DE2441651B2

DE2441651B2 - Verfahren zum razemisieren von optisch aktiven aminen

Info

Publication number: DE2441651B2
Application number: DE19742441651
Authority: DE
Inventors: Tsuneyuki Takatsuki; Suzukamo Gohu lbaraki; Osaka; Suzuki Yoshio Itami Hyogo; Nagase (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1973-08-31
Filing date: 1974-08-30
Publication date: 1977-07-07
Also published as: NL180208C; IT1020699B; DE2441651A1; DK148442B; CA1042917A; NL7411590A; CH596113A5; FR2242349A1; FR2242349B1; GB1471389A; DK148442C; DK463174A; US4246424A

Description

NH₂

U)

in der C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt, Ri einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl- oder Arylrest mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen und R₂ einen Arylrest mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Aryl- oder Aralkylrest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste am aromatischen Ring substituiert ist und die Reste Ri und R2 voneinander verschieden sind, mit einem Katalysator aus einem Alkalimetall und einem polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff in einer Menge von 0,001 bis 0,2 Mol pro Mol Amin bei -10 bis 150° C behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man die Razemisierung bei Temperaturen von -10 bis 100⁰C durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Katalysator in einer Menge von 0,05 bis 0,1 Mol pro Mol des Amins verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Naphthalin-Natrium oder Naphthalin-Kalium einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin <x-Phenyl-/J-(ptolyl)-äthylamin einsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin «-Naphthyläthylamin einsetzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Razemisieren von optisch aktiven Aminer. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives Amin der allgemeinen Formel I

(D

NH₂

in der C ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt, Ri einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl- oder Arylrest mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen und R₂ einen Arylrest mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Aryl- oder Aralkylrest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkvl- oder Alkoxyreste am aromatischen Ring substituiert ist und die Reste Ri und R₂ voneinander verschieden sind, mit einem Katalysator aus einem Alkalimetall und einem polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff in einer Menge von 0,001 bis 0,2 Mol pro Mol bei -10 bis 150⁰C behandelt.

Die optisch aktiven Amine der allgemeinen Formel 1 sind wertvolle organische Zwischenprodukte für Arzneistoffe und landwirtschaftliche Chemikalien. Im allgemeinen werden die optisch aktiven Verbindungen ίο der allgemeinen Formel 1 in Form von razemischen Gemischen hergestellt, die sodann in ihre optischen Antipoden gespalten werden. Nach der Abtrennung des wertvollen optischen Antipoden wird der unerwünschte Antipode wieder razemisiert und das Razemat erneut in die optischen Antipoden gespalten. Somit dient die Razemisierung zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen.

Der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Katalysator aus einem Alkalimetall und einem polycyclisehen aromatischen Kohlenwasserstoff ist überraschenderweise sehr wirksam bei der Razemisierung und ermöglicht die Herstellung der Razemate aus den optisch aktiven Verbindungen in quantitativer Ausbeute.

2s In den verfahrensgemäß eingesetzten optisch aktiven Aminen der allgemeinen Formel I bedeutet Ri einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropy!-. Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Cyclohexyl- und Cyclohexylmethylgruppe, Aralkylreste mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie die Benzyl-, Phenäthyl-, Naphthalmethyl- und Naphthyläthylgruppe, oder Arylreste mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie die Phenyl- und Naphthylgruppe. R₂ ist ein Arylrest mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, wie die Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder ein Alkoxycarbonylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, sek.-Butoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl- und Cyclohexyloxycarbonylgruppe. Die Aryl- und Aralkylreste können durch mindestens einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am aromatischen Ring substituiert sein. Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte optisch aktive Amine der allgemeinen Formel 1 sind α,/ί-Diphenyläthylamin,

a-Phenyl-j9-(o-tolyl)-äthylamin, «-Phenyl-0-(m-tolyl)-äthylamin, Ä-Phenyl-j9-(p-tolyl)-äthylamin, /3-Phenyl-Ä-(o-tolyl)-äthylamin, /?-Phenyl-«-(m-tolyl)-äthylamin, ß- Phenyl-«-(p-tolyl)-äthylamin, <x-Methylbenzylamin,a-Äthylbenzylamin, «-(1 -Naphthyl)-äthylamin,
*-(2-Naphthyl)-äthylamin,
Alaninmethylester, Alaninbutylester, Norvalinpropylester, Leucinäthylester, jS-Cyclohexyialaninmethylester, ß- Pheny lalaninmethy !ester,
/?-PhtnylalaninpropyIester und 0-3,4- Dimethoxyphenylalaninäthylester.

Das optisch aktive Amin der allgemeinen Formel I kann die d-Form und bzw. oder 1-Form in jedem Mengenverhältnis enthalten.

Der im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Katalysator besteht aus einem Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium, und einer polycyclischen aromatischen Verbindung, wie Naphthalin, einem Alkylnaphthalin, Anthracen, Phenanthren oder Tetra-

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phenyläthylen. Spezielle Beispiele für die Katalysatoren sind Naphthalin-Lithium, Naphthalin-Natrium, Naphthalin-Kalium, Anthracen-üthium, Anthracen-Natrium und Anthracen-Kalium. Aus technischen Gründen sind Naphthalin-Natrium und Naphthalin-Kalium bevorzugt. Bekanntlich bilden die Alkalimetalle mit polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen lösliche, gefärbte Komplexe in Gegenwart eines Äthers, wie Dimethyläther, Diäthyläther, Äthylenglykoldimethyläther oder Tetrahydrofuran (vgl. J. Am. Chem.Soa, Bd. 58 [1936], S. ,0 2442). Derartige Komplexe können im erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls als Katalysatoren verwendet werden.

Die Razemisierung kann diskontinuierlich oder kontinuierlich durchgeführt werden. Das optisch aktive 1 _s Amin der allgemeinen Formel I kann entweder allein oder zusammen mit dem Katalysator in ein Reaktionsgefäß eingespeist werden, in welchem die Razemisierung durchgeführt wird. Gegebenenfalls können die Komponenten aufeinanderfolgend oder in Zeitabständen entsprechend dem Verlauf der Razemisierungsreaktion zugeführt werden.

Das Mengenverhältnis von Katalysator zu optisch aktivem Amin der allgemeinen Formel 1 kann im angegebenen Bereich schwanken, wobei der Katalysator in solchen Mengen verwendet wird, daß innerhalb einer vernünftigen Reaktionszeit das razemische Gemisch in brauchbarer Ausbeute erhalten wird. Der Katalysator wird in einer Menge von 0,001 bis 0,2 Mol, vorzugsweise von 0,05 bis 0,1 Mol pro Mol des optisch aktiven Amins der allgemeinen Formel 1 eingesetzt. Die Razemisierung kann bei Temperaturen von -10 bis + 150° C, vorzugsweise von -10 bis 100° C, durchgeführt weirden. Bei Reaktionstemperaturen unterhalb -10°C ist die Razemisierungsgeschwindigkeit zu langsam, bei Temperaturen oberhalb 150°C ist zwar die Razemisierungsgeschwindigkeit größer, jedoch können Zersetzungsreaktionen und bzw. oder andere unerwünschte Nebenreaktionen ablaufen.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft in quantitativer Ausbeute auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Gegebenenfalls kann die Razemisierung in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen kann das erfindungsgemäße Verfahren auch unter einem Inertgas als Schutzgas durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das optisch aktive Amin der allgemeinen Formel I vor dem Zusammenbringen mit dem Katalysator entwässert.

Die Reaktionszeit hängt von der Menge des Katalysators und der Reaktionstemperatur ab. Bei Verwendung größerer Mengen an Katalysator und höheren Reaktionstemperaturen ist die Reaktionszeit verkürzt. Der Verlauf der Razemisierung kann beispielsweise durch Bestimmung des optischen Drehwerts bei einer bestimmten Konzentration oder durch gaschromatographische Analyse verfolgt werden. Nach beendeter Razemisierung wird das Produkt nach üblichen Methoden isoliert. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch nach dem Abtrennen des Katalysators durch Destillation oder Chromatographie gereinigt werden. Die Reinigung kann auch durch Salzbildung mit einer Säure erfolgen. Da die Razemisierung quantitativ verläuft, fällt das Reaktionsprodukt in hoher Reinheit an, selbst wenn kein Reinigungsverfahren angewendet wird.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich die optisch aktiven Amine der allgemeinen Formel I

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quantitativ unter Verwendung geringer Mengen des Katalysators und unter milden Bedingungen razemisieren. Dementsprechend eignet sich das Verfahren vorzüglich zur technischen Herstellung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

In ein 100 ml fassendes Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff als Schutzgas 50 g (-)-a-Phenyl-0-(p-tolyl)-äthylamin vom optischen Drehwert α -12,5° vorgelegt. Sodann werden 2,5 g Naphthalin-Natrium (Gewichtsverhältnis von Natrium zu Naphthalin 15,2 :84,8, d. h., das Molverhältnis beträgt 1 :1) eingetragen. Das erhaltene Gemisch wird bei 25°C gerührt. Der optische Drehwert des Reaktionsgemisches wird in Zeitabständen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle I

Reaktionszeit,	M
Std.
0	-12,5°
0,5	- 9,3°
1	- 4,2°
2	- 1,8°
3	- 0.8°
4	- 0,3°

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer geringen Menge Methanol versetzt, um den Katalysator zu desaktivieren. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure versetzt und zur Abtrennung des Naphthalins extrahiert Die salzsaure wäßrige Lösung wird mit 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und das in Freiheit gesetzte Amin mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird eingedampft und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 42,5 g razemisches a-Phenyl-j3-(p-tolyl)-äthylamin vom Kp. 120 bis 123° C/0,2 Torr; η ■; 1,5668.

Beispiel 2

Die Razemisierung wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt. Die Änderung des optischen Drehwertes und die Ausbeute bei Änderung der Reaktionstemperatur und der Reaktionszeit sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Reaktions- Reaktionszeit \<Λό
temperatur

C Std.

Ausbeute

10	6	-0,2°	95
30	4	-Ο,Γ	90
50	3	-Ο,Γ	84

Beispiel 3

Die Racemisierung wird gemäß Beispiel 1 bei 20⁰C durchgeführt. Der optische Drehwert und die Ausbeute in Abhängigkeit von der Menge des verwendeten Katalysators und der Reaktionszeit sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III	Reaktionszeit	5	24 4	T Γ651	Tabelle IV	6	W (c= !,Äthanol)
Naphthalin- Natrium	SId.	la]?,⁵	Ausbeute		Reaktionszeit	-57,0°
g	10 6 4 3		%		0	-25,3° - 5,9° - 1.4°
1,5 2,0 2,5 3,0	-0,2° -0,3° -0,4° -0,2°	93 9J 90 88	IO	3 7 9

Beispiel 4

In einem 100 ml fassenden Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff als Schutzgas 50 g (-)-j3-Phenyl-«-(ptolyl)-äthylamin vom Drehwert/α/ ■ -8,9° vorgelegt. Nach Zusatz von 2,0 g Naphthalin-Natrium (Molverhältnis 1 :1) wird das Gemisch 7 Stunden bei 25°C gerührt und sodann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 45,3 g razemisches /3-Phenyl-a-(p-tolyl)-äthylamin vom Kp. 108 bis 109°C/0,O7 Torr; [&] -2°; η 1,5718.

Beispiel 5

In einem 100 ml fassenden Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff als Schutzgas 50 g ( + )-«,/?-Diphenyläthylamin vom Drehwert [&] ;+13,4° vorgelegt. Nach Zusatz von 2,0 g Naphthalin-Natrium (Molverhältnis 1 : i) wird das Gemisch 6 Stunden bei 25°C gerührt und sodann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 46,2 g razemisches a^-Diphenyläthylamin vom Kp. 114 bis 116°C/0,3Torr;/ix7f+ 0,1°.

Beispiel 6

In einem 100 ml fassenden Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff als Schutzgas 50 g (-)-ot-Phenyl-j3-(p-tolyl)-äthylamin vom Drehwert [ot] y -8,9° vorgelegt. Nach Zusatz von 3,0 g Anthracen-Natrium (Gewichtsverhältnis von Natrium zu Anthracen= 11,4 :88,6; Molverhältnis 1 :1) wird das Gemisch 5 Stunden bei 20° C gerührt und sodann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 42,6 g razemisches «-Phenyl-ß-(p-tolyl)-äthylamin vom Kp. 120 bis 123°C/0,2 Torr; [λ] -or.

Beispiel 7

In einem 300 ml fassenden Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff als Schutzgas 50 g wasserfreies Tetrahydrofuran, 5,1 g Naphthalin und 0,9 g Natriummetall vorgelegt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis sich das Natrium unter Bildung eines dunkelgrün gefärbten Komplexes aufgelöst hat. Sodann wird die Lösung weitere 2 Stunden gerührt, hierauf mit 100 g (-)-/}-Phenyl-<x-(p-tolyl)-äthyla;nin vom Drehwert [λ] ' — 8,6° versetzt und weitere 7 Stundenbei Raumtemperatur gerührt. Danach ist die Razemtsierang beendet. Der Drehwert des erhaltenen Produktes beträgt 0°.

Beispiel 8

In einem 100 ml fassenden Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff als Schutzgas 50 g (-)-«-(l-Naphthyl)-äthylamin vom Drehwert [<x] 'S -81,3° vorgelegt. Nach Zusatz von 2,0 g Naphthalin-Natrium (Molverhältnis 1 :1) wird das Gemisch bei 25°C gerührt. Der Drehwert des Reaktionsgemisches in Abhängigkeit von der Reaktionszeit ist in Tabelle IV angegeben.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 45,0 g razemisches «-(l-Naphthyl)-äthylamin vom Kp. 123 bis i_S 126°C/2,0Torr;/κ'1,6216.

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 8 werden 50 g (-)-a-Phenyläthylamin mit einem Drehwert [<x] f -39° mit 3,0 g Naphthalin-Natrium 6 Stunden bei 25°C behandelt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisrb.es gemäß Beispiel 1 werden 42,6 g razemisches oc-Phenyläthylamin vom Kp. 105 bis 107°C/53 Torr erhalten; [λ] f -0,1°; η 1,5252.

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 8 werden 50 g ( + )-a-(l-Naphlhyl)-äthylamin vom Drehwert [<x] ? +81,3° mit 3,0 g Anthracen-Natrium 9 Stunden bei 20°C umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 1 werden 45,3 g razemisches «-(1-Naphthyl)-äthylamin vom Kp. 124 bis 126°C/2,0 Torr erhalten;[oc]^! +0,1°.

Beispiel 11

In einem 300 ml fassenden Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff als Schutzgas 50 g wasserfreies Tetrahydrofuran, 5,1 g Naphthalin und 0,9 g Natriummetall vorgelegt. Das Natrium geht unter Bildung eines dunkelgrün gefärbten Komplexes in Lösung. Die Lösung wird weitere 2 Stunden gerührt, sodann mit 100g (-)-Ä-Phenyläthylamin vom Drehwert /α/?' -39° versetzt und weitere 9 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach ist die Razemisierung beendet. Der Drehwert des erhaltenen Produkts beträgt 0°.

Beispiel 12

In einem 100 ml fassenden Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff als Schutzgas 50 g L-0-Phenylalaninmehtylester vom Drehwert [κ] '_D ^s + 22,3° vorgelegt. Nach Zusatz von 1,3 g Naphthalin-Natrium (Molverhältnis 1 :1) wird das Gemisch bei 23°C gerührt. Der Drehwert des Reaktionsgemisches in Abhängigkeit von der Zeit ist in Tabelle V angegeben.

Tabelle V	(c = 1, Äthanol'
Reaktionszeit	+ 27,9°
min	+ 17,0°
0	+ 12,4°
10	+ 5,8°
30	+ 3,0°
60	+ 1,1°
120
180

Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abgetrennt und das Produkt destilliert. Ausbeute 45,3 g razemischer /3-Phenylalaninmethylester vom Kp. 88 bis 92°C/0,3Torr;/a/ ä>+0,8°.

Beispiel 13

In einem 100 ml fassenden Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff als Schutzgas 50 g L-Alaninäthylester vom Drehwert [<x] "-2,2° vorgelegt. Nach Zusatz von 1,6 g Naphthalin-Kalium (Molverhältnis 1 :1) wird das _]0 Gemisch 3 Stunden bei 22°C gerührt. Hierauf wird der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und das Produkt destilliert. Ausbeute 46,2 g razemischer Alaninäthylester vom Kp. 55 bis 56°C/22 Torr; der Drehwert des Produkts beträgt 0°.

Beispiel 14

In einem 25 ml fassenden Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff als Schutzgas 10 g L-Leucinäthylester vom Drehwert [<x] y+13,1° vorgelegt. Nach Zusatz von 0,8 g Naphthalin-Natrium (Molverhältnis 1:1) wird das Gemisch 4 Stunden bei 15° C gerührt. Sodann wird der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und das Produkt destilliert. Ausbeute 9,1 g razemischer Leucinäthylester vom Kp. 83 bis 84° C/12 Torr; [«] 2¹ +0,1°.

Beispiel 15

In einem 25 ml fassenden Reaktionsgefäß werden unter Stickstoff als Schutzgas 10 g L-Asparaginsäurediäthylester vom Drehwert [a]" -9,5° vorgelegt. Nach Zusatz von 0,8 g Anthracen-Natrium (Molverhältnis 1 :1) wird das Gemisch bei 25° C gerührt Der Drehwert des Reaktionsjjemisches in Abhängigkeit von der Zeit ist in Tabelle Vl angegeben.

Tabelle VI	W Z
Reaktionszeit	(c= !,Chloroform)
min	-21,5°
0	-16,5°
10	-10,7°
20	- 4,6°
30	- 2,2°
60	- 0,9°
120

Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator aus dem Reaktion sgemisch abgetrennt und das Produkt destilliert. Ausbeute 8,7 g, razemischer Asparaginsäure diäthylester vom Kp.85 bis 86°C/l,0Torr;/a/ » -03°.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Razenisieren von optisch aktiven Aminen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch aktives Amiin der allgemeinen Formel I

R₁ /^T T
ι Crt I