chlor-4-(|-pyrryl).phenyll-propionsaurc-mcthylester (Sdp. 14070.001 Toi.;!,'/1.567) mc 2-[3-Chlor-4-(|-pyrryl).phenyl|-n.v>pionsaurc von, Schmp. 78 bis 79 (aus Teirachlorkohlcnstofr Pciroliither). ^aus„ V fP ·jI - Pyrryl).- phenyl] - propionsäure mcthy estcr(Schmp.4()bis4r »die2-f p-(I-Pmi vll-■Phcny.l].propionsilurc vom Schmp; 166 bis I r>X (aus Isopropanol Hexan).

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   I. 4-(l-Pyrryl)-prtenylcssigsauren der allgemeinen Formel I

   CH — GOOU (I)

   IO

   in welcher R, ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest und R₁ ein Wasserstoffoder Chloratom bedeutet, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2. 2. 2-[3-Chlor-4-(l-pyrryl)-phcnyl]-propionsäure.
3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daü man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

   CO--OH (II)

   in welcher R₁ und R, die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben, mit einer monomeren oder polymercn, gesättigten aliphatischen j'-Dioxoverbindung mit 4 Kohlenstoffatomen oder einem offenen oder cyclischen, reaktionsfähigen funktioneilen Derivat derselben umsetzt, oder b) eine Mischung oder ein Salz aus einer Verr indung der allgemeinen Formel Il und einer Säure der Formel III

   HO—OC-

   CH

   OH

   — CO — OH

   (Hl)

   40

   insbesondere Sehlcimsäure oder Zuckersäure, bis zur Abspaltung der im wesentlichen vierfach molaren Menge Wasser und der doppeltmolaren Menge Kohlendioxid erhitzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

   CO

   OH
   O
   R,

   CH — CO Ol I (IV)

   in welcher R, und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel la

   CH₂-CO-OH (1.1)

   in welcher R₂ die oben angegebene Bedeutung hat. in Gegenwart eines alkalischen Kondensalionsmittcls mit einem reaktionsfähigen Ester von Methanol oder Alhanol umsetzt und aus dem so

   erhaltenen Alkalisal/ einer Carbonsäure der allgemeinen Formell gcwünschlcnfalls die letztere freisetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

   (V)

   in welcher A, eine niedermolekulare Alkoxy. carbonylgruppe oder eine Cyanogruppc und A₂

   eine nicdcrmolekulareAlkoxycarbonylgruppc, eine niedermolekulare Alkoxalylgruppe

   (-CO CO-O—Alkyl).

   cine Cyano- oder Acctylgruppc bedeutet, und R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem, organisch-wäßrigem oder wäßrigem Medium oder, falls weder Λ, noch A₂ eine Cyanogruppe ist, auch mit einem Alkalialkaüolat in wasserfreiem Medium reagieren läßt oder, falls A₂ kein Acctylrest ist, auch mit einer wasserhaltigen Mineralsäure reagieren läßt, aus dem bei Verwendung eines Alkalihydroxids zunächst erhaltenen Alkalisalz einer Dicarbonsäure der allgemeinen FormJ Va

   ¹I"

   I ^N --{θ V- C-CO ·-■ Ol I (Va)

   ^ ICOL- CO OH

   in welcher hi Null oder I bedeutet, und R₁ und R. die obige Bedeutung haben, die Säure freisetzt und die so erhaltene Säure bis zur Abspaltung der äquimolurcn Menge Kohlendioxid und gegebenenfalls Kohlenmonoxid erhitzt, oder O eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl

   I ^AN ·■-< O V- CO-C¹HN₂

   (Vl)

   R,

   in welcher R> die obige Bedeutung hat, in Ciegenwart eines .Silbersalzes, von Silberoxid, Kupfer oder Platin als Katalysator mit Wasser, mit einem niedermolekularen Alkanol oder einer anderen Hydroxyverbindung umsetzt und einen dabei erhaltenen Fister gegebenenfalls hydrolysiert, oder

   CH

   il

   >--C-~CO--OH

   (VII)

   R,

   in welcher R, ein Wiisscrstoffatom oder eine Me-Ihylgruppc bedeutet und R, die obige Bedeutung hat, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren Menge oder nascierenden Wasserstoff einwirken läßt.

   oiler h) cine Verbindung der allgemeinen Formel Vila

   ^Γ^Ν —ζθ\ C-CO-.OH (Vila)

   OH

   IO

   in welcher R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben, reduziert, oder i) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII