DE1795220A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden von Aminosaeuren und Derivaten derselben - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden von Aminosaeuren und Derivaten derselbenInfo
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- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
K
Heue Unterlagen
■Kyowa Hakko Kgoyo Go., Ltd., Tokyo, Japan
Verfahren zur Herstellung von N-G ar Td oxy arihydr i den von
Aminosäuren und Derivaten derselben
Zusammenfassung
μ
Verfahren zur Herstellung von w-Garhoxyanhydriden von Aminosäuren
mit der allgemeinen Formel
R-GH- GO
ι y
hü - 00
v;obei man eine Aminosäure oder ein Salz einer Aminosäure in
Gegenv/art eines organischen 'i'riesters der Phosphorsäure mit
Phosgen umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erhitzen
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BAD ORIGINAL
in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von rJ-Carboxyanhydriden von Aminosäuren oder !Derivaten derselben.
Insbesondere betrifft sie ti-Garboxyaiuiydride von Aminosäuren
üiit der allgemeinen Formel
H„. - GH - G Ii2 j y°
V N — C ·.
O oder %^-' ^
/ ü
NH - G
W
ο - . ■
W
ο - . ■
worin ίο, ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten
organischen üest und y einen gegebenenfalls substituierten
organischen Eest bedeuten, sowie das '/erfahren zu ihrer Herstellung, wobei man Aminosäuren oder Derivate davon
mit der allgemeinen Pormel
CH - GOOH
^Λ - CH - GOOH
\ oder
NH
worin ti, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder
die Salze derselben (alle diese Verbindungen werden aus Gründen der Vereinfachung nachstehend als Aminosäuren bezeichnet) in -
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BAD ORIÄAL
BAD ORIÄAL
■ - 'J -
χ nocken umsetzt. In der folgenden Beschreibung werden H-Garboxyanhydride
von Aminosäuren als A-HGA und H-Carboxyanhydride als bezeichnet. . ■ ■ -.
Wie in der 'feclmik bekannt ist, setzen w GA-D er ivate von Aminosauren
bei liint/irkung geeigneter Initiatoren (z.B. -organischen
Basen wie Diäthylainin, I'riäthylamin und dergleichen) in. geeig- ™
neten LüsungsEiitteln (z.B. halogeniert en aliphatischen kohlenwasserstoffen
wie Dichlormethan, Dichloräthan, i'richlora.than,
Chloroform und dergleichen; Estern wie üthylacetat; Äthern wie
Üioxan; oder Gemischen dieser verschiedenen Lösungsmittel)
leicht kohlendioxid frei unter Polymerisation gemäß dem folgenden Umsetzungsschema:
leicht kohlendioxid frei unter Polymerisation gemäß dem folgenden Umsetzungsschema:
ü - GH - GO H^
'0 . ■■ " GQ? >
(GO - GH - ImH)
η
HH - GO' ■ ,
HH - GO' ■ ,
GH-GO
l O. " υυν ). (GO -CH-H)n
v;orin ΑΛ und U- wie oben definiert sind. Die entstandenen PοIymerisate
(nachstehend als Polyaminosäuren bezeichnet) sind
brauchbare Laterialien mit zahlreichen Anwendungsmöglichkeiten, z.B. als syn"Guetische l'asern, synthetische Leder und derrleicijen. jJie l'olymericate sind außerdem l.odellsubstanzen von
brauchbare Laterialien mit zahlreichen Anwendungsmöglichkeiten, z.B. als syn"Guetische l'asern, synthetische Leder und derrleicijen. jJie l'olymericate sind außerdem l.odellsubstanzen von
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Proteinen.
■ Es ist von wesentlicher Bedeutung, da'ß NCA-Derivate mit sehr
hoher Reinheit erhalten werden, um Polyaminosäuren mit hohem .Polymerisationsgrad herstellen zu können. Nebenreaktionsprodukte,
die in NCA-Derivaten enthalten sind, wie z.B. Isocyanate, φ Garbamylchloride und dergleichen der als Ausgangsmaterial verwendeten
Aminosäure, verringern- die Qualität der entstehenden Polyaminosäure. Daher sind nach dem Stande der !Technik komplizierte
Reinigungsverfahren angewendet worden, um solche Verun- ■
reinigungen zu entfernen.
Insbesondere halogeiihaltige Verbindungen sind Verunreinigungen,
welche eine ernsthafte Beeinträchtigung bei der Herstellung von Polyaminosäuren mit hohem Polymerisationsgrad und hoher
Qualität darstellen (vergleiche z.jj. ο. Am. Ohem. boc. 76,
4492 (195^-))· aus diesem Grunde wird allgemein ü-1\ÜA mehrfach
umkristallisiert, bevor es. polymerisiert wird {jioguchi et al.,
Seni Kagaku Kenkyusho (Inatitute of Textile Science), Annual
Heport No. 1?, 8. 30 (1964-))].
£ur Synthese von A-ivüA sind aus dem ötand der l'ochnik Verfahren
bekannt, bei. denen die Aminosäuren in organischen Lösungsmitteln
(wie z.B. i.thern wie Dioxaii und aromatischen Kohlenwasserstoffen
wie Benzol und Toluol) suspendiert und bei niedrigen '.Temperaturen mit Phosgen umresetat werden £verp'leiche
z.i». "Synthetic Γο1,>
pepbiden", Academic l'ress Inc., New lork,
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Seite 31 (1956) oder J. Chem. Soc. 1950, 3213 (1950)]. Weiterhin beschreiben die japanische Patentschrift No. 93/65 und die
japanische Patentschrift ϊίο. 7382/67 die Umsetzung von Aminosäuren
mit Phosgen in halogenierten Kohlenwasserstoffen. Alle
diese Verfahren weisen den Nachteil auf, daß die Produktausbeute gering ist und/οder das erhaltene A-NOA-Produkt gefärbt ^
i'st oder einen hohen Prozentsatz an halogenhaltigen Verunreinigungen
aufweist. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß eine verlängerte Umsetzungszeit benötigt wird.
In Anbetracht der Tatsache, daß bei der Synthese' von A-NCA
gemäß der oben erwähnten Umsetzung durch Reaktion zwischen der Amingruppe der Aminosäure und dem Phosgen Chlorwasserstoff abgegeben
wird, wurden im nahmen der vorliegenden Erfindung zahlreiche Untersuchungen durchgeführt zur Bestimmung eines geeigneten Lösungsmittels und von Umsetzungsbedingungen, die das *
Freiwerden von Chlorwasserstoff erleichtern und außerdem die
Nebenreaktionen, die sich aus Umsetzungen zwischen A-NCA-Zwischenprodukten.
und Phosgen ergeben, kontrollieren. So wurde mit der vorliegenden Erfindung ein im industriellen Maßstab
durchführbares Verfahren geschaffen.
Ziel der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von N-Oarboxyanhydriden von Aminosäuren und deren Derivaten, welches die Nachteile und Mangel der bisherigen
Verfahren ausschaltet.
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BAD OÄMNÄL
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden yon Aminosäuren, welches in
wirksamer Weise industriell durchgeführt werden kann.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von A-MGA-Derivaten,· welches vorteilhaft im industriellen
Maßstab durchgeführt werden kann und hohe Ausbeuten ergibt.
Ein weiteres Ziel der Erfindung sind N-Garboxyanhydride von
Aminosäuren oder Derivaten, derselben mit sehr hoher Reinheit.
Kurz gesagt besteht das Ziel der Erfindung darin, die Nachteile der bisherigen Verfahren auszuschalten und A-iiGA-Verbindungen
von hoher Reinheit selektiv und mit guter Ausbeute mittels
eines Verfahrens herzustellen, welches auf wirtschaftliche Weise in kurzer Zeit durchgeführt werden kann.
Diese und weitere Ziele und Vorteile der Erfindung gehen für den .Fachmann aus der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen
hervor.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ergab sich, daß organische i'riester der Phosphorsaure die unerwünschten Nebenreaktionen
unterdrücken und wirksam sind zur Erleichterung und Beschleunigung
der Abspaltung von Chlorwasserstoff bei der Umsetzung. .Die
Zugabe von organischen Phosphorsäuretriestern zu dem Reaktions-
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BAD ÖnlÖINÄL
'lösungsmittel (ξ.B. aliphatischen oder aromatischen .Kohlen-.'
Wasserstoffen) beseitigt außerdem erfolgreich folgende I-iängel:
lange Umsetzungszeiten, gefärbte oder verunreinigte A-NGA-.Produkte
sowie Ä-NOA-Produkte mit relativ hohem Halogengehalt.
i'Olgende umsetzung läuft bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
ab:
GOGl.,
- OH - GÜOH » Li - CH - COOH . *
I -HOl " I -HGl'
. . . EHCOCl
R- OH - GO.
Ml - 00
0 oder
CH - ÜüOH
iNil-l
GOGl.
-HGl
GH - GOOii
C l
\ E - G
OGl
GH - OO
- OO /
jiei dem erfindungsgemäßen- Verfahren \i±v& eine Aminosäure in
einem organischen Phosphorsäuretriester oder in einer Lösung suspendiert, welche einen organischen Hiosphorsäuretriester
e.rbhürc (wobei der Gehalt an organischem Phosphorsäuretriester
im allgemeinen etwas mehr als 1 Gew.-;s>, bezogen auf die Äminosc'-ure,
beträgt). Uann wird durch das Healrüionscemisch bei Umf"ebun;.;otemp-eratur
oder erhöhter 'JDemperatur Phosgen geleitet,
bis das aieaktionsgemiscli durchsichtig wird. Alternativ wird das
Au8i-;ans;smateriül zu einem phosGenhalticen organischen IhosphorsUureti?ienter
oder au'einer Lösung- einen organischen - Phosphorsäurotriesters
in.einmn gemisch bon, ο uJ.'.erdem Phosren enthalten-
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den Lösungsmittel hinzugegeben und dann die .Reaktionslösung auf
eine 'Temperatur im Bereich von 50 0O oder höher bis zu Rück-
• flußtemperatur der Heaktionslösung erhitzt. Im allgemeinen wird
das Reaktionsgemisch durchsichtig, wenn eine äquimolare Menge ,an Phosgen hindurchgeleitet worden ist, obgleich die dafür
. erforderliche Zeit variiert, und zwar in Abhängigkeit von der — Einführungsgeschwindigkeit des Phosgens. Dann wird jeder Phosgenüberschuß
aus der Reaktionslösung entweder sofort, nachdem das Reaktionsgemisch durchsichtig geworden ist, oder nachdem
die Reaktionslösung während einer geeigneten Zeitspanne (was normalerweise nicht langer als 30 Minuten dauert) erhitzt
worden ist, entfernt, um sicherzustellen, daß die Reaktion nach dem Durchsichtigwerden des Reaktionsgemisches vollständig
abgelaufen ist. Die Reaktionslösung wird danach konzentriert (nach ,Entfernung unlöslicher Substanzen aus der Lösung durch
Filtration, falls solche vorhanden sind). Auf diese Weise wird w ein rohes A-NÖA-Produkt erhalten. Die Abtrennung des A-NOA
kann ohne Konzentrieren der Umsetzungslösung durch Zugabe eines Lösungsmittels, wie eines 'aliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffes oder eines Äthers, erleichtert werden,
welches als Fällungsmittel für das A-WOA dient*
Vorzugsweise wird das Lösungsmittel wahrend der Umsetzung an
Phosgen gesättigt oder im wesentlichen gesättigt gehalten, ,ienii
flüssiges Phosgen verwendet wird, sollte es mit einer solchen Geschwindigkeit liinaui:;egeben werden, daß das Lösungsmittel an
Phosgen gesättigt wird, da überachüüsip'en j host',©11 aus dem
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üeaktionssystem entfernt werden kann.
Die Aminosäure, die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann jede<*-Aminosäure, d.h. eine neutrale Aminosäure,
ein saurer Aminosäuremonoester, ein K-substituiertes
Derivat von basischen Aminosäuren, oder ein Derivat derselben sein. Solche Aminosäuren sind z.B. Glycin, Alanin, <λ-Amino- äM
buttersäure, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Phenylalanin, Tryptophan, O-substituiertes Serin, O-substituiertes
homoseirLn, O-substituiertes Threonin, O-substituiertes
Hydroxypralin, O-substituiertes Tyrosin, S-substituiertes
Cystein, Cystin, hethionin, Asparaginsäure-ß-Monoester, Glutaminsäure-
tf*-Monoester, Ä-Aminoadipinsäure-ο -honoester, Jm.-N-substituiertes
(N-Jm.-substituiertes) Histidin, Prolin, N-S substituiertes
Ornithin und H-6 -substituiertes Lysin. Außerdem können Aminosäurederivate, welche imstande sind, durch Umsetzung
mit Phosgen A-HCA zu ergeben, verwendet werden, wie z.B.
Guanido-N-substituiertes (N-Guanido-substituiertes) Arginin,
sowie auch Salze der verschiedenen Aminosäuren.
Die verwendeten Aminosäuren können entweder optisch aktiv oder optisch inaktiv sein, jedoch werden optisch aktive Aminosäuren
bevorzugt, um Polyaminosäuren mit hohem Polymerisationsgrad herzustellen.
Organische Phosphorsäuretriester mit nicht mehr als 60 Kohlenstoff
at omen können erfindungsgemäß verwendet werden. Dazu ge-
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■1G~ 179522G
hören "nicht nur aliphatische ihosphorsüuretriester (einschließlich
substituierter alipliatischer Phosphorsäuretriester) , wie z.B. Älkylphosphorsäuretriester (z.B. Trimethylphosphat-, i'ri-(dichlormethyl)-phosphat,
Triäthylphosphat, Tri-(ß-äthoxyäthyl)-phosphat, Tri-n-propylphosphat oder die Isomeren desselben,
Tri-Qf-nitropropyl)phosphat, Tri-n-butylphosphat oder die
Isomeren desselben, Tri-(1,2-dichloräthyl)-phosphat, Triarnylphosphat
oder die Isomeren desselben, i'rihexylphosphat, usw.),
sondern auch aromatische Phosphorsäuretriester (einschließlich substituierter aromatischer Phosphorsäuretriester), wie z.a.
Tri-o-toloylphosphat, Tri-m-toloylphosphat, Tribenzylphosphat,
Triphenylphosphat, Tri-(o-chlorphenyl)phosphat, Tri-(m-bromphenyl)-phosphat,
Tri-(p-methoxyphenyl)-phosphat, usw., und
alicyclische Phosphorsäuretriester (einschließlich substituierter alicyclischer Phosphorsäuretriester), wie z.B. Tricyclohexylphosphat,
Tricyclopentylphosphat, Tri-(o-methylcyclohexyl)-phosphat,
Tri-(eyelohexylmethyl)-phosphat, usw.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann wie die bisherigen Verfahren
bei niedrigen Temperaturen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt v/erden. Durch Erhitzen kann jedoch die Umsetzungszeit
drastisch herabgesetzt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise rasch vervollständigt werden, indem man die Umsetzung
bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 ^ oder
höher bis zu derjenigen Temperatur, bei der das verwendete Lösungsmittel am Rückfluß siedet, durchführt.
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BAD
-11 ν 1735220
Y/enii das erfindungsgemäße Verfahren in einem organischen Phosphorsäuretriester
durchgeführt wird, ist es nicht immer notwendig, andere Lösungsmittel hinzuzufügen, da der organische
Phosphorsäuretriester per se ein äußerst wirksames Reaktionslösuiigsmittel
ist. Selbstverständlich ist die Zugabe von verschiedenen flüssigen Vex'bindun.jen, die die Umsetzung nicht
beeinträchtigen, als Verdünnungs- oder Lösungsmittel recht
zufriedenstellend. Weiterhin ist es 'durch die Zugabe von organischen
i-hosphorsäuretriestern zu den bisher verwendeten Lösungsmitteln möglich, die Ausbeute und die.Reinheit zu verbessern
und den Halogengehalt und den Grad der Pärbung gegenüber einem A-NGA zu verringern, welches unter Verwendung eines
einzigen Lösungsmittels ohne Zusatz eines organischen Phosphorsäuretriesters
erhalten werden kann. So kann durch Zugabe von organischen Phosphorsäuretriestern der Charakter des Reaktionslösungsmittels variiert werden, und es kann ein Lösungsmittel
für die Synthese von A-KOA erhalten werden, welches im Hinblick m
auf Umsetzungszeit, Ueaktionsausbeute, Reinheit und Färbüngsgrad
ausgezeichnete Eigenschaften aufweist. Wenn z.B. Aminosäuren
mit Phosgen in einem aliphatischen oder aromatischen kohlenwasserstoff bei erhöhten 'iemperaturen umgesetzt werden,
dauert die Umsetzung lange und als Nebenprodukte entstehen 'jieer-oubstanzen. Dementsprechend wird A-WOA mit geringer Ausbeute
und relativ hohem prozentualem Halogengehalt erhalten. Um ein Polymerisat mit hoher Qualität und hohem Polymerisationserhalten,
ist es häufig notwendig, eine mehrfache
g des Rohproduktes vorzunehmen. Liegt -jedoch
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BAD ORlGiNAi
ein organischer Phosphorsäuretriester in dem Reaktionslösungsmittel
vor, so können die Reaktionszeit merklich verkürzt, die
'Ausbeute verbessert, der Gehalt an Halogen auf einem Minimum
gehalten, die Bildung von Teer-Substanzen unterdrückt und da-•
durch ein farbloses A-NCA mit hoher Reinheit gewonnen werden.
Jedes organische Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel kann für den Zusatz des organischen Phosphorsäuretriesters verwendet
werden, vorausgesetzt, daß es die Phosgenisierung nicht wesentlich beeinflußt und mit dem A-NCA-Produkt keine Reaktion eingeht.
Bevorzugt werden aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 21 Kohlenstoffatomen,
wie z.B. Hexan und Isomere davon, Heptan und Isomere davon, Octan und dessen Isomere, n-Nonan und dessen Isomere, n-Decan,
Oyclohexan, Methylcyclohexan, Oycloheptan, Cyclooctan, Benzol,
Toluol, Xylol (o-, m- und p-) Äthylbenzol t Mesitylen, Cumol,
n-Propylbenzol, Amylbenzol, p-Cymolf n-Butylbenzol, Lösungsmittel-Waphtha,
aromatische Benzine und dergleichen, Diallyl, 1-Hexyn, 2-Hexyn, Tetramethyläthylen, Hexen, Cyclohexen,
Hepten, 1-Heptyri, Diisobutylen, Δ^-, Δ - oder Δ -Tetrahydrotoluol,
halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Halogenatomen und mit 1 bis 15 C-Atomen, wie z.B. Di chlorine than, Dichloräthan,
Trichloräthan, Chloroform Tetracliloräthan, Dichloräthylen, Trichloräthylen, Tetrachlorethylen, Chlorbenzol, o-,
m- oder p-Chlortoluol, Dibromäthan, Brombenzol, Fluorbenzol,
o-Pluortoluol, p-Vluortoluol und dergleichen, Mononitrosubstituierte
Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 1Jp C-Atomen, wie
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z.B. Nitromethan, Nitroäthan, 1- oder 2-Nitropropan, Nitrobenzol,
o-Nitrotoluol und dergleichen, unsubstituierte oder
substituierte Nitrile (Cyanide) mit 2 bis 15 C-Atomen, wie z.B.
Acetonitril, Propionitril und Isomere davon, Butyronitril und Isomere derselben, Valeronitril und Isomere desselben, n-Capronitril
und Isomere desselben, Benzonitril, Acrylnitril, Allylcyanid,
Methoxyacetonitril, Euronitril und dergleichen, unsubstituierte
oder substituierte Ketone mit 3 bis 20 C-Atomen,
wie z.B. Aceton, Athylmethylketon, Methyl-n-propylketon, Methylisopropylketon,
Methyl-n-butylketon, Methylisobutylketon,
Methyl-sec.-butylketon, Methyl-n-amylketon und Isomere davon,
Diäthylketon, Di-n-propylketon und Isomere desselben, Difnbutylketon
und Isomere desselben, Di-n-amylketon und Isomere desselben, Dicyclohexylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon,
Methylvinylketon, Biacetyl-Acetophenon, Methyltoloylketon,
Acetylacetan, Chlor ac et on, ou,ol-Di chlor aceton, Acetoin, Chlormethyläthy!keton,
Mesityloxidj Acetonylaceton und dergleichen, unsubstituierte oder substituierte Ester mit 3 bis 25 C-Atomen,
wie ζ,ΰ, JLthylformiat, n-Propylformiat und Isomere desselben,
n-Butylformiat und Isomere desselben, Äthylacetat, n-Propylacetat
und Isomere desselben, Äthylpropional, n-Propylpropionat und Isomere desselben, n-Butylpropionat und Isomere desselben,
Athyl-cUchloracetat, Isopropyl-cUbromacetat, iithylbutyrat,
n-Butylbutyrat, Cyclohexylbutylrat, Äthylbenzoat, Methylbenzοat,
Allylformiat, Methylcarbonat, Äthylcarbonat, i-Propylchlorformiat,
Allylacetat, Chlormethylacetat, Methylorthoformiat, Äthylorthofortriiat, Methylacrylat, Äthylacrylat, Methyl-ibutyrat,
Äthyl-i-butyrat und der^Leichen, und unsubstituierte
oder substituierte Äther mit 4 bis 25 C-Atomen, wie z.B. Ä'thyln-propylätiier
und Isomere desselben, Äthyl-n-butyläther und
Isomere desselben, n-Propyläther, Isopropyläther, Isoamyläther,
n-Amyläther, Benzylmethyläther, Benzyläthyläther, o-, m- oder
p-Kresylmethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chlormethyläthyläther,
Allyläthyläther, Chlormethyläther,<*-Chloräthyläther,
Dichlormethylather, ß-Chloräthyläther, cLjCk-Dichloräthyläther,
Epichlorhydrin, Äthylenglycoläthyläther, Äthylenglycoldiäthyläther, Äthylenglycolmonomethyläther, Athylenglycoldimethyläther,
Diathylenglycoldimethylather, Diäthylenglycoldiäthyläther
und dergleichen sowie Gemische der oben genannten Verbindungen als inerte organische Lösungsmittel.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene rohe A-NCA enthält normalerweise nicht mehr als 0,05 Gew.-^ Chlor. Dementsprechend
kennen Polymerisatlösungen mit hohem Polymerisationsgrad erhalten werden, indem man die Polymerisation in
solchen Lösungsmitteln wie Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Äthylacetat, Trichloräthan, Tetrachloräthan,
Dichloräthylen, Trichlorethylen, und dergleichen unter Verwendung
eines Polymerisationsinitiators, wie z.B. einer Aininbase,
durchführt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, jedoch nicht begrenzen. Alle Prozentangaben beziehen sich, falls nicht
t anders angegeben, auf das Gewicht.
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40 g ^"-Methyl-L-glutaminsäureester werden in 200 ml Triäthylphosphat
suspendiert, und Phosgen wird 80 Minuten lang bei
70 - 80 °0 (mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die eingeführte Menge an phosgen in Mol der Menge an Hol Ester-ttasetzungsteilnehmer in einer Stunde äquivalent wird) durch die Suspension geleitet. Nach Entfernung des überschüssigen Phosgens aus der erhaltenen klaren Lösung mittels Hindurchleitens von Stickstoffgas wird die Umsetzungslösung unter vermindertem Druck konzentriert und 43,5 S rohes ^-Methyl-L-glutaminsäure-NGA werden erhalten.
70 - 80 °0 (mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die eingeführte Menge an phosgen in Mol der Menge an Hol Ester-ttasetzungsteilnehmer in einer Stunde äquivalent wird) durch die Suspension geleitet. Nach Entfernung des überschüssigen Phosgens aus der erhaltenen klaren Lösung mittels Hindurchleitens von Stickstoffgas wird die Umsetzungslösung unter vermindertem Druck konzentriert und 43,5 S rohes ^-Methyl-L-glutaminsäure-NGA werden erhalten.
Schmelzpunkt: 99 bis 100 0C
Halogengehalt: 0,04 Gew.-%
Halogengehalt: 0,04 Gew.-%
24,5 g^-Methyl-L-glutamathydrochlorid werden in 50 ml Triäthylphosphat
suspendiert. Hierzu werden 200 ml Triäthylphosphat, welches zuvor 62 g Phosgen absorbiert hat, unter
Erwärmen auf 60 bis 80 0O und Rühren hinzugefügt. Nachdem die Reaktionslösung klar geworden ist, wird sie für weitere 10 Minuten erwärmt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. 23 g rohe Kristalle von ^-Methyl-L-glutaminsäure-KGA werden
erhalten.
Erwärmen auf 60 bis 80 0O und Rühren hinzugefügt. Nachdem die Reaktionslösung klar geworden ist, wird sie für weitere 10 Minuten erwärmt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. 23 g rohe Kristalle von ^-Methyl-L-glutaminsäure-KGA werden
erhalten.
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g^-Methyl-L-glutaminsäureester werden in einem gemischten
Lösungsmittel aus 5 ml Triäthylphosphat und 500 ml Benzol
•suspendiert, und Phosgen wird während 90 Minuten bei 70 bis
80 0O (mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Menge an
eingeführtem Phosgen in Mol der Menge an Ester-Umsetzungsteilnehmer
in Mol in einer Stunde äquivalent wird) durch die Suspension geleitet. Nach Entfernung des überschüssigen Phosgens
aus der klaren Reaktionslösung mittels Hindurchleitens von
Stickstoffgas wird die Reaktionslösung auf 5 0 abgekühlt und
der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt· 43»1 g rohes
^-Methyl-L-glutaminsäure-NCA werden erhalten· Als Kontrollversuch
wird die obige Arbeitsweise wiederholt f mit der Abwandlung,
daß nur Benzol als Lösungsmittel verwendet wird. Es wird eine Umsetzungszeit von 3 Stunden benötigt, bis eine klare
Lösung erhalten wird, und die Ausbeute an A-NOA beträgt 34,5 g·
15 ε^-Benzyl-L-glutaminsäureester werden in einem gemischten
Lösungsmittel aus 15 ml Triäthylphosphat, 500 ml Benzol und
200 ml Toluol suspendiert, und Phosgen wird 6Q ΐιίnuten lang bei
70 bis öO 0O durch die erhaltene Suspension geleitet. Nachdem
sich die Lösung geklärt hat, wird sie weiter© 10 Hinuten lang
erwärmt und am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem
Druck konzentriert« 14,5 β rohes ^T-
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.'■TA
säure-uOA werden erhalten.
Schmelzpunkt: 96 - 97 0O
Halogengehalt: 0,04 io
Schmelzpunkt: 96 - 97 0O
Halogengehalt: 0,04 io
40 g fein pulverisierter ^-Methyl-L-glutaminsäureester werden
in einem gemischten Lösungsmittel aus 5 ml Trimethylphosphat,
100 ml Benzol und 300 ml Chlorbenzol suspendiert, und Phosgen wird durch die Suspension 60 Minuten lang bei 75 bis 80 ü
(mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die eingeführte Menge an Phosgen in hol der Menge an Ester-Ausgangsmaterial in 60
Minuten äquivalent wird) geleioet. Nachdem die Umsetzung weitere 30 i-,iiiuten lang durchgeführt worden ist, wird die Reaktionsiösunp.
auf 10 0O abgeicühlt und der erhaltene l.iederschlag
durch Filtrieren abgetrennt. 44,0 g fr-i ethyl-L-glutaminsäure-NGA
werden erhalten.
44 g^-Äthyl-L-glutaminsäureester werden in einem gemischten
Lösungsmittel aus 30 ml Trihexylphosphat und öOO ml o-Ghlortoluol
suspendiert, und Phosgen wird 40 Minuten lang bei 75 bis
ÖO 0G (in einer Menge, die dem 1,5-fachen des Ester-Umsetzungsteilnehmers
in Mol entspricht) durch die Suspension geleitet. Danach wird die ßeaktionslösung in der gleichen Weise wie in dem
vorstehenden Beispiel 5 behandelt, und 40,5 S f-i^thyl-j'.,-gluta-
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BAD ORIQJNAl.
minsäure-NOA werden erhalten. Dann werden 100 ml Petroläther
zu dem l'iltrat hinzugefügt und das Gemisch über wacht stehen gelassen. J g rohes ^-iithyl-L-glutaminsäure-NOA werden gewonnen.
Als ilontrollversuch wird die obige Arbeitsweise ohne Zugabe
von irihexylphosphat wiederholt. Die Umsetzungszeit beträgt 2 Stunden.
20 g L-Alanin werden in einem gemischten Lösungsmittel aus
500 ml 1,2-Dichlorpropan und 10 ml Tri-o-toloylphosphat suspendiert,
und Phosgen wird 60 l-iinuten lang bei 70 bis 80 0G
durch die Suspension geleitet. Wach Entfernung des überschüssigen Phosgens aus der erhaltenen durchsichtigen !''lüssigkeit
mittels Hindurchleitens von Stickstoffgas wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert und 100 ml,
Petroläther werden zugegeben. 22,8 g rohes Alanin-liCA werden
erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 92 bis 95 °ö (zersetzt)
und der Halogengehalt beträgt 0,01 %.
2,8 g N -uarbobenzoxy-L-lysin werden in einem gemischten
Lösungsmittel aus 400 ml 1,2-Dibrompropan und 10 ml ü?riäthylphosphat
suspendiert, und Phosgen wird 60 Minuten lang bei 85 C durch die Suspension geleitet. Danach wird die Umsetzungslösung in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 behandelt. 27,4 g
N^-Carbobenzoxy-L-lysin-NCA werden erhalten. Der Schmelzpunkt
209812/1732
liegt "bei 98 bis 100 0O und der lialogengehalt beträgt 0,05 /ί·
d.0 g S-Oarbobenzoxy~L-cysteiri v/erden in 100 ml Tri-n-propylphosphat
suspendiert, und Phosgen wird 50 hinuten lang bei
70 bis 60 0 (mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die eingeführte henge an ihosgen in hol der henge an Ausgangsmaterial in hol in du i.inuten äquivalent wird) durch die Suspension geleitet, i-iacii Entfernung des überschüssigen Phosgens mittels
iiindurchleitens von Stickstoffgas werden 50 ml Petroläther und ^00 ml üenzoi ninzunrefügt und das erhaltene Gemisch über Hacht bei 10 °0 stellen gelassen. Durch Abfiltrieren des Niederschlages werden du,5 g ß-Garbobenzoxy-L-cystein-NCA erhalten. Der
ÜchmelGpumic liegt bei 76 bis 78 °'J (Zersetzung) und der
halogenG;eiic.lt Detcägt 0,04 yi.
70 bis 60 0 (mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die eingeführte henge an ihosgen in hol der henge an Ausgangsmaterial in hol in du i.inuten äquivalent wird) durch die Suspension geleitet, i-iacii Entfernung des überschüssigen Phosgens mittels
iiindurchleitens von Stickstoffgas werden 50 ml Petroläther und ^00 ml üenzoi ninzunrefügt und das erhaltene Gemisch über Hacht bei 10 °0 stellen gelassen. Durch Abfiltrieren des Niederschlages werden du,5 g ß-Garbobenzoxy-L-cystein-NCA erhalten. Der
ÜchmelGpumic liegt bei 76 bis 78 °'J (Zersetzung) und der
halogenG;eiic.lt Detcägt 0,04 yi.
c-ü f ΐί-jDenzyl-j..-asparaginsäureester werden in einem gemischuen
Losungsmiütel aus 100 ml Acetonitril und 10 ml Trimethylphosphat
suspoiiuiert, und jrhosgen wird 50 Limiten lang unter Erhitzen
au Ltiickfluiv) durch die Guspension geleitet. Danach v.ärd die
iieaittionolüsuiij;. in der gleichen ./eise wie in Beispiel 9 behandelt,. 1^,9 g ß-Benzyl-L-asparap-insäure-WGA werden erhalten. vev öcnmelapunkb liegt bei 1üü bis 122 0C und der llalogenf-eitult beträi'-t l ,O7 Ά».
au Ltiickfluiv) durch die Guspension geleitet. Danach v.ärd die
iieaittionolüsuiij;. in der gleichen ./eise wie in Beispiel 9 behandelt,. 1^,9 g ß-Benzyl-L-asparap-insäure-WGA werden erhalten. vev öcnmelapunkb liegt bei 1üü bis 122 0C und der llalogenf-eitult beträi'-t l ,O7 Ά».
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BAD ORIGINAL
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 40 g L-Phenylalanin wiederholt, und 42,9 S L-Phenylalanin-NGA
werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 95 bis 96 0G
und der Halogengehalt beträgt 0,05 ^.
40 g L-Leucin werden in 100 ml Tricyclopentylphosphat suspendiert,
und Phosgen wird 60 Minuten lang bei 70 bis 80 C (mit
einer solchen Geschwindigkeit, daß die eingeführte Menge an Phosgen in Mol der Menge an Ausgangsmaterial in Mol in
Minuten äquivalent wird) durch die Suspension geleitet. Die erhaltene .Reaktionslösung wird in der gleichen Weise wie in
Beispiel 9 behandelt. Als Ergebnis werden 43,5 S L-Leuciii-NCA
erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 78 bis 79 °G, und der
Halogengehalt beträgt 0,05 %>»
Das Verfahren von Beispiel 3 wii'd unter Verwendung von 40 g
O-Acetylhydroxyprolin wiederholt, und 40,5 B" O-Acetylhydroxy
L-prolin-WGA werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei
bis 120 0C, und der Halogengehalt beträgt 0,06 >o.
209812/1732 BAD ORfGiNAL
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung
von 40 g ü-Acetyl-L-tyrosin und unter Verwendung von Nitrobenzol anstelle von· Benzol wiederholt. 37 g O-Acetyl-L-tyrosin-KOA
werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 121 bis 123 0G,
und der Halogengehalt beträgt 0,05 ^.
Das in Beispiel Z beschriebene Verfahren wird unter Verv/endung
von 40 g L-'i'ryptophan wiederholt, und 41,5 S L-i'ryptophan-KOA
werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 132 bis 134 0O,
und der üalogengehalt beträgt 0,04 'ρ.
Aus dieser Beschreibung der Erfindung geht hervor, daß dieselbe in vielfacher Hinsicht variiert werden kann. Solche Variationen
sollen nicht als Abweichungen von Grundgedanken und Geltungsbereich der Erfindung gelten, sondern alle solche Modifikationen
sollen in den Bereich der- folgenden Patentansprüche fallen.
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Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden von Aminosäuren
mit der allgemeinen Formel
\1Λ - CH - (J ' ,-—CH - O
I \· oder ί
/ ν2
NH -
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminosäure^ die eine
neutrale Aminosäure, ein saurer Aminosäuremonoester oder ein li-substituiertes Derivat einer basischen Aminosäure,
entweder optisch aktiv oder optisch inaktiv, sein kann und die folgende allgemeine Formel aufweist
yO ^^—CH - CüOH
- CH - C oder £n
worin R. ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten
organischen Rest und Kp einen gegebenenfalls substituierten organischen Rest bedeuten, oder ein üalz
einer solchen Aminosäure in Gegenwart mindeütenü eines
organischen Priesters der 3/hosphorsäure, der nicht mehr
als 60 Kohlenstoffatome aufweist und ein aliphutischer
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BAD i
(einschließlich substituierter aliphatischer) Triester der
Phosphorsäure, ein aromatischer (einschließlich substituierter aromatischer) Triester der Phosphorsäure oder ein cycloali-'
phatischer (einschließlich substituierter cycloaliphatischer) i'riester der Phosphorsäure sein kann, mit Phosgen umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch'gekennzeichnet, daß man
die Umsetzung unter Erwärmen auf eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 50 0G oder höher bis zur Rückflußtemperatur
der Reaktionslösungen durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die ^minosäure oder das ,^aIz derselben mit Phosgen
in einem gemischten Lösungsmittel umsetzt, welches durch kjUSntz mindestens eines der genannten Triester zu einem
inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aus der Gruppe der aliphatischen (einschließlich cycloaliphatischen)
kohlenwasserstoffe mit 5 bis 21 Kohlenstoffatomen,
der aromatischen Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 21 Kohlenstoffatomen, der halogenierten Kohlenwasserstoffe
(einschließlich aliphatischer, aromatischer und cycloaliphüüischer) mit 1 bis 6 halogenatomen und 1 bis 15 Kohlenstoffatomen,
der mononitrosubstituierten Kohlenwasserstoffe (einschließlich aliphatischer, aromatischer und cycloaliphatischer)
mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, der unsubstituierten
und substituierten iiitrile (einschließlich aliphatischer, aromatischer und cycloaliphatischer) rait ^ bis 15
209812/1732
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Kohlenstoffatomen, der unsubstituierten und substituierten
Ketone (einschließlich aliphatischer, cycloaliphatischer und
aromatischer) mit 3. bis 20 Kohlenstoffatomen, der unsubstituierten und substituierten Ester mit 3 bis 25 Kohlenstoffatomen
und der unsubstituierten und substituierten Äther (einschließlich aliphatischer, cycloaliphatischer und aromatischer)
mit 4· bis 25 Kohlenstoffatomen -hergestellt worden
ist.
4·. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine der folgenden Aminosäuren verwendet: Glycin, Alanin, ck-Aminobuttersäure, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin,
Norleucin, Phenylalanin, Tryptophan, O-substituiertes üerin,
O-substituiertes Homoserin, O-substituiertes Threonin, O-substituiertes
iiydroxyprolin, O-substituiertes Tyrosin, S-substituiertes Cystein, Cystin, Methionin, Asparaginsäureß-Monoester,
Glutaminsäure-^-Monoester, <^-Aminoadipinsäure-
«-Monoester, N-Jm.-substituiertes Histidin, Prolin, N-^-substituiertes
Ornithin, N-6-subsbituiertes Lysin und N-Guanidosubstituiertes
Arginin, und Salze davon.
5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen oder mehrere der folgenden organischen Triester der
Phosphorsäure verwendet: Trimethylphosphat, Triäthylphosphat,
'i'ri-n-propylphosphat oder die Isomere davon, l'ri-n-butylphosphat
oder die Isomere davon, Triamylphosphat oder die Isomere davon, l'riliexylphosphat, l'ri-o-toloylphosphat, i'ri-
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SAD
m-toloylphosphat, Tribenzylphosphat, l'riphenylphosphat,
■i'ri-( o-chlorphenyl)-phosphat, i'ri-(m-bromphenyl)-phosphat,
iiri-(p-riethoxyphenyl)-phosphat, iricyclohexylphosphat,
■Jricyclopentylphosphat, i'ri-(o-methylcyclohexyl)-phosphat,
Tri-Ccyclohexylmethyl)-phosphat, 2ri-(dichlormethyl)-phosphat,
i'ri-Cß-äthoxyäthyl)-phosphat, j.'ri-(^-nitropropyl)-phosphat
und Tri-(1,2-dichloräthyl)-phosphat.
6. "/erfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine der folgenden Aminosäuren verwendet: Glycin, Alanin, Λ-Arainobuttersäure, Valin, Horvalin, Leucin, Isoleucin,
üorleucin, Phenylalanin, !ryptophan, O-substituiertes Serin,
O-substituiertes Homoserin, O-substituiertes Threonin,
O-substituiertes iiydroxiypiOlin, υ-substituierües i'yrosin,
3-süt)S"Gitüiertes Cystein, Cystin, hethionin, ;,sparaginsäureß-honoester,
ü-lutaminsiLure-^T-l-.onoester, Λ-Aminoadipinsäureo-i-.onooster,
1.,-J1,:.-substituiertes Histidin, Irolin, Ii-oaubsticuiertes
urnithin, Il^-substituiertes Lysin und N-Guanido-substituiertes
Arginin und Salze davon.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
einen oder mehrere der folgenden organiscnen l'x-iester der
Phosphorsäure verwendet: iriraethylphosphat, i'riäthylphosphat,
i'ri-n-propyiphosphat oder die Isomere davon, rri-n-butylphosphat
oder die Isomere davon, i'riamylphospliat oder die
Isomere davon, i'rihexylphosphat, .'ri-o-coloylphosphat,
.i.Tl-:.i-:;oloyiphosvJhat, j.ribenzylphosphat, ji\Lpi:o;;
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BAD ORIGINAL
i'ri-( o-chlorphenyl)-phosphat, Tri-(m-bromphenyl) -phosphat,
±'ri-(p-methoxyphenyl)-phosphat, Tricyclohexylphosphat, Tricyclopentylphosphat,
Tri-(o-methylcyclohexyl)-phosphat,
Tri-(cyclohexylmethyl)-phosphat, Tri-Cdichlormethyl)-phosphat,
Tri-(ß-äthoxyäthyl)-phosphat, iri-C^-nitropropyl)-phosphat
und 'f-ri-(1,2-dichloräthyl)-phosphat.
8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet;, daß man
eines oder mehrere der folgenden organischen Lösungsmittel verwendet: Hexane und Isomere davon, Heptane und dessen
Isomere, Octan und dessen Isomere, n-Nonan und dessen Isomere, n-Decan und dessen Isomere, Diallyl, 1-Hexyn, 2-hexyn,
Tetramethyläthylen, Hexen, Cyclohexen, Hepten, "1-neptyn,
7I 2 1 Diisobutylen,Δ-'- oder Δ - oder Δ -Tetrahydrotoluol, Benzol,
Toluol, Xylol, (o-, m- und p-), Äthylbenzol, Amylbenzol, Dichlormethan, Dichloräthan und Isomere davon, Trichloräthan
und Isomere davon, Chloroform, Tetrachloräthan und Isomere davon, Dichloräthylen und Isomere davon, Trichloräthylen,
Tetrachloräühylen, 1,1-Dibromäthan, Chlorbenzol,
o-, m- und p-Chlortoluol, Brombenzol, Fluorbenzol, o-J?luortoluol,
p-Fluortoiuol, Nitromethan, l.itroäthan, 1- oder
2-Nitropropan, nitrobenzol, o-Nitrotoluol, Acetonitril,.
Propionitril und dessen Isomere, Butyronitril und Isomere davon, Valeronitril und Isomere davon, n-Capronitril und
• Isomere davon, Benzonitril, Acrylnitril, Allylcyanid, Puronitril, Methoxyacetonitril, Aceton, Jithylrnethylketon,
hethyl-n-propylkeiion, Methylisopropylketon, I-iethyl-n-bu ,tyl-
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BAD ORiÄAl.
keton und dessen Isomere, hethyl-n-amylketon und dessen
Isomere, Diüthylketon, Di-n-propylketon und Isomere davon,
Di-n-butylketon und Isomere davon, Di-n-amylketon und
- Isomere davon, Dicyclohexylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon,
Methylvinylketon, Biacetyl, Acetophenon, Methyltoloylketon,
Acetylaceton, Acetoin, Chloraceton, o»»,*-Dichloraceton,
Giilormethyläthylketon, Acet'onylaceton, Mesityloxid,
iithylformiat, n-Propyli'orrniat und Isomere davon, n-Butylformiat
und Isomere davon, Äthylacetat, n-Propylacetat und Isomere davon, n-Butylscetat und Isomere davon, Äthylpropionat,
n-1ropylpropionat und Isomere davon, n-Butylpropionat
und Isomere davon, i.th^l-ot-chloracetat, Isopropyl-ck-bromacetat,
Atlr/loutyrat, n-Butylbutyrat, Cyclohexylbutjrat,
Allyl±'oi'i..iat, l-iethylcarbonat, Athylcbrbonat, i-Propylchlorforuiot,
JxIx1T I ac et at, Jhlormethyiacetat, hethylorthof ormiat,
Athylortiioforuiat, liethylacrylat, iithylacrylat, kethyl-i-Butyrot,
.-tnyl-i-butyrat, i.thylbenzoat, hethylbenzoat,
Äthyl-n-propylather und Isomere davon, Ä'thyl-n-butyläther
und isomere davon, n-l-ropylüther, Isopropyläther, Isoamyldtnor,
n-Ainyluüher, Benzylmethyli/tner, Benzyläthyläther,
o-, u- und p-kresylmethyläther, Dioxan, tetrahydrofuran,
Ohlormethyläther, Allyläthyläther, Chlormethyläthyliither,
(λ-uhloi.· thyläther, Diciilormethylöther, ß-Uhloräthyläther,
:hloräthylcther, Epichlorhydrin, Athylenglykoläthyli^thylen
:;lykoldiatiiylvlther, ü.thylenglykolmonoruethyl-'Uther,
..thylenalykoldimethylather, Diath
äther, O.vclohexan, hothylcyclohexan, Cycloheptan, Gyclooctan,
209812/1732
BAD ORIGINAL
n-Butylbenzol, hesitylen, p-Cymol, Cumol, n-Propylbenzol,
Lösungsmittel-Naphtha und aromatische Alkohole.
9. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man
etwas mehr als 1 Gew.-^ des i'riesters verwendet.
E/He
209812/1732
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Families Citing this family (4)
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US5135754A (en) * | 1988-01-06 | 1992-08-04 | Delalande S.A. | Method of preparing a copolymer of two α-amino acids and a copolymer thus obtained |
DE4011171A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Degussa | Herstellung von (alpha)-aminosaeure-2,2,2,-trifluorethylester |
WO2001079208A1 (fr) * | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Kaneka Corporation | Nouveau derive d'azetidine et procede de preparation de celui-ci |
-
1967
- 1967-08-23 JP JP5374567A patent/JPS4431574B1/ja active Pending
-
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- 1968-08-23 DE DE19681795220 patent/DE1795220A1/de active Pending
- 1968-08-23 FR FR1603065D patent/FR1603065A/fr not_active Expired
- 1968-08-23 US US754999A patent/US3644412A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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---|---|
US3644412A (en) | 1972-02-22 |
FR1603065A (de) | 1971-03-15 |
GB1211625A (en) | 1970-11-11 |
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