DE1795220A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden von Aminosaeuren und Derivaten derselben - Google Patents

Description

K

Heue Unterlagen

■Kyowa Hakko Kgoyo Go., Ltd., Tokyo, Japan

Verfahren zur Herstellung von N-G ar Td oxy arihydr i den von Aminosäuren und Derivaten derselben

Zusammenfassung μ

Verfahren zur Herstellung von w-Garhoxyanhydriden von Aminosäuren mit der allgemeinen Formel

R-GH- GO

ι y

hü - 00

v;obei man eine Aminosäure oder ein Salz einer Aminosäure in Gegenv/art eines organischen 'i'riesters der Phosphorsäure mit Phosgen umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erhitzen

209812/1732 BAD ORIGINAL

in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von rJ-Carboxyanhydriden von Aminosäuren oder !Derivaten derselben. Insbesondere betrifft sie ti-Garboxyaiuiydride von Aminosäuren üiit der allgemeinen Formel

H„. - GH - G Ii₂ j y°

V N — C ·.

O oder ^%^-' ^

/ ü

NH - G
W
ο - . ■

worin ίο, ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten organischen üest und y einen gegebenenfalls substituierten organischen Eest bedeuten, sowie das '/erfahren zu ihrer Herstellung, wobei man Aminosäuren oder Derivate davon mit der allgemeinen Pormel

CH - GOOH

^_Λ - CH - GOOH

\ oder

NH

worin ti, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder die Salze derselben (alle diese Verbindungen werden aus Gründen der Vereinfachung nachstehend als Aminosäuren bezeichnet) in -

Gegenwart eines organischen l'riesters der Phosphorsäure mit

209812/1732
BAD ORIÄAL

■ - 'J -

χ nocken umsetzt. In der folgenden Beschreibung werden H-Garboxyanhydride von Aminosäuren als A-HGA und H-Carboxyanhydride als bezeichnet. . ■ ■ -.

Wie in der 'feclmik bekannt ist, setzen w GA-D er ivate von Aminosauren bei liint/irkung geeigneter Initiatoren (z.B. -organischen Basen wie Diäthylainin, I'riäthylamin und dergleichen) in. geeig- ™ neten LüsungsEiitteln (z.B. halogeniert en aliphatischen kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Dichloräthan, i'richlora.than, Chloroform und dergleichen; Estern wie üthylacetat; Äthern wie Üioxan; oder Gemischen dieser verschiedenen Lösungsmittel)
leicht kohlendioxid frei unter Polymerisation gemäß dem folgenden Umsetzungsschema:

ü - GH - GO H^

'0 . ■■ " ^GQ? > (GO - GH - ImH)

η
HH - GO' ■ ,

GH-GO

l O. " ^υυν ). (GO -CH-H)_n

v;orin Α_Λ und U- wie oben definiert sind. Die entstandenen PοIymerisate (nachstehend als Polyaminosäuren bezeichnet) sind
brauchbare Laterialien mit zahlreichen Anwendungsmöglichkeiten, z.B. als syn"Guetische l'asern, synthetische Leder und derrleicijen. jJie l'olymericate sind außerdem l.odellsubstanzen von

209812/1732
BAD ORIGINAL

Proteinen.

■ Es ist von wesentlicher Bedeutung, da'ß NCA-Derivate mit sehr hoher Reinheit erhalten werden, um Polyaminosäuren mit hohem .Polymerisationsgrad herstellen zu können. Nebenreaktionsprodukte, die in NCA-Derivaten enthalten sind, wie z.B. Isocyanate, φ Garbamylchloride und dergleichen der als Ausgangsmaterial verwendeten Aminosäure, verringern- die Qualität der entstehenden Polyaminosäure. Daher sind nach dem Stande der !Technik komplizierte Reinigungsverfahren angewendet worden, um solche Verun- ■ reinigungen zu entfernen.

Insbesondere halogeiihaltige Verbindungen sind Verunreinigungen, welche eine ernsthafte Beeinträchtigung bei der Herstellung von Polyaminosäuren mit hohem Polymerisationsgrad und hoher Qualität darstellen (vergleiche z.jj. ο. Am. Ohem. boc. 76, 4492 (195^-))· aus diesem Grunde wird allgemein ü-1\ÜA mehrfach umkristallisiert, bevor es. polymerisiert wird {jioguchi et al., Seni Kagaku Kenkyusho (Inatitute of Textile Science), Annual Heport No. 1?, 8. 30 (1964-))].

£ur Synthese von A-ivüA sind aus dem ötand der l'ochnik Verfahren bekannt, bei. denen die Aminosäuren in organischen Lösungsmitteln (wie z.B. i.thern wie Dioxaii und aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol und Toluol) suspendiert und bei niedrigen '.Temperaturen mit Phosgen umresetat werden £verp'leiche z.i». "Synthetic Γο1,> pepbiden", Academic l'ress Inc., New lork,

2098 12'/1732

BAD ORIGINAL

Seite 31 (1956) oder J. Chem. Soc. 1950, 3213 (1950)]. Weiterhin beschreiben die japanische Patentschrift No. 93/65 und die japanische Patentschrift ϊίο. 7382/67 die Umsetzung von Aminosäuren mit Phosgen in halogenierten Kohlenwasserstoffen. Alle diese Verfahren weisen den Nachteil auf, daß die Produktausbeute gering ist und/οder das erhaltene A-NOA-Produkt gefärbt ^ i'st oder einen hohen Prozentsatz an halogenhaltigen Verunreinigungen aufweist. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß eine verlängerte Umsetzungszeit benötigt wird.

In Anbetracht der Tatsache, daß bei der Synthese' von A-NCA gemäß der oben erwähnten Umsetzung durch Reaktion zwischen der Amingruppe der Aminosäure und dem Phosgen Chlorwasserstoff abgegeben wird, wurden im nahmen der vorliegenden Erfindung zahlreiche Untersuchungen durchgeführt zur Bestimmung eines geeigneten Lösungsmittels und von Umsetzungsbedingungen, die das * Freiwerden von Chlorwasserstoff erleichtern und außerdem die Nebenreaktionen, die sich aus Umsetzungen zwischen A-NCA-Zwischenprodukten. und Phosgen ergeben, kontrollieren. So wurde mit der vorliegenden Erfindung ein im industriellen Maßstab durchführbares Verfahren geschaffen.

Ziel der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-Oarboxyanhydriden von Aminosäuren und deren Derivaten, welches die Nachteile und Mangel der bisherigen Verfahren ausschaltet.

2 0 981.?/1732

BAD OÄMNÄL

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden yon Aminosäuren, welches in wirksamer Weise industriell durchgeführt werden kann.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von A-MGA-Derivaten,· welches vorteilhaft im industriellen Maßstab durchgeführt werden kann und hohe Ausbeuten ergibt.

Ein weiteres Ziel der Erfindung sind N-Garboxyanhydride von Aminosäuren oder Derivaten, derselben mit sehr hoher Reinheit.

Kurz gesagt besteht das Ziel der Erfindung darin, die Nachteile der bisherigen Verfahren auszuschalten und A-iiGA-Verbindungen von hoher Reinheit selektiv und mit guter Ausbeute mittels eines Verfahrens herzustellen, welches auf wirtschaftliche Weise in kurzer Zeit durchgeführt werden kann.

Diese und weitere Ziele und Vorteile der Erfindung gehen für den .Fachmann aus der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen hervor.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ergab sich, daß organische i'riester der Phosphorsaure die unerwünschten Nebenreaktionen unterdrücken und wirksam sind zur Erleichterung und Beschleunigung der Abspaltung von Chlorwasserstoff bei der Umsetzung. .Die Zugabe von organischen Phosphorsäuretriestern zu dem Reaktions-

209812/1732 BAD ÖnlÖINÄL

'lösungsmittel (ξ.B. aliphatischen oder aromatischen .Kohlen-.' Wasserstoffen) beseitigt außerdem erfolgreich folgende I-iängel: lange Umsetzungszeiten, gefärbte oder verunreinigte A-NGA-.Produkte sowie Ä-NOA-Produkte mit relativ hohem Halogengehalt.

i'Olgende umsetzung läuft bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ab:

GOGl.,

- OH - GÜOH » Li - CH - COOH . *

I -HOl " I -HGl'

. . . EHCOCl

R- OH - GO.

Ml - 00

0 oder

CH - ÜüOH

iNil-l

GOGl.

-HGl

GH - GOOii

C ^l

\ E - G

OGl

GH - OO

- OO /

jiei dem erfindungsgemäßen- Verfahren \i±v& eine Aminosäure in einem organischen Phosphorsäuretriester oder in einer Lösung suspendiert, welche einen organischen Hiosphorsäuretriester e.rbhürc (wobei der Gehalt an organischem Phosphorsäuretriester im allgemeinen etwas mehr als 1 Gew.-;s>, bezogen auf die Äminosc'-ure, beträgt). Uann wird durch das Healrüionscemisch bei Umf"ebun;.;otemp-eratur oder erhöhter 'JDemperatur Phosgen geleitet, bis das aieaktionsgemiscli durchsichtig wird. Alternativ wird das Au8i-;ans;smateriül zu einem phosGenhalticen organischen IhosphorsUureti?ienter oder au'einer Lösung- einen organischen - Phosphorsäurotriesters in.einmn gemisch bon, ο uJ.'.erdem Phosren enthalten-

209812/1732

BAD ORIGINAL

den Lösungsmittel hinzugegeben und dann die .Reaktionslösung auf eine 'Temperatur im Bereich von 50 ⁰O oder höher bis zu Rück-

• flußtemperatur der Heaktionslösung erhitzt. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch durchsichtig, wenn eine äquimolare Menge ,an Phosgen hindurchgeleitet worden ist, obgleich die dafür

. erforderliche Zeit variiert, und zwar in Abhängigkeit von der — Einführungsgeschwindigkeit des Phosgens. Dann wird jeder Phosgenüberschuß aus der Reaktionslösung entweder sofort, nachdem das Reaktionsgemisch durchsichtig geworden ist, oder nachdem die Reaktionslösung während einer geeigneten Zeitspanne (was normalerweise nicht langer als 30 Minuten dauert) erhitzt worden ist, entfernt, um sicherzustellen, daß die Reaktion nach dem Durchsichtigwerden des Reaktionsgemisches vollständig abgelaufen ist. Die Reaktionslösung wird danach konzentriert (nach ,Entfernung unlöslicher Substanzen aus der Lösung durch Filtration, falls solche vorhanden sind). Auf diese Weise wird w ein rohes A-NÖA-Produkt erhalten. Die Abtrennung des A-NOA kann ohne Konzentrieren der Umsetzungslösung durch Zugabe eines Lösungsmittels, wie eines 'aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes oder eines Äthers, erleichtert werden, welches als Fällungsmittel für das A-WOA dient*

Vorzugsweise wird das Lösungsmittel wahrend der Umsetzung an Phosgen gesättigt oder im wesentlichen gesättigt gehalten, ,ienii flüssiges Phosgen verwendet wird, sollte es mit einer solchen Geschwindigkeit liinaui:;egeben werden, daß das Lösungsmittel an Phosgen gesättigt wird, da überachüüsip'en j host',©¹¹ aus dem

209812/1732

BAD ORIGINAL

üeaktionssystem entfernt werden kann.

Die Aminosäure, die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann jede<*-Aminosäure, d.h. eine neutrale Aminosäure, ein saurer Aminosäuremonoester, ein K-substituiertes Derivat von basischen Aminosäuren, oder ein Derivat derselben sein. Solche Aminosäuren sind z.B. Glycin, Alanin, <λ-Amino- äM buttersäure, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Phenylalanin, Tryptophan, O-substituiertes Serin, O-substituiertes homoseirLn, O-substituiertes Threonin, O-substituiertes Hydroxypralin, O-substituiertes Tyrosin, S-substituiertes Cystein, Cystin, hethionin, Asparaginsäure-ß-Monoester, Glutaminsäure- tf*-Monoester, Ä-Aminoadipinsäure-ο -honoester, Jm.-N-substituiertes (N-Jm.-substituiertes) Histidin, Prolin, N-S substituiertes Ornithin und H-6 -substituiertes Lysin. Außerdem können Aminosäurederivate, welche imstande sind, durch Umsetzung mit Phosgen A-HCA zu ergeben, verwendet werden, wie z.B.

Guanido-N-substituiertes (N-Guanido-substituiertes) Arginin, sowie auch Salze der verschiedenen Aminosäuren.

Die verwendeten Aminosäuren können entweder optisch aktiv oder optisch inaktiv sein, jedoch werden optisch aktive Aminosäuren bevorzugt, um Polyaminosäuren mit hohem Polymerisationsgrad herzustellen.

Organische Phosphorsäuretriester mit nicht mehr als 60 Kohlenstoff at omen können erfindungsgemäß verwendet werden. Dazu ge-

209812/1732

■^1G~ 179522G

hören "nicht nur aliphatische ihosphorsüuretriester (einschließlich substituierter alipliatischer Phosphorsäuretriester) , wie z.B. Älkylphosphorsäuretriester (z.B. Trimethylphosphat-, i'ri-(dichlormethyl)-phosphat, Triäthylphosphat, Tri-(ß-äthoxyäthyl)-phosphat, Tri-n-propylphosphat oder die Isomeren desselben, Tri-Qf-nitropropyl)phosphat, Tri-n-butylphosphat oder die Isomeren desselben, Tri-(1,2-dichloräthyl)-phosphat, Triarnylphosphat oder die Isomeren desselben, i'rihexylphosphat, usw.), sondern auch aromatische Phosphorsäuretriester (einschließlich substituierter aromatischer Phosphorsäuretriester), wie z.a. Tri-o-toloylphosphat, Tri-m-toloylphosphat, Tribenzylphosphat, Triphenylphosphat, Tri-(o-chlorphenyl)phosphat, Tri-(m-bromphenyl)-phosphat, Tri-(p-methoxyphenyl)-phosphat, usw., und alicyclische Phosphorsäuretriester (einschließlich substituierter alicyclischer Phosphorsäuretriester), wie z.B. Tricyclohexylphosphat, Tricyclopentylphosphat, Tri-(o-methylcyclohexyl)-phosphat, Tri-(eyelohexylmethyl)-phosphat, usw.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann wie die bisherigen Verfahren bei niedrigen Temperaturen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt v/erden. Durch Erhitzen kann jedoch die Umsetzungszeit drastisch herabgesetzt werden. Die Umsetzung kann beispielsweise rasch vervollständigt werden, indem man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 ^ oder höher bis zu derjenigen Temperatur, bei der das verwendete Lösungsmittel am Rückfluß siedet, durchführt.

209812/1732 BAD

-¹¹ ν 1735220

Y/enii das erfindungsgemäße Verfahren in einem organischen Phosphorsäuretriester durchgeführt wird, ist es nicht immer notwendig, andere Lösungsmittel hinzuzufügen, da der organische Phosphorsäuretriester per se ein äußerst wirksames Reaktionslösuiigsmittel ist. Selbstverständlich ist die Zugabe von verschiedenen flüssigen Vex'bindun.jen, die die Umsetzung nicht beeinträchtigen, als Verdünnungs- oder Lösungsmittel recht zufriedenstellend. Weiterhin ist es 'durch die Zugabe von organischen i-hosphorsäuretriestern zu den bisher verwendeten Lösungsmitteln möglich, die Ausbeute und die.Reinheit zu verbessern und den Halogengehalt und den Grad der Pärbung gegenüber einem A-NGA zu verringern, welches unter Verwendung eines einzigen Lösungsmittels ohne Zusatz eines organischen Phosphorsäuretriesters erhalten werden kann. So kann durch Zugabe von organischen Phosphorsäuretriestern der Charakter des Reaktionslösungsmittels variiert werden, und es kann ein Lösungsmittel für die Synthese von A-KOA erhalten werden, welches im Hinblick m auf Umsetzungszeit, Ueaktionsausbeute, Reinheit und Färbüngsgrad ausgezeichnete Eigenschaften aufweist. Wenn z.B. Aminosäuren mit Phosgen in einem aliphatischen oder aromatischen kohlenwasserstoff bei erhöhten 'iemperaturen umgesetzt werden, dauert die Umsetzung lange und als Nebenprodukte entstehen 'jieer-oubstanzen. Dementsprechend wird A-WOA mit geringer Ausbeute und relativ hohem prozentualem Halogengehalt erhalten. Um ein Polymerisat mit hoher Qualität und hohem Polymerisationserhalten, ist es häufig notwendig, eine mehrfache

g des Rohproduktes vorzunehmen. Liegt -jedoch 209812/1732

BAD ORlGiNAi

ein organischer Phosphorsäuretriester in dem Reaktionslösungsmittel vor, so können die Reaktionszeit merklich verkürzt, die

'Ausbeute verbessert, der Gehalt an Halogen auf einem Minimum gehalten, die Bildung von Teer-Substanzen unterdrückt und da-• durch ein farbloses A-NCA mit hoher Reinheit gewonnen werden.

Jedes organische Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel kann für den Zusatz des organischen Phosphorsäuretriesters verwendet werden, vorausgesetzt, daß es die Phosgenisierung nicht wesentlich beeinflußt und mit dem A-NCA-Produkt keine Reaktion eingeht. Bevorzugt werden aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 21 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Hexan und Isomere davon, Heptan und Isomere davon, Octan und dessen Isomere, n-Nonan und dessen Isomere, n-Decan, Oyclohexan, Methylcyclohexan, Oycloheptan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Xylol (o-, m- und p-) Äthylbenzol _t Mesitylen, Cumol, n-Propylbenzol, Amylbenzol, p-Cymol_f n-Butylbenzol, Lösungsmittel-Waphtha, aromatische Benzine und dergleichen, Diallyl, 1-Hexyn, 2-Hexyn, Tetramethyläthylen, Hexen, Cyclohexen, Hepten, 1-Heptyri, Diisobutylen, Δ^-, Δ - oder Δ -Tetrahydrotoluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Halogenatomen und mit 1 bis 15 C-Atomen, wie z.B. Di chlorine than, Dichloräthan, Trichloräthan, Chloroform Tetracliloräthan, Dichloräthylen, Trichloräthylen, Tetrachlorethylen, Chlorbenzol, o-, m- oder p-Chlortoluol, Dibromäthan, Brombenzol, Fluorbenzol, o-Pluortoluol, p-Vluortoluol und dergleichen, Mononitrosubstituierte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 1Jp C-Atomen, wie

209812/1732

z.B. Nitromethan, Nitroäthan, 1- oder 2-Nitropropan, Nitrobenzol, o-Nitrotoluol und dergleichen, unsubstituierte oder substituierte Nitrile (Cyanide) mit 2 bis 15 C-Atomen, wie z.B. Acetonitril, Propionitril und Isomere davon, Butyronitril und Isomere derselben, Valeronitril und Isomere desselben, n-Capronitril und Isomere desselben, Benzonitril, Acrylnitril, Allylcyanid, Methoxyacetonitril, Euronitril und dergleichen, unsubstituierte oder substituierte Ketone mit 3 bis 20 C-Atomen, wie z.B. Aceton, Athylmethylketon, Methyl-n-propylketon, Methylisopropylketon, Methyl-n-butylketon, Methylisobutylketon, Methyl-sec.-butylketon, Methyl-n-amylketon und Isomere davon, Diäthylketon, Di-n-propylketon und Isomere desselben, Difnbutylketon und Isomere desselben, Di-n-amylketon und Isomere desselben, Dicyclohexylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Methylvinylketon, Biacetyl-Acetophenon, Methyltoloylketon, Acetylacetan, Chlor ac et on, ou,ol-Di chlor aceton, Acetoin, Chlormethyläthy!keton, Mesityloxidj Acetonylaceton und dergleichen, unsubstituierte oder substituierte Ester mit 3 bis 25 C-Atomen, wie ζ,ΰ, JLthylformiat, n-Propylformiat und Isomere desselben, n-Butylformiat und Isomere desselben, Äthylacetat, n-Propylacetat und Isomere desselben, Äthylpropional, n-Propylpropionat und Isomere desselben, n-Butylpropionat und Isomere desselben, Athyl-cUchloracetat, Isopropyl-cUbromacetat, iithylbutyrat, n-Butylbutyrat, Cyclohexylbutylrat, Äthylbenzoat, Methylbenzοat, Allylformiat, Methylcarbonat, Äthylcarbonat, i-Propylchlorformiat, Allylacetat, Chlormethylacetat, Methylorthoformiat, Äthylorthofortriiat, Methylacrylat, Äthylacrylat, Methyl-ibutyrat, Äthyl-i-butyrat und der^Leichen, und unsubstituierte

oder substituierte Äther mit 4 bis 25 C-Atomen, wie z.B. Ä'thyln-propylätiier und Isomere desselben, Äthyl-n-butyläther und Isomere desselben, n-Propyläther, Isopropyläther, Isoamyläther, n-Amyläther, Benzylmethyläther, Benzyläthyläther, o-, m- oder p-Kresylmethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chlormethyläthyläther, Allyläthyläther, Chlormethyläther,<*-Chloräthyläther, Dichlormethylather, ß-Chloräthyläther, cLjCk-Dichloräthyläther, Epichlorhydrin, Äthylenglycoläthyläther, Äthylenglycoldiäthyläther, Äthylenglycolmonomethyläther, Athylenglycoldimethyläther, Diathylenglycoldimethylather, Diäthylenglycoldiäthyläther und dergleichen sowie Gemische der oben genannten Verbindungen als inerte organische Lösungsmittel.

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene rohe A-NCA enthält normalerweise nicht mehr als 0,05 Gew.-^ Chlor. Dementsprechend kennen Polymerisatlösungen mit hohem Polymerisationsgrad erhalten werden, indem man die Polymerisation in solchen Lösungsmitteln wie Dioxan, Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Äthylacetat, Trichloräthan, Tetrachloräthan, Dichloräthylen, Trichlorethylen, und dergleichen unter Verwendung eines Polymerisationsinitiators, wie z.B. einer Aininbase, durchführt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, jedoch nicht begrenzen. Alle Prozentangaben beziehen sich, falls nicht

t anders angegeben, auf das Gewicht.

209812/1732

Beispiel 1

40 g ^"-Methyl-L-glutaminsäureester werden in 200 ml Triäthylphosphat suspendiert, und Phosgen wird 80 Minuten lang bei
70 - 80 °0 (mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die eingeführte Menge an phosgen in Mol der Menge an Hol Ester-ttasetzungsteilnehmer in einer Stunde äquivalent wird) durch die Suspension geleitet. Nach Entfernung des überschüssigen Phosgens aus der erhaltenen klaren Lösung mittels Hindurchleitens von Stickstoffgas wird die Umsetzungslösung unter vermindertem Druck konzentriert und 43,5 S rohes ^-Methyl-L-glutaminsäure-NGA werden erhalten.

Schmelzpunkt: 99 bis 100 ⁰C
Halogengehalt: 0,04 Gew.-%

Beispiel 2

24,5 g^-Methyl-L-glutamathydrochlorid werden in 50 ml Triäthylphosphat suspendiert. Hierzu werden 200 ml Triäthylphosphat, welches zuvor 62 g Phosgen absorbiert hat, unter
Erwärmen auf 60 bis 80 ⁰O und Rühren hinzugefügt. Nachdem die Reaktionslösung klar geworden ist, wird sie für weitere 10 Minuten erwärmt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. 23 g rohe Kristalle von ^-Methyl-L-glutaminsäure-KGA werden
erhalten.

209812/1732

Beispiel 3

g^-Methyl-L-glutaminsäureester werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 5 ^ml Triäthylphosphat und 500 ml Benzol •suspendiert, und Phosgen wird während 90 Minuten bei 70 bis 80 ⁰O (mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Menge an eingeführtem Phosgen in Mol der Menge an Ester-Umsetzungsteilnehmer in Mol in einer Stunde äquivalent wird) durch die Suspension geleitet. Nach Entfernung des überschüssigen Phosgens aus der klaren Reaktionslösung mittels Hindurchleitens von Stickstoffgas wird die Reaktionslösung auf 5 0 abgekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt· 43»1 g rohes ^-Methyl-L-glutaminsäure-NCA werden erhalten· Als Kontrollversuch wird die obige Arbeitsweise wiederholt _f mit der Abwandlung, daß nur Benzol als Lösungsmittel verwendet wird. Es wird eine Umsetzungszeit von 3 Stunden benötigt, bis eine klare Lösung erhalten wird, und die Ausbeute an A-NOA beträgt 34,5 g·

Beispiel 4

15 ε^-Benzyl-L-glutaminsäureester werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 15 ml Triäthylphosphat, 500 ml Benzol und 200 ml Toluol suspendiert, und Phosgen wird 6Q ΐιίnuten lang bei 70 bis öO ⁰O durch die erhaltene Suspension geleitet. Nachdem sich die Lösung geklärt hat, wird sie weiter© 10 Hinuten lang erwärmt und am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert« 14,5 β rohes ^T-

209812/1732

.'■TA

säure-uOA werden erhalten.
Schmelzpunkt: 96 - 97 ⁰O
Halogengehalt: 0,04 io

Beispiel 5

40 g fein pulverisierter ^-Methyl-L-glutaminsäureester werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 5 ml Trimethylphosphat, 100 ml Benzol und 300 ml Chlorbenzol suspendiert, und Phosgen wird durch die Suspension 60 Minuten lang bei 75 bis 80 ü (mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die eingeführte Menge an Phosgen in hol der Menge an Ester-Ausgangsmaterial in 60 Minuten äquivalent wird) geleioet. Nachdem die Umsetzung weitere 30 i-,iiiuten lang durchgeführt worden ist, wird die Reaktionsiösunp. auf 10 ⁰O abgeicühlt und der erhaltene l.iederschlag durch Filtrieren abgetrennt. 44,0 g fr-i ethyl-L-glutaminsäure-NGA werden erhalten.

Beispiel 6

44 g^-Äthyl-L-glutaminsäureester werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 30 ml Trihexylphosphat und öOO ml o-Ghlortoluol suspendiert, und Phosgen wird 40 Minuten lang bei 75 bis ÖO ⁰G (in einer Menge, die dem 1,5-fachen des Ester-Umsetzungsteilnehmers in Mol entspricht) durch die Suspension geleitet. Danach wird die ßeaktionslösung in der gleichen Weise wie in dem vorstehenden Beispiel 5 behandelt, und 40,5 S f-i^thyl-j'.,-gluta-

209812/1732

BAD ORIQJNAl.

minsäure-NOA werden erhalten. Dann werden 100 ml Petroläther zu dem l'iltrat hinzugefügt und das Gemisch über wacht stehen gelassen. J g rohes ^-iithyl-L-glutaminsäure-NOA werden gewonnen. Als ilontrollversuch wird die obige Arbeitsweise ohne Zugabe von irihexylphosphat wiederholt. Die Umsetzungszeit beträgt 2 Stunden.

Beispiel 7

20 g L-Alanin werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 500 ml 1,2-Dichlorpropan und 10 ml Tri-o-toloylphosphat suspendiert, und Phosgen wird 60 l-iinuten lang bei 70 bis 80 ⁰G durch die Suspension geleitet. Wach Entfernung des überschüssigen Phosgens aus der erhaltenen durchsichtigen !''lüssigkeit mittels Hindurchleitens von Stickstoffgas wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert und 100 ml, Petroläther werden zugegeben. 22,8 g rohes Alanin-liCA werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 92 bis 95 °ö (zersetzt) und der Halogengehalt beträgt 0,01 %.

Beispiel 8 .

2,8 g N -uarbobenzoxy-L-lysin werden in einem gemischten Lösungsmittel aus 400 ml 1,2-Dibrompropan und 10 ml ü?riäthylphosphat suspendiert, und Phosgen wird 60 Minuten lang bei 85 C durch die Suspension geleitet. Danach wird die Umsetzungslösung in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 behandelt. 27,4 g N^-Carbobenzoxy-L-lysin-NCA werden erhalten. Der Schmelzpunkt

209812/1732

BAD ORIGINAL M

liegt "bei 98 bis 100 ⁰O und der lialogengehalt beträgt 0,05 /ί·

Beispiel 9

d.0 g S-Oarbobenzoxy~L-cysteiri v/erden in 100 ml Tri-n-propylphosphat suspendiert, und Phosgen wird 50 hinuten lang bei
70 bis 60 0 (mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die eingeführte henge an ihosgen in hol der henge an Ausgangsmaterial in hol in du i.inuten äquivalent wird) durch die Suspension geleitet, i-iacii Entfernung des überschüssigen Phosgens mittels
iiindurchleitens von Stickstoffgas werden 50 ml Petroläther und ^00 ml üenzoi ninzunrefügt und das erhaltene Gemisch über Hacht bei 10 °0 stellen gelassen. Durch Abfiltrieren des Niederschlages werden du,5 g ß-Garbobenzoxy-L-cystein-NCA erhalten. Der
ÜchmelGpumic liegt bei 76 bis 78 °'J (Zersetzung) und der
halogenG;eiic.lt Detcägt 0,04 yi.

Beispiel 10

c-ü f ΐί-jDenzyl-j..-asparaginsäureester werden in einem gemischuen Losungsmiütel aus 100 ml Acetonitril und 10 ml Trimethylphosphat suspoiiuiert, und jrhosgen wird 50 Limiten lang unter Erhitzen
au Ltiickfluiv) durch die Guspension geleitet. Danach v.ärd die
iieaittionolüsuiij;. in der gleichen ./eise wie in Beispiel 9 behandelt,. 1^,9 g ß-Benzyl-L-asparap-insäure-WGA werden erhalten. vev öcnmelapunkb liegt bei 1üü bis 122 ⁰C und der llalogenf-eitult beträi'-t l ,O7 Ά».

209812/1732

BAD ORIGINAL

Beispiel 11

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 40 g L-Phenylalanin wiederholt, und 42,9 S L-Phenylalanin-NGA werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 95 bis 96 ⁰G und der Halogengehalt beträgt 0,05 ^.

Beispiel 12

40 g L-Leucin werden in 100 ml Tricyclopentylphosphat suspendiert, und Phosgen wird 60 Minuten lang bei 70 bis 80 C (mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die eingeführte Menge an Phosgen in Mol der Menge an Ausgangsmaterial in Mol in Minuten äquivalent wird) durch die Suspension geleitet. Die erhaltene .Reaktionslösung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt. Als Ergebnis werden 43,5 S L-Leuciii-NCA erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 78 bis 79 °G, und der Halogengehalt beträgt 0,05 %>»

Beispiel 1^

Das Verfahren von Beispiel 3 wii'd unter Verwendung von 40 g O-Acetylhydroxyprolin wiederholt, und 40,5 B" O-Acetylhydroxy L-prolin-WGA werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei bis 120 ⁰C, und der Halogengehalt beträgt 0,06 >o.

209812/1732 BAD ORfGiNAL

Beispiel 14

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 40 g ü-Acetyl-L-tyrosin und unter Verwendung von Nitrobenzol anstelle von· Benzol wiederholt. 37 g O-Acetyl-L-tyrosin-KOA werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 121 bis 123 ⁰G, und der Halogengehalt beträgt 0,05 ^.

Beispiel 13

Das in Beispiel Z beschriebene Verfahren wird unter Verv/endung von 40 g L-'i'ryptophan wiederholt, und 41,5 S L-i'ryptophan-KOA werden erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 132 bis 134 ⁰O, und der üalogengehalt beträgt 0,04 'ρ.

Aus dieser Beschreibung der Erfindung geht hervor, daß dieselbe in vielfacher Hinsicht variiert werden kann. Solche Variationen sollen nicht als Abweichungen von Grundgedanken und Geltungsbereich der Erfindung gelten, sondern alle solche Modifikationen sollen in den Bereich der- folgenden Patentansprüche fallen.

Patentansprüche

209812/1732

Claims (9)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyanhydriden von Aminosäuren mit der allgemeinen Formel

\1_Λ - CH - (J ' ,-—CH - O

I \· ^oder ί

/ ν²

NH -

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminosäure^ die eine neutrale Aminosäure, ein saurer Aminosäuremonoester oder ein li-substituiertes Derivat einer basischen Aminosäure, entweder optisch aktiv oder optisch inaktiv, sein kann und die folgende allgemeine Formel aufweist

yO ^^—CH - CüOH

- CH - C oder £_n

worin R. ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten organischen Rest und Kp einen gegebenenfalls substituierten organischen Rest bedeuten, oder ein üalz einer solchen Aminosäure in Gegenwart mindeütenü eines organischen Priesters der 3/hosphorsäure, der nicht mehr als 60 Kohlenstoffatome aufweist und ein aliphutischer

209812/1732 BAD i

(einschließlich substituierter aliphatischer) Triester der Phosphorsäure, ein aromatischer (einschließlich substituierter aromatischer) Triester der Phosphorsäure oder ein cycloali-' phatischer (einschließlich substituierter cycloaliphatischer) i'riester der Phosphorsäure sein kann, mit Phosgen umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch'gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Erwärmen auf eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 50 ⁰G oder höher bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionslösungen durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die ^minosäure oder das ,^aIz derselben mit Phosgen in einem gemischten Lösungsmittel umsetzt, welches durch kjUSntz mindestens eines der genannten Triester zu einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aus der Gruppe der aliphatischen (einschließlich cycloaliphatischen) kohlenwasserstoffe mit 5 bis 21 Kohlenstoffatomen, der aromatischen Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 21 Kohlenstoffatomen, der halogenierten Kohlenwasserstoffe (einschließlich aliphatischer, aromatischer und cycloaliphüüischer) mit 1 bis 6 halogenatomen und 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, der mononitrosubstituierten Kohlenwasserstoffe (einschließlich aliphatischer, aromatischer und cycloaliphatischer) mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, der unsubstituierten und substituierten iiitrile (einschließlich aliphatischer, aromatischer und cycloaliphatischer) rait ^ bis 15

209812/1732
BAD ORIGINAL

Kohlenstoffatomen, der unsubstituierten und substituierten Ketone (einschließlich aliphatischer, cycloaliphatischer und aromatischer) mit 3. bis 20 Kohlenstoffatomen, der unsubstituierten und substituierten Ester mit 3 bis 25 Kohlenstoffatomen und der unsubstituierten und substituierten Äther (einschließlich aliphatischer, cycloaliphatischer und aromatischer) mit 4· bis 25 Kohlenstoffatomen -hergestellt worden ist.

4·. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der folgenden Aminosäuren verwendet: Glycin, Alanin, ck-Aminobuttersäure, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Phenylalanin, Tryptophan, O-substituiertes üerin, O-substituiertes Homoserin, O-substituiertes Threonin, O-substituiertes iiydroxyprolin, O-substituiertes Tyrosin, S-substituiertes Cystein, Cystin, Methionin, Asparaginsäureß-Monoester, Glutaminsäure-^-Monoester, <^-Aminoadipinsäure- «-Monoester, N-Jm.-substituiertes Histidin, Prolin, N-^-substituiertes Ornithin, N-6-subsbituiertes Lysin und N-Guanidosubstituiertes Arginin, und Salze davon.

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen oder mehrere der folgenden organischen Triester der Phosphorsäure verwendet: Trimethylphosphat, Triäthylphosphat, 'i'ri-n-propylphosphat oder die Isomere davon, l'ri-n-butylphosphat oder die Isomere davon, Triamylphosphat oder die Isomere davon, l'riliexylphosphat, l'ri-o-toloylphosphat, i'ri-

209812/1732

SAD

m-toloylphosphat, Tribenzylphosphat, l'riphenylphosphat, ■i'ri-( o-chlorphenyl)-phosphat, i'ri-(m-bromphenyl)-phosphat, iⁱri-(p-r_iethoxyphenyl)-phosphat, iricyclohexylphosphat, ■Jricyclopentylphosphat, i'ri-(o-methylcyclohexyl)-phosphat, Tri-Ccyclohexylmethyl)-phosphat, 2ri-(dichlormethyl)-phosphat, i'ri-Cß-äthoxyäthyl)-phosphat, j.'ri-(^-nitropropyl)-phosphat und Tri-(1,2-dichloräthyl)-phosphat.

6. "/erfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der folgenden Aminosäuren verwendet: Glycin, Alanin, Λ-Arainobuttersäure, Valin, Horvalin, Leucin, Isoleucin, üorleucin, Phenylalanin, !ryptophan, O-substituiertes Serin, O-substituiertes Homoserin, O-substituiertes Threonin, O-substituiertes iiydroxiypiOlin, υ-substituierües i'yrosin, 3-süt)S"Gitüiertes Cystein, Cystin, hethionin, ;,sparaginsäureß-honoester, ü-lutaminsiLure-^T-l-.onoester, Λ-Aminoadipinsäureo-i-.onooster, 1.,-J₁,:.-substituiertes Histidin, Irolin, Ii-oaubsticuiertes urnithin, Il^-substituiertes Lysin und N-Guanido-substituiertes Arginin und Salze davon.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man einen oder mehrere der folgenden organiscnen l'x-iester der Phosphorsäure verwendet: iriraethylphosphat, i'riäthylphosphat, i'ri-n-propyiphosphat oder die Isomere davon, rri-n-butylphosphat oder die Isomere davon, i'riamylphospliat oder die Isomere davon, i'rihexylphosphat, .'ri-o-coloylphosphat, .i.Tl-:.i-:;oloyiphosvJhat, j.ribenzylphosphat, ji\Lpi:o;;

209812/1732

BAD ORIGINAL

i'ri-( o-chlorphenyl)-phosphat, Tri-(m-bromphenyl) -phosphat, ±'ri-(p-methoxyphenyl)-phosphat, Tricyclohexylphosphat, Tricyclopentylphosphat, Tri-(o-methylcyclohexyl)-phosphat, Tri-(cyclohexylmethyl)-phosphat, Tri-Cdichlormethyl)-phosphat, Tri-(ß-äthoxyäthyl)-phosphat, iri-C^-nitropropyl)-phosphat und 'f-ri-(1,2-dichloräthyl)-phosphat.

8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet;, daß man eines oder mehrere der folgenden organischen Lösungsmittel verwendet: Hexane und Isomere davon, Heptane und dessen Isomere, Octan und dessen Isomere, n-Nonan und dessen Isomere, n-Decan und dessen Isomere, Diallyl, 1-Hexyn, 2-hexyn, Tetramethyläthylen, Hexen, Cyclohexen, Hepten, "1-neptyn,

⁷I 2 1 Diisobutylen,Δ-'- oder Δ - oder Δ -Tetrahydrotoluol, Benzol, Toluol, Xylol, (o-, m- und p-), Äthylbenzol, Amylbenzol, Dichlormethan, Dichloräthan und Isomere davon, Trichloräthan und Isomere davon, Chloroform, Tetrachloräthan und Isomere davon, Dichloräthylen und Isomere davon, Trichloräthylen, Tetrachloräühylen, 1,1-Dibromäthan, Chlorbenzol, o-, m- und p-Chlortoluol, Brombenzol, Fluorbenzol, o-J?luortoluol, p-Fluortoiuol, Nitromethan, l.itroäthan, 1- oder 2-Nitropropan, nitrobenzol, o-Nitrotoluol, Acetonitril,. Propionitril und dessen Isomere, Butyronitril und Isomere davon, Valeronitril und Isomere davon, n-Capronitril und • Isomere davon, Benzonitril, Acrylnitril, Allylcyanid, Puronitril, Methoxyacetonitril, Aceton, Jithylrnethylketon, hethyl-n-propylkeiion, Methylisopropylketon, I-iethyl-n-bu ,_tyl-

209812/1732 BAD ORiÄAl.

keton und dessen Isomere, hethyl-n-amylketon und dessen Isomere, Diüthylketon, Di-n-propylketon und Isomere davon, Di-n-butylketon und Isomere davon, Di-n-amylketon und

- Isomere davon, Dicyclohexylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Methylvinylketon, Biacetyl, Acetophenon, Methyltoloylketon, Acetylaceton, Acetoin, Chloraceton, o»»,*-Dichloraceton, Giilormethyläthylketon, Acet'onylaceton, Mesityloxid, iithylformiat, n-Propyli'orrniat und Isomere davon, n-Butylformiat und Isomere davon, Äthylacetat, n-Propylacetat und Isomere davon, n-Butylscetat und Isomere davon, Äthylpropionat, n-1ropylpropionat und Isomere davon, n-Butylpropionat und Isomere davon, i.th^l-ot-chloracetat, Isopropyl-ck-bromacetat, Atlr/loutyrat, n-Butylbutyrat, Cyclohexylbutjrat, Allyl±'oi'i..iat, l-iethylcarbonat, Athylcbrbonat, i-Propylchlorforuiot, JxIx₁T I ac et at, Jhlormethyiacetat, hethylorthof ormiat, Athylortiioforuiat, liethylacrylat, iithylacrylat, kethyl-i-Butyrot, .-tnyl-i-butyrat, i.thylbenzoat, hethylbenzoat, Äthyl-n-propylather und Isomere davon, Ä'thyl-n-butyläther und isomere davon, n-l-ropylüther, Isopropyläther, Isoamyldtnor, n-Ainyluüher, Benzylmethyli/tner, Benzyläthyläther, o-, u- und p-kresylmethyläther, Dioxan, tetrahydrofuran, Ohlormethyläther, Allyläthyläther, Chlormethyläthyliither,

(λ-uhloi.· thyläther, Diciilormethylöther, ß-Uhloräthyläther, :hloräthylcther, Epichlorhydrin, Athylenglykoläthyli^thylen :;lykoldiatiiylvlther, ü.thylenglykolmonoruethyl-'Uther, ..thylenalykoldimethylather, Diath äther, O.vclohexan, hothylcyclohexan, Cycloheptan, Gyclooctan,

209812/1732

BAD ORIGINAL

n-Butylbenzol, hesitylen, p-Cymol, Cumol, n-Propylbenzol, Lösungsmittel-Naphtha und aromatische Alkohole.

9. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man etwas mehr als 1 Gew.-^ des i'riesters verwendet.

E/He

209812/1732