DE2836613A1

DE2836613A1 - Alpha -aminophenylessigsaeurederivate

Info

Publication number: DE2836613A1
Application number: DE19782836613
Authority: DE
Inventors: Haireddin Dr Jacobi; Wolfgang Dipl Chem Dr Opitz; Gunter Dipl Chem Dr Schmidt
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1978-08-22
Filing date: 1978-08-22
Publication date: 1980-03-13
Also published as: DK349579A; EP0011092B1; ES483532A1; JPS5533476A; FI792586A; DE2963164D1; ATE1240T1; PT70078A; NO792590L; EP0011092A1

Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk

Zentralbereich KS/bc

Patente, Marken und Lizenzen Ia(Pha) 21. A¹Jg, 1978

-Aminophenylessigsäurederivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue %£.-Aminophenylessigsäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere als Antiphlogistika.

Es ist bereits bekannt, daß Phenylessigsäurederivate pharmakologische Wirkungen besitzen. In den US-Patenten 3 692 819, 3 767 800, 3 766 260, 3 868 391, 3 936 467, 3 997 669; in dem britischen Patent 1 299 1.72 und in dem niederländischen Patent NE 68, 10359 werden Phenylessigsäurederivate beschrieben, die unter anderem entzündungshemmende und antipyretische Eigenschaften besitzen. Entsprechende Aminosaurederivate sind bisher nicht bekannt geworden.

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue o^-Aminophenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I

,2

(D

in welcher
R

für Hydroxy, Alkoxy, Aminosäureester (Peptidyl) oder den Rest

steht,

wobei R¹ und R" gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkyl stehen,

R² für Wasserstoff, Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxyl, Cyano oder Alkylmercapto steht, 4
R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl stehen, wobei die Alkylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxyl, Mercapto, Amino, Cyano, Alkoxy, Alkylmercapto, Carboxyl oder Sulfo (-SO₃H)
oder

R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Schwefel, 2 Stickstoffatome (als Triazol), 3 Stickstoffatome (als Tetrazol), eine

oder eine ^N-R"¹¹-Gruppierung

enthalten kann, wobei R"¹ ein oder zwei Sauerstoff atome oder Alkyl bedeutet und R"" Alkyl, Alkenyl oder Akoxyalkyl bedeutet,

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R⁵ für Wasserstoff, Alkyl oder Acyl steht

und
R⁶ für Wasserstoff, Alkyl, NC-CH₂-, H₃COOC-CH₂-, H₃CO-CH₂- oder H₃CS-CH₂- steht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bezüglich des Chiralitatszentrums C in den beiden möglichen R(D)- und S(L)-Konfigurationen und als racemische Gemische (DL) vorliegen.

Es ist bekannt, daß Substanzen aus der Indolreihe starke antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften besitzen. Diese bekannten Antiphlogistika besitzen jedoch den Nachteil, daß sie entweder unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder nur eine geringe therapeutische Aktivität besitzen und dann in großen Mengen verabreicht werden müssen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen neben einer starken therapeutischen Aktivität nur sehr geringe Nebenwirkungen und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Es wurde gefunden, daß man die neuen ^-Aminophenylessigsäurederivate der Formel I erhält, wenn man substituierte Benzaldehydderivate der Formel II

(II)

in welcher

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2 3 4
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat zu Hydantoinderivaten der allgemeinen Formel III

(III)

umsetzt und diese dann zu den entsprechenden Aminosäuren der allgemeinen Formel I hydrolysiert und anschließend diese Aminosäuren gegebenenfalls in an sich bekannter Weise an der Carboxylgruppe verestert oder amidiert und/oder an der Aminogruppe acyliert. Die Umsetzung der Hydantoinverbindungen der allgemeinen Formel III zu den üL-Aminophenylessigsäureverbindungen der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise durch saure oder alkalische Hydrolyse.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen. Sowohl die Antipoden als auch die Racematformen und die Diastereomerengend.sehe sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Racemate lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomereinheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, Mc Graw Hill, 1962).

Je nach Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

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S Νί

-CHO

NaGN

(NH₄)

NaOH

Racematspaltung

D-Form bzw. L-Form

Die als Ausgangsstoffe einsetzbaren Aldehyde der allgemeinen Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem man z.B. entsprechende substituierte Anilinderivate nach Vilsmeier mit Phosphoroxichlorid und Dimethylformamid zu Aldehyden umsetzt (vgl. G.A. Olah et al, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. Ill, Part 2, 1153-1256). Außerdem können die Verbindungen der Formel II erhalten werden, indem man entsprechende Aminobenzaldehyde in an sich bekannter Weise an der Aminfunktion variiert.

Als Verdünnungsmittel kommen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle inerten organischen Lösungsmittel, Wasser und Gemische hiervon in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Acetonitril. .

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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen und 120°C, vorzugsweise im Bereich zwischen 25 und 100°C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat vorzugsweise im Überschuß mit dem Aldehyd der Formel II umgesetzt. Besonders vorteilhaft ist es, diese Reaktanten in etwa 2-bis 5-fachem Überschuß einzusetzen.

Von besonderem Interesse sind erfindungsgemäße Verbindüngen der allgemeinen Formel I in welcher

R für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminosäurereste oder für den Rest

steht, wobei R¹ und r" gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
2
R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Cyano oder Alkylmercapto mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

R und R^ gleich und verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Alkoxy oder Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder

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R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und der ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine SO-Gruppierung, eine SO^-Gruppierung, eine oder zwei CO-Gruppierungen, eine N-R"¹-Gruppierung, wobei R¹" für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht_v oder 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten kann,
R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl steht, wobei in der Acylgruppe CO-R"" der Substituent R"" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, insbesondere Benzyl, oder für den Rest

-N N-SO₉-CH-.

\_y ^{2 3}

steht und

R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch Cyano, Alkoxy, Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder durch Carboalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe,

sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

Zusätzlich zu den unten aufgeführten Herstellungsbeispielen seien exemplarisch folgende erfindungsgemäße Verbindungen genannt:

	0 S NH	B- (3	DL - CH-COOH NH₂
DL- pC	-Amino-»Ο		,5-diketc
säure
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ή(( 2336613

ο λ~\ /Γ~λ ^DL

(2) CH-,-Ν N-/' ^)-CH-COOH

3 \ / V-/ ■

<Γ ^ΝΗ2

DL- jC-Amino- £-[%- (4-methyl-piperazin-3,5-dion-1-yl) phenyl/essigsaure

/~Λ /7~Λ ^DL

(3) HN /^Ν"\ y-CH-COOH

( ( NH₉

O Cl *

DL- pk-Amino- ^-/]2-chloro-4- (piperazin-2-on-1-yl) phenyl/ essigsäure

(4) S N-/' ^N\-CH-COOH

^^=J^ NH

-fld-/^-(1,4-thiazinyl)phenyl/essigsaure

r~\ /ΓΛ ^DL

(5) S /N-() -CH-COOH

ο DL- fl£ -Amino- c{ - (4-thiomorpholino-2-methyl-phenyl) essigsäure

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(6)

DL -CH-COOH

OCH,

DL- gi-Amino- od~(4-thiomorpholino-2-methoxyphenyl) essigsäure

(7)

DL -CH-COOH

NH_n

Cl

DL- ^-Amino- ^- (^-thiomorpholino-^-chlorophenyl) essigsaure

(8)

CH S N-/' M-C-COOH

\-J \ZU

NH,

4-Thiomorpholino- ö6-niethy lpheny !glycin

(9)

ϊ .Ν·

DL -CH-COOH

DL- oC-Aminosäure

.-3" (1 »2,3,4-tetrazol-1 -yl) phenyljessig-

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(10)

/ff

CH-COOH

DL- oC-Amino- ^-^-(4-methoxy-2H-1 ,2,3-triazolyl-2) phenylessigsäure

(11)

HOSO₂-CH₂-CH₂ HOSO₂-CH₂-

DL
-CH-COOH

DL- (C-Amino- ^(,-säure

(ß~sulf oethyl) aminophenyl7essig-

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirups, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 95 Gew.-%, insbesondere von 0,5 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel ge-

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gebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), _t Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteins- IQ mehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Pettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Sther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise oral oder parenteral, insbesondere perlingual, intravenös oder intramuskulär. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Galciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten.

Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspension und/oder Elixieren,

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'/-/ig

die für orale Anwendung gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpgergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpgergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.

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Herstellungsbeispiele Beispiel 1

a) DL- oL-Amino- "£-/3- (tetrahydro-1,4-thiazinyl) phen
säure oder DL-o£-Amino- ^j- (4-thiomorpholino-phenyl)essigsäure

105g (0,378 Mol) 5-£A-(Tetrahydro-1,4-thiazinyl)- . phenyl7-2,4-imidazolidindion werden in 720 ml 10 %iger Natronlauge unter Rühren 20 Stunden auf 100°C erhitzt. Man kühlt auf O⁰C ab, säuert mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an und rührt noch 10 Minuten nach. Anschließend wird die Lösung mit 4 N NaOH bei Eiskühlung auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Das hellgelbe ausgefallene Material wird abgesaugt und gründ- lieh mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 50°C erhält man 90 g Rohprodukt, das zweimal in siedendem Äthanol verrieben, danach abgesaugt und mit Äther gewaschen wird.
Ausbeute: 84,5 g <83 %).

C₁₂H₁₆ N₂O₂ S 'H₂O (270,3)

Ber. C 53,32 H 6,71 N 10,37 S 11,88
Gef. C 54,4 H 6,2 N 10,7 S 12,1

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¹H-NMR (DCOOD, 60 MHz): δ= 3,10-3,25 (m; 3-CH₂, 5-C Thiazin), 3,90-4,06 (m; 2-CH₂, 6-CH₂, Thiazin), 5,42 (s; ^-CH), 7,74 ppm (s; 4 H, Phenyl).

-CH-CO

NH NH

CO

b) 5-/3 (Tetrahydro-1,4-thiazinyl) phenylJ-^^ dindion

102 g (0,47 MoI) 4-(Thiomorpholine)benzaldehyd, gelöst in 1200 ml Äthanol, werden zu einer Suspension von 34,8 g (0,71 Mol) Natriumcyanid und 184 g (1,91 Mol) Ammoniumcarbonat in 1200 ml Wasser in einem 4 1 Dreihalskolben bei 60°C getropft und 30 Stunden bei 60°C gerührt. Aus der anfänglich klaren hellgrünen Lösung fällt über Nacht ein helles Material aus. Nach Abdestillieren des Äthanols im Vakuum wird die Restlösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das suspendierte Material geht dabei in Lösung. Die klare Lösung wird 15 Minuten gerührt und bei 5°C mit 4 N NaOH auf pH 7 eingestellt. Das ausgefallene Material wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das trocken gesaugte Produkt wird dann dreimal mit Äther verrieben, abgesaugt und bei 60⁰C getrocknet. Rohausbeute: 185 g.

Das Rohprodukt wird in 700 ml heißem Äthanol verrieben, heiß abgesaugt und mit Äthanol gewaschen.

Ausbeute: 105 g (81 %).

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C₁₃H₁₅ N₃ O₂ S (277,3)

Ber. C 56,31 H 5,45 N 15,15 S 11,56 Gef. C 56,4 H 5,8 N 15,5 S 11,4 ¹H-NMR (^b₆JDMSO, 60 MHz): 6 * 2,63-2,72 (d; 3-CH₂, 5-CH₂, Thiazin), 3,49-3,60 (d; 2-CH₂/ 6-CH₂, Thiazin) 5,03.-Uf 5-H), 6,83-7,27 ppm (AA¹BB'-System, 4H).

Beispiel 2

DL -CH-COOH

NH₂

a) DL-&-Amino-^-Z3-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl)phenyl7 essigsäure

Eine Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) DL-et-Amino-oC-(4-thiomorpholinophenyl)essigsäure in 30 ml 1 ftl Salzsäure wird mit 11,3 ml (0,01 Mol) 3 %iger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Abfiltrieren geringer ungelöster Anteile wird die Lösung auf eine Ionenaustauscher-säule (Amber-Iite IR-120, H -Form) gegeben. Nach dem Neutralwaschen der Säule mit Wasser wird das Produkt mit 2 N Ammoniaklösung eluiert. Das Eluat wird stark eingeengt, mit Äthanol versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,4 g. Durch Konzentrieren der Mutterlauge und erneutes Fällen mit Äthanol kann man weitere 0,45 g SuIfoxid gewinnen.

Ausbeute: 1,85 g (70 %) .
Schmelzpunkt: 204⁰C-.

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C₁-JH₁,- N₀ Oo S (268,3)

Ber. C 53,71 H 6,01 N 10,44 S 11,95

Gef. C 52,96 H 6,17 N 10,42 S 11,75

Beispiel 3

DL
-CH-COOH

NHo

a) DL-^-Amino S.S-dioxid

-(4-thiomorpholinophenyl)essigsäure-

162 g (0,524 MoI) 5-(4-Thicmorpholinophenyl)-2,4-ijtd.dazolidindion-S.S-dioxid werden in 1300 ml 10 %iger Natronlauge 40 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf O⁰C wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert, danach auf pH 4,6 zurückgestellt und nach längerem Stehen von einem Niederschlag abgetrennt. Das Filtrat wird auf ungefähr 1 1 Volumen eingeengt und 1500 ml Äthanol hinzugefügt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Äthanol gewaschen.
Ausbeute: 167 g (112 %; enthält 24 % Natriumchlorid)

_|6 N₂ O₄ S (284,3)

S 8,57 S 7,9

Cl 14,6

Ber. C 38,5 H4,3 N 7,5
Gef. C 37,6 H 4,3 N7,3

¹H-NMR (^bg7DMS0, 100 MHz): 6= 3,03-3,15 (m,- 3-CH₂, 5-CH₀, Thiomorpholin-dioxid), 3,65-3,80 (m; 2-CH₀,
6-CH₂, Thiomorpholin-dioxid), 6,87-6,99 (BB'-System; 3-H, 5-H), 7,16-7,32 ppm (AA'-System, 2-H, 6-H).

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b) 5-(4-Thiomorpholinophenyl)-2,4-imidazolidindion-S,S-dioxid

Analog Beispiel 1 wird aus 87,7 g (0,367 Mol) 4-Thiomorpholino-benzaldehyd-S.S-dioxid, 26,8 g (0,546 MoI) Natriumcyanid und 143 g (1,49 Mol) Ammoniumcarbonat in 1100 ml Wasser und 1100 ml Äthanol das entsprechende Hydantoin hergestellt.
Ausbeute: 87 g (77 %).

C₁₃H₁₅ N₃ O₄ S (309,3)

Ber. C 50,48 H 4,89 N 13,58 S 10,37 Gef. C 49,4 H 5,0 N 13,9 S 10,0 ¹H-NMR (£D₆7DMSO, 60 MHz) : B = 2,95-3,30 (m; 3-CH₂, 5-CH₂, Thiomorphölin-dioxid) ,3,62-3,95 (m; 2-CH₂, 6-CH₂, Thiomorpholin-dioxid) , 7,05 (d,j= 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,3 ppm (d,j = 8,4 Hz, 2-H, 6-H).

Beispiel 4

HN N-i^{7 X})-CH-COOH

Cl ²

a) DL- oC -Amino- ö(,-^2-Ch lor ο-4- (1 -piperazinyl) phenyljessig säure

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Durch eine Suspension von 20 g Palladiummohr in 350 ml Methanol, in der das Natriumsalz von 19,5 g (0,0362 Mol) DL-p(,~^Benzy^loxy^carbony^laniino~^c^ ~ £ 2-chloro-4-£4- (benzyloxycarbonyl)-1-piperazinyl7phenylJ essigsäure gelöst ist, läßt man 3,5 Stunden Wasserstoff strömen. Dann wird der Katalysator abgetrennt, mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 9,6 g (86 %) .

^C12^H15 ^{C1 N}3 ^Na02 ' ^H2° ^(3O9'⁷⁾

Ber. C 46,54 H 5,54 N 13,56 Cl 11,45 Gef. C 46,9 H 5,6 N 11,7 Cl 11,5

¹H-NMR (NaOD, 60 MHz): £= 2,67-3,18 (breites _s; 8H, Piperazinyl), 4,32 (_s; o^-CH), 7,03 (d; J= 8,4 Hz, -15 3-H, 5-H) , 7,37 ppm (d; j = 8,4 Hz, 6-H) .

-CH-COOH NH-COOCH₂-T M

b) DL- oC-Benzyloxycarbonylamino-gC- {. 2-chloro-4-£i- (benzyl· oxycarbonyl)-1-piperzinyi7phenyl } essigsäure

45,0 g (0,167 Mol) DL- <£-Amino- (^-^J-chloro-4- (1-piperazinyl) phenylessigsäure werden in 200 ml Wasser gelöst und mit 2 N NaOH ein pH-Wert von 8,8-9,0 eingestellt. Die klare Lösung wird auf 0 bis 5°C gekühlt und innerhalb von 50 Minuten werden 61 ml (0,401 Mol) Chlorameisensäure-benzylester unter gleichzeitiger Zugabe von

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1 N NaOH zugetropft. Nach kurzer Zeit bildet sich eine schmierige Suspension, die sich durch weitere Zugabe von 200 bis 300 ml 2 N NaOH in eine klare dunkelrot gefärbte Lösung verwandelt. Nunmehr tropft man den Rest an Chlorameisensäure-benzylester bei 5°C ein und läßt über Nacht rühren. Die Reaktionslösung wird dann einmal mit 600 ml Äther»extrahiert, die wäßrige Phase, die eine ölige Schicht enthält, abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure bei Eiskühlung auf pH 2 angesäuert und mit Essigester ausgezogen. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen der organischen Phase erhält man 66,9 g (74 %) Benzyloxycarbonylgeschützte Aminosäure.

6-CH₂, Piperazinyl), 3,40-3,71(breites _s; 3-CH₂, 5-CH₂, Piperazinyl), 4,6 (s; oC "CH), 5,04 (_s; Benzyl-CH₂), 5,13 (s; Benzyl-CH₂), 6,76-7,50 ppm (breites m; 13H, Phenyl). --.,..

DL
-CH-COOH

^C28^H	28	Cl	^N3	O₆ (538,0)	N 7	,81	Cl	6	,59
Ber.	C	62,	r51	H 5,25	N 7	,ί	Cl	6	,1
Gef.	C	63,	,6	H 5,4		2,85-3	,22		(breites s; 2-CH₂,
¹H-NMR	(CDCl,	_}, 60 MHz):

c) DL-o^-Amino- oC-25~chloro-4-(1-piperazinyl)phenyl7 essigsäure

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67,1 g (0,229 Mol) 5-/2-Chlor-4-(1-piperazinyl)phenyl7-2,4-imidazolidindion werden in 750 ml 48 %iger Bromwasserstoff lösung 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird anschließend im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst und mit 2 N NaOH ein pH-Wert von 4,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird mit ca. 4 1 Äthanol versetzt; dabei fällt die Aminosäure zum Teil in Form einer Paste an.

Ausbeute: 38,1 g (62 %) .

Aus dem Filtrat werden noch 95,7 g Substanz isoliert.

¹H-NMR (NaOD, 60 MHz):& = 2,94 (breites _s; 8H, Piperazinyl) , 4,66 (_s; oC-CH) , 6,97 (d; J= 8,4 Hz, 3-H, 5-H) , 7,33 ppm (d; J= 8,4 Hz, 6-H).

-CH-CO

d) 5-^2-Chlor-4-(1-piperazinyl)phenyl7~2,4-imidazolidindion

Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 99,6 g (0,384 Mol) 2-Chlor-4-(1-piperazinyl)benzaldehyd · hydrochlorid, 28,2 g (0,576 Mol) Natriumcyanid und 312 g (3,26 Mol) Ammoniumcarbonat in 600 ml Wasser und 500 ml Äthanol hergestellt.
Ausbeuten: 1. Fraktion 33,7 g (30 %) 2. Fraktion 34,4 g (31 %)

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C₁₃H₁₄ Cl N₄ O₂ (293,7)

Ber. C 53,16 H 4,81 N 19,08 Cl 12,07 Gef. C 52,5 H 5,4 N 16,6 Cl 14,4 ¹H-NMR (^D^DMSO; 60 MHz): ζ> = 2,84-3,50 (breites m; 8Η, Piperazinyl), 5,21 (s; 5-H), 6,93-7,41 ppm (m; 3H, Phenyl).

Der 2-Chlor-4-(1-piperazinyl)benzaldehyd wird nach Vorschriften von D. Rosi et al,, J.Med.Chem. _10, 877-880 (1967) hergestellt.

Beispiel 5

^-CH-COOH
NH₂

a) DL- ÖL-Amino-^-(4-pyrrolidino-phenyl)essigsäure Aus 63,5 g (0,259 Mol) 5-(4-Pyrrolidino-phenyl)-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das neue PhenyIglyeinderivat.
Ausbeute: 22,3 g (37 %)

^C12^H	16	^N2	O₂	(220	,3)	N	12	,71
Ber.	C	65	,43	H	7,32	N	12	,8
Gef.	C	64	,8	H	7,2

¹H-NMR (NaOD/D₂O): 6= 1,75-2,08 (m; 3-CH₂, 4-CH₂, Pyrrolidin), 3,0-3,34 (m; 2-CH₂, 5-CH₂ , Pyrrolidin), 4,32 (s; ^-CH), 6,74 (d; J= 8,3 Hz, 3-H, 5-H),

Le A 19 009

030 011/0 036

7,36 ppm (d; j = 8,3 Hz, 2-H, 6-H).

^/ M-CH-CO

NH NH

CO

0€

b) 5-(4-Pyrrolidino-phenyl)-2,4-imidazolidindion

Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 130,4 g (0,745 Mol) p-Pyrrolidinobenzaldehyd, 55 g (1,12 MoI) Natriumcyanid und 287 g (2,99 Mol) Ammoniumcarbonat hergestellt.
Ausbeute: 127,4 g (74 %)

^C13^H15 ^N3 °2 ⁽²⁴⁵'³⁾
Ber. C 63,65 H 6,16 N 17,13 Gef. C 62,8 H 6,2 N 16,7

¹H-NMR (/Dg7DMS0, 60 MHz): ό" = 1,79-2,09 (m; 3-CH₂, 4-CH₂, Pyrrolidino), 3,07-3,36 (m; 2-CH₂, 5-CH₂, Pyrrolidino), 4,99 (_s; 5-H), 6,53 (d; j= 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,10 ppm (d; j = 8,3 _Ez, 2-H, 6-H).

N-Phenylpyrrolidin und p-Pyrrolidinobenzaldehyd werden nach Vorschriften aus Brevet d' Invention^?"^ν3$ϋ'ΝΗ»16 609 (18.4.1962) der Wellcome Foundation Lmt. hergestellt.

Beispiel 6

7 W ^DL

' ^λ»-CH-COOH

NH₂

Le A 19 009

03001 1/0036

a) DL- ^-Amino- fc- (4-piperidino-phenyl) essigsaure

Aus 76,5 g (0,295 Mol) 5-(4-Piperidino-phenyl)-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das neue p-Piperidinophenylglycin.
Ausbeute: 51 g (64 %)

C₁₁H₁J, N₉ 0, ' 2H₇O (270,3)

Ber. C 57,77 H 8,20 N 10,37
Gef. C 56,8 H 6,8 N 10,3

¹H-NMR (DCOOD, 60 MHz): &= 1,65-2,34 (m; 3-CH₂, 4-CH₂, 5-CH₂, Piperidino), 3,61-3,92 (m; 2-CH₂, 6-CH₂, Piperidino), 5,49 (s; ^L-CH), 7,86 ppm (_s; 4H, Phenyl)

b) 5-(4-Piperidino-phenyl)-2,4-imidazolidindion

Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 80 g (0,423 Mol) p-Piperidinobenzaldehyd, 31 g (0,633 Mol) Natrium cyanid und 164 g (1,71 Mol) Ammoniumcarbonat hergestellt.
Ausbeute: 78 g (72 %)

^C14	^H17	^N3	O₂	(259,	3)	N	1	6,	20
Ber	. C	64,	85	H 6	,61	N	1	6,	2
Gef	. C	64,	5	H 6	,6

H-NMR(£)g7 DMSO, 60 MHz): 6= 1,60 (breites s; 3-CH₂, 4-5-CH₂, Piperidino), 3,02-3,31 (m; 2-CH₂, 6-CH₂, Piperidino), 5,05 (s; 5-H), 6,86 (ä_r J = 8,3 Hz,

Le A 19 009

03001 1 /0036

3-H, 5-H), 7,34 ppm (d; J= 8,3 Hz, 2-H, 6-H).

Die Darstellung des N-Phenylpiperidins ist von H.D. Nitzschke und H. Budka, Chem. Ber. 8j3, 264-268 (1955) beschrieben.

Beispiel 7

CH-COOH

a) OL-Jj -Amino- </<.- (4-hexamethylenimino-phenyl) essigsaure

Aus 55 g (0,202 Mol) 5-(4-Hexamethylenimino-phenyl)-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das neue Phenylglycinderivat.
Ausbeute: 31,5 g (59 %)
C₁₄H₂₀ N₂ O₂ · H₂O (266,3)

Ber". C 63,15 H 8,33 N 10,52
Gef. C 62,3 H 7,5 N 10,1

¹H-NMR (NaOD, 60 MHz): B = 1,45 (breites _s; 8H, Hexamethylenimino), 3,06-3,43 (m; 2-CH₂, 7-CH₂, Hexamethylenimino), 4,23 (s; (£-CH) , 6,62 (d; j = 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,26 ppm (d; J= 8,3 Hz, 2-H, 6-H).

Le A 19 009

030011/0036

b) 5-(4-Hexamethylenimino-phenyl)-2,4-imidazolidindion

Das Hydantoin wird analog Beispiel T aus 55,5 g (0,273 Mol) p-Hexamethylenimino-benzaldehyd, 20,1 g (0,41 Mol) Natriumcyanid und 105,5 g 0,1 Mol) Ammoniumcarbonat hergestellt.
Ausbeute: 65 g (87 %)

C₁₅H	19	^N3	°2	(273	,3).	N	1	5	,37
Ber.	C	65	,92	H	7,01	N	1	5	,1
Gef.	C	64	,5	H	7,0

¹H-NMR (/Pq7 DMF, 100 MHz): &= 1,4-1,96 (m; 8H, Hexamethylenimino), 3,43-3,61 (t, 2-CH₂, 7-CH₂, Hexamethylenimine), 5,10 (_s, 5-H), 6,75 (d; j = 8,5 Hz, 3-H, 5-H), 7,22 ppm (d; J= 8,5 Hz, 2-H, 6-H).

Beispiel 8

0 N-C⁷ '>-CH-COOH

a) Dt-v^-Amino-C^ -(4-morpholinopheny1)essigsäure

Aus 50 g (0,192 Mol) 5-(4-Morpholinophenyl)-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das p-Morpho1inophenyIgIycin.
Ausbeute: 29,6 g (60 %)
C₁₂H₁₆ N₂ O₃ · H₂O (254,3)

Ber. C 56,68 H 7,13 N 11,02 Gef. C 57,5 H 6,8 N 11,0

Le A 19 009

0300 1 17 0036

¹H-NMR (D₂0/Na0D, 6OMHz): ^= 2,9-3,2 (πι; 3-CH₂, 5-CH₂, Morpholino), 3,66-3,96 (m; 2-CH₂, 6-CH₃, Morpholino), 4,30 (_s; 0(,-CH), 6,98 (d; j = 8,3 Hz, 3-H, 5-H) , 7,34 ppm (d; J= 8,3 Hz, 2-H, (6-H)

CH-CO

NH NH

CO

b) 5-(4-Morpholino-phenyl)-2,4-imidazolidindion

Das Hydantion wird analog Beispiel 1 aus 61,9 g (0,324 Mol) p-Morpholino-benzaldehyd, 23,8 g (0,485 Mol) Natriumcyanid und 126 g (1,31 Mol) Ammoniumcarbonat hergestellt.

Ausbeute: 51,4 g (61 %) C₁₃H₁₅ N₃ O₃ (261,3) Ber. C 59,76 H 5,79 N 16,08 Gef. C 60,4 H 5,8 N 16,3

¹H-NMR (Zp₆? DMSO, 60 MHz): ^= 3,0-3,29 (m; 3-CH₂,

5-CH₂, Morpholino), 3,66-4,93 (m; 2-CH₂, 6-CH₂, Mor-

pholino) , 7,0 (d; J= 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,29 ppm (d; J= 8,3 Hz, 2-H, 6-H).

Beispiel 9

CH₇-N N-// M-CH-COOH

Le A 19 009

03001 1 /0036

a) DL- tf^Amino- <L-/4-(4-methylpiperazin-1-yl)pheny^essigsäure oder 1-Phenylglycinyl-4-methylpiperazin

Aus 220 g (0,803 MoI) 5-£4-(4-Methylpiperazin-i-yl) phenyl7-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 3 das p-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenylglycin.

Aufarbeitung: Die alkalische Lösung wird auf pH 2 bei O⁰C angesäuert, danach auf pH 5 zurückgestellt und weitgehend eingeengt (600 ml). Nach Zugabe von ca. 2,5 Äthanol wird das ausgefällte Material abgesaugt. Ausbeute: 143,5 g (enthält ¹^ 75 % Natriumchlorid).

Das Filtrat wird nochmals mit 4 1 Äthanol versetzt und Tage im Kühlschrank aufbewahrt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 96 g (enthält 30 % NaCl) C₁₃H₁₉ N₃ O₂ (249,3)

Ber. C 43,7 H 5,35 N 11,75 Cl 18,3 Gef. C 42,1 H 6,4 N 11,6 Cl 18,3 ¹H-NMR (NaOD, 6OMHz): & = 2,28 (_s; CH₃), 2,46-2,69 (m; 3-CH₂, 5-CH₂, Piperazinyl), 2,99-3,23 (m; 2-CH₂, 6-CH₂, Piperazinyl), 4,31 (_s; ^L-CH), 6,97 (d; j=8,4 Hz, 3-H, 5.-H), 7,32 ppm id; J= 8,4 Hz, 2-H, 6-H) .

-/ \-^3-CH-G

NH NH

CO

Le A 19 009

030011/0036

b) 5-_iA-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl7-2,4-imidazolidindion

Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 148 g (0,725 Mol) p-$-Methyl-piperazin-1-yl)benzaldehyd, 53,4 g (1,09 Mol) Natriumcyanid und 282 g (2,93 Mol) Ammoniumcarbonat hergestellt.

Aufarbeitung: Von der Suspension wird Äthanol im Vakuum abdestilliert und die Restmenge mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Danach wird die klare Lösung mit 4 N NaOH auf pH 7,5-8,0 gestellt und das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 146 g (73 %)

^C14^H18 ^N4 °2 ⁽²⁷⁴'³⁾

Ber. C 61,30 H 6,61 N 20,42 Gef. C 61,4 H 6,6 N 20,5

¹H-NMR (ZD₆J DMSO, 60 MHz): G= 2,23 (_s; CH₃). 2,34-

2,61 (m; 3-CH₂, 5-CH₂, Piperazinyl), 3,08-3,30 (m;

2-CH₂, 6-CH₂, Piperazinyl), 5,05 (_s; 5-H), 6,97 (d;

J= 8»4 Hz, 3-H, 5-H), 7,22 (d; j = 8,4 Hz, 2-H, 6-H)

CH₃-N N-T _j\ -CH-COOH

^ ^--^ NH-CO-O-CH₂-//

c) DL-o^-Benzyloxycarbonylamino- *£,-£4-(4-methyl-pipera zin-1 -yl) phenylessigsäure

Le A 19 009

030011/0036

In Anlehnung an eine Vorschrift von Y. Wolman, D. Ladkany und M. Frankel, J.Chem.Soc. 1967, 689-690, werden 14,6 g (0,0273 Mol) DL-O^-Amino-«^-^-H-Methylpiperazin-i-yDphenyl/essigsäure, die 53,5 % Natriumchlorid enthält, in 60 ml Wasser suspendiert, mit 2,3 g (0,0273 Mol) Ammoniumhydrogencarbonat versetzt und 9,0 g (0,033 Mol) p-Nitrophenyl-benzylcarbonat in 60 ml Dioxan zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die klar gewordene Lösung mit 200 ml Wasser und 200 ml Essigester versetzt, geschüttelt und die Essigesterphase abgetrennt. Aus der wäßrigen Lösung erhält man durch Ansäuern mit 2 N HCl bei 0⁰C einen Niederschlag, der abgesaugt und getrocknet wird.

Ausbeute: 6,1 g (59 %) .

^C21^H25 ^N3 °4 ' ^H2° ^(4O1'⁵⁾

Ber. C 62,82 H 6,78 N 10,46 Gef. C 61,3 H 6,7 N 10,2 ¹H-NMR (/Pc7 DMSO, 60 MHz) : 6= 2,31 (si-CH,), 2,42-2,71 (m; 3-CH₂, 5-CH₂, Piperazinyl), 2,96-3,27 (m; 2-CH₂, 6-CH₂, Piperazinyl), 5,01 (_s; ^-CH), 5,17-5,36 (breites s; Benzyl-CH₂, -NH-), 6,71-7,31 (AB-System, 4H, Phenyl-H), 7,31 ppm (_s; 5H, Phenyl-H).

Beispiel 10 Ott —!"»ti—/"*U ^ f ' "^ TXT

^H₂-CH-CH₂\ // v\ "L·

^ NK' V)-CH-COOH

Le A 19 009

03001 1/0036

a) DL- öC/-Amino- $/,- (4-diallylaminophenyl) essigsäure

Aus 95 g (0,35 Mol) 5-(4-Diallylaminophenyl)-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das p-Diallylamino-phenylglycin. Das Rohmaterial wird zum Schluß in 700 ml siedendem Äthanol verrieben. Nach Abkühlen auf 0⁰C wird die Aminosäure abgesaugt und mit kaltem Äthanol gewaschen.
Ausbeute: 57,3 g (67 %)
C₁₄H₁₈ N₂ O₂ (246,3)

Ber. C 68,28 H 7,37 N 11,37 Gef. C 66,5 H 8,3 N 10,5

¹H-NMR (/Pq7 DMSO, 60 MHz): 6= 3,86-4,06 (d; 4H, 2-CH₂-), 4,22 (s; </v-CH) , 4,99-5,38 (m; 4H, 2CH₂ = ), 5,60-6,22 (breites m; 2H, 2-CH=), 6,63 (d; J= 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,21 (d; J= 8,4 Hz, 2-H, 6-H) .

CH₂=CH-CH₂

b) 5-^4-(Diallylamino)phenyl7~2,4-imidazolidindion

Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 108 g (0,536 Mol) p-Dialiylaminobenzaldehyd, 39,7 g (0,81 Mol) Natriumcyanid und 209 g (2,18 Mol) Ammoniumcarbonat hergestellt.

Aufarbeitung: Nach Abdestillieren des Äthanols im

Le A 19 009

030011/0036

Vakuum wird die Restlösung mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und 15 Minuten gerührt. Danach wird die Lösung mit 4 N NaOH bei 5 bis 10°C auf pH 7 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, β mit Wasser gewaschen und trocken gesaugt. Das Material wird dann dreimal mit Äther verrieben, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 95,6 g (66 %)
C₁₅H₁₇ N₃ O₂ (271,3)

Ber. C 66,40 H 6,32 N 15,.49
Gef. C 65,4 H 6,4 N 16,0

H-NMR

(ZP₆7 DMSO, 60 MHz): £= 3,92-4,00 (d; 4H, 2-CH₂-), 4,97-5,35 (m; 4H, 2CH₂=), 5,70 (_s; 5-H), 5,62-6,21 (breites m; 2H, 2-CH=), 6,72 (d; J= 8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,12 _λ ₅ ppm (d; j= 8,4 Hz, 2-H, 6-H).

Der p-Dialiylamino-benzaldehyd wird aus dem p-Diallylanilin über die ViIsmeier-Reaktion dargestellt. Die Synthese des Diallylanilins ist bei Ch.L. Mc Cormick und G.B. Butler, J.Org.Chem. 4±, 2803-2808 (1976) beschrie^ben*

Beispiel 1.1 CH₁O-CH₅-CH₀S. /TTV DL

i^N-\ ^X)-CH-C00H CH^O-CH₀-CH₀ V=/ '.„

a) DL- «{-Amino- J^-^-bis (ß-methoxyethyl)aminophenylj essigsäure

Le A 19 009

030011/0036

Aus 70 g (0,0228 Mol) 5-£4-Bis(ß-methoxy-ethyl)aminophenyl7-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 3 das neue Phenylglycinderivat.

Aufarbeitung: Man kühlt auf O⁰C ab, säuert mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an und rührt 15 Minuten.

Danach wird der pH-Wert der Lösung auf pH 4,6 gebracht, wobei das ausgefallene Produkt (5,2 g) abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 2 1 Methanol 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Danach wird vom unlöslichen Material (Natriumchlorid) abgesaugt und das methanolische Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 60,2 g (94 %; enthält 14,8 % Natriumchlorid). C₁₄H₂₂ N₂ O₄ (282,3)

Ber. C 50,8 H6,7 N 8,47

Gef. C 49,6 H 6,4 N 9,0 Cl 9,0

¹H-NMR (NaOD, 60 MHz): E> = 3,29 (s; 6H, 2CH₃O), 3,48 (_s; 8H, 4 CH₂), 4,26 (s; ot-CH), 6,72 (d; J =8,4 Hz, 3-H, 5-H), 7,25 ppm (d; J = 8,4 Hz, 2-H, 6-H).

CH₇O-CH₀-CH
⁶

CH₃O-CH₂-CH₂

b) 5-Z^-Bis(ß-methoxyethyl)aminophenyl7-2,4-imidazoli· dindion

Le A 19 009

030011/0036

Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 108 g (0,455 Mol) N,N-Bis(ß-methoxyethyl)aminobenzaldehyd, 33,7 g (0,688 Mol) Natriumcyanid und 177 g (1,84 Mol) Ammoniumcarbonat hergestellt.

Aufarbeitung: Nach 20 Stunden Rühren bei 60°C wird Äthanol im Vakuum abdestilliert. Die Restlösung wird bei Eiskühlung mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und nach 10 Minuten Rühren mit 4 N NaOH auf pH 7,2 gestellt. Die wäßrige Suspension wird gründlich mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phasen gewaschen und getrocknet. Nach Einengen der . organischen Phase erhält man eine zähe, viskose Masse. Ausbeute: 72 g (51 %)
C₁₅H₂₁ N₃ O₄

Ber. C 58,61 H 6,88 N 13,67
Gef. C 58,8 H 6,9 N 13,5

¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz): G= 3,34 (s; 6H, 2 CH₃O), 3,55 (s? 8H, 4 CH₂), 4,93 (s; 5-H), 6,57-7,29 ppm (AA¹BB'-System; 4H, Phenyl).

^Der N,N-Bis(ß-methoxyethyl)aminobenzaldehyd wird aus dem Bis-(ß-methoxyethyl)anilin, über die Vilsmeier-Reaktion dargestellt. Das Bis-(ß-methoxyethyl)-anilin wird nach W.R. Boon, J.Chem.Soc. 1147, 307-318 erhal-. ten.

Le A 19 009

030011/0036

Beispiel 12

CH₃O-CH₂-CH₂-N .N-<' ^)-CH-COOH

■ »Tu

a) DL- Ql-Amino- 0I-Z⁴-(4-ß-methoxyethyl-piperazin-i-yl)-2-methy !phenylessigsäure

Aus 42 g (0,127 Mol) 5-/3-(4-ß-Methoxyethyl-piperazin-1-yl)-2-methylphenyl7-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 11 das PhenyIglycinderivat. Ausbeute: 40 g (103 %, enthält 30,6 % Natriumchlorid) .

^C16^H25 ^N3 °3 ^(3O7'⁴⁾

Ber. C 43,3 H 5,69 N 9,5
Gef. C 43,0 H 6,4 N 11,0

¹H-NMR (£>₆7 DMSO/D₂O, 60 MHz): S= 2,4 (S; 2-CH₃), 3,04-3,4 (m; 8H, Piperazinyl; 2 H, ^-CH₂-), 3,32 (s; CH₃O-), 3,59-3,79 (m; 2H, ß-CHj-), 4,6 (S; 6,66-7,4 ppm (m; 3H, Phenyl).

CH₃O-CH₂-CH₂-N F

b) 5-/$- (4-ß-Methoxyethyl-piperazin-i-yl)-2-methylphe- -2,4-imidazolidindion

Le A 19 009

03001 1/0036

-yf-itf

Das Hydantoin wird analog der Beispiele 1 und 11 aus 58,7 g (0,224 Mol) 4-£ϊ-(B-MethoxyethyUpiperazin-1-yl7-2-methy!benzaldehyd, 16,6 g (0,339 Mol) Natriumcyanid und 88 g (0,916 Mol) Ammoniumcarbonat hergestellt.

Ausbeute:	42	g (57	%)	N	1	6	,86
C₁₇H₂₄ N₄	°3	(332,	4)	N	1	6	.4
Ber. C 61	,43	H 7	,78
Gef, C 60	,8	H 7	,2

¹H-NMR (CD₃OD, 6OMHz): S= 2,35 (S; 2-CH₃), 2,63 (d; 3-CH₂, 5-CH₂, Piperazinyl; 2H, Ii-CH₃-), 3,03-3,25 (m; 2-CH₂, 6-CH₂, Piperazinyl), 3,31 (S; CH₃O-), 3,45-3,63 (t, 2H, B-CH₂-), 5,25 (S; l^-CH), 6,58-7,15 ppm (m; 3H, Phenyl).

Der 4-Z4-(ß-Methoxyethyl)piperazin-1-yi7-2-methylbenzaldehyd wird aus dem N-(2-Methylphenyl)-N'-(2-methoxyethy1)-piperazin über die Vilsmeier-Reaktion dargestellt.

Die Synthese des N-(2-Methylphenyl)-N'-(2-methoxyethyl) ■ piperazins ist in U.S. Patent 2 891 063, Abbott Laboratories (16.6.1959) beschrieben.

Beispiel 13 '

W ^DL
M-CH-COOH

NH₂

Le A 19 009

030 011/0 036

^2δ36613

a) DL-./-Amino- gC-Z^- 0 /²,3-triazol-1 -yl) phenylessigsäure

Aus 39,5 g (0,172 Mol) 5-/3- (1,2,3-Triazol-i-yl)phenyU-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das neue Phenylglycinderivat.
Ausbeute: 24,5 g (65 %; enthält 11,8 % Natriumchlorid).

^C10^H10 ^N4 °2 ' ^2H2° ⁽²⁵⁴'³⁾

Ber. C 41,7 H 4,82 N 19,4

Gef. C 41,4 H 3,9 N 19,4 Cl 7,2 ¹H-NMR (NaOD/CD₃OD; 60 MHz): 6 = 4,57 (s; Ot-CH), 7,75 (s; 5H, Phenyl-H, Triazolyl-H), 8,0 ppm (s_; 1H, Triazolyl-H).

b) 5-^- (1,2,3-Triazol-1 -yl) phenyl7-2, 4-imidazolidindion

Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 57 g (0,33 Mol) p-(1,2,3-Triazol-1-yl)benzaldehyd 28,5 g (0,583 Mol) Natriumcyanid und 144 g (1,5 Mol) Ammoniumcarbonat in 300 ml Methanol und 300 ml Wasser hergestellt. Ausbeute: 65,7 g (75 %)
C₁₁H₉ N₅ O₂ ' 2H₂O (265,3)

Ber. C 49,80 H 4,94 N 26,40
Gef. C 50,7 H 4,3 N 25,2

¹H-NMR (@>₆J DMSO, 60MHz): 6= 5,4 (S; oC-CH) , 7,57-8,9 ppm (breites m; 4H, Phenyl-H; 2H, Triazolyl-H).

Le A 19 009

030011/0036

Beispiel 14

CH-CQOH

a) DL- g£-Amino- $C-/3- (1,2,3-triazol-1-yl) phenyIjessigsäure

Aus 60.4 q (0,248 Mol) 5-£3-(1,2,3-Triazol-1-yl)pheny 17-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 11 das m-(1,2,3-Triazol-1-yl)phenylglycin. Ausbeute: 32,5 g (60 %)

^C10^H10 ^N4 °2 ^(2T8'²> .

Ber. C 55,05 H 4,62 N 25,68
Gef. C 54,5 H 4,3 N 24,8

b) 5-£3-(1,2,3-Triazol-1-yl)pheny17-2,4-imidazolidindion

Das Hydantoin wird analog Beispiel 1 aus 61 g (0,352 Mol) m-(1,2,3-Triazol-1-yl)-benzaldehyd, 26_r2 g (0,535 MoI) Natriumcyanid und 137,8 g (1,435 Mol) Ammoniumcarbonat in 1000 ml Wasser und 1000 ml Äthanol hergestellt.

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0300 11/0,036

Aufarbeitung: Nach 24 Stunden bei 6O⁰C wird die Reaktionslösung unter Eiskühlung mit 2 N Salzsäure auf pH angesäuert, danach der pH-Wert mit 4 N NaOH auf 4 zurückgestellt und erst dann Äthanol im Vakuum zum großen Teil abdestilliert. Beim Abkühlen auf O⁰C fällt festes Material an, das abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird.
Ausbeute: 33,9 g (40 %)

Das Filtrat wird weiter im Vakuum eingeengt, wobei schmieriges Produkt anfällt, das sich nach kurzer Zeit verfestigt.

Ausbeute: 26,3 g (31 %)
C₁₁H₉ N₅ O₂ (243,2)

Ber. C 54,33 H 3,73 N 28,80
Gef. C 54,3 H 3,7 N 28,4

¹H-NMR (Zbg7 DMSO, 60MHz): S= 5,36 (s; oC-CH), 7,46-8,00 (breites m; 4H, Phenyl; 1H, Triazolyl), 8,77 ppm (s; 1Triazolyl-H).

Beispiel 15

^CH3^SO2"\ .N

CO-N N-SO₃CH₃

a) DL-0C-Z73-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)carbonylamino7- °6 - 4-/73-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)carbonylaminq7 phenylessigsäure

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030011/0036

y-

10 g (0,06 Mol) DL- q(,-Amino- q^- ( ρ-aminophenyl) essigsäure werden in 100 ml Wasser und 100 ml THF unter Zusatz von 2 N NaOH bei pH 7,5 bis 7,8 in Lösung gebracht. Man fügt unter Eiskühlung portionsweise 1-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-imidazolidinon-(2) zu und hält durch gleichzeitige Zugabe von 2 N NaOH den pH-Wert von 7,5 aufrecht. Man rührt anschließend noch 2,5 Stunden ohne Kühlung bei pH 7,5 nach. Aufarbeitung: THF wird abdestilliert, die Restlösung mit 150 ml Wasser versetzt und einmal mit Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 2 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Essigester ausgezogen. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen der organischen Phase erhält man 10,9 g Rohprodukt, das aus THF/Petroläther umkristallisiert wird.
Ausbeute: 9,0 g (27 %)

^C18^H22 ^N6 °10^S2 <⁵⁴⁶'⁵>

Ber. C 39,56 H 4,05 N 15,37 S 11,75 Gef. C 39,4 H 4,2 N 14,4 S 11,2 ¹H-NMR (ZDg7 DMSO, 60 MHz) : 8,= 3,39 (s; 6H, 2CH₃), 3,73-4,96 (m; 8 H, Imidazolidinon), 5,08 <d; 06-CH), 7,36 (d; J= 8,3 Hz, 3-H,5-H), 7,58 ppm (d; J= 8,3 Hz, 2-H, 6-H).

Die Synthese des 1-Chlorcarbony1-3-methylsulfony1-imidazolidinons-(2) ist in DOS 2 152 968, BAYER AG, Leverkusen (23.10.1971) beschrieben.

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030011/0036

Η- ■.·■ -

b) DL-(V -Amino-Q^ - (4-aminophenyl) essigsäure

Aus 70 g (0,366 Mol) 5-(4-Aminophenyl)-2,4-imidazolidindion gewinnt man analog Beispiel 1 das p-Aminophenylglycin.

Aufarbeitung: Nach 29 Stunden Rühren bei 100°C mit 10 %iger Natronlauge wird die Lösung auf 0°C abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Anschließend wird die wäßrige Lösung auf pH 5,0 gestellt und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei nach Eiskühlung die Aminosäure ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 57,3 g (94 %)

^C8^H1	O	C	N₂	°3	(1	66,	2)	06	N	1	6	,86
Ber.	C	57	,82		H	6,	2	N	1	6	,6
Gef.	57	,4		H	6,

¹H-NMR (ZPq7 DMSO/NaOD, 60 MHz): B = 4,1 (s ; oC-CH) , 6,63 (d; J= 8,3 Hz, 3-H, 5-H) , 7,15 ppm (d; J= 8,3 Hz, 2-H, 6-H).

c) 5-(4-Aminophenyl)-2_/4-imidazolidindion

Das Hydantoin wird analog Beispiel 9 aus 90 g (0,495 Mol Trockensubstanz angenommen) wasserfeuchtem p-Aminobenzaldehyd, 37,0 g (0,75 Mol) Natriumcyanid und

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193,9 g (2,02 Mol) Ammoniumcarbonat in 1000 ml Wasser und 1000 ml Äthanol hergestellt.
Ausbeute: 69,4 g (73,3 %)
C₉H₉ N₃ O₂ (191,2)

Ber. C 56,54 H 4,74 N 21,99
Gef. C 56,8 H 4,7 N 21,8

¹H-NMR (Zbg7 DMSO, 60 MHZ): 6= 4,95 (s; 5-H), 6,65 (d; J= 8,3 Hz, 3-H, 5-H), 7,03 (d; J= 8,3 Hz, 2-H, 6-H) .

Beispiel 16

KJ

-CH-COOH

a) D-Q^-Amino- (j^-/4-(imidazolidin-2-on-1-yl)pheny^essigsaure

18 g (0,0537 Mol) D- oC-tert.-Butyloxycarbonylamino- o(,-/"4-(imidazolidin-2-on-i-yl) phenylessigsäure werden in 120 ml Trifluoressigsäure und 40 ml Anisol 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Trifluoressigsäure im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit 300 ml Äther versetzt. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Exsikkator über KOH getrocknet.
Ausbeute: 23,2 g (93 %)
C₁₁H₁₃ N₃ O₃ · CP₃ COOH (349,3) Ber. C 44,70 H 4,33 N 12,03
Gef. C 45,3 H 4,3 N 11,3 ^:

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¹H-NMR (D₂O, 60 MHz): D = 3,36-3,94 (m; 4H, Imidazolidinon), 7,26-7,85 (m; 4H, Phenyl).

-CH-COOH NH-COOC(CH₃)₃

b) D- ^-tert.-Butyloxycarbonylamino- (£-£A- (imidazolidin-2-on-1-yl) phenylessigsäure

49 g (0,127 MoI) D- «£,-tert.-Butyloxycarbonylamino-$£,-f4-£3-(ß-chloräthyl)-ureidoJ7phenyl j essigsäure werden portionsweise innerhalb von 60 Minuten in eine äthanolische Kaliumhydroxidlösung /28,4 q] (0,508 Mol) KOH in 260 ml 70 %igem Äthanol7 eingetragen und danach 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Ansatz auf 2 1 Eiswasser geschüttet und mit 2 N HCl auf pH 2,8 angesäuert. Das ausgefallene,schmierige Material wird mit Essigester extrahiert, die Essigesterextrakte einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das organische Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute: 31,7 g (73 %)
C₁₆H₂₁ N₃ O₅ (335,4)

Ber. C 57,30 H 6,31 N 12,53
Gef. C 57,1 H 4,9 N 11,3

¹H-NMR (CD₃OD, 60MHz): 6= 1,44 (s} 9H, tert.-Butyl), 3,26-3,64 (m; 4-CH₂, Imidazolidinon), 3,64-4,06 (m;

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5-CH₂, Imidazolidinon) , 5,16 (s; (^i-CH) , 7,11-7,59 ppm (breites m, 4H, Phenyl).

D- ot-tert.-Butyloxycarbonylamino-^-{4- £Z- (ß-chloräthyl) ureidpjpheny]^ essigsäure wird durch Kondensation von Chloräthylisocyanat an D-öL-tert.-ButyloxycarbonylaminooL-(p-aminophenyl) essigsäure hergestellt.

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030011/0036

Claims

-γ-

2835613

Patentansprüche

/ 1 )y%-Äniinophenylessigsäurederi\rate der allgemeinen v-^^ Formel I

(I)

R für Hydroxy,· Alkoxy, Aminosäureester (Peptidyl) oder

in welcher
für H
den Rest

steht,

wobei R¹ und R" gleich oder verschieden sind und für

Wasserstoff oder Alkyl stehen,

R² für Wasserstoff, Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxyl, Cyano oder Alkylmercapto steht, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl stehen, wobei die Alkylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxyl, Mercapto, Amino, Cyano, Alkoxy, Alkylmercapto, Carboxyl oder SuIfο (-SD₃H)
oder

R und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Schwefel, 2 Stickstoffatome (als Triazol), 3 Stickstoffatome (als Tetrazol), eine

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030011/00-36

2^S-R'" oder eine J^N-R""-Gruppierung

enthalten kann, wobei R¹" ein oder zwei Sauerstoffatome oder Alkyl bedeutet und R"" Alkyl, Alkenyl oder Alkoxyalkyl bedeutet,

R⁵ für Wasserstoff, Alkyl oder Acyl steht

und

R⁶ für Wasserstoff, Alkyl, NC-CH₃-, H₃COOC-CH₂-, H₃CO-CH₂- oder H₃CS-CH₂- steht.
2) ιΧ,-Aminophenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher

R für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminosäurereste oder für den Rest

R"
steht, wobei R¹ und r" gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen- insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Cyano oder Alkylmercapto mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

R und R^ gleich und verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy, Mercapto, Amino, Cyano, Alkoxy oder Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 4 Kohlervstoffatomen oder

Le A 19 009

030011/0036

4
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und der ein Sauerstoffatom, .ein Schwefelatom, eine SO-Gruppierung, eine SO₂-Gruppierung, eine oder zwei CO-Gruppierungen, eine N-R"¹ -Gruppierung, wobei R"¹ für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht oder 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten kann,
R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl steht, wobei in der Acylgruppe CO-R"" der Substituent R"" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyl, insbesondere Benzyl, oder für den Rest

-N N-SO₂-CH₃

steht und

R⁶ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch Cyano, Alkoxy, Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder durch Carboalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe,

sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
3) p^-Aminophenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, in welcher

R¹ für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Halogen steht,

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03001 1/0036

'(J

R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy, Amino, Cyano oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
oder

R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7-gliedrigen aliphatischen Ring bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann_yund der ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine SO-Gruppierung, eine SC^-Gruppierung, eine N-R"¹ -Gruppierung, wobei R"¹ für Wasserstoff oder Alkylmit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht_/ enthalten kann und wobei dieser aliphatische Ring gegebenenfalls noch zusätzlich ein Stickstoffatom enthalten kann,

R⁵ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Acylgruppe CO-R"" steht, wobei R"" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder für den Rest

-N N-SO₉-CH,

y ^{2 3}

steht und

R⁶ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht,

sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

Le A 19 009

030011/0036
4) Verfahren zur Herstellung von ^L-Aminophenylessigsäurederivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Benzaldehydderivate der allgemeinen Formel II

(II)

in welcher

R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat zu Hydantoinderivaten der allgemeinen Formel III

;' ₄^> ν-//JO-CH — co (in)

NH NH
V /

umsetzt und diese dann zu den entsprechenden Aminosäuren der allgemeinen Formel I hydrolisiert und Anschließend diese Aminosäuren gegebenenfalls in an sich bekannter Weise an der Carboxylgruppe verestert oder amidiert und/oder an der Aminogruppe acyliert, wobei die Umsetzung der allgemeinen Formel III, zu Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise durch saure oder alkalische Hydrolyse erfolgt.

Le A 19 009

030011/0036
5) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 10 und 120°C durchführt.
6) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumcyanid und Ammoniumcarbonat in einem 2- bis 5-fachen Überschuß einsetzt.
7) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln durchführt.
3) Arzneimittel enthaltend mindestens ein Oi-Aminophenylessigsäurederivat der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 .
9) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ^L-Aminophenylessigsäurederivate'der allgemeinen Formel I gemäß Anpruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
10) Verwendung von o(j-Aminophenylessigsäurederivaten der 2c allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bei der Behandlung von Entzündungen.

030011/0036
Le A 19 009