DK148442B - Fremgangsmaade til racemisering af optisk aktive aminer - Google Patents

Description

148442

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til racemi-sering af optisk aktive aminer i nærværelse af en alkalimetalkatalysa-tor.

De optisk aktive aminer, som kan racemiseres ved fremgangsmåden 5 ifølge opfindelsen, kan vises ved den almene formel I

*

R1-CH-R1 I

nh2 hvor C* betegner et asymmetrisk car bonatom, R betegner C^_g-alkyl, 10 der eventuelt er substitueret med alkoxycarbonyl med højst 9 carbon-atomer; aralkyl med højst 18 carbonatomer eller aryl med højst 18 carbonatomer, og R betegner aryl med højst 18 carbonatomer eller alkoxycarbonyl med højst 9 carbonatomer, idet aryl- eller aralkyl-gruppen eventuelt bærer én eller flere C-j^-alkyl- eller C-j^-alk- 1 2 15 oxygrupper på den aromatiske ring, med det forbehold, at R og R altid er forskellige fra hinanden.

Optisk aktive aminer med den almene formel I kan anvendes som industrielle kemikalier, landbrugskemikalier og lignende. De kan også anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af nyttige kemiske 20 stoffer. Almindeligvis fremstilles disse optisk aktive aminer med den almene formel I industrielt i form af racemiske blandinger, som derefter underkastes opspaltning. Efter fraskillelse af de optiske antipoder, som er anvendelige, underkastes de tilbageværende uønskede antipoder racemisering og opspaltning, hvorved der fås yderligere 25 udbytte af de anvendelige optiske antipoder. Racemisering er således én af de værdifulde metoder til fremstilling af de optisk aktive aminer med den almene formel I.

Som følge af et omfattende studium af racemiseringen af optisk aktive aminer med den almene formel I har det nu overraskende vist sig, at 30 en katalysator, som består af et reaktionsprodukt af et alkalimetal og et polycyclisk aromatisk carbonhydrid, er meget effektiv ved racemiseringen af dem og kan udvirke, at de racemiske blandinger fås i kvantitative udbytter.

148442 2

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til racemisering af optisk aktive aminer med den almene formel I i nærværelse af en alkalimetalkatalysa-tor er således ejendommelig ved, at den optisk aktive amin behandles med en katalysator bestående af et. reaktionsprodukt af et alkalimetal 5 og et polycyclisk aromatisk carbonhydrid i molforholdet 1:1 i en mængde svarende til 0,001-0,2 mol pr. mol amin og ved en temperatur på fra -10°C til 150°C, indtil en tilstrækkelig mængde af den optisk aktive amin er racemiseret.

USA patentskrift nr. 3.168.566 beskriver en fremgangsmåde til race-10 misering af optisk aktiv α-phenylethylamin ved opvarmning ved en temperatur på fra 60°C til udgangsaminens kogepunkt i nærværelse af et. alkalimetal. Til opnåelse af racemisering ved en sådan fremgangsmåde er det nødvendigt at bringe temperaturen op på næsten 200°C.

Det mest ønskelige resultat opnås i nærværelse af metallisk natrium.

15 Den i USA patentskriftet beskrevne fremgangsmåde har imidlertid en væsentlig ulempe, nemlig at når den tilpasses en større rumfangsenhed, så udstrækkes varigheden (dvs. tiden til opvarmning, omsætning og afkøling) for det metalliske natriums ophold i reaktionsblandingen, hvilket fører til nedbrydning af aminen og dermed et udbyt-20 tetab. Udbyttet bliver derfor ret lavt, såsom 34%.

I modsætning hertil udføres fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ikke ved anvendelse af et sædvanligt alkalimetal, men ved anvendelse af en alkalimetalkatalysator. Racemiseringen kan let opnås med højt udbytte i løbet af kort tid ved en relativt lavere temperatur 25 (jfr. forsøg 1 og 2 nedenfor).

Svensk fremlæggelsesskrift nr. 379.756 angår en fremgangsmåde til racemisering af optisk aktiv α,β-alkylsubstitueret phenylethylamin med en katalytisk reduktionskatalysator (fx Ni, Pd, Rh, Re) i en inert gas eller ammoniakgas under opvarmning.

30 Ved denne fremgangsmåde ligger racemiseringstemperaturen fra 100°C til udgangsaminens kogepunkt, fortrinsvis fra 140°C til 150°C. Fremgangsmåden kræver således en dyr ædelmetal katalysator og en høj temperatur.

148442 3

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan racemiseringen ofte udføres ved en relativt lavere temperatur i godt udbytte, og der kræves ikke nogen kostbar katalysator, hvilket gør fremgangsmåden ifølge opfindelsen mere fordelagtig end den i det svenske fremlæggelses-5 skrift beskrevne fremgangsmåde.

Optisk aktive aminer, der kan racemiseres ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er sådanne, som kan vises ved den ovenstående almene formel I, hvor R i betydningen alkyl med højst 8 carbonatomer fx er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl 10 eller tert.butyl, i betydningen aralkyl med højst 18 carbonatomer fx er benzyl, phenethyl, naphthylmethyl eller naphthylethyl eller i betydningen aryl med højst 18 carbonatomer fx er phenyl eller naphthyl, 2 og R i betydningen aryl med højst 18 carbonatomer fx er phenyl eller naphthyl eller i betydningen alkoxycarbonyl med højst 9 carbon-15 atomer fx er methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, iso-propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, sek.butoxycarbonyl eller tert.-butoxycarbonyl. Specifikke eksempler på den optisk aktive amin med den almene formel I er α,β-diphenylethylamin, a-phenyl-p-(o-tolyl)-ethylamin, a-phenyl-p-(m-tolyl)ethylamin, a-phenyl-p-(p-tolyl)ethyl-20 amin, &-phenyl-a-(o-tolyl)ethylamin, f5-phenyl-a-(m-tolyl)ethylamin, p-phenyl-a-(p-tolyl)ethylamin, a-methylbenzylamin, a-ethylbenzylamin, a-(1-naphthyl)ethylamin, a-(2-naphthyl)ethylamin, alaninmethy lester, alaninbutylester, norvalinpropylester, leucinethylester, β-phenylalanin-methylester, β-phenylalaninpropylester og β-3,4-dimethoxyphenylala-25 ninethylester.

Den optisk aktive amin med den almene formel I kan indeholde d-form og/eller l-form i et vilkårligt forhold.

Den katalysator, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, indeholder som essentielle bestanddele et alkalimetal (fx lithium, 30 natrium eller kalium) og et polycyclisk aromatisk carbonhydrid (fx naphthalen, alkylnaphthalen, anthracen, phenanthren eller tetraphe-nylethylen). Dette katalysatormateriale kan således fx være lithium-naphthalen, natriumnaphthalen, kaliumnaphthalen, lithiumanthracen, natriumanthracen eller kaliumanthracen. Blandt disse katalysatorer 4 U8442 foretrækkes natriumnaphthalen og kaliumnaphthalen ud fra industrielle betragtninger. Det er kendt, at alkalimetallet og det polycycliske aromatiske carbonhydrid danner et opløseligt, farvet complex i nærværelse af en ether (fx dimethylether, diethylether, ethylenglycoldimethyl-5 ether eller tetrahydrofuran) [J.Arn.Chem.Soc., 58, 2442 (1936)], og et sådant complex kan også anvendes som katalysator ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Racemiseringen kan foretages chargevis eller kontinuerligt. Den optisk aktive amin med den almene formel I kan indføres alene eller sammen 10 med katalysatoren i en reaktionsbeholder, hvor racemiseringen udføres. Om ønsket kan aminen indføres i reaktionsbeholderen successivt eller intermitterende,, afhængigt af racemiseringens forløb.

Forholdet mellem katalysator og optisk aktiv amin med den almene formel I behøver ingen kritisk regulering. Katalysatoren kan således 15 anvendes i en sådan mængde, at der fås et passende udbytte af den racemiske blanding inden for en passende reaktionstid. På grundlag af økonomiske betragtninger anvendes katalysatoren imidlertid i en mængde på 0,001-0,2 mol, fortrinsvis 0,005-0,1 mol, pr. mol af aminen med den almene formel I.

20 Reaktionstemperaturen er fortrinsvis fra -10 til +100°C. Når reaktionstemperaturen er lavere end ca. -10°C, bliver racemiseringshastighe-den for lille. Når der anvendes temperaturer på over ca. 150°C, er racemiseringshastigheden større, men der kan ske sønderdeling af den optisk aktive amin med den almene formel I og/eller andre uønskede 25 sidereaktioner.

Racemiseringen kan forløbe kvantitativt, selv om der ikke er noget opløsningsmiddel til stede. Om ønsket kan der anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel, som ikke har nogen uheldig indflydelse på racemiseringens forløb. Til opnåelse af sikker racemisering kan ope-30 rationen udføres under en hvilken som helst inert gasatmosfære.

Endvidere foretrækkes det sædvanligvis at eliminere tilstedeværende vand eller fugtighed fra den optisk aktive amin før kontakten med katalysatoren.

β 5 U8U2

Reaktionstiden hænger i større eller mindre grad sammen med mængden af katalysator og reaktionstemperaturen. Reaktionstiden er nødvendigvis kortere med en større mængde katalysator og en højere reaktionstemperatur.

5 Racemiseringens forløb kan overvåges, fx ved måling af den optiske drejning ved en bestemt koncentration eller ved analytisk gaschroma-tografi.

Når reaktionen er tilendebragt, kan udvindingen af produktet udføres efter konventionelle adskillelsesmetoder. Fx kan reaktionsblandingen 10 efter fjernelse af katalysatoren derfra behandles ved destillation eller chromatografi. Rensningen kan også udføres ved dannelse af et salt af den resulterende amin med en syre. Da racemiseringen sker kvantitativt, kan reaktionsproduktet være af høj renhed, selv om der ikke foretages nogen rensningsprocedure.

15 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan racemiseringen udføres kvantitativt under anvendelse af en ringe mængde af katalysatoren under milde betingelser. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er derfor særdeles bekvem med hensyn til drift, apparatur og økonomi.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved følgende eksempler: 20 EKSEMPEL 1 I en 100 ml's reaktionsbeholder anbringes 50 g (-)-a-phenyl-(S-(p-to-2 5 lyOethylamin ([α]^ = -12,5° (uden opløsningsmiddel)) under nitro genatmosfære. Der tilsættes natriumnaphthalen (natrium: naphthalen = 15,2:84,8 efter vægt, dvs. 1:1 på molbasis) (2,5 g), hvorefter den 25 resulterende blanding omrøres ved 25°C. Reaktionsblandingens optiske drejning, målt i løbet af reaktionstiden, fremgår af nedenstående tabel I:

Tabel I

148442 6

Reaktionstid, Optisk drejning, timer [a]^ (uden. opløs ningsmiddel) , grader 5 _;_____ 0 -12,5 0,5 -9,3 1 -4,2 2 -1,8 10 3 -0,8 4 -0,3 Når reaktionen er tilendebragt, sættes en lille mængde methanol til reaktionsblandingen til deaktivering af katalysatoren, og der tilsættes 15 saltsyre til dannelse af amin-hydrochloridet, hvorefter neutrale stoffer, fx naphthalen, fjernes ved ekstraktion. Saltet sønderdeles ved tilsætning af en 20%'s vandig opløsning af natriumhydroxid, og den frigjorte amin ekstraheres med toluen. Toluenekstrakten koncentreres og destilleres derefter under reduceret tryk, hvorved fås racemisk 20 cc-phenyl-i5-(p-tolyl)ethylamin (42,5 g) i form af en fraktion, som koger ved 120-123°C/0,2 mm Hg. n*5 = 1,5668.

EKSEMPEL 2

En racemisering udføres på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1. Den optiske drejning og udbytte af produkt ved variation af reak-25 tionstemperatur samt reaktionstiden fremgår af nedenstående tabel II:

Tabel II

148442 7

Reaktionstempe- Reaktions- Optisk drejning Udbytte, 2 5 ratur, °C tid, timer [a]D (uden op- % løsningsmiddel), 5 grader 10 6 -0,2 95 30 4 -0,1 90 50 3 -0,1 84 10 _ EKSEMPEL 3

En racemisering udføres ved 20°C på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1. Den optiske drejning og udbyttet af produkt ved variation af katalysatormængden og reaktionstiden fremgår af nedenstående 15 tabel III:

Tabel III

Natriumnaphtha- Reaktions- Optisk drejning Udbytte, 2 5 len (natrium:naph- tid, timer [a]^ (uclen op- % thalen = 1:1 på løsningsmiddel), 20 molbasis), g grader 1.5 10 -0,2 93 2,0 6 -0,3 93 2.5 4 -0,4 90 25 3,0 3 -0,2 88 148442 8 EKSEMPEL 4 i en 100 ml's reaktionsbeholder anbringes (-)-p-phenyl-a-(p-tolyl)-ethylamin ([a]^ = -8,9° (uden opløsningsmiddel)) (50 g) under nitrogenatmosfære. Der tilsættes natriumnaphthalen (natrium:naph-5 thalen = 1:1 på molbasis) (2,0 g), og den resulterende blanding omrøres i 7 timer ved 25°C. Reaktionsblandingen behandles som beskrevet i eksempel 1, hvorved fås racemisk (J-phenyl-a-(p-tolyl)-ethylamin (45,3 g) i form af en fraktion, som koger ved 108-109eC/-0,07 mm Hg. [α]^5 = -0,2° (uden opløsningsmiddel), n^5 = 1,5718.

10 EKSEMPEL 5 I en 100 ml's reaktionsbeholder anbringes (+)-a,(S-diphenylethylamin 25 ([o]q = +13,4° (uden opløsningsmiddel)) (50 g) under nitrogenat mosfære. Der tilsættes natriumnaphthalen (natrium:naphthalen = 1:1 på molbasis) (2,0 g), og den resulterende blanding omrøres i 6 timer 15 ved 25°C. Reaktionsblandingen behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1, hvorved fås racemisk α,β-diphenylethylamin (46,2 g) i form af en fraktion, som koger ved 114-116°C/0,3 mm Hg.

2 5 [a]p = *0,1° (uden opløsningsmiddel).

EKSEMPEL 6 20 I en 100 ml's reaktionsbeholder anbringes (-)-a-phenyl-p-(p-tolyl)- 2 5 ethylamin. ([ct]^ = -8,9° (uden opløsningsmiddel)) (50 g) under nitrogenatmosfære. Der tilsættes natriumanthracen (natrium:anthracen = 11,4:88,6 på vægtbasis, dvs. 1:1 på molbasis) (3,0 g), og den resulterende blanding omrøres i 5 timer ved 20°C. Reaktionsblandin-25 gen behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1, hvorved fås racemisk a-phenyl-3-(p-tolyl)ethylamin (42,6 g) i form af en fraktion, som koger ved 120-123°C/0,2 mm Hg. [ct]= -0,1° (uden opløsningsmiddel).

148442 9 EKSEMPEL 7 I en 300 ml's reaktionsbeholder anbringes 50 g vandfrit tetrahydro-furan under nitrogenatmosfære. Efter tilsætning af 5,1 g naphthalen og 0,9 g metallisk natrium omrøres den resulterende blanding ved 5 stuetemperatur, hvorved det metalliske natrium opløses under dannelse af et mørkegrønt complex. Omrøringen fortsættes i 2 timer, der tilsættes 100 g (-)-|5-phenyl-a-(p-tolyl)ethylamm ([ct]^ = -8,6° (uden opløsningsmiddel)), og derpå fortsættes omrøringen ved stuetemperatur i 7 timer, hvorved racemiseringen tilendebringes. Det bekræftes, 10 at det resulterende produkts optiske drejning er 0°.

EKSEMPEL 8 I en 100 ml's reaktionsbeholder anbringes (-)-a-(1-naphthyl)ethylamin 2 0 (C«]D = -81,3° (uden opløsningsmiddel)) (50 g) under nitrogenatmosfære. Der tilsættes 2,0 g natriumnaphthalen (natrium:naphthalen = 15 1:1 på molbasis), og den resulterende blanding omrøres ved 25°C.

Reaktionsblandingens optiske drejning måles under reaktionsforløbet, således som det fremgår af nedenstående tabel IV:

Tabel IV

2 5

Reaktionstid (timer) Optisk drejning [α]ρ , grader 20 (c = 1 i ethanol) 0 -57,0 3 -25,3 7 -5,9 25 9 -1,4 Når reaktionen er tilendebragt, behandles reaktionsblandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 1, hvorved fås racemisk a-(1-naphthyl)ethylamin (45,0 g) i form af en fraktion, som koger 30 ved 123-126°C/2,0 mm Hg. n^5 = 1,6216.

148442 10 EKSEMPEL 9 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 8 behandles 50 g 2 0 (-)-a-phenylethylamin ([oc]^ = -39° (uden opløsningsmiddel)) med 3,0 g natriumnaphthalen (natrium:naphthalen = 1:1 på molbasis) ved 25°C 5 i 6 timer. Reaktionsblandingen behandles på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1, hvorved fås racemisk a-phenylethylamin (42,6 g) i form af en fraktion, som koger ved 105-107°C/53 mm Hg. [a]p = ? Ω -0,1° (uden opløsningsmiddel). n^ = 1,5252.

EKSEMPEL 10 10 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 8 behandles 50 g 2 0 (+)-a-(1-naphthyl)ethylamin ([“]q = +81,3° (uden opløsningsmiddel)) med 3,0 g natriumanthracen (natrium:anthracen = 1:1 på molbasis) ved 20°C i 9 timer. Reaktionsblandingen behandles på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1, hvorved fås 45,3 g racemisk 15 o-(1-naphthyl)ethylamin i form af en fraktion, som koger ved 124-126°C/2,0 mm Hg. [a]j^ = +0,1° (uden opløsningsmiddel).

EKSEMPEL 11 I en 300 ml's reaktionsbeholder anbringes 50 g vandfrit tetrahydro-furan under nitrogenatmosfære. Efter tilsætning af 5,1 g naphthalen 20 og 0,9 g metallisk natrium opløses det metalliske natrium under dannelse af et mørkegrønt complex. Omrøringen fortsættes i 2 timer,

9 O

hvorpå der tilsættes 100 g (-)-a-phenylethylamin ([o]q = -39° (uden opløsningsmiddel)), hvorefter omrøringen fortsættes i 9 timer ved stuetemperatur, hvorved racemiseringen tilendebringes. Det bekræf-25 tes, at det resulterende produkts optiske drejning er 0°.

EKSEMPEL 12 U8442 η I en 100 ml's reaktionsbeholder anbringes 50 g L-Ø-phenylalaninmeth-2 5 ylester ([ot]^ = *22,3° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenat mosfære. Der tilsættes 1,3 g natriumnaphthalen (natrium:naphthalen = 5 1:1 på molbasis), og den resulterende blanding omrøres ved 23°C.

Reaktionsblandingens optiske drejning måles under reaktionsforløbet, således som det fremgår af nedenstående tabel V:

Tabel V

23

Reaktionstid (minutter) Optisk drejning [α]β , grader 10 (c = 1 i ethanol) 0 +27,9 10 +17,0 30 +12,4 15 60 +5,8 120 +3,0 180 +1,1 Når reaktionen er tilendebragt, fjernes katalysatoren fra reaktions- 20 blandingen, og der foretages destillation, hvorved fås 45,3 g f5-phen- ylalaninmethylester i form af en fraktion, som koger ved 88-92°C/0,3 23 mm Hg. [<x]q = +0,8° (uden opløsningsmiddel).

EKSEMPEL 13 I en 100 ml's kolbe anbringes 50 g L-alaninethylester ([a]j^ = _2,2° 25 (uden Opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære. Der tilsættes 1,6 g kaliumnaphthalen (kalium:naphthalen = 1:1 på molbasis), og den resulterende blanding omrøres i 3 timer ved 22°C. Katalysatoren fjernes fra reaktionsblandingen, og der destilleres, hvorved fås 46,2 g racemisk alaninethylester i form af en fraktion, som koger ved 30 55-56°C/22 mm Hg. Det bekræftes, at produktets optiske drejning er 0°.

EKSEMPEL 14 148442 12 I en 25 ml’s reaktionsbeholder anbringes 70 g L-leucinethylester 20 = +73,1° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære.

Der tilsættes 0,8 g natriumnaphthalen (natrium:naphthalen = 1:1 på 5 molbasis), hvorefter den resulterende blanding omrøres i 4 timer ved 15°C. Katalysatoren fjernes fra reaktionsblandingen, og der destilleres, hvorved der fås 9,1 g racemisk leucinethylester i form af en fraktion, som koger ved 83-84°C/12 mm Hg. [a]^ = -+0,1° (uden opløsningsmiddel).

10 EKSEMPEL 15 I en 25 ml's reaktionsbeholder anbringes 10 g L-asparaginsyre-dieth-2 5 ylester ([<*]q = -9,5° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmo sfære. Der tilsættes 0,8 g natriumanthracen (natrium:anthracen = 1:1 på molbasis), hvorefter den resulterende blanding omrøres ved 25°C.

15 Reaktionsblandingens optiske drejning måles under reaktionsforløbet, og resultaterne fremgår af tabel VI:

Tabel VI

25

Reaktionstid (minutter) Optisk drejning [0)355/ grader (c = 1 i chloroform) 20 _ 0 -21,5 10 -16,5 20 -10,7 30 -4,6 25 60 -2,2 120 -0,9 Når reaktionen er tilendebragt, fjernes katalysatoren fra reaktionsblandingen, og der destilleres, hvorved fås 8,7 g racemisk diethyl- 30 aspartat i form af en fraktion, som koger ved 85-86°C/1,0 mm Hg.

2 5 [a]p =0,3° (uden opløsningsmiddel).

FORSØG 1 13 U8442 2 0 (1) I en 100 mi's kolbe anbragtes 50,0 g (-)-a-phenylethylamin ([α]^ = -39,9° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og hertil sattes 0,125 g metallisk natrium. Den resulterende blanding blev 5 opvarmet under tilbagesvaling (188°C) i 60 minutter. Den optiske rotation af reaktionsblandingen blev målt for at bekræfte dens fuldstændige sammenfald med udgangsforbindelsens optiske rotation.

Derefter sattes påny 0,125 g metallisk natrium til reaktionsblandingen, og opvarmning under tilbagesvaling fortsatte i ca. 20 minutter, hvor-10 ved der iagttoges en forandring til en mørkerød farve. Reaktionsblandingen blev afkølet og destilleret, hvilket gav 17,0 g o-phenylethyl- 2 0 amin som en hovedfraktion, kogepunkt 82-84°C/12 mm Hg, [a]p = -0,01° (uden opløsningsmiddel). Udbytte 34,0%. Der vandtes 21,3 g af remanensen.

2 0

15 (2) I en 50 ml’s kolbe anbragtes 20,0 g (-)-a-phenylethylamin ([a]D

= -39,9° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogenatmosfære, og der tilsattes 0,5 g metallisk natrium. Blandingen blev omsat ved 60°C i 8 timer. Der udtoges en prøve fra reaktionsblandingen, og den optiske rotation blev målt, hvilket viste et sammenfald med udgangsforbindel-20 sens optiske rotation. Således fandt ingen racemisering sted.

(3) I en 50 ml's kolbe anbragtes 20,0 g (-)-a-phenyl-&-(p-tolyl)- 2 5 ethylamin ([a]^ = -12,0° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogen atmosfære, og der tilsattes 0,5 g metallisk natrium. Den resulterende blanding blev opvarmet ved 80°C i 20 timer, og reaktionsblandingen «25 25 viste en optisk rotation på [«]q = -6,2° (uden opløsningsmiddel), idet der som biprodukt blev dannet et uidentificeret stof i et udbytte på 41%. Efter eliminering af biproduktet var den optiske rotation af 2 5 det resterende produkt [α]^ = -11,3° (uden opløsningsmiddel).

(4) I en 50 ml's kolbe anbragtes 20,0 g (-)-a-phenyl-fi-(p-tolyl)- 2 5 30 ethylamin ([aj^ = -12,0° (uden opløsningsmiddel)) under nitrogen atmosfære, og der tilsattes 0,5 g metallisk natrium. Den resulterende blanding blev omrørt ved 60°C i 10 timer. Der iagttoges ingen ændring af den optiske rotation.

20 148442 14 FORSØG 2 (1) I en 100 ml's kolbe anbragtes (-)-tt-phenylethylamin C [ot] ^ = -39,9° (uden opløsningsmiddel)) (50 g) under nitrogenatmosfære.

Efter tilsætning af 3,0 g natriumnaphthaien (i et molforhold mellem 5 natrium og naphthalen på 1:1) blev den resulterende blanding omrørt ved 25°C i 6 timer. Til reaktionsblandingen sattes en lille mængde methanol for at inaktivere katalysatoren. Efter tilsætning af saltsyre blev den resulterende blanding ekstraheret for at fjerne neutrale stoffer såsom naphthalen som katalysatorbestanddel. Hydrochloridet 10 blev behandlet med en 20%’s vandig opløsning af natriumhydroxid efterfulgt af ekstraktion med toluen. Toluenekstrakten blev inddampet til fjernelse af toluenet og destilleret under reduceret tryk, hvilket gav a-phenylethylamin (42,6 g) som en fraktion, kogepunkt in o n 177-180°C, [a]p = -0,1° (uden opløsningsmiddel), n^ = 1,5252.

15 (2) I en 100 ml's kolbe anbragtes (-)-o-phenyl-fl-(p-tolyl)ethylamin 25 ([a]p = -12,5° (uden opløsningsmiddel)) (50 g) under nitrogenatmo sfære. Efter tilsætning af 2,5 g natriumnaphthaien (natrium og naphthalen i molforholdet 1:1) omrørtes den resulterende blanding ved 25°C. Reaktionsblandingens optiske drejning, der blev målt under 20 reaktionsforløbet, er vist i tabel VI.

Tabel VI

2 5

Reaktionstid (timer) Optisk drejning [a]p (uden op løsningsmiddel), grader 25 0 -12,5 0,5 -9,3 1 -4,2 2 -1,8 3 -0,8 30 4 -0,3 148442 15

Efter at reaktionen var løbet til ende, sattes en lille mængde methanol til reaktionsblandingen for at inaktivere katalysatoren, der tilsattes saltsyre til dannelse af amin-hydrochloridet, hvorefter neutrale stoffer som naphthalen blev elimineret ved ekstraktion. Saltet blev sønderdelt 5 ved tilsætning af en 20%'s vandig opløsning af natriumhydroxid, og den frigjorte amin blev ekstraheret med toluen. Toluenekstrakten blev inddampet og derefter destilleret under reduceret tryk, hvilket gav a-phenyl-|3-(p-tolyl)ethylamin (42,5 g) som en fraktion, kogepunkt 120-123°C/0,2 mm Hg, n^5 = 1,5668.

10 (3) For at undersøge forholdet mellem (-)-a-phenylethylamin eller (-)-a-phenyl-p-(p-toiyl)ethylamin og reaktionstemperaturen blev racemiseringen udført på samme måde som beskrevet under punkt (1) eller (2). Resultaterne er vist i henholdsvis tabel VII og VIII.

Tabel VII

15 ((-)-a-Phenylethylamin)

Reaktionstempe- Reaktions- Udbytte, Produktets optiske 20 ratur, °C tid, timer vægt- drejning [a]^ procent (uden opløsnings middel), grader 20__ 0 12 95,8 -0,3 25 6 85,2 -0,1 50 2 83,0 -0,05 100 1/6 81,2 -0,1 25 130 1/6 73,1 0 150 1/60 80,6 -0,8 1)

Reaktionen foregår hurtigt, således at kontrollen er meget vanskelig.

Claims (4)

1484A2 Tabel VIII ((-)-a-Phenyl-f$-(p-tolyl)ethylamin) Reaktionstempe- Reaktions- Udbytte, Produktets optiske 2 5 ratur, °C tid, timer vægt- drejning [a]^ 5 procent (uden opløsnings middel), grader 0 12 96,3 -0,2 25 4 85,0 -0,3 10 50 3 84,0 -0,1 100 1/3 80,4 -0,1 130 1/6 72,3 0 150 1/6 65,2 0

15 PATENTKRAV

1. Fremgangsmåde til racemisering af optisk aktive aminer med den almene formel I * R1-CH-R2 I

20 NH2 hvor C* betegner et asymmetrisk carbonatom, R^ betegner C^_g-aikyl der eventuelt er substitueret med alkoxycarbonyl med højst 9 carbonatomer; aralkyl med højst 18 carbonatomer eller aryl med højst 18 2 carbonatomer, og R betegner aryl med højst 18 carbonatomer eller 25 alkoxycarbonyl med højst 9 carbonatomer, idet aryl- eller aralkyldelen eventuelt bærer én eller flere C^_^-alkyl- eller C^^-alkoxygrupper på 1 2 den aromatiske ring, med det forbehold, at R og R altid er forskellige fra hinanden, i nærværelse af en alkalimetalkatalysator,