DE2434340A1

DE2434340A1 - 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen

Info

Publication number: DE2434340A1
Application number: DE2434340A
Authority: DE
Inventors: Giovanni Biasoli; Ferruccio Casabuona; Carlo Confalonieri; Giovanni Galli; Giuseppe Meinardi; Giancarlo Molgora; Giuliano Nannini; Luigi Sala; Dino Severino
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1973-07-27
Filing date: 1974-07-17
Publication date: 1975-02-13
Also published as: FR2238497B1; AT338425B; NL7410059A; ATA144276A; AT340053B; IE40162B1; GB1478055A; FI226474A; IL45294A; IL45294A0; BE818209A; AR209752A1; NO742734L; DK403574A; JPS5076088A; IE40162L; ATA144376A; HU172472B; FR2238497A1; ATA583974A

Description

KR 49 50/
Carlo LiIJA G_cp<4. . Via Garlo Itiibonrti 24, T-PO 1^9 KTJ Α.ΪΤΟ (ltalit

y-Acylamido-S-cephem^-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutisc?ien Zubereitungen

Die Erfindung betrifft neue 7-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sia ent· haltende pharmazeutische Zubereitungen.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

⁽⁰⁾x

-S-A₁-C-NH-T S ^Sv>i . (I)

0 ,}r-^ Hs_x^J- CH₂-Y-B

COOM

509807/1128.

BAD ORIGINAL

worin bedeuten:
X Ö, 1 oder 2;
Z (1) eine Cyano-, -CONH₉- oder -COOR- oder -COR-Gruppe, worJu R ein Wasserstoffatom oder eine C--C_fi-Alky!gruppe sein kann,

(2) eine R-j-SO^-Gruppe, worin R, eine C--C-Alkyl-, Amino- oder Hydroxygruppe ist, die mit einem Alkalimetall in ein Salz überführt worden ist oder nicht,

(3) eine R--W-Gruppe, in der R, wie oben definiert ist und W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,

(4) eine H₀N-NH-C-Gruppe;

A und A,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils einen verzweigtkettigen oder geradkettigen aliphatischen C.-C-.-Kohlenwasserstoffrest, der durch einen oder mehrere. Substituenten aus der Gruppe substituiert sein kann:

(a) Hydroxy,

(b) Halogen,

(c) Cyano,

(d) Amino,

(e) -COR oder -COOR, worin R wie oben definiert ist,

(f) Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyano, C--C^-Alkyl, ^ci"Cg-

509807/1128

i'.lhoxy und -N^'» , worin die R-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sein können, wie oben definiert sind, substituiert oder unsubstituiert sein kann, (g) heteromonocyclischer Rest mit 5 oder 6 Atomen, der mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe N, S urd 0 ausgewählt wird, und der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, C,-C,--Alkylj Mercapto, aliphatisches C.-C,-Acyl, -CH^CN und -N. _Ώι , worin die R-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sind, wie oben definiert sind, substituiert sein kann;
Y -NH-, -S-, -O-;

B einen heteromonocyclischen Rest mit 5 Atomen, der mindestens eine Doppelbindung und ein Heteroatom aus der Gruppe N, S und 0 enthält und unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der folgenden Gruppe substituiert sein kann: (a¹) Hydroxy, Cyano, Mercapto, C.-C,-Alkoxy, Halogen, aliphatisches C₁-C₆-ACyI, -CH₂-CN,

(b¹) unsubstituiertes oder durch eine aliphatische C,-C,-

Acylgruppe substituiertes Amino, (c¹) unsubstituiertes oder durch einen oder mehrere Substi-· tuenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiertes

50 9 δ 0 7/1128 .

C₁-C,-Alkyl,

1 D

(d¹) unsubstituiertes oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiertes C₁-Cg-Alkenyl,

(e¹) -(CH₀) Ph, worin χ, O oder 1 und Ph einen Phenylrest bedeuten, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C,-C,--Alkyl,

•η

C₁-C,-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und -NCCdι » worin jede

J-D K

der R-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sein können, wie oben definiert ist, substituiert sein kann,

(f¹) cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C,-C,-

^v 1 6

Alkyl und C₁-C,-Alkoxy substituiert sein kann, (g¹) -(CH₀) — NT?· , worin x_o 0, 1 oder 2 ist und jede

Z X₀ K Z

der R-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sind, wie oben definiert ist, oder beide R-Gruppen zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Pyridyl- oder Piperidinorest bedeuten,
(h¹) -S-R., -SO₂-R,, worin R₁ wie oben definiert ist,

-S-CH CN, -S-CH₀-C-NH₀, -(S) -CH₀-COOR, worin R und χ Z Z it Z X, Z J.

wie oben definiert sind, -(S-CH ) -Py, worin χ wie oben

BÖ9807/1128 ^xi

definiert ist, und Py einen Pyridylrest bedeutet;

M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches nichttoxisches Kation,

sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und alle möglichen Stereoisomeren der Formel (I) und ihre Mischungen.

Die Alkyl-, Alkoxy- und Alkenylgruppen können verzweigtkettig oder geradkettig (unverzveigtkettig) sein. A und/oder A, können vorzugsweise die folgenden aliphatischen Kohlenwasserstoffreste bedeuten:

-(CH₀) -, worin η eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist, oder

-CH-(CH₀) - -(CH₀) - CH -

ι 2 n.. 2 η ,

(CH₀) , (CH₀)

^v 2 x, oder ^v 2'x-

R₂ R₂

worin n. O oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 ist, x. wie oben definiert ist und R₂ eine ggf. durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, Carboxy und Amino substituierte Alkylgruppe oder wie oben unter (a) bis (g) definiert sein kann.

509 807/1128

η., bedeutet vorzugsweise O und vorzugsv.⁷eise bedeutet mindestens einer der Reste A und A₁ einen (CII„) -Rest, v?orin η eine ganze Zahl zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 1 un-13 ist. Wenn A und/oder A, aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, die durch einen heteromonocyclischen Rest substituiert sind, der ggf. wie oben angegeben substituiert sein kann, so handelt es sich bei diesem Rest vorzugsweise um einen P)'ridyj.-, Pyridazinyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiazolyl-, TetrazoIyI- oder Thioxadiazolyl-Rest.

(O)
-f χ

Die Kette Z-A-S-A,- kann beispielsweise die folgenden Bedeutungen haben:

CH₀-O-CH₀-S-CH₀-; CH₀-S-CH₀-S-CH₀-; H₀N-IiH-C-CH₀-S-CH₀-;

OLL OLL Δ \% L ί.

NC-CH₀-S-CH₀; HOOC-CH₀-S-CH₀-; H₀N-C-CH₀-S-CH₀-;

LL Li. L ti L L

NC-CH₀-CH₀-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-J NC-CH-S-CH₀-;

LLL _t L t L

CH₃ C₂K₅

NC-CH-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-;

509807/1128

NC-CH-S-CII₂-;

N t

worin R v/ie oben definiert ist;

NC-CH-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-; NC-CH-CH₀S-CH₀-;

ι Z 1 Z _% Δ Δ

OH CN Cl

NC-CH₀-CH-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-;

Z ι L _% L χ ί

Cl CH₂-CN CH₂-OH

NC-CII-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-;

CH₀-Cl CH₀ CH₀

CH₀-OH · CH₀

ζ ι ζ

Cl

NC-CH₀-S-CH-; NC-CH₀-S-CH-; NC-CH_orS-CH-;

Z₁ . Z 1 Z₁

CH OH "" Cl

NC-CH₀-S-CH-; N-C-CH-S-CII₀-; CH₀-SO₀-CH₀-S-CH₀-;

Z t IT*^* «· t *· JZZ Z

CN O CH₃

H ⁰S

N-C-CH-S-CH₀-; NC-CH₀-S-CH₀-; NC-CH₀-S-CH₀-;

JT-^ Hl *· Δ Δ Δ 4, Z

0 C₂H₅ O

Βθ^βΟ7/1 128

CH-C-CH₀-S-CH₀-.
O

B bedeutet vorzugsweise einen Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl-, Thioxadiazolyl-, Triazolyl-Rest, der ggf. wie oben angegeben substituiert sein kann.

Die pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Kationen umfassen sowohl Metallkationen, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumkationen, als auch Kationen von organischen Aminen, wie Triäthylamin, Procain, Dibenzylarain, N-Benzylß-phenäthylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabiethylamin, N-Äthylpiperidin und dgl.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der folgenden allgemeinen Formel

Z-A-S-A₁-C-NH -r^^Sv>l (II)

CH^-S-B

COOM

worin bedeuten:

Z eine Cyano-, -CONH₀- oder R₁-SO₀-GrUpPe, worin R₁ wie oben

ZLZ L

definiert ist,

509807/1128

A und A₁ jeweils eine -CH-Gruppe, worin x, wie oben definiert

ist und R„ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino oder Alkyl bedeutet, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Cyano und Carboxy substituiert sein kann, oder R₀ einen Phenylrest oder einen heteromonocycIisehen Rest mit 5 oder 6 Atomen bedeutet, der imsbustituiert oder wie oben angegeben substituiert sein kann;

B einen heteromonocyclischen Rest mit 5 Atomen aus der Gruppe Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl; Thioxadiazolyl und Triazolyl, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Cyano, Mercapto, C..-C Alkoxy, Halogen, aliphatisches C -Cg-Acyl, -CH₂-CN,

einen verzweigtkettigen oder geradkettigen C,-C,-Alkylrest, der unsubstituiert oder durch einen oder nehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiert sein kann, einen verzweigtkettigen oder geradkettigen C..-C,-·* Alkenylrest, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen' substituiert

—-R

sein kann, -(CH₀) -N _, , worin x_o wie oben definiert ist

z x_o κ ζ

509807/1128

und jede der R-Gruppen, die gleich oder voneinander sind, ebenfalls wie oben definiert sind, -SO₀-R.., v;orin R, »/.ie oben definiert ist, -S-R oder -(S) -CH₀-COOR, worin R und χ

wie oben definiert sind, -(S-CH₉) -Py, worin X₁ wie oben dcifiniert ist und Py einen Pyridylrest bedeutet, substituiert sein kann; und.
M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel:

Z-CH-S-CH₀-C-NH-T ^ ^ (III)

Il

R₂ O J ky^~ CH₂-S-B

COOM

worin bedeuten:

Z eine Cyano-, -CONH₀- oder R^-SO^-Gruppe, worin R, wie oben definiert ist;

R₀ ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder durch eine Cyano- oder Carboxygruppe substituierte Alkylgruppe oder einen heteromonocyclischen Rest mit 5 oder 6 Atomen, der unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert sein kann;

509807/1128

BAD ORIGINAL

B Ηη&ή Tlr.adiazolyl- oder Tetrazolyl-Rcst, der unsubstituiert odor substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituente.i aus der Gruppe verzweigtkettiges oder geradkettiges C--C,-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen, -N^l ,. , worin jede der R-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sind, wie oben definiert ist, -SO₉-R,, worin R, wie oben definiert ist, -S-R oder -(S) -CH₉-COOR, worin R und

X L

x, wie oben definiert sind, -(S-CH₉) -Py, worin x. wie oben definiert ist und Py einen Pyridylrest bedeutet;

¥ Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation.

In den Verbindungen der Formel (III) bedeutet R₉ vorzugsweise Wasserstoff, einen Methyl-, Äthyl-, -CH₉CN- oder Pyridylrest, B ist vorzugsweise ein Thiadiazolyl- oder Tetrazolylrest, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Methyl, Äthyl, Pyridyl, -SO₂CH₃, -CH₂COOH, -CH₉COOCH₃, -CH₂COOC₂H₅, -S-CII₂-COOII, -S-CH₂-COOCH₃ oder -S-CH₂-COOC H₅ substituiert ist.

Bevorzugte Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:

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1) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3/i-tti ad ir,-zolyl)thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure;

2) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-methy1-1,2,3,4-tetrr-/ zolyl)thiomethyl]-£>,-cephem-4-carbonsäure;

3) 7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[2-(5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A„-cephem-4-carbonsäure;

4) 7-[(α-Cyanoäthylthio)acetamido J-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazo IyI)thioraethy1]-Δ o-cephem-4-carbonsäure;

5) 7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- ^_-cephem-4-carbonsäure;

6) 7- [ (cc-Cyanopropylthio) acetamido ]-3- [5- (1-methyl-1,2.3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ„-cephem-4-carbonsäurej

7) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Δ _-cephem-4-carbonsäure;

8) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(IH-I,2,3,4-tetrazoIyI)-thiomethyl]- Δ ,,-cephem-4-carbonsäure;

9) 7-[(a-Cyano-ß-cyanoäthylthio)acetamido]-3-[2-(5-irethyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Δ q~cephem-4-carbonsäure;

10) 7-[(a-Cyano-ß-cyanoäthylthio)acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-il-v-cephem-4-carbonsäure;

11) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(2-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ ~-cephem-4-carbonsäure;

12) 7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]- Δ ₀-cephem-4-carbonsäure:

³ 50S807/1128

13) 7- [(cc-Cj-anopropylthio) acetamido ]-3~ [5- (IH-1,2,3,4- tetrazolyl)thiomethyl]- Δ--cephem-4-carbonsäure;

14) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-pyridyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ--cephem-4-carbonsäure;

15) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-y-N,N-dimethylaininopropy1-1,2,3,4-tetrazoly1)thiomethy1]-Δ „-cephem-4-carbo^- säure;

16) 7- ■T[(a-Cyano)pyridylmethylthio-]acetamido| -3-[5-(l-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ .,-cephera-4-carbonsäure;

17) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-pyridyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure;

18) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-carbathoxymethyl-1,2,3,4-tetrazoIy1)thiomethy1]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure;

19) .7-[(Cyanomethy lthio)acetamido]-3-[5-(l-carboxymethyl-]_i2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ «-cephem-4-carbonsäure;

20) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methylsulfonyll,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ _-cephem-4-c*rboneäure;

21) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-carbomethöxymethy1-thio-1,3,4-thiadiazoIy1)thiomethy1]-Δ,-cephem-4-carbonsäure;

22) 7-[(Cyanofiiethylthio)acetamido]-3-[2-(5-carboxyeethylthiol,3,4-thiadiazolyl)thioraethyl]-A -cephem-4-carbonsäure;

23) 7-{[(a-Carboxamido)äthylthio]acetamido}-3-[2-(5-methyl-

505807/1128

l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- ^

24) 7- f[(ct-Carboxamido)propylthio]acetamido] -3-[2-(5H-1,3,4-thiadiazolyl)thioraethyl ]- Δ ,-cepherr-4-cart oiurjure.,

25) 7- [(Carboxamidoraethylthio)acetamido ]-3- [5- (1-methyl-l, 2,.'J₁4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure;

26) 7--{[(a-Carboxamido)äthylthio]ac';tamidof-3-[5-(l-rricit};yll,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ _-cephem-4-carbonGa\ii:e.;

27) 7- l[(a-Carboxamido)propylthio]acetamidoj-3-[5-(l-miⁱthyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiotnethy 1 ]- Δ .,-cephem-4-cärbonsäure;

28) 7-{[(Methylsulfonylmethyl)thio]acetamidoj-3-[2-(5-raethy1-l,3,4-thidiazolyl)thiomethyl]-Δ_-cephera-4-carbonsäuro;

29) 7-{[(lfethylsulfonylmethyl)thio]acetamido]-3-[5-l-methyll,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ _-cephem-4-carboxisäure:

30) 7-[(Cyanomethylsulphoxyd)acetamido]-3-[2-(5-methy1-1,3,4-thiadiaxolyl)thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure;

31) 7-[(Cyanomethylsulphoxyd)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4- tetra^oIyI)thioraethyl]-Δ ,-cephem-4-carbonsäure;

32) 7- [(Cyanofaethylsulf onyl) acetamido ]-3- [2- ( 5-methy 1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure;

33) 7-[(Cyanomethylsulfonyl)acetamido]-3-[5-(1-mcthyl-l,2,3,4-.tetrazoIyl)thio»ethyI]-A^-cephem-4-carbonsäure.

60Q807/1128

Die. Strukturformeln der oben nngegebeiv_n Verbindungen sind in der gleichen Reihenfolge* in der nachfo] »em'on Tabelle angegeben:

Ver- Z
bindung

Tabe1Ie

N-N

Il Il

1 NC- -CH₂- Null -CH₂- -H -S- -C^ C - CH₃

	NC-	-CH₂-	Null	-CH₂-	-H	-S-	N-N ti Il -C N Y- .	CH₃
3	NC-	-CH- CH₃	Null	-CH₂-	-H	-S-	N-N Il Il -C C \ / S	-CH₃
4	NC-	-CH- CH₃	Null	-CH₂-	-H	-S-	N-N ti Il -C N \ / N -	^CH3
							N-N Il It

5 NC- -CH- Null -CH₀- -H

C-H₁.

-S- -C C - CH₀

NC-

-CH- Null -CH₀- -H

C₂H₅

-CII₀- Null -CH₀- -H

609807/1128

Il Il

-S- -C N

\ 1

N - C

N-N

ι· ti

-S- -C CH y

1. Fortsetzenρ der Tabelle

Ver- ZA χ A M Y B bindung

8 NC- -CH₀- Null -CH_n- -H

2 2

NC- -CH- Null -CH_n- -H

CH CN

10 NC- -CH- Null -CH₀- -H

CH₂CN

11 NC- -CH₀- Null -CH₀- -II

2 2

12 NC- -CH- Null -CH₀- -H C₂H₅

13 NC- -CH- Null -CH₀- -H • 2

^C2^H5

14 NC- -CH₀- Null -CH₀- -H

2. I

-S-	N-N Il Il -C N \ / NH
-S-	Ν—Ν Il Il -C C - CH₀ \/ ³ S
-S-	N-N • I Il -C N
	N - CK₃
-S-	N-N t t -C N - CH_n W/ ³ N
-S- •	N-N • I Il -C CH S
-S-	N-N ti Il -C N \/ NH
-S-	N-N ■ Il It -C M

508807/1128

2. Fortsetzune: der Tabelle

Ver- Z bin dung	A	X	^Al	M	Y	B	N-N ti Il -C N V	--CH₃
15 NC-	-CH₂-	Null	-CH₂-	-H	-S-	(CH₂)₃-N^
						N-N Il Il

16 NC- -CH Null r-CH - -H -S- -C N

N'- CH₂COOH

17 NC- -^CH2* ¹^¹¹ "^CH2" "^H 18 NC- ~^CH2~ ¹^¹¹ "^CH2~ "^H

N-N	Il	Il
• I	C	N
-C	./
\		-N
C	N-N	Il
•I
-C
\_H
N-
Il

19 NC- -CH₂- Null -CHj- -H -S- -C N

TI - CH₂COOH

20 NC- -CH₀- Hull -CH₀- -H -S- -C C - SO₀CH.

2 2 \ / 2 3

509807/1128

3. Fort:^:tziiu; der Tabe

Ver- Z A x A M Y B

bindung

Ν—:;

I» Il

NC- -CH_n- Null -CH,,- -K -S- -C C

's

2 y / Z J

N-N

ti Il

NC -CH₀- Null -CH₀- -H -S- -C C- S-CH₀CGOIl

I \ ι L

N—N

H₀N-C- -CH- Null -CH₀- -H -S- -C C - CH.

CH S'

N-N

Il Il

H₀N-C- -CH- Null -CH₀- -H -S- -C CtI

ο C₂H₅ y

Ν—Ν

ti It

H₀N-C- -CH₀- Null -CH₀- -H -S- -C N N-CH₃

N—N

«I ti Η,Ν-C- -CH- Null -CH₀- -H -S- -CN

M t * \ /

CH₃ K - CH₃

Ν— Ν

I· H H₀N-C- -CH- Null -CH₀- -H -S- -C N

C₀H₁. N-CH,

⁵ 509807/1128

■U . Fort:r'·t.ζ"Ώ r· (}nr Tnbelie

Ver- Z A χ Λ Μ Υ Β

bindung

0 Ν—Ν

28 CH_-S- -CH₀- Null -CH₀- -H -S- -C C - CH.

3 „ 2 2 \ / .

Ö S

0 N-N

ti Il Il

29 CH₀-S- -CH₀- Null -CH₀- -H -S- -CN 3 „ 2 2 . ν ι

0 N- CH

Ν—Ν

Il II

30	NC-	-CH₂-	1	-CH₂-	-H	-S-	-CC- CH V;·
31	NC-	-CH₂-	1	-CH₂-	-H	-S-	Ν—Ν Il Il -C N V-CH₃
							Ν—Ν It M

32 NC- -CH₀- 2 -CH₀- -H -S- -C C - CH₀

2 2 . _v/

Ν—ϊί 33 NC- -CH₀- 2 -CFL- -H -S- -C N

V²· - ² ■

509807/31?8

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt hergestellt werden:

(a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

CH₀-Y-B

worin Y, B und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines reaktionsfähigen Derivats davon mit einer Säure der allgemeinen Formel

(0) f χ

Z-A-S-A₁-COOH (V)

worin x, Z, A und A₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktiensfähigen Derivat davon;

(b) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VI) CH₀-Y-B

COOM

509807/1128

worin A₁, Y, M und B die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ' . '

Z-A-SH (ViI)

worin Z und A wie oben definiert sind, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin χ Ο bedeutet;

(c) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

S ^S

JU ^- CH₂-Y-B COOM

(VIII)

worin M, Y, B und A, wie oben definiert sind, oder eines reaktionsfähigen Derivats davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-A-X (IX)

worin Z, A und X wie oben definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin χ 0 bedeutet;

50980.7/1128

- 22 -

(d). durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(χ)

CH₂-O-C-CH COOM °

worin x, Z, A, A, und M- wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-Y-B (XI)

worin Y und B wie oben definiert sind, oder einem Salz davon, und gewünschtenfalls durch Überführung der nach einem der Verfahren (a) bis (d) erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder gewünschtenfalls durch Herstellung der freien Verbindungen aus den Salzen und/oder gevmnschtenfalls durch Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren .

Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel IV .kann beispielsweise ein Silylester oder ein Aminsalz sein. Ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel (V) ist beispielsweise ein Acy!halogenid, ein Anhydrid, ein Amid, ein Azid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Salz, wie z.B. die mit

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Alkali- oder Erd!alkalimetallen, Ammoniak oder einer organischen Base gebildeten Salze.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V) kann .entweder bei Raumtemperatur oder unter kühlen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan_s Tetratvpdrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchloridjund gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat oder eines Trialkylamins, durchgeführt werden. Wenn die Verbindung der Formel V in Form einer freien Säure oder in Form eines Salzes umgesetzt wird, i%t es zweckmäßig, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt wird.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (Vl) und der Verbindung der Formel (VII) oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, wie z.B. Salzen, vorzugsweise den Alkalisalzen, wird bei Temperaturen innerhalb des Bereiches zwischen etwa -30 und etwa -1-60 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. NaOH, KOH, Na₉CO,,, Triäthylamin und dgl., in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, bei dem es sich beispielsweise um Aceton, Chloroform,

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Methanol, Äthanol, Methylenchlorid und Wasser handeln kann. Wenn in der Verbindung der Formel (VII) die -SH-Gruppe nicht in ein Salz überführt ist, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonate oder eines Trialkylamins, durchgeführt.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VIII) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie z.B. einem Alkalisalz, und der Verbindung der Formel (IX) kann in wäßrigem Medium und in Gegenwart einer anorganischen Base und in einem organischen, vorzugsweise wasserfreien, Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperatur vorzugsweise innerhalb des Bereiches zwischen etwa -20 und etwa +50⁰C liegt.

Die Umsetzung zwischen-der Verbindung der Formel (X) und dor Verbindung der Formel (XI) wird vorzugsweise in einem inerten lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Dimethylformamid, Dioxan, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform,durchgeführt, wenn ein Salz der Verbindung der Formel (X) verwendet wird, dann wird Wasser oder ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und einem Lösungsmittel, wie Aceton, Äthanol,

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Dioxan, Tetrahydrofuran, bevorzugt verwendet. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa +5 und etwa +70 C variieren. Der pH-Wert wird zwischen etwa 5,0 und etwa 7,-5 gehalten. Erforderlichenfalls wird ein Puffer, wie z.B. Phosphat oder Natriumacetat, verwendet.

Die Verbindungen .der Formel (IV) können hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung der 7-Aminocephalosporansäure oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel H-Y-B unter Anwendung der in der Literatur bekannten Reaktionsbedingungen. Die Verbindungen der Formel (V), worin χ 0 bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z-A-X, worin Z, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel HS-A,-COOH, worin A, wie oben definiert ist, unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu denjenigen sind, wie sie für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (VIII) und den Verbindungen der Formel (IX) angewendet werden. Die Verbindungen der Formel (V), worin χ 1 oder 2 bedeutet, können aus den Sulfiden hergestellt werden durch Behandlung derselben mit Oxydationsmitteln, wie z.B. H„0₂, ^vorzu8^swei^se in Essigsäure, oder KMnO,.

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Die Verbindungen der Formel (Vl) können hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung eines Acy!halogenids der Formel

X-A₁-CO-X (XII)

worin A- wie oben definiert ist und X ein Halogenatom bedeutet, oder eines funktionellen Äquivalents davon mit einer Verbindung der Formel (IV) oder durch Umsetzung einer Säure der Formel

X-A₁-COOH (XIII)

worin A, wie oben definiert ist und X ein Halogenatom bedeutet, oder eines reaktionsfähigen Derivats dieser Säure mit einer Verbindung der Formel (IV).

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XII) und der Verbindung der Formel (IV) kann in'einem wäßrigen oder wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base und bei Temperaturen durchgeführt werden, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches zwischen etwa -10 und

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etwa +25 C liegen. Beispiele für funktioneile Äquivalente der Verbindung der Formel (XII) sind Anhydride einschließlich der gemischten Anhydride, Azide, aktive Ester, Salze* Als reaktionsfähige Derivate der Säure der Formel (XIIT) können z.B. Acy!halogenide, Anhydride, Azide, Amide, aktive Ester und Salze verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel (VII) sind in der Literatur bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werfen. Die Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel HS-A.-COOH unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu den Bedingungen sind, wie sie für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (IV) mit den Verbindungen der Formel (V) angewendet werden. Die Verbindungen der Formel (IX) sowie die Verbindungen der Formel (XI) können leicht nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden oder sie sind in der Literatur bereits bekannte Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel (X) können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung der 7-Aminocephalosporansäure oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (V) unter An-

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wendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu den Bedingungen sind, wie sie für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (IV) und den Verbindungen der Formel (V) angewendet werden. Racemische Verbindungen können"in die optischen Antipoden aufgespalten werden, beispielsweise durch Aufspaltung von Mischungen vor. diastereoisomeren Salzen durch fraktionierte Kristallisation und gewünschtenfalls durch Freisetzung der optischen Antipoden aus ihren Salzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe antibakterielle Aktivität in Tieren und Menschen sowohl gegenüber Gram-positiven als auch gegenüber Gram-negativen Bakterien auf und eignen sich daher für die Behandlung von durch Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen, wie z.B. Infektionen der Atemwege, z.B. Bronchitis, Bronchopneumonie, Brustfellentzündung, Hepatobiliarie und Abdominalinfektionen, z.B. Cholecystitis, Peritonitis, Elut- und Cardio*vaskulärInfektionen, z.B. Septikämie, HarnleiterInfektionen, z.B. Pyelonephritis, Cystitis, Entbindungs- und gynäkologischen Infektionen, z.B. Cervicitis, Endometritis, Ohren-, Nasen- und Halsinfektionen, z.B. Otitis, Sinusitis und Parotitis.

Die minimale Inhibierungskonzentration (MIC) dieser Verbindungen

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liegt je nach den untersuchten Stämmen innerhalb des Bereiches von etwa 0,005 bis etwa 3 γ/ml. Es bat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder nach oraler Verabreichung oder vorzugsweise nach parenteraler Verabreichung wirksam absorbiert werden. Im letzteren Falle können diese Verbin» düngen beispielsweise erwachsenen Menschen in einer Menge innerhalb des Bereiches von etwa 100 bis etwa 200 mg pro Dosis, vorzugsweise von etwa 150 mg pro Dosis, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. sterilem Wasser oder in einer Lidocainhydrochloridlösung für die intramuskuläre Injektion und in sterilem Wasser, einer physiologischen Kochsalzlösung, einer Dextroselösung oder konventionellen intravenösen Flüssigkeiten oder Elektrolyten für die intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Bestimmung der Schmelzpunkte war in einigen Fällen etwas schwierig, weil die Verbindungen das Lösungsmittel festhalten. In diesen Fällen ist daher nach dem Wort Schmelzpunkt (F.) das Wort (Zersetzung) angegeben. Die IR-Spektran wurden in fester Phase oder in einer Nujol-Lösung unter Verwendung eines Perkin-Elmer 125-Spektrophotometers bestimmt, während die UV-Spektren in Methanollösung oder in einer Phosphatpufferlösung bei einem pH-Wert von 7,4 mit einem Bausch-Loinb-Garät bestimmt wurden.

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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

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Beispiel 1

Zu einer 2,28 g Cyanomethyl-mercaptoessigsäure und 2,48 ml Triethylamin enthaltenden Lösung in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 2,34 irfl Isobutylchlorformiat, gelöst in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, unter Rühren zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10 C und nach dem Abkühlen auf -30 C wurde innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten eine 6 g 7-Amino-3-[2-(5-methyll,3,4-thiadiazoryl)thiomethyl]-A„-cephem-4-carbonsäure und 2,48 ml Triäthylamin enthaltende Lösung in 240 ml 50 Tiigem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe dieser Lösung wurde 1 Stunde lang eine zwischen -30 und -20 C und 1 Stunde lang eine zwischen -5 und -0 C variierende Temperatur aufrechterhalten, schließlich wurde die Lösung 3 Stunden lang bei Raum-

temperatur gehalten. Nach dem Filtrieren der Lösung und der Entfernung des Tetrahydrofurans unter Vakuum wurde das zurückbleibende Produkt in 400 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 200 ml Äthyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 10 %iger HCl auf einen pH-Wert von 2,5 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser verdünnt, über

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Na^SO. getrocknet und zur Trockne eingedampft, das zurückbleibende Produkt wurde dann in athyläther gelöst und man erhr.elt ⁵>⁶ g 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ-cephem-4-carbonsäure, Ausbeute 70 %, Fy 128 bis 130°C (Zers.).

Analyse für ⁰I₅H₁₅N₅ ⁰A⁵A^{: ber}· C 39,4 H 3,30 N 15,23

gef. " 39,62 3,38 15,55

Die als Ausgangsmaterial verwendete Cyanomethylmercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer 18,4 g (0,2 Mol) in 400 ml 1 η NaOH enthaltenden Losung wurden innerhalb eines Zeitraumes von 20 Minuten 15,85 g (0,21 Mol) Chloracetonitril zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und 1-stündigem Erhitzen auf 5 C wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 100 ml Äthyläther extrahiert, die Ätherextrakte wurden dann entfernt. Nach dem Ansäuern der wäßrigen Lösung mit 50 %iger H„SO, bis auf einen pH-Wert von 2,5 und nach dem Extrahieren mit dreimal 150 ml Äthyläther wurde die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Na₂SO, getrocknet und eingedampft, wobei 21,50 g eines gelben Öls erhalten wurden, Ausbeute 82 %. ■

Nach dem gleichen Verfahren wurde die 7-[(<x-Cyano-ß-cyanoäthyl·

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thio)acetamido]-3-[2-(5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ _-cephem-4-carbonsäure hergestellt.

Analyse für C H₁₅N₆O₄S₄: ber. C 41,10 H 3,25 N 16,93

gef. 40,91 3,33 ' 16,71

Beispiel 2

Zu einer 1,14 g Cyanomethylmercaptoessigsäure in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung wurden unter Rühren und unter Kühlen mit Eis 3 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 15 Minuten wurde zu dieser Lösung eine 3 g 7-Amino-3-[2-(5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]cephem-4-carbonsäure und 0,84 g NaHCO, in 80 ml 50 %igem wäßrigem Tetrahydrofuran enthaltende Lösung zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, Filtrieren und Entfernen des Tetrahydrofurans bei 35 bis 40 C unter vermindertem Druck wurde das zurückbleibende Produkt in 300 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 200 ml Äthylacetat überschichtet und mit 40 %iger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,5 gebracht. Die organische Phase wurde dann abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit 100 ml Äthylacetat . extrahiert, die organischen Extrakte wurden gemeinsam getrocknet, auf ein geringes Volumen eingeengt und in Äthyläther gelöst, wobei 3 g 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4- thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure, Ausbeute 75 %,

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F. 128 bis 13O°C (Zers.), erhalten wurden. Analyse für C₁₅H₁₅N₅O₄S₄: ber. C 39,4 H 3,30 N 15,23

gef. 39,57 3,26 15,43

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: -

7-[Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-IH-1,3,4-triazoIyI)-thiomethyl]-Λ„-cephem-4-carbonsäure, F. 95 bis 98 C (Zers.) Analyse für C^H^NgO^i ber. C 41,00 K 3,64 N 19,2

gef. 40,83 3,75 18,92

7-[a-Cyanoäthylthio)-acetamido]-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazoIyI)-thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure, F. 115 bis 116 C (Zers.). Analyse für C^H₁₇N₅O₄S₄:' ber. C 40,79 H 3,63 N 14,87

gef. 40,55 3,69 14;71

7-[(Cyanomethylsuiphoxyd)-acetamido]-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazo IyI)- thiomethyl]- Δ„-cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylsulphoxyd)acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-A_n-cephem-4-carbonsäure.

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Eine A,07 ^ des Natriumsalzes der 7-[(Cyanomethylthio)acet~ amido]cephalosporansäure, 0,84 g iIaIIC0„ und 1,75 g 2-liercapto-5-acetaia1no-l,3,4-thiadiazol in 100 ml eines Phospbatpuffers (pH 6,5) enthaltende Lösung wurde 6 Stunden lang bei 50 C gerührt. NcU'h dem Abkühlen und Überschichten mit Äthylacetat wurde der pH-Wert mit 10 %iger HCl auf 2,5 gebracht. Durch Filtrieren wurde ein festes Produkt erhalten, das dann mit Äthylätht!!· gewaschen wurde unter Bildung von 3,5 g 7-[(Cyanomethy ItW ι·)acetamido]-3-[2-(5-acetaroido-1,3,4-thiadiazolyI)-thiomethy I ]- A „-cephem-4-carbo'nsäure. Anelyse fih; C₃₆H₃₆N₆O₅S₄: ber. C 38,35 H 3,22 N 16,79

gef. 38,43 3,34 16,86

Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-[(Cyanomethylthio)acetamido ]-ctM*hnlosporansäure wurde hergestellt durch Umsetzung von Cyanomethy Imercaptoessigsäure mit 7-ACA nach dem in Anspruch 1 beschriebenen Verfahren.

Nach dem gleichen Verfahren wurde die 7-[(Cyanomethy lthio )acetamido] 3- [2- (5-a·.·.·.; r»o-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl]- Δ -cephem-4-carbonsäure hergestellt.

509807/112 8'

Analyse für "C₁ .IL. IvO. S, : ber. C 36,7 H 3,08 H 18,34

gef. 36,82 3,21 18,26

Beispiel 4

Zu einer 2,62 g Cyanomethyltnercaptoes sigsäur e und 3,8 ml Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid enthaltenden Lösung, die auf -5 C abgekühlt worden war, wurden 2,55 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 30 ml Methylenchlorid, zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei -5 C gerührt. Diese Lösung wurde dann zu einer 3,28 g 7-Amino-3-[5-(l-äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ_-cephem-4-carbonsäure und 3,5 ml Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid enthaltenden Lösung, die auf -5 C abgekühlt worden war, zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei -5 C und nach dem Extrahieren mit 120 ml" Wasser wurde der wäßrige Extrakt mit CH₃-COOH bis auf einen pH-Wert von 4,5 bis 5,0 angesäuert, dann mit entfärbender Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 8 %iger HCl bis auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen ein-

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geengt, dann in Äthyläther gelöst und das feste Produkt wurde durch Filtrieren erhalten. Nach gründlichem Waschen mit Äthyläther und Trocknen bei 50 C unter Vakuum erhielt man 3,5 g 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- thiomethyl]-A „-cephem-4-carbonsäure, IRfKBr): 2250 cm" (C=N), 1780 cm"¹ (C=O) ß-Lactam, 1725 cm"¹ (C=O) Amid, 1670 cm"¹ (C=O) Säure,. 1625 cm"¹ (C=C)£ ; UV (MeOIl):

X max = 270 m/u, E l· = 228.
/ ' 1 cm

Analyse für C₁₄H₁₅N₇O₄S₃: ber. C 38,2 H 3,43 N 22,22

gef. 38,33 3,68 21,91

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7- [ (Cyanomethylthio ) acetamido ]-3- [5- (1-ätliyl-l, 2,3,4-tetrazolyl)· thiomethyl]- Δ--cephem-4-carbonsäure
UV (MeOH): A max = 260 m/u; E¹ ⁷^ - 187 Analyse für C₁₅H₁₇N₇O₄S₃: ber.: C 39,59 H 3,76 N 21,41

gef.: 39,70 3,92 21,21

7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-isopropyM,2,3,4-tetrazolyl )thiomethyl]- A--cephem-4-carbonsäure;

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7- [ (Cyanornethylthio )acetamido ]-3- [5- (1-ter t. -butyl-1,2,3,4- tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(2-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl )thiomethyI]-Δ -cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 4,5 g Thiodiglykolsäure in 100 ml Benzol wurden 11,5 g Oxalylchlorid zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei 25 C und Eindampfen bis zur Trockne unter Vakuuta wurde das erhaltene Säurechlorid direkt für die nachfolgenden Stufen verwendet.

Zu einer 3,44 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-^_-cephem-4rcarbonsäure und 2,7 g NaHCO., in 50 ml Wasser und 35 ml Aceton enthaltenden Lösung wurde eine 0,01 Mol des Säurechlorids in 30 ml Aceton enthaltende Lösung zugegeben, wobei.die Temperatur bei 0 C gehalten wurde. Nach 1-stündigem Rühren bei 0 bis 5 C, wobei der pH-Wert zwischen 7 und 8 gehalten wurde, und nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Äther gewaschen, um das Aceton zu entfernen, anschließend wurde mit 5 %iger HCl bis auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Das

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zurückbleibende Produkt wurde in Äthyläther gelöst und man erhielt 3,33 g 1- [(Carboxyraethyltliio)acetamido]-3-[2-(5-raet*iyll,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure.

Analyse für ^C ₁₅ ^H ₁6^N4°6^S4^{! ber}* ^{C 37}>^{8 H 3}»³⁷ ' ^{N 13}->⁷⁶

- ' gef. 38,1 3,43 11,65

Beispiel 6

Zu einer 1,3 g Carboxamidomethylmercaptoessigsäure in 60 ml \tfasserfreiern Aceton und 1,23 ml Triäthylarain enthaltenden Lösung, die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 1,07 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 20 ml wasserfreiem Aceton, unter Rühren zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10 C und nach dem Abkühlen auf -30 C wurde dann eine 3 g der 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiornethyl]-Zi _-cephem-4-carbonsäure und 1,23 ml Triethylamin in 10Ö ml 50 %igem Aceton enthaltende Lösung zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang zwischen -20 und -30 C, dann 1 Stunde lang zwischen -5 und 0 C und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Acetons unter Vakuum wurde das zurückbleibende Produkt mit 200 ml Wasser verdünnt und mit zweimal 100 ml Äthyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde nach der Abtrennung mit 10 %iger HCl auf einen pH-Wert von 2,5 gebracht und mit Äthylacetat extra™.

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hiert. Di? organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über V7asserfreiem ila^SO, getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt, wobei 2,4 g 7-[(Carboxamidomethylthio)acetamido]~ 3-[(2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thioinethyl]-Ä -cephem-4-carbonsäure, Ausbeute 60 %, F. 132 bis 135 C (Zers.), erhalten wurden.

Analyse für C₁₅H₁₇N₅O₅S : ber. C 38,00 H 3,60 N 14,72

gef. 37,90 3,71 14,90

Die als Ausgangsmaterial verwendete Carboxamidomethylmercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer Natriumathylatlösung, hergestellt durch Auflösen von 2,3 g Natrium in 120 ml wasserfreiem Äthanol, wurden 9,2 g Thioglykolsäure unter Rühren zugegeben. Nach dem Eindampfen des Alkohols wurde das gebildete Natriumsalz mit 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid behandelt. Zu eier Suspension wurden 9,35 g Chloracetamid, gelöst in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid, zubegeben, es wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde lang bei 40 bis 50 C gerührt. Das Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende Produkt wurde in 200 ml Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern mit 50 %iger HoSO, und nach dem Extrahieren mit fünfmal 100 ml Äthylacetat wurde die organische Phase

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mit einer gesättigten MaCl-Lösung gewaschen, dann über Ka_?CG, getrocknet und zur Trockne eingedampft, v/obei 10,5 g eines weißen festen Produktes erhalten wurden, F. 125 bis 127 C, Ausbeute 70 %.

Beispiel 7

Zu einer 2,07 g (a-Cyano)benzylmercaptoessigsäure und 1,4 ml Triäthylamin in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung, die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 1,32 ml Isobutylchlorformiat, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10 C wurde eine 3,44 g 7-Amino-3-[2-(-5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl).thiomethyl]-Ä cephem-4-carbonsäure und 1,4 ml Triäthylamin in 100 ml 60 %igem Tetrahydrofuran enthaltende Lösung zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 0 bis 5 C wurde das Tetrahydrofuran unter Vakuum abgedampft, es wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; die wäßrige Lösung wurde mit 40 %iger H^PO, angesäuert, dann wurde in Äthyläther gelöst und«man erhielt 2,1 g 7-{[(a-Cyano)benzylthio]acetamido] -3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ^-cephem-4-carbonsäure, F. 178 bis 180 C (Zers.).

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Analyse für C₀₁H_1nN₁-O₇S₇: ber. C 47,30 Π 3,59 N 13,3":· 21 19 j 4 4 '

gef. 47,36 3,70 12,9:.

Die als Ausgangsmaterial verwendete («-Cyano )benz3^rlrnere.cptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: "zu 34,6 ml Penzylcyanid, erhitzt auf 105 bis 110 C, wurden innerhalb 1 Stunde 16,9 ml Brom zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei 105 C ur;.- nach dem Destillieren wurden 42 g (α-Brom)benzylcyanid, Kp bis 14O°C/15 mm, erhalten.

Zu einer 9,21 g Thioglykolsäure in 100 ml 2 η NaOH enthaltenden Lösung, die auf 0 C abgekühlt worden war, wurden 19,6 g (cc-Eron;)· benzylcyanid zugetropft und es wurde 2 Stunden lang bei Raum temperatur gerührt. Die Umsetzung war exotherm und die Tempera-

tür stieg auf 35 C an. Nach dem Ansäuern mit 40 %iger H-PO, und nach dem Extrahieren mit Äthylacetat, dem Trocknen und Eindampfen bis zur Trockne wurde nach der Behandlung mit Petrol- äther ein sich verfestigendes öliges Produkt in einer Menge von 16,5 g erhalten, Ausbeute 80 %, F. 69 bis 71°C.

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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7"[[(fi-Cyano)phenylthio]-acrttaiiiiclo'|-3-j"2-(5-raethyl-l,3,4-thi.acj:i azolyl)Lhiomethyl]- Δ -cephc:m-4-carbonsäure

Analyse für C_1nIL-K₁-O-S₁.: ber. C 42,30 II 3,18 K 12.97 ^J 19 17 5 4 5 ' '

gef. 42,15 3,22 12,71

7- j[ (rx-Cyano )pyridyltnethylthio ]-acetarnidoj -3- [2-(5-raeUhyl-l, 3_}4-thiadiazolylthiometliyl]-A ,-cephem-4-carbonsäure Analyse für C₂₀H₁₃N O₄S₄: ber. C. 44,95 H 3,39 N 15,70

gef. 44,82 3,42 15,55

7-I[(a-Cyano)-(p-hydroxy)-benzylthio]-acetamido}-3-[2-(5-methy1· l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ_-cephem-^:-carbonsäure Analyse für ^c ₂i^H ₁9^N5°5^S4^{i ber}· ^{c 45}>⁸⁵ H 3,48 N 12,74

gef. 45,63 3,52 12,61

7- f[ (a-Cyano)benzylthio]-acetamido) -3- [5- (1-metlr-1-1,2,3.4-tetrazolyl)thiomethyl]-A _-cephem-4-carbonsäu^e Analyse für C₂₀H₁₉N₇O₄S₃: ber. C 46,40 H 3,70 N 18,95

gef. . 46,41 4,01 18,42

Beispiel 8 .

Zu einer 0,9 g (ß-Cyano)-(ß-chlor)-äthylmercaptoessigsäure in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung,

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die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 0,7 ml Triäthylamin und 0,67 ml Pivaloylchloricl zugegeben. Nach 30-ininütigcrn Rühren bei -10 C wurde eine 1,72 g 7-Amino-3-[2-(5-methyll,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]- <A „-cephem-4-carbonsäure und 0,7 ml Triäthylamin in 30 ml Tetrahydrofuran und 20ml Wasser enthaltende Lösung zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei -10 bis 0 C und nach dem Filtrieren der Lösung, dem Eindampfen des Tetrahydrofurans unter Vakuum, dem Verdünnen mit Wasser und dem Extrahieren mit Äthyläther wurde die wäßrige Lösung mit 40 %iger H_PO, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, zur Trockne eingedampft, dann in Äthyläther gelöst und man erhielt 1,8 g 7-[(ß-Cyano-ß-chlor-äthylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- & -cephem-4-carbonsäure, F. 100°C (Zers.).

Analyse für C₁₆H₁₆ClN₅O₄S₄: ber. C 37,98 H 3,19 N 13,85

gef. 38,10 3,33 13,64

Die als Ausgangsmaterial vervrendete (ß-Cyano-ß-chlor)äthylmereaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: 5,52 g Thioglykolsäure wurden in 60 ml 2· η NaOH gelöst, der pH-Wert wurde mit Eisessig (CH-COOH) auf 8 gebracht, zu der Lösung wurden

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5,25 g α-Chloracrylnitri.l zugetropft, es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 40 /oiger H „PO. bis auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Mach der Extraktion mit Äthyläther, nach dem Trocknen und Eindampfen bis zur Trockne wurde ein öliges Produkt erhalten.

Beispiel 9

Zu einer 0,815 g (a-Carboxamido)äthylmercaptoessigsäure in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0,7 ml Triäthylamin und 3 Tropfen. N-Methylmorpholin enthaltenden Lösung, die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 0,67 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran^unter Rühren zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10 C und Abkühlen auf -20⁰C wurde dann eine 1,72 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ_-cephem-4-carbonsäure und 0,7 ml Triäthylamin in 50 ml 60 %igem Tetrahydrofuran enthaltende Lösung zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei einer Temperatur zwischen -20 und -10 C, anschließendem 1-stündigem Rühren bei einer Temperatur zwischen -5 und 0 C und 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, nach dem Filtrieren, Verdampfen des Tetrahydrofurans unter Vakuum, nach dem Verdünnen mit 50 ml Wasser und Extrahieren mit zweimal 80 ml Äthyläther wurde die wäßrige Lö-

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sung mit 85 %iger H PO. auf einer pH-Wert von 2,'i gebrachL uuü mit Athylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gev7aschen, über Na^SO get:roc!:net, zur Trockne eingedarnpf j und in Äthyläther gelöst. Nach dem Filtrieren wurde etas feste Produkt in 50 ml Aceton gelost und nach dem Abfiltrieren des unlöslichen pechartigen zurückbleibenden Produktes wurde a.uf ein geringes Volumen eingeengt, mit Athylather verdünnt und der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wobei 1,9 g 7-[[(ct-Carboxamido)äthylthio]acetamidoJ-3-[2-(5-methyl-l,-3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A -cephem-4-carbonsäure, F. 95 bis 99 C, erhalten wurden.

Analyse für ^G ₁₆ ^H ₁₉ ^N5^O5^S ₄ ^{: ber}· C 39,25 H 3,91 N 14,30

gef. 39,14 4,03 14,11

Die als Ausgangsmaterial verwendete (α-Carboxamido)äthylnercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer Natriummethylatlösung, hergestellt durch Auflösen von 2,3 g Natrium in 100 ml wasserfreiem Methanol, wurden 4,6 g Thioglykolsäure zuge-

geben, dann wurden nach 30-rriinütigem Rühren bei Raumtemperatur 5,38 g a-Chlorpropionamid zugegeben. Nach IS-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, nach dem Abkühlen, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockne unter Vakuum vnir'de das Produkt in

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'wasser gelöst, rait Äthylacetat gewaschen und der pH~Wer;i~ wurde mit 20 %iger 1I„SO, auf 2,5 gebracht. 1,-ach dem Extrahieren nit Äthylacetat, nach dem Trocknen und Eindampfen bis zur Trockne wurden 5,7 g eines weißen festen Produktes erhalten, Ausbeute 70 %. F. 108 bis 110⁰C.

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7~f [(ct-Carboxamido)propylthio]-acetamidoJ--3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A -cephem-4-carbonsäure; 7- JJ (a-Carboxamido)äthylthio jacetamidoj- -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A -cephem-4-carbonsäure Analyse für C ₅H N O₅S : ber. C 38,.O4 II 4,04 N 20,71

gef. 38,58 4,15 20,57

Beispiel 10 · .

Zu einer 1,48 g (2-0xopropyl)-mercaptoessigsäure und 1,4 ml Triäthylamiii in 100 ml wasserfreiem Aceton enthaltende Lösung, die auf -20 C abgekühlt worden war, \rarden 1,32 ml Isobutylchlorfortniat zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20 C,

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nach dem Abkühlen auf -30 G wurde langsam eine 3,44 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazoIyI) thiomethyl ]- Δ -cephe?n-4-carbonsäure und 1,4 ml Triethylamin in 80 ml 50 %igem Aceton enthaltende Lösung zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei -20 C, 1-stündigem Rühren bei 0 bis 5 C und 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und nach dem Filtrieren wurde das zurückbleibende Produkt mit 60 ml Wasser gewaschen und mit zweimal 200 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 η H„SO, auf einen pH-Wert von 2,0 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Ka₂SO, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Das dabei zurückbleibende ölige Produkt wurde durch Behandeln tTiit Äthyläther verfestigt und man erhielt 3,5 g 7-j[(2-Oxoprcp3>■l)thio]acetamidol·■ 3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure, F. 62 bis 65 G (Zers.).

Analyse für C H -N₄O₅S,: ber. C 40,48 H 3,82 N 11,80

gef. 40,31 3,93 12,07

Die als Zwischenprodukt verwendete (2-0xopropyl)mercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer 13,9 ml Thioglykolsäure in 400 ml 1 η NaOH enthaltenden Lösung wurden unter Rühren 30, 9 ml Monochloraceton zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur und 1 Stunde lang bei 50 C gerührt. Nach dem Abkühlen und Extrahieren mit zweimal 100 ml

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Äthyläther wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Lösung wurde mit 50 %iger H₃SO^ auf einen pH-Wert von 2,5 gebracht und mit NaCl gesättigt. Nach dem Extrahieren mit viermal 100 ml Äthyläther wurde die organische Phase mit 100 ml einer mit NaCl gesättigten wäßrigen Lösung gewaschen, über Na„SO, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, dann wurde das zurückbleibende Produkt destilliert, Kp. 140 bis 143 C/0,4 mm. Nach dem Stehenlassen verfestigte sich das Produkt und es wurde aus Benzol kristallisiert, F. 51 bis 53°C, Ausbeute 80 %.

■Nach dem gleichen Verfahren wurde die 7--[[(2-Oxopropyl)thio]~ acetamidoJ-3-[5-(1-methyl-(1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ_- cephem-4-carbonsäure hergestellt.

Beispiel 11

Eine 1,50 g [(2-Hydroxy)propyl]mercaptoessigsäure in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 2,0 g N-Trimethyl-silylacetamid und 1,5 ml Triäthylamin enthaltende Lösung wurde 2 Stunden lang in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf -10 C wurden langsam 2,0 ml Isobutylchlorformiat zugegeben, dann wurde die Lösung 20 Minuten lang bei -10 C gerührt. Zu dieser Mischung, άίύ auf -5 C abgekühlt wurde, wurde

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unter Rühren eine Lösung zugegeban, die 3,44 g 7-Λκϋ_ηο-3-[2-.(5-methyl-l, 3,4-thiadiazo LyI) thiomethyl]- A -caphein-4-carbonsäure und 1,8 ml Triäthylamin in 40 ml 50 %igcm Tetrcihydrofiiran enthielt. Ihich. 1-stündigem Rühren bei -5°C, anschließendem 1 l/2-stündigem Rühren bei Raumt&rajjerGtur v.-urde das Tetrahydrofuran unter Vakuum abgedampft und das zxirückbleibende Produkt wurde mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, dann wurde die wäßrige Phase abgekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und mit 8 %iger HCl auf einen pH-Wert von 1,5 gebracht. Die organische Phase v.airje zur Trockne eingedampft, das zurückbleibende Produkt wurde in Methanol gelöst und mit Äthyläther wieder ausgefällt unter Bildung von 3,9 g 7- i[(2-Hydroxy)propylthio]acetamido^-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyI]-Δ„-cephem-4-carbonsäure.

Die als Ausgangsmaterial verwendete [(2-Hydroxy)propyl]mercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer 1,48 g (2-0xopropyl)mercaptoessigsäure in 15 ml Dioxan enthaltenden Lösung, die auf 5 bis 10 C abgekühlt worden war, vmrde innerhalb eines Zeitraumes von 5 bis 10 Minuten unter Rühren eine 0,570 g ITcBII., in 15 ml Wasser enthaltende Lösung zugegeben. Nach 12-stündigein Rühren bei Raumtemperatur und nach dem Verdünnen mit 60 ml Wasser

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BAD ORIGINAL

und Ext ι: abler on mit drei—mal 50 ml Äthy läther wurde die wäßrige Lösimg mit HaCl gesättigt, mit 20 %iger U^SO^ auf einen ptJ-Uert von 2,5 angesäuert und mit viel?—mal 50 ml Athylather extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, dann in Isopropylalkohol gelöst und zur Trockne eingedampft unter Bildung eines bereits reinen Öls, das für die Verwendung in der nachfolgenden Reaktion geeignet ■war (Ausbeute 80 %).

Beispiel 12

Zu einer 1,31 g Cyanomethylmercaptoessigsäure in 60 ml wasser-'freiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung wurden 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 30-minütiger.i Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung zugegeben, die 3,58 g 7τAmino-3-[5-(l-ß-hydroxyäthyl-l,2,3,4-tetrazolyl-)-thiomethyl-A~-cephem-> /!-carbonsäure und 0,84 g Natriumbicarbonat in 80 ml 50 %igem Tetrahydrofuran enthielt. Die Lösung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abgedampft, der Dicyclohexylhc-rnstoff wurde abfiltriert und nach dem Ansäuern und Extrahieren mit Äthylacetat wurde die Lösung mj.t V/asser gewaschen, dann getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft und in /-thylather gelöst. Das so erhaltene feste Produkt wurde filtriert, dann erneut in ALl^lncetnt

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gelöst und mit Äthyläther vzieder ausgefällt unter Bildung von 3,9 g 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-ß-hydroxyäthy1-r,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ η-cephem-4-carbonsäure.

Nach dem gleichen Verfahren vmrden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7- [ (oc-Cyanoäthylthio) acetamido ]-3- [5- (1-ß-hydroxyäthy 1-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl-Δ .,-cephem-4-carbonsäure

IR (KBr): 1770 cm"¹ (C=O) ß-Lactam;

UV (pH-Puffer = 7,4): λ max = 271 m/u, E ] ^% = 261,8 (i ,11610)

/ J. CIU

Analyse für C₁₄H₁₃N₅O₄S : ber. C 37,92 H 2,95 N 15,79

gef. 38,23 3,10 15,69

Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel: R_f = 0,68 (Aceton: Wasser:AcOH - 180:20:10)

7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Ä«-cephem-4-carbonsäure

Beispiel 13

Zu einer 0,725 g (a-Cyano)äthylmercaptoessigsäure, 0,7 ml Triethylamin und 0,1 ml N-Kethylmorpholin in 40 ml wasserfreiem

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Aceton enthaltenden Lösung, die auf -20 C abgekühlt worden war, wurden unter Rühren 0,65 ml Isobutylchlorformiat zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20 C wurde zu dieser Lösung eine Lösung zugegeben, die 1,64 g 7-Amino-3-[5-(l-methyll,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ -cephem-4-carbonsäure und 0,7 ml Triäthylamin in 40 ml 50 %igem Aceton enthielt·. Nach 1-stündigem Rühren bei -20 C, anschließendem 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, nach dem Abdampfen von Aceton, dem Ansäuern mit H.-PO, und dem Extrahieren mit Äthylacetat, nach dem Trocknen, Einengen auf ein geringes Volumen und nach dem Ausfällen mit Äthyläther erhielt man 1,6 g 7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ_-cephem-4-carbonsäure, die bei 50 C unter Vakuum im Ofen getrocknet worden war; IR (KBr): 2240 cm" (G=N),

1780 cm"¹ (C=O) ß-Lactam; UV (MeOH): λ max = 268 m/u,

17
E ° = 192; Dünnschichtchromatographie an Silicagel:

1 cm
R_f =» 0,58 (Me₂C0:Wasser:Ac0H - 180:20:10).

Analyse für C₁₅H₇N₇O₄S₃: ber. C 39,34 H 3,76 N 21,52

gef. 39,42 3,86 21,32

Die als Ausgangsmaterial verwendete (oc-Cyano)äthylmercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer 2,3 g metallisches Natrium in 100 ml Methanol enthaltenden Lösung wurden 3,46 ml Thioglykolsäure und dann 4,14 ml cc-Chlorpropylnitril

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zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur und nach anschließendem 1-stündigem Rühren bei 50 C, nach dem Abkühlen, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats wurde die erhaltene Lösung in Wasser gelöst, angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei ein zurückbleibendes öliger* Produkt erhalten wurde, das destilliert wurde, Kp. 135 bis 137°C/O,5 mm (Ausbeute 70 %).

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-[(a-Cyanopropyl-thio)acetamido]-3-[5-(1-methy1-1,2,3,4-tetrazo IyI)- thiome thy I]-A o-cephem-4-carbonsäure; 7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyi)· thiomethyl]- Δ--cephem-4-carbonsäurej

7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Δ^-cephem-4-carbonsäurej ·

7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[5-(lH-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethylj-Δ --cephem-4-carbonsäure;

7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(lH-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δq~cephem-4-carbonsäurej
7-[(_a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[5-(lH-l,2,3,4-tetrazolyl)-

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tliiomethyl]- Δ --cephem-4-carbonsaure.

2*34340

Die als Ausgangsmaterial verwendete (a-Cyano)propylmercaptoessigsäure wurde nach einem Verfahren hergestellt, das analog zu demjenigen ist, wie es für die Herstellung der (oc-Cyano)r äthylmercaptoessigsäure beschrieben worden ist.

Beispiel 14

Zu einer 0,755 g (Carboxamido)methylmercaptoessigsäure in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung wurden 1,03 g Dic3^Tclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine 1,64 g 7-Amino-3-[5-(l-metlwl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ ο-cephem-4-carbonsäure und 0,42 g Natriunibicarbonat in 40 ml 50 %igem Tetrahydrofuran enthaltende Lösung zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Tetrahydrofuran unter Vakuum abgedampft und der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, dann wurde die Lösung angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter Vakuum eingedampft und schließlich in Petroläther gelöst, wobei nach dem Trocknen im Ofen unter einem Vakuum bei 50°C 1,2 g 7-[(Carboxamidomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]^ _-cephem-4-carbonsäure erhalten \njrden, IR (KBr): 1780 cm" (C=O) ß-Lactam;

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_. _v ,. max = 266 m/u, E= 170j Chromatographie an

' 1 CHI

Silicagel: R_f « 0,34 (Me₂CO:Wasser:AcOH = 180:20:10). Analyse für C₄H₁₇N₇O₅S₃J ber. C 36,59 H 3,73 N 21,34

gef. 36,71 3,92 21,23

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-[(Carboxamidomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δo-cephem-4-carbonsäurej 7- [[(ct-Carboxamido)äthylthio]-acetamido) -3- [5-(1-äthyl-l, 2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure j 7- |[(a-Methyl-a-carboxamido)-äthylthio]-acetamido] -3-[5-(lmethy 1-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsä.urej 7-/[(a-Carboxamido)propylthio]acetamido}-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure j 7-/[(a-Carboxamido)propylthio]-acetamidoj-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thioacetamido]-Δ «-cephem-4-carbonsäure; 7-{[(a-Carboxamido)propylthio]-acetamido]-3-[5-(1-äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thioacetamido]-Δ n-cephem-4-carbonsäure.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten verschiedenen substituierten (Carboxamido)methylmercaptoessigsäuraiwurden nach einem Verfahren hergestellt, wie es nachfolgend für (a-Carbox-

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amido)äthylraercaptoessigsäure beschrieben wird: 0,1 Mol metallisches Ma wurden in 100 ml wasserfreiem CH-OH gelöst, die Lösung wurde dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und es wurden 5,38 g a-Chlorpropionamid in 30 ml CH-OII zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert, zur Trockne eingedampft, in etwas Wasser gelöst, mit H-PO, angesäuert, wieder und wieder mit Äthylacetat extrahiert, dann getrocknet, zur Trockne eingedampft, in Petroläther gelöst und filtriert, F. 115 bis 117 C, Ausbeute 80 %.

Beispiel 15

Zu einer 2,55 g (a-Cyano)~(ß-cyano)äthylmercäptoessigsäure in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung, die auf -50 C abgekühlt worden war, wurden 2 ml Triäthylamin und dann innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten 1,42 ml Äthylchlorformiat zugegeben. Die Mischung wurde dann 30 Minuten lang bei -50 C gerührt, anschließend wurde eine Lösung zugegeben, die 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A -,~^Ct-P 4-carbonsäure und 4,16 ml Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid enthielt. Nach 30-minütigem Rühren bei -50 C und anschließendem 30-minütigem Rühren bei -20 C wurden zu dieser Lösung 30 ml einer 10 %igen Lösung von KH₂PO, zugegeben. Die Phasen wurden dann

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voneinander getrennt und die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit einer molaren Phosphatpufferlösung bei einem pH-Wert von 5 gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt, mit 150 ml Äthylacetat überschichtet, mit 23 %iger HCl angesäuert, um den pH-Wert auf 2,5 zu bringen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt und in Äthyläther gegossen. Nach dem Filtrieren des erhaltenen Produktes und· dem Trocknen im Ofen bei 50 C unter Vakuum erhielt man 2,5 g 7-[(a-Cyano-ß-cyanoäthylthio)acetamido]· 3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-Δ „-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatographie an Silicagel: R-. = 0,68 (Aceton:Wasser:AcOH = 180:20:10); IR (KBr) = 2240 cm"¹ (C=N), 1775 cm"¹ (C=O) ß-Lactam, 1720 cm"¹ (C=O) Amid, 1670 cm"¹ (C=O) Säure, 1625 cm"¹ (C=C) Δ ₃·

Analyse für ^C ₁₆ ^H16^H8°4^S3^{: ber}* ^{C 40}>^{03 H 3}»³⁶ N 23,30

gef. 39,96 3,47 23,05

Die als Ausgangsmaterial verwendete (a-Cyano)-(ß-cyano)äthylmercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: 11,5 g Maleinsäuredinitril und 9,8 ml Thioglykolsäure in 70 ml Wasser wurden 2 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen, Extrahieren mit Äthylacetat, Trocknen über Na₂SO, und Eindampfen zur Trockne

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VTurde ein Öl erhalten, das für die Verblendung in der nachfolgenden Reaktion bereits rein genug \?ar.

Mach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7«- [(Cy anome thy Ithio) acetamido ]-3- [2- (5-methyl-1,3; 4-oxadiazolyl)-

thiomethyl]-Δ »-cephem-4-carbonsäure; IR (KBr) = 2240 cm"¹ (CsN); 1750 cm"¹ (C=O) ß-Lactamj UV (MeOH)ί Amax = 264 m/uj E¹ °^/o = 210

/ l cm

Analyse für C₁₅H₁₅N₅O₅S₃* ^ber· ^c ^0,80 H 3,43 N 15,90

gef. 40,57 3,46 15,76

7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(3-methyl-1₉ 2,4-thiadiazoIyI) ·

thiomethyl]- Aq-cepheiii-4-carbonsäurej * Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel: R_f = 0,74 (Aceton:

Wasser:AcOH = 180:20:10);

IR (KBr) = 2250 cm"¹.(C=N); 1775 cm"¹ (C=O) ß^Lacfcam; 1720 cm"¹ (C=O) Amid; 1675 cm"¹ (C=O) Säure; 1625 cm"¹ (C=O)A₃

UV (MeOH) λ max = 275 m/u; E¹ ^% = 294

/ 1 cm

Analyse für C₁₅II₁₅N₅O₄S₄: ber. C 39,40 H 3,30 N 15,32

gef. 39,31 3,48 15,12

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Beispiel 16

Nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurde durch Umsetzung der (a-Carbäthoxy-a-methy^äthyltnercaptoessigsäure mit-7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure die 7- i[(a-Carbäthoxy-a-methyl)äthylthio]acetamidq}-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Aq-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Beispiel 17

Nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurde durch Umsetzung der (Garbomethoxymethyl)mercaptoessigsäure mit 7-/unino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl ]- A «-cephem 4-carbonsäure die 7-[(Carbomethoxy-methylthio)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Beispiel 18

einer 2,09 g (a-Gyano)pyridylmethylmercaptoessigsäure in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung wurden 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei 5 C wurde dann eine Lösung zugegeben, die 3,28 g 7-Amino-3-[5-

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(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure und 0,84 g Natriumbicarbonat in 80 ml 50 %igem Tetrahydrofuran enthielt. Nach 10-stündigem Rühren bei 5 C, nach dem Eindampfen des Tetrahydrofurans unter Vakuum und dem Abfiltrieren des Dicyclohexylharnstoffes wurde dann abgekühlt. Der pH-Wert wurde mit 8 %iger HCl auf 4,5 gebracht und nach dem Extrahieren mit Äthylacetat, nach dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen und Eindampfen unter Vakuum bis zur Trockne wurde das zurückbleibende Produkt in Äthyläther gelöst j das dabei erhaltene feste Produkt wurde filtriert und man erhielt 4,5 g 7- i[(a-Cyano)pyridylmethylthio]acetamidoJ-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure.

Nach dem gleichen Verfahren wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:

7- {[ (aⁱ-Cyano)pyridylmethylthio]-aeetamido} -3- [5- (1-8-hydroxyäthyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A _-cepfiem-4-carbonsäurej 7-£[ (a-Cyano)-5- (l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methylthio]-ac^.tamidoj»3-[5-(l-methyl-l,2,3,4»tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure·

Beispiel 19

Nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurde durch Umsetzung der (α-Carbäthoxy-a-methyl)äthylmercaptoessigsäiure mit 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ cephem-carbonsäure die 7-/[(a-Carbäthoxy-a-methy^äthylthiojacetaraido}^- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ ^- cephem-4-carbonsäure hergestellt.

Die als Ausgangsmaterial verwendete (a-Carbäthoxy-a-methyl)-äthylmercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer 1,84 g metallisches Natrium in 160 ml CH₃OH enthaltenden Lösung, die auf 5 C abgekühlt worden war, wurden 2,8 ml Thioglykolsäure und dann eine 5,85 ml Äthyl-a-brorabutyrat in 10 ml CH_0H enthaltende Lösung zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, in etwas Wasser gelöst, mit 8 %iger HCl angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet, zur Trockne eingedampft und destilliert, Kp. 125 bis 128°C/O,3 mm (Ausbeute 85 %).

-Beispiel 20

Nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurde durch-Um- ! setzung von (Carbäthoxymethyl)äthylmercaptoessigsäure s&iu 7-

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Amino-3-[2-(5H~l,3,4~thiadiazolyl)thiomethyl]~ Δo-cephem-4-carbonsäure die 7- |[(Carbäthoxymethyl)äth3^1thio]acetamidoj— 3-[2-(5H-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl ]- Δ₃-cephem-4-carbonsäure hergestellt.

Beispiel 21

Zu einer Ij84 g (Methylsulfonylmethyl)mercaptoessigsäure in . 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 1,4 ml Triäthylamin und ? Tropfen N-Me thy lmorpholin enthaltenden Lösung, die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 1,34 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran,unter Rühren zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren bei -10° C wurde dann auf -20°C abgekühlt und es wurde anschließend eine Lösung zugegeben, die 3,44 g 7-^mino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A ₃» cephem-4-carbonsäure und 1,4 ml Triäthylamin in 100 ml 50 %igem Tetrahydrofuran enthielt. Nach 1-stündigem Rühren bei -10 C, anschließendem 1-stündigem Rühren bei 0 C und 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, nach dem Filtrieren, Abdampfen des Tetrahydro- I furans unter Vakuum, nach dem Verdünnen mit 100 ml Wasser und : nach dem Extrahieren mit Äthyläther wurde die wäßrige Lösung mit 85 %iger H_PO, auf einen pH-Wert von 2,5 gebracht. Nach dem Extrahieren mit Kthylacetat wurde die organische Phase mit Wasser

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gewaschen, über wasserfreiem Ka₂SO, getrocknet, zur Trockne eingedampft und in Äthyläther gelöst. Nach dem Filtrieren wurde das feste Produkt in Methanol gelöst, von dem unlöslichen Rückstandsprodukt abfiltriert, auf ein geringes Volumen eingeengt, mit Isopropyläther verdünnt und man erhielt die 7- [[(Methylsulf onylmethyl)thio]acetamido} -3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Δ q"^cephem-4-carbonsäure.

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Derivate erhalten:

7* f[ (Methylsulf onylmethyl) thio j-acetamidol- -cephalospor ansäure; 7- {[ (Methylsulfonylmethyl)-thio!acetamido} - 3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A^-cephem^-carbonsäurej ^x

7- f[ (Methylsulfonylmethyl)thio jacetamidol -3-[2-(5-mercapto-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure ϊ 7- [[ (Methylsulf onylmethyl) thio jacetamido] -3- [2- (1,5-dimethyl-1,3,4-triazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure} 7-[(Cyanomethylsulfonyl)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)· thiomethyl]-Δ--cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylsulfonyl)acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazo IyI) thiomethyl]- A₃-cephem-4-carbonsäure.

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Beispiel 22

Zu einer 2,62 g Cyanomethylmercaptoessigsäure und 3,8 ml Triäthylamin in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid enthaltenden Lösung, die auf -5 C abgekühlt worden war, wurden 2,55 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 30 ml Methylenchlorid, zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei -5 C wurde diese Lösung dann Unter Kühlung auf -5 C zu einer Lösung zugegeben, die 3,90 g 7-Amino-3-[5-(1-pheny1-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ «-cephem-4-carbonsäure und 3,5 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid -enthielt. Die Mischung wurde anschließend 1 Stunde lang bei -5 C gerührt,-mit 130 ml Wasser extrahiert, dann wurde der wäßrige Extrakt mit CfLGOOH bis zu einem pH-Wert von 4,5 bis 5,3 angesäuert, mit entfärbender Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 8 %iger HCl bis auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, dann in Äthyläther gelöst« Das so erhaltene feste Produkt wurde abfiltriertj mit Äthyläther gewaschem und unter Vakuum bei . 50 C getrocknet, wobei man 4,5 g ?-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3»[5»(1-pheny1-1,2,3 ₉ 4-tetrazolyl)thiomethyl]-h^-cephem-4-carbonsäure erhielt, UV (pH-Puffer «* 7,,4)s λ max"» 260 m/u,

; Analyse für C₁₉H₁₇N₇O₄S₃S ber_e G 45₉36' E 3₈4O Ν 19,49

4S₉IS 3₉63 . 19,26

Nach dem gleichen Verfahren wurden"die folgenden Derivate hergestellt:

7t[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(!-cyclohexyl-1,2,3,4-tetra zolyl)thioHiethyl]- Δ~-cephem~4-carbonsäure; 7-'£ (Cyanoraethylthio) acetamido ]-3- [5- (1-methoxyraethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A_-cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[1-methylthiomethyl-l,2,3,4-tetrazolylthiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 23

Zu einer 2,62 g Cyanomethylmercaptoessigsäure und 2,8 ml Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid enthaltenden Lösung wurden 2,72 ml Isobutylchlorformiat unter Rühren und unter Kühlen auf -30 C innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20 C wurde dann eine Lösung zugegeben, die 3,92 g 7-Atnino-3-[5-(l-pyridyl- -l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]«· Δ ₃

5,6 ml Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid enthielt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei -50 C, dann 30 Minuten lang bei -20 C gerührt. Bei Raumtemperatur wurden 20 ml einer 10 %igen Lösung von KH₂PO. zugegeben, die Phasen wurden voneinander getrennt, dann wurde die wäßrige Phase mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 100 ml

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einer molaren Pufferphosphatlösung bei einem pH-Wert von 5 gewaschen. Die xväßrigen Phasen wurden vereinigt, mit 150 ml Äthylacetat beschichtet und der pH-Wert wurde mit 8 %iger HCl auf 4,5 gebracht. Die beiden Schichten wurden dann voneinander getrennt, die wäßrige Schicht wurde mit NaCl gesättigt und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen, dann über Na₇SO, getrocknet, die Lösung wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und in Äthyläther gelöst. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und unter Vakuum "bei 50 C getrocknet, wobei 4,6 g 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[ 5- (l-pyridyl-1,2,3,4- tetrazo Iy 1) thiome thyl J-A₃- cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Derivate hergestellt:

7- [.(Cyanomthylthio)acetamido]-3-[5-(Irpyridylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ--cephem-4-carbonsäure; 7- [ (Cyanomethylthio) acetamido ]-3- [5- (1-ß-N, N-dimethylaminoäthyl· 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ,-cephem-4-carbonsäure; 7-j[ (a-Cyano)benzylthio ]acetamido] -3- [5- (1-ß-N, N-dimethylaminoäthyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ --cephem-4-carbonsäurej

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7-ί[(a-Cyano)-pyridylmethylthio]acetamido}-3-[5-1-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cepheni-4-carbonsäure;

7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-pyridyl-l,3,4-thiadiazoIyI)-thiomethyl]-Δ ^-cepheni-4-carbonsäure; 7- f [ (a-Carboxamido)äthylthio]acetamidoJ-3- [5-(l-ß-N,N-dimetb/1-aminoäthyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethy1]-Δ--cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-γ-Ν,N-dimethylaminopropyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-Δ„-cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-carbäthoxymethyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure; 7^Λ[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazo IyI) thiomethyl]- Δ ο-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 24

Zu einer 1,60 g Cyanomethylmercaptoessigsäure in 80 ml wasserfreiem Aceton und 1,68 ml Triäthylamin enthaltenden Lösung, die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 1,48 ml Pivaloylchlorid zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10 C wurde zu dieser Lösung eine Lösung zugegeben, die 3,76 g 7-Amino-3-[2-(5-methylthio-1,3,4-thiadiazoIyI)thiomethyl]-A₃-cephem-4-carbonsäure und 1,4 ml Triäthylamin in 100 ml 60 %igem Aceton

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enthielt, wobei die Temperatur bei -20 C gehalten wurde. Nach 2-stündigem Rühren bei -10 C und 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Aceton unter Vakuum abgedampft. Nach dem Ansäuern wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, dann in Tetrahydrofuran gelöst und das unlösliche zurückbleibende Produkt wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf ein geringes
Volumen eingeengt und mit Äthylacetat ausgefällt, wobei 3,9 g 7-[(CyanQmethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methylthio-l,3,4-thi0-diazolyl)thiomethyl]-Ä„-cephem-4-carbonsäure, F. 138 bis
143 C (Zers.)jerhalten wurden, Dünnschichtchromatographie an
Silicagel: R_f = 0,71 (MeOH:Wasser:AcOH - 180:20:10),

"¹ (CN);

IR (KBr): 1775-cm (G=O) ß-Lactam, 2240 cm

UV (pH-Puffer - 7,4)ι X max » 274 m/u, E¹ ^% = 262,9

' - /J. cm

Analyse für C ₅H J₅O₄S₅1 ber. C 36,80 H 3,09 N 14,3

gef. 37,1 3,33 14,1

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Derivate
hergestellt; .

7»[(GyanomethyItliio)acetamido]«3»[2°(5-methylsulfonyl-l,3_f4-thiadia-εοIy1)thiomefchyl]« Δ»-cephem-4«carbonsäure\

7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3«[2-(S-carbomethqxymethylthiol,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ ^»cephem-4->carbonsäure|

7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[2-(5-carbomethoxymethylthio-1,3 j4-thiadiazolyl)thlomethyi]« Δ,-cephem-4»carbonsäura j

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7-[(ct-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5-carboxymethylthio~ l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A o-cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-carbox}Taethylthiol,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ ,,-cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-carbäthoxymethylthiol,3,4-thiadiazolyl)thiornethyl]-Δ o-ceph.em-4-carbonsäure.

Beispiel 25

Zu einer 1,63 g (a-Carboxamido)äthylmercaptoessigsäure in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung wurden 2,06 g Bicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde dann, eine Lösung zugegeben, die 3,74 g 7-Amino-3-[2-(5-methylthio-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Äo~^cePhem-4-carbonsäure und 0,84 g Natriumbicarbonat in 80 ml 50 %igem Tetrahydrofuran enthielt. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Tetrahydrofuran unter Vakuum abgedampft, der Dicyclohexy!harnstoff wurde abfiltriert. Die Mischung wurde mit 8 %iger HCl angesäuert, mit Äthyiacetat extrahiert, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, dann in Petroläther gelöst, wobei man ■3,1 g 7-/[(a-Carboxamido)äthylthio]acetamido] -3- [2-(5-methylthio-1,3,4-thladiazoIyI) thiomethyl]- Δ ^-cephem-4-carbonsäure erhielt..

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Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Derivate hergestellt:

7-i[(α-Carboxamido)äthylthio]acetamido] -3-[2-(5-methylsulfonyl-1,3,4-thiadiazolyl)thipmethyl]-Δ ο~cephem-4-carbonsäure; 7-^r(CarboKamido)niethylthio.]-acetamido|--3-[2-(5-raethylthiol_f3,4~thiadiazolyl)thiomethyl]-&_-cephem-4-carbonsäurej 7- £[(Carboxamido)methylthio]acetamidoj-3-[2-(5-metnylsulfonyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ--cephem-4-carbonsäure; 7-^[(Carboxyhydrazido)methylthio]acetamido] -3-[2"(5-methyl-l,3,4-thiadiazoIyI) thiomethyl]- Δ ο-ceph.em-4-carborsäure; 7-'i [(a-Carboxyhydrazido)äthylthio]acetamido)-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-/i„-cephem-4-carbonsäurej 7~ f[(Carboxyhydrazido)methylthio]acetamidoj-3-[5-(i-methyl-1, 2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-ü„-cephem-4-carborsäure{ 7- i[(a-Carboxyhydrazido)äth)^lthio]acetamido] -3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure; 7-i[(a-Carboxamido)äthylthio]acetamido2-3-[2-(5-carbäthoxymethyl· thio-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ o-cephem-4-carbonsäure.

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Claims

- 72 Patentansprüche

.., y-Acyl-S-cephem-A^carbonsäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

(O)_x

Z-A-S-A₁-C-NH-, <^^S"^j (I)

J-

Il

CH₀-Y-B

2
COOM

worin bedeuten:

χ die Zahl O, 1 oder 2;

Z 1) eine Cyano-, -CONH₂- oder -COOR- oder -COR-Gruppe, worin R ein Wasserstoffatom oder eine C.-C^-Alkylgruppe sein kann,
2) eine R,-SO₂-Gruppe, worin R.. eine C--C,-Alkyl-, Amino- oder Hydroxygruppe ist, mit einem Alkalimetall in ein Salz überführt oder nicht,
3) eine R--W-Gruppe, worin R, wie oben definiert ist, und W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
4) eine H₀N-NH-C -Gruppe;

*■ Il

A und A-, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils einen verzwergtkettigen oder unverzweigtkettigen gesättigten aliphatischen Cj-Cg-Kohlenwasserstoff-

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rest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann durch eine oder mehrere Substituenten aus der Gruppe

(a) Hydroxy,

(b) Halogen,

(c) Cyano,

(d) Amino,

(e) -COR oder -COOR, worin R wie oben definiert ist,

(f) unsubstituiertes oder durch Hydroxy, Halogen, Cyano, C₁-C₆-AIlCyI, C--C,.-Alkoxy und/oder -IC^, , worin jede der R-Gruppen, die gleich oder verschieden sind,

wie oben definiert ist, substituiertes Phenyl,

(g) eiii heteromonocyclischer Rest mit 5 oder 6 Atomen,
der mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe N, S und 0 enthält und unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituentenaus der Gruppe Hydroxy,

Halogen, C.-C_fi-Alkyl, Mercapto, aliphatisches C.-C_ß-

—-R
Acyl, -CH₂-CN und -N _Rl , worin jede der R-Gruppen,

die gleich oder verschieden sind, wie oben definiert ist,

Y -NH-B -S- oder -0-s

SQ98Q

B einen heteromonocyclischen Rest mit 5 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe N, S und O aufweist und unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe (a¹) Hydroxy, Cyano, Mercapto, C.-C/.-Alkoxy, Halogen,

aliphatisches C₁-Cg-ACyI, -CH₃-CN, (b^f) unsubstituiertes Amino oder durch eine aliphatische

Cj-C^-Acylgruppe substituiertes Amino, (c*) unsubstituiertes oder durch einen oder mehrere

Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiertes C.,-C,-Alkyl,'
(d¹) unsubstituiertes oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiertes C.-C,-Alkenyl,

(e¹) -(CH₀) Ph, worin X₁ 0 oder 1 und Ph einen Phenylrest bedeuten, das unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C.-C,-Alkyl, C,-C,-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und -N^_Ri » worin jede der R-Gruppen, die gleieh oder voneinander verschieden sind, wie oben definiert ist,

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(f) ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C.-C,.-Alkyl und C. -C,.-Alkoxy,

(g¹) -(CH₉) -N^Tpi s worin X₉ O, 1 oder 2 bedeutet und jede ζ. X₉ κ t·

der R-Gruppen, die gleich oder verschieden sind, wie oben definiert ist, oder beide R-Gruppen zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Pyridyl- oder Piperidinorest bedeuten,

(h¹) -S-R-, -SO₂-R,, worin R₁ wie oben definiert ist, -S-CH₀CN, -S-CH₀-C-NH₀, -(S) -CH₀-COOR, worin R und

C Z 11 ί X- Z

X₁ wie oben definiert sind, -(S-CH₉) -Py, worin x, wie oben definiert ist, und Py ein Pyridylrest ist;

M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches,nichttoxisches Kation,

sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

2. 7-Acyl-3-cephem-4-carbonsäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

509807/1128

Z-A-S-A₁-C-NH-, f > (II)

-L ti

COOM

worin bedeuten:

Z eine Cyano-, -CONH^- oder R^-SO^-Gruppe, worin R, wie in Anspruch 1 definiert ist,

A und A₁ jeweils eine -CH-Gruppe, worin x^ wie in Anspruch

^R2

definiert ist und R„ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino oder eine Alky!gruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substiituenten aus der Gruppe Cyano und Carboxy, oder einen Phenylrest oder einen heteromonocyclischen Rest mit 5 oder 6 Atomen, der unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert sein kann bedeutet,

B einen heteromonocyclischen Rest mit 5 Atomen aus der Gruppe Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Thioxadiazolyl und Triazolyl, der unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der

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Gruppe Hydroxy, Cyano, Mercapto, C -C,-Alkoxy, Halogen,
aliphatisches CL-C,-Acyl, -CH₂-CN, verzweigtkettiges oder geradkettiges C..-C,-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen, verzweigtkettiges oder· geradkettiges C.-Cj.-Alkenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe

—■» R
Hydroxy und Halogen, -(CH₀) -N^ _Ώι , worin x_o wie in An-Spruch 1 definiert ist und jede der R-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sind, ebenfalls, wie in Anspruch 1 definiert ist, -SO₀-R₁, worin R- wie in Anspruch 1 definiert ist, -S-R oder -(S) -CH₀-COOR, worin R und .

^xi

X₁ wie in Anspruch 1 definiert sind, -(S-CH₉) -Py, worin X₁ wie in Anspruch 1 definiert ist und Py einen Pyridylrest bedeutet, .

M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation.

3. J-Acyl-S-cephem^-carbonsäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

Z-CH- S-CH₀-C-NH -. ^^D"N

» 2 „ T ί ] (in)

^R2 ° ^ NyJ-^CH2-^s-^B

COOM

S09807/1 128·

worin bedeuten:

Z eine Cyano-, -CONH₉- oder R₁-SO₉-GrUpPe, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist,

R„ ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder durch eine Cyano- oder Carboxygruppe substituierte Alkylgruppe oder einen'heteromonocyclischen Rest mit 5 oder 6 Atomen, der unsubstituiert oder wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann;

B einen Thiadiazolyl- oder Tetrazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe verzveigtkettiges oder geradkettiges C.-C,-Alkyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiert sein kann, -N^_, , worin "jede der R-Gruppen, die gleich oder verschieden sind·, wie in Anspruch 1 definiert ist, -SO₉-R, worin R, wie in Anspruch 1 definiert ist, -S-R oder -(S) -CH -COOR, worin R und x, wie

^xl 2 ^L

in Anspruch 1 definiert sind, -(S-CH₉) -Py, worin x. wie

ζ X₁ 1

in Anspruch 1 definiert ist, und Py einen Pyridylrest;

509807/1128

M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (III) R₂ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, -CH-CN oder einen Pyridylres.t, B Thiadiazolyl oder Tetrazolyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Methyl, Äthyl, Pyridyl,

-SO₂CH , -CH₂COOH, -CH₂COOCH₃, -CH₂COOC₂H₅, -S-CH₂-COOH, -S-CH₂-COOCH oder -S-CH₂-COOC₂H₅,bedeuten.
5. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thia-. diazolyl)thiomethyl]-Δ--cephem-4-carbonsäurt·;
6. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazo IyI) thiomethy I]- A ~-cephem-4-carbonsäure;
7. 7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-r_t3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A ^-cephem-4-carbonsäure;
8. 7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyI]- Δ. _-cephem-4-carbonsäurt>;

5 09807/1128
9. 7-[(α-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ_-cephem-4-carbonsäure;
10. 7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[5-(!-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ «"cephem-4-carbonsäure;
11. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]- Δ ~~cephem-4-carbonsäure;
12. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(IH-1,2,3,4-tetrazoIy1)-thiomethyl]-Δ,-cephem-4-carbonsäure;
13. 7-[(a-Cyano-ß-cyatioäthylthio)acetamido]-3-[2-(5-niethyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ ,-cephem-4-carbonsäure;
14. 7-[(a-^Cyano-ß-cyanoäthylthio)acetamido]-3-[5-(1-methy 1-1, 2,3,4· tetrazoIyI)thiomethyl]- Ä»-cephem-4-carbonsäure;
15. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(2-methyl-l,2,3,4-tetrazo IyI) thiomethyl]- A^-cephem-4-carbonsäure;

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16. 7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiaJ\azo IyI) thiomethy I]- Zi„-cephem-4-carbonsäure;
17. 7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[5-(IH-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure;
18. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-pyridyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomettiyl]-Δ -cephem-?4-carbonsäure;
19. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-Y-N,ti-diraethylaminopropyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ,-cepheni-4-carbonsäure;
20- 7-1[(a-Cyano)pyridylmethylthio]acetamidoj -3-[5-(1-carboxy- methy1-1,2,3,4-tetrazoIy1)thiomethy1]-δ ~-cephem-4-carbonsäure;
21- 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-pyridyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyI]-^--cephem-4-carbonsäure;
22. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-carbäthoxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyI]-A₃-cephem-4-carboneäure;

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23. 7- [(Cyanomethylthio)acetamido]-3- [5- (1-carboxytnethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A --cephem-^-carbonsaure;
24. 7-[(Cyanomethylthio) acetamido]-3-[ 2-. (5-methylsulfor.y 1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure;
25. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-carbomethoxymethylthio-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ--cephem-4-carbonsäure;
26. 7-[(GyaQÖmethylthio)acetamido]-3-[2-(5-carboxymethylthio" l,3_r4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A _-cephem-4-carbonsäure;
27. 7—[[(a-Carb'oxamido)äthylthio]acetamido]-3-[2-(5-nethyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl ]-Zi~-cephem-4-carbonsävre;
28. 7-{[(a-Carboxamido)propylthio]acetamidoJ-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazoIyI)thiomethyl]-Δ _-cephem-4-carbonsäure;
29. 7-[(Carboxamidomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-Δ »-cephem-4-carbonsäure;

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30. 7-j[(α-Carboxamido)äthylthio]acetamido]-3-[5-(l-methyI-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-Δ ,-cephem^-carbonsäure;
31. 7- {[(a-Carboxamido)propylthio]acetamidoJ-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazoly1)thiomethyl]-Δ -cephera-4-carbonsäure;
32. 7-{[(Methylsulfonylmethyl)thiojacetamidoj -3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ«-cephem-4-carbonsäure;
33. 7- ([ (Methylsulfony!methyl)thio]acetainidoj -3- [5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIy1)thiomethyl]-Δ «-cephem-4-carbonsäure;
34. 7-[(Cyanomethylsulphoxyd)acetamido]-3-[2-(5-meth3^1-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure;
35. 7-[(Cyanomethylsulphoxyd)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ~-cephem-4-carbonsäure;
36. 7-[(Cyanomethylsulfonyl)acetamido]-3-[2-(5-methyll,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ .j-cephem-4-carbonsäure;
37. 7-[(Cyanomethy1sulfonyl)acetamido]-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ o~^cephem-4-carbonsäure.

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38. Verfahren zur Herstellung der 7-Acyl-3-cephem-4-carbonsäurederivate nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

CH₂-Y-B

worin Y, B und M wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Säure der allgemeinen Formel

Z-A-S-A₁-COOH (V)

worin x, Z, A und A, wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt,

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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X-A₁-C-NH_n :—S^S^ (Vl)

1 ti

° COOM
, worin A., Y, M und B wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-A-SH (VII)

worin Z und A wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt unter Bildung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel (E), worin χ 0 bedeutet;

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

H-S-A₁-C-NH-, ^ Λ (VIII)

Im Il

CH₂-Y-B
COOM

worin M, Y, B und A₁ wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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- 86 Z-A-X (IX)

worin Z, A und X wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, umsetzt unter Bildung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin χ Ο bedeutet;

(d) eine Verbindung de:· allgemeinen Formel

(X)

-CH₃

COOM 0

CH_o-0-C-CH

Z "ti

worin x, Z, A, A^. und M wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-Y-B .(XI)

worin Y und B wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, oder einem Salz davon umsetzt und

gewünschtenfalls die nach einem der Verfahren (a) bis (d) erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verträglichen

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Salze überführt und/oder gewünschtenfalls die aus den Salzen erhaltenen freien Verbindungen herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
39. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüchn 1 bis 37 gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

it

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