DE2655949A1

DE2655949A1 - Neue cephalosporin- und penicillinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese produkte enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2655949A1
Application number: DE19762655949
Authority: DE
Inventors: Erwin Dipl Chem Dr Kiesewetter; Heinrich Dipl Chem Dr Mueckter
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1976-12-10
Filing date: 1976-12-10
Publication date: 1978-06-15
Also published as: NL7713290A; FR2378787A1; BE861721A; FR2378787B1; GB1560326A; US4159327A; JPS5373595A

Description

Patentanmeldung dEr__Chemie_Grünenthal C-nbH., Stnlherg Im Rheinland Neue Cephalosporin- und Penicillinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Produkte enthaltende Arzneimittel.

Die Erfindung bezieht sich auf neue ß-Lactam-Antibiotika der Penicillin- und CuphaloBpurin-Ri'ihn, dir; alfj antibakteriell Mittel wertvoll sind, Verfahren zu deren Herstellung und diese Produkte enthaltende Arzneimittel. Diese Verbindungen besitzen hohe Wirksamkeit gegen zahlreiche pathogen« Mikroorganismen, insbesondere auch gegen gramnegative Keime. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer S-Lactamantibiotika geeignet.

Die neuen Verbindungen, die auch in Form pharmazeutisch verträglicher Salze vorliegen können, entsprechen der allgemeinen Formel

CH₂ - CH₂ - S - CH₂ - CD - NH - CH CH

in der R die Gruppe -CH—C(CH₇)- oder den Rest — C .== C—CH₉-

I I I I

CDDH CH₃ CDDH CH₃-R₁

darstellt, marin R<, Wasserstoff, die Hydroxyl-, Amino- oder Azidogruppe, eine Nieder-alkanoyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatamen, insbesondere die Acetoxygruppe,oder einen über ein Schuiefelatam angeknüpften 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest der Formel

X '

bedeutet, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine der Gruppen -CH=, -N=, -NH- oder -I\l-Alkyl bzw. -N-Aryl, Y eine der Gruppen

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-CH_n-, -CH=, -C-Alkyl, -C-O-Alkyl, -C-Alkylen-G-Aryl, -CH=CH-, ^ά Il Il Il

-CH=C-G-Alkyl, -NH-, -I\l-Alkyl oder -IM= und Z eine der Gruppen -CH₂-, -UH- oder -IM- duratiillt, wobei Y und L mich tiuotandteile eines ankondensierten Ringes sein können.

Darin bedeutet "Alkyl" jeweils einen geradktittigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatamein, "Alkylen" den Methylen- oder den Äthylenrest und"Aryl" vorzugsweise einen (gegebenenfalls durch 1 bis _:

3 Chloratome substituierten) Phenylring.

Stellen Y und Z Bestandteile eines ankondensierten Ringes dar, sa handelt es sich bei den Resten der Formel II beispielsweise um den Benzothiazolyl-2-, BenzoOxazolyl-2-, Benzimidazolyl-2-, 1-Alkylbenzimidazolyl-2-, Chinoxazolyl-2, Chinazolyl-2- usw. -rest, d.h. der Y und Z einschließende ankondensierte Rest ist vorzugsweise ein o-Phenylenrest.

Vorzugsweise stellt der Rest der Formel II einen fünfgliedrigen Ring, j

insbesondere einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest mit :

1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten 1,2,ⁱt-Thiadiazolyl-3-, ^; 1,2,4-Triazolyl-3- oder 1,2,3,4-Tetrazolyl-5-rest dar.

In einer anderen Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind zwei

7-(Aminoäthylmercaptoacetyl)-CE!phalo!3pi)rBn!^;ii3urereste über die Methylen- \

gruppe in 3-Stellung mit einem zwei Mercaptogruppen tragenden hetero- j

cyclischen Rest der Formel ' !

HS Jl IL SH

worin X die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat und Z¹ eine der Gruppen -CH= oder -N= darstellt

zu einer Verbindung der Formel j

809824/0227 - ³ -

ΛΟ

D=C

D=C N C-CH₀-S

H₀N-Ch₀-CH₀-S-UIL-CU-NH-CH CH

C. C. ι- C. ν

CH

CH₁.

C-CH₀-S

CDDH

verknüpft. Als Verbindung der Formel III kommt insbesondere das 2,5-Dimercapto-i ^,it—thiadiazol in Betracht.

Die Verbindungen der Formeln I bzui. IV enthalten Säure- und Aminofunktionen und sind daher zur Bildung entsprechender Salze mit Basen bzw. mit Säuren befähigt. Die Herstellung derartiger Salze erfolgt nach an sich bekannten, für die Gewinnung von Cephalosporin- bzw. Penicillinsalzen gebräuchlichen Methoden.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann dadurch erfolgen, daß man eine Verbindung der Formel

HaI-CH₂-CD-NH-CH CH

D=C

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Hai für ein

Chlor-, Brom- oder Jodg^pm JSReht _f

y ο Ik I 022 7

-X-

oder einen leicht spaltbaren Ester, insbesondere einen Tri-(nJedrigalkyl)-silylester der Verbindung der Formel U mit 2-Aminoäthanthiol in Gegenwart, eines zur Bindung des entstehenden Halogenwasserstaffes geeigneten Mittels, vorzugsweise eines Tri-(niedrig-alkyl)-amins, umsetzt. Zweckmäßig verfährt man dabei so, daß man in Gegenwart eines Lösungsmittels, in dem 2ines der beiden Reaktionsprodukte erheblich besser als das andere löslich ist, arbeitet. So sind die gewünschten Cephalosporine der Formel 1 in Dichlormethan oder z.B. Chloroform recht schwer löslich, während z.B. Triäthylaminhydrochlorid in diesen Lösungsmitteln gut löslich ist. Utrwendet man daher eines dieser Lösungsmittel, so läßt sich das gewünsch te Produkt häufig sofort in weitgehend reiner Form durch einfaches Filtrieren des Reaktionsgemisches isolieren.

Andererseits sind z. B. diE Trimethylsilylester der Uerbindungen der Formel I in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Dioxan etc. leicht löslich, während darin z.B. Triäthylaminhydrochlarid praktisch unlöslich und daher aus einem entsprechenden Reaktiansansatz leicht durch Filtrieren entfernbar ist.

Selbstverständlich kann man aber auch in solchen Lösungsmitteln, wie z.$ üJasser, arbeiten, in denen beide Reaktionsprodukte löslich sind und dann durch entsprechende Aufarbeitung Cz.B. Ausfällen oder Extraktion eines der Produkte aus der erhaltenen Lösung oder Entfernen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch und Extraktion des Rückstandes) das gewünschte Produkt isolieren.

Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Raumtemperatur, man kann aber generell im Temperaturbereich von etwa D bis 5D arbeiten.

Die l/erbindungen der Formel I können auch dadurch erhalten werden, daß man eine Uerbindung der Formel WI

HS - CH₂ - CD - NH - CH CH

R UI

D=C N

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— 5 —

marin W dii¹ gleiche llcdcutung wie in Formel 1 hat,

mit ÄthylEnimin umsetzt. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise unter neutralen Bedingungen bzw. unter Verwendung van Lösungsmitteln wie Tetrachlorkohlenstoff etc. und zwar bei etwa Raumtemperatur bis 6D⁰C.

Schließlich kann man die Cephalosporine der Formel I souiie die der Formel IV/ auch dadurch erhalten, daß man eine V/erbindung der Formel

. S.
H N-ChL-CH₀-S-CH₀-CO-NH — CH CH CH_n

II

C—CH„— R„ \^ /? 2 2 ^C ^X

COOH

ujorin U„ t?ine Acetoxyriruppe oder ein Chlor- ader ein Bromatom ist, mit einer Uerbindung der Formel

C \

JL ν¹

worin X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben

oder mit einer Verbindung der Formel IH bzw. mit den Natrium- oder Kaliumsalzen der Verbindungen der Formeln Ha oder III umsetzt, wobei die Molrelation für die Verbindungen der Formeln VII und Ha etwa 1:1, für die Verbindungen der Formeln VII und III etwa 2:1 beträgt. Diese Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 0 bis 70 in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise bei 40 - 60 C in Wasser.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner Arzneimittel, die die Verbindungen der Formeln I bzw. IV, gegebenenfalls in Kombination mit

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anderen Substanzen, in freier Form oder in Form eines Salzes als antibakterielle Wirkstoffe enthalten. Bei diesen Arzneimitteln handelt es sich um zur Herstellung von Injektionslösungen ader -suspensionen bestimmte sterile Pulver bzui. um sterile Lösungen oder Suspensionen. Dar Idirkstoffgehalt der Einzeldosisform beträgt im allgemeinen 1ao - 5ααο mg, vorzugsweise 25o - kaaa mg. Für Infusionen bestimmte Zubereitungsformen können aber auch erheblich größere Mengen der Wirkstoffe enthalten.

Die antibakterielle Wirksamkeit von Cephalosporinen der Formel I wurde z.B. im Tierexperiment überprüft. Dazu wurden Gruppen von je 10 Tieren mit jeweils verschiedenen Keimen infiziert und dann uiurden ihnen die Testsubstanzen subcutan verabreicht. Der so ermittelte liiert der DC _Q (d.h. derjenigen Dosis in mg/kg, nach deren Verabreichung 5D % der Tiere die Infektion überleben) wurde in Relation gesetzt zu dem bei der Therapie mit Cephazolin ermittelten DC -Wert. Der Quotient DC _Q Testsubstanz/DC^ Cephazolin ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich (das Zeichen "-" bedeutet, daß dieser Test bisher noch nicht durchgeführt wurde):

Testorganismen: A: Staphylococcus aureus Smith

B: Penicillinasebildender, penicillinresistenter

Staphylococcus-Stamm C: Escherichia CoIi
D: Klebsiella pneumoniae E: Erysipelothrix rhusiopatiae F: S. typhimurium

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/ί -

COQH

R₁In dBr	A	Testkeim	C	D	,atf	E	,ao	F
Tesfcsubstanz	2,72	B	3,15	-	,36	0	,71	2,2C
-DCCCH,	1,BD	O₁₉₁,	1,33	0	Λ2	1	.«
M .. hi	0,60	0,97	0,60	0		0	,50	1,36
	0,98	0,72	0.«	0		0
N M		1,23						0,93
*IS - IS)*	0,62		0,2B	-	,00	-		1,18
		- ·					,0G
	1,00		1,00	1	1		-
M- N	1,00
Zum Vergleich:				1,OD
Cephazolin

-S-

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L-ü-CI L-CU-NI I-

C C.

H_nN-CH_n-CH_n-S-CH_n-CD-NH- —

- S

CODH

Testkeim A: Quotient 0,9*f Testkeim C: Quotient 0,22 Testkeim D: Quotient 0,67.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturangaben darin sind unkorrigiert. Auf die Erzielung von Maximalausbeuten wurde bei der Ausarbeitung der Beispiele kein Wert gelegt.

Die in den Beispielen gebrauchten Abkürzungen haben folgende Bedeutung;

IR ■ : Infrarotspektrum (ermittelt an KBr-Presslingen).

UU : UV-Absorption gemessen an wässrigen Lösungen (tf mg/10 ml H₂D).

NMR : Lösungsmittel: D_nO; ·

• Daten in der δ-Skala in ppm s = Singulett d = Dublett t = Triplett q = Quartett m = Multiplett

HPLC : High Performance Liquid Chromatography unter Verwendung eines "reverse-phase" C.n-Kiieselgel-Trägers und des Fließmittels: Wasser-Methanol = 2OOO:itOD (+ 2 ml einer 1 %igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat).

k : Zeit vom Einspritzen bis zum Auftreten des Peak-Maximums bei der HPLC

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Alle analytischen Angaben wurden an Proben ermittelt, die durch präparative HPLC gereinigt und aus der entsprechenden Fraktion durch Gefriertrocknung erhalten uurden.

Beispiel 1

27 g 7-Aminacephalnsparansäure wurden in üOü ml absolutem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Rühren langsam mit 20 ml Trimethylchlorsilan und 20 ml Triäthylamin versetzt. Nach zweistündigem Rühren erhielt man so eine Lösung des Trimethylsilylesters der 7-Aminocephalosporansäure. Nach Kühlen mit Eiswasser und Zusatz von 1*t ml Triäthylamin wurden bei 0 - 5 C langsam unter Rühren 10 ml Bromacetylbramid zugegeben. Die ausgefallenen Balze werden unter Feuchtigkeitsausschluß abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das klare, schwach gefärbte Filtrat wurde im Ulasserstrahlvakuum bei einer Bedtemperatur bis höchstens 3Q⁰G zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde in i»0Q ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Rühren bei einer Temperatur von 20 - 30⁰C zu einer aus 12 g 2-Aminoäthanthiolhydrochlorid, 300 ml Methylenchlorid und 28 ml Triäthylamin erhaltenen Lösung gegeben. Nach Vereinigung der Lösungen trat spontan Niederschlagsbildung ein. Es wurde noch weitere drei Stunden ohne Kühlung gerührt, dann das Produkt abgesaugt, mit Methylenchlorid und wenig Isapropanal gewaschen. Der nach feuchte Filterkuchen wurde in Aceton aufgeschlämmt, erneut abgesaugt und dann in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 350 ml Isopropanol gerührt. Nach Isolierung und Trocknen wurden 35 g 7-(2'-Aminoäthylthio)-acetamidocephalosporansäure in Form änes schwach gelben Pulvers erhalten, das durch Umkristallisation aus wässrigem Isopropanol gereinigt wurde.

IR cm"¹ : 3350; 305Q-295D; 1770; 1735; 1590.

UV/ : iNrnax = 260 nm E^ = 225

k : k,Ώ min

NMR(ppm) : 5,8 (d 1H); 5,3 (d 1H); 3,6 (d 2H)

3Λ8 (s 2H); 3,2 (m ^H); 2,15 Cs 3H).

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Esispiel 2

0,05 Mol 7-BromacetamidDcephalosporansäure (erhalten nach J.Med.Chem. 16 (1973) 1413-15) wurden in 500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und durch Zusatz von 7 ml Triäthylamin bei 5 - 1O⁰C in Lösung gebracht. Die Lösung wurde in die gekühlte Suspension von 0,05 Mol 2-Aminoäthanthiol in 200 ml Methylenchlorid unter starkem Rühren eingegeben. Nach drei Stunden Rühren wurde abgesaugt und das Produkt wie in Beispiel 1 gewaschen und weiter behandelt.

Es wurden so 15,2 g eines Pulvers erhalten, das die gleichen Merkmale zeigt, wie die im Beispiel 1 beschriebene 7-(2'—Aminoäthylthia)-acetamido-cephalosporansäure.

■Beispiel 3

Zu einer Suspension von 0,02 Mol 7-ChloracetamidDcephalosparansäure (aus 7-Aminocephalosporansäure und Chloracetylchlorid analog dem für die Herstellung der 7-Bromacetamidocephalosporansäure in Beispiel 2 genannten Vorgehen erhalten) und 0,025 Mol 2-AminoäthanthiDlhydrochlorid in 100 ml (Op-freiem) Wasser wurden unter starkem Rühren und Durchleiten eines Stickstoffstromes bei 0 C 40 ml einer 4 %igen Natronlauge so langsam eingetropft, daß der pH 7,5 nicht überschritten wurde. Anschließend wurde für 2 Stunden bei 0 C und danach für eine Stunde bei 20 C gerührt. Dann wurde der pH-Wert durch Zusatz von 1N Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt und das Wasser durch Gefriertrocknung entfernt. Der Rückstand wurde mit 80 %igem Äthanol verrieben. Das nach der Trocknung erhaltene Produkt bestand aus der im Beispiel 1 genannten Uerbindung. -Ausbeute: 6,5.

Beispiel 4

8,2 g 7-(2'^l-AminDäthylthio)-acetamido-3-(3^l-methyl-1^lH-1^l,2',4'-triazol-5-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (erhalten gemäß 3.Antibiotics XXIX (1976) 65,77) wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgeschlämmt und bei Raumtemperatur bis zur Lösung mit N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid versetzt. Die klare

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Lösung wurde nach Kühlung und Zugabe von 3,5 ml TriMthylamin bei D - 5 C mit 2,5 ml Bromacetylbromid versetzt. Nach Beendigung der Hp.akti.Dn wurden die ausgefallenen Eialze unter FpuchtigkeitsausschluB entfernt und im l/akuurn bei Raumtemperatur das Tetrahydrofuran ahdestilliert. Der Rückstand wurde in 3OG ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Rühren in nine gekühlte Lösung aus 3 g 2-AminoäthanthiDlhydrDchlarid, 7 ml Triethylamin und 3GG ml Methylenchlorid gegeben. Nach vierstündigem Rühren beiRaumtemperatur wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Methylenchlorid und wenig lsopropanol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus wässrigem lsopropanol wurden 9,1 g 7_(?> •_Aminnr-itnylthio)-acetamido-3-(3'-mBthyl-1^lH-1^l ,2' ,k'- triazal-5' yl)-thiDmethyl-ceph-3-em-4-carbonsa"ure erhalten.

IR cm ~¹ : 3350; 3050-2950; 1770; 1590.

^{UU :} Kex = ^{27a nm E}1% ^{= 22D} k : 8,5 min

NMR (ppm) : 5,6 ( d 1H); 5,15 (d 1H); *f,1 (d 2H) 3,75 (d 2H); 3,kB (s 2H); 3,1 (m i»H); 2,k (s 3H).

Beispiel 5

2,28 g 3-Methyl-1H-1,2 ,4-triazol-5-thiol wurden in 50 ml Lüasser unter Zusatz von 1,^g Natriumhydrogencarbonat heiß gelöst und das entstandene Kohlendioxid durch Kochen entfernt. In diese Lösung wurden nach Abkühlen 7,8 g 7-(2' -Aminoäthylthio)-acetamidocephalosporansäure eingetragen. Das Gemisch wurde für 6 Stunden bei 55°C gerührt. Nach Entfernen des Wassers im Uakuum bei Raumtemperatur wurde der Rückstand -mit 1Q ml Methanol und 90 ml Aceton verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert (9,3 g), in 2G ml Wasser aufgenommen und filtriert. Aus dem Filtrat wurden durch Fällung mit Isopropanol Ί,5 g eines Pulvers gewonnen, das hinsichtlich der DC und HPLC mit dem im Beispiel k erhaltenen Produkt identisch war.

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Beispiel G

17,2 q 7-Amino-3-(2'-methyl-1^l,3',<+'-thiBdiazol-5'-yl)-thiomethylceph-3-em-it-carbonsäure (vergl. J.Antib. XXlX (1976) 65,77) wurden durch 15 ml N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid in BO ml Tetrahydrofuran in Lösung gebracht. Zu der gut gerührten und auf 0 C gekühlten Lösung wurden 7 ml Triäthylamin und dann langsam 5 ml Bromacetylbromid gegeben. (Mach 25 Minuten wurden durch Filtration unter Feuchtigkeitsausschluß die Salze entfernt und das Tetrahydrofuran im Ulassers-trahlvakuum entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 2GO ml Methylenchlorid aufgenommen und zu einer gekühlten Lösung von 6 g 2-Aminaäthanthiol-hydrochlorid, 14 ml Triäthylamin und ml Methylenchlorid gegeben. Nach 3 Stunden starkem Rühren bei Raumtemperatur uiurde der Niederschlag abgesaugt, gewaschen und der noch feuchte Filterkuchen wurde erst mit 200 ml Aceton, dann mit 200 ml Methanol behandelt. Man erhielt so 16,7 g 7-(2''-Aminaäthylthio)-acetamida-3-(2'-methyl-1^l,3',k'-thiadiazal-5'-yl)-thiamethylceph-3-em-it-carbonsäure.

IR cm"¹ : 3350; 3100-3000; 1760; 1670; 1590.

^{UU : λ} max ^{= 275} ™ ^E1% ^{= 235} k ' : 12,0 min

NMR (ppm) : 5,8 (d 2H); 5,1 (d 2H; k,2 (d 2H); 3,5 (s 2H; 7>,k (s 2H); 3,15 (m W); 2,8 (s 3H).

Beispiel 7

2,65 g 2-^Methyl-1,3A-thiadiazol-5-thiol wurden in 50 ml Wasser und 1,Ί g Natriumhydragencarfjonat heiß gelöst. Jn diese Lösung wurden 7,8 g des in Beispielierhaltenen Produktes eingetragen und von einer geringen Menge Feststoff filtriert. Das klare Filtrat wurde 6 Stunden auf 55^DC erwärmt und dann im Uakuum zur Trockne gebracht. Durch Waschen des Rückstandes mit Methanol und Aceton erhielt man nach dem Trocknen 9,2 g eines Pulvers, das zu 65 % (bestimmt durch HPLC) aus dem in Beispiel 6 beschriebenen Produkt bestand.

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Beispiel B

9 g 7-Amino-3-(1'-methyl-1'H-tEtrazal-5^l-yl)-thiDmethylcEph-3-emcarbonsäure (vergl.J.Antib.XXIX (1976) 65,77) wurden in 1OD ml Tetrahydrofuran durch Zugabe von 20 ml JM-Methyl-N-trimethylsilylacetamid gelöst und dann bei 0 - 5 C mit 3,5 ml Triäthylamin und anschließend mit 2,5 ml Bromacetylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit filtriert und dann im Vakuum vom Tetrahydrofuran befreit. Der Rückstand wurde in 2DD ml Methylenchlorid aufgenommen und mit einer Lösung aus 3 g 2-Aminoäthanthiol-hydrochlorid, 300 ml Methylenchlorid und 7 ml iriäthylamin bei 20 - 25 C zur Reaktion gebracht. Nach Isolierung, Waschen und Trocknen analog dem in Beispiel 6 beschriebenen Vorgehen wurden 7 g 7-(2''-Aminoäthylthio)-acetamido-3-(1'-methyl-1'H-tetrazol-5'-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-if-carbansäure erhalten.

IR cm"¹ : 3350; 3100-3000; 1760; 1670; 1590.

k : 6,5 min

NMR (ppm) : 5,6 (d 1H); 5,2 (d 1H); k ,2 (d 1H);

k,-\ "(s 3H); 3,7 (d 2H); 3,kß (s 2H); 3,2 (m kU).

Beispiel 9

Es wurde analog dem in Beispiel 6 beschriebenen Vorgehen 7-(2'-Aminoäthylthio)-acetaminocephalosporansäure in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat mit i-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol umgesetzt und so 9,5 g EinEs Produktes erhalten, in dem 55 % dEs in Beispiel 8 herneetellten Cephalosporins durch HPLC nachgewiesen werden konnten.

Beispiel 10

A) 27 g 7-AminocephalQsporansäure .wurden In eine Lösung aus küü ml Wasser, 16,8 g Natriumhydrogencarbonat und 17,8 g 1-Phenyl-IH-tEtrazdl-5-thiol eingetragen und unter Stickstoff für fünf

.809824/0227 _iu_

Stunden auf 55⁰C prwärmt. Nach Kühlen auf D⁰C wurde mit 1D %iger Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt. Der entstandene Niederschlag uiurde abgesaugt und mit wenig kaltem Wasser, anschließend mit Aceton gewaschen. Das Produkt wurde nach Trocknen an der Luft in 5DQ ml Methylenchlorid suspendiert, mit I¹* ml Triäthylamin versetzt, filtriert und auf O⁰C abgekühlt. Mit ätherischer Salzsäure wurde das Triäthylamin neutralisiert und das Gemisch nach für h5 Minut'en im Eisbad gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Es uiurde so die 7-Amino-3-(1 '-phenyl-1'H-tetrazol-5'-yD-thiamethyl-ceph-3-em-if-carbonsäure erhalten.

B) 16 g des in Beispiel 10 A erhaltenen Produktes wurden in 200 ml Tetrahydrofuran durch Zugabe von 2G ml N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid gelöat und die sd erhaltene Lösung dann analog dem in Beispiel k beschriebenen Wargehen zunächst mit Triäthylamin und Bromacetylbromid behandelt und das dabei erhaltene Produkt dann in Methylenchlorid mit 2-Aminoäthanthiol (erhalten aus dem entsprechenden Hydrochlorid und Triäthylamin in Methylenchlorid) umgesetzt. Es wurden so 15,7 g 7-(2-Aminoäthylthio)-acetamido-3-(1 ^T-phenyl-1' H-tetrazol-5 '-yD-thiomethyl-ceph-3-em-it-carbonsäure erhalten.

IR cm : keine Acetoxybanden

Ul/ : λ max = 260 nm ϊ._Λαι

I/o

k : 10 min
Beispiel 11

A) 12 g 2-Mercr"tothiazolin wurden in 250 ml üJasser unter Zusatz von 18,5 g Natriumhydrogencarbanat und 50 ml Aceton heiß gelöst In diese Lösung wurden 27 g 7-Aminocephalasparansäure unter Rühren eingetragen und dann wurde das Gemisch k Stunden auf 60 C erwärmt. Nach Kühlen wurde auf pH 3,0 angesäuert, das ausgefallene Produkt isoliert und analog dem in Beispiel 10 A beschriebenen Vorgehen gereinigt. Es wurden so 17 g 7-Amino-3-(thiazolin-2'-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-if-carbonsäure erhalten. 809824/0227

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U) Das in Beispiel 11 A erhaltene Produkt wurde durch Zusatz von 25 ml l\l-Methyl-l\l-trimethylsilylacetamid in 1DQ ml Tetrahydrofuran in Lösung gebracht. Die so erhaltene Lösung uiurde dann analag dem in Beispiel k beschriebenen Uorgelien zunächst mit Triethylamin und Bramacetylbromid behandelt und das dabei erhaltene Produkt dann Ln MuLliylpnch]arid mit clni'T aus 'J-Mminaäthanthiol-hydrochlorid, Triäthylamin und Methylenchlarid hergestellten LÖ3ung umgesetzt. Es uiurden se- (nach Reinigung durch Lösen in wässrigem Aceton und Fällen mit Isapropanol) 10 g 7-(2-Aminoäthylthio)-acetamido-3-(thiazalin-2'-yl)-thiamethyl-ceph—3-em-it-carbonsäure geuionnen.

IR cm"¹ : 335G; 3100-3000; 1755; 1665; 160Q; 1515; UU : * _max = 270 nm E^ = 610 k : 6,5 min

NMR (ppm) : 5,6 (d -1H); 5,15 (d 1H); ^,1 (d ^H); 3,75 (d 2H); 3,1*8 (s 2H); 3,2 (rti ^H).

Beispiel 12

6 g 2-(2' ,it'-DichlorphenDxy)-methyl-1,3,if-thiadiazol-5-thiol wurden in 50 ml lilasser mit 1,5 g Natriumhydrogencarbonat erwärmt. Die so erhaltene Lösung des Natriumsalzes des Thiols wurde mit der Lösung υαπ 7,8 g 7-(2'-Aminoäthylthio)-acetamida-cephalosporansäure in 1QQ ml Wasser vereinigt. Die Lösung wurde 15 Stunden auf i»5^DC erwärmt, dann filtriert und schließlich im Uakuum zur Trockne eingeengt. Durch Waschen des Rückstandes mit Methanol und wässrigem Isopropanol wurde die 7-(2'''-AminoäthylthicO-acetamido-3_[2'-(2' ' ,it¹ '-dichlorphenoxyVmethyl-i¹ ,3' ,it'-thiadiazal-5'-yl> thiomethyl-ceph-3-em-it-carbonsäure -isoliert. Ausbeute 2,2 g.

IR cm"¹: 335Q; 320Q-29Q0; 1765; 159Q.
Beispiel 13

1,5 g 2,5-Dimercapta-1,3,U-thiadiazal wurden in 25 ml Wasser mit 1,t* g Natriumhydrogencarbonat erhitzt bis eine klare Lösung entstanden und das Kohlendioxid vertrieben war. Zu dieser

809824/0227 _₁₅_

Lösung ujurdr. sine Lösung von 7,8 g 7-(2^l-Aminoäthylthia)-acetamido-CEphalosporansäurE in 1OD ml LdassEr gegebsn und das GEmisch dann 15 Stundan auf 45 C Erwärmt. Nach KühlEn und Zusatz von 5G ml Aceton konnte das Produkt abgesaugt uierdEn. Es wurds mit MEthanol gsujaschEn und anschüEßEnd gEtrocknet. Ausbeute 5 g. Durch HPLC konnte die AbuiEsenheit von Ausgangsprodukt nachgeujiesen werden.

IR cm"¹ , : 335G; 32DQ-3DDD; 1765; 1665; 1590. UU ₄ λ _max = 270 nm E^ = 210 k : 14 min

NMR (ppm) : 5,7 (d 1H); 5,2 (d 1H); 4,25 (d 2H); 3,7 (d 2H); 3,4 (s 2H); 3,2 (m 4H).

Beispiel 14

2,4 g 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol wurden in 25 ml üJasser mit 1,5 g Natriumhydrogencarbanat erhitzt und die dabei erhaltene Lösung riss Natriumsalzes das Thiols mit der Lösung von 7,8 g 7-(2'-Aminoäthylthio)-acetamidocephalnsparansäure in 100 ml H_0 vereinigt. Nach Erwärmen wurde die Lösung 15 Stunden bei 55 C gehalten. Die Reaktionslösung wurde mit 5 g des unter der Bezeichnung "Servachrom XAD Type 2" im 'Handel befindlichen Adsorberharzea (Korngröße 100 - 200 Li) behandelt und nach Filtration im V/akuum zur Trockne gEbracht. Dar Rückstand wurde mit 200 ml Methanol verrieben und getrocknet.

Die AusbeutE an 7-(2'^l-Aminoäthylthio)-acetamido-3-(1',3',4'-thiadiazol-2^l-yl)-thiomEthyl-ceph-3-em-4-carbonsäure betrug 7,8 g.

3350; 3050-2950; 1790; 1660; 1590;

λ m_ax ^{= 27D nm E}1% ^{= 2S5} 9,5 min

9,75 (s IH); 5,75 (d 1H); 5,2 (d 1H); 4,25 (d 2H); 3,7 (d 2H); 3,48 (s 2H); 3,1 (m 4H).

- 17 -

IR	cm
UU
^ks NMR	(ppm)

80982 A/0227

Beispiel 15

Mnn verfährt wie in Beispiel 1U, verwendet jedoch 1O,Q g 7-(2'-Aminoiithylt!iiu)-BcetBinidaci3phalospDrans;iure und 3,5 g 3-Methoxypyridazinthiol-6. Zur Reinigung wird das erhaltene Rohprodukt in wässrigem Aceton gelöst und mit Isopropenol geTHllt. Man erhält so die 7-(2''-Aminoäthylthio)-acetainida-3-(3'-methoxy-pyridazin-6'-yl)-thiomethylceph-3-em-U-carbonsäure.

IR cm"¹ : 3350; 3200-3000; 1760; 1665; 1590.

UU : \ 2U5 nm E.,,, = 275
^Λ max 1/b

y, = 260 nm E.^ = 260
Λ max Λ%

k : 19,5 min

NMR (ppm) : 7,75 (d 1H); 7,25 (d 1H); 5,65 (d 1H); 5,15 (d 1H); U,16 (m UH); U,1 (s 3H); 3,6 (d 2H); 3,5 (s 2H).

Beispiel 16

7,8 g 7-(2^I-AminoäthylthiD)-acetamidocephalosporansäure wurden in 10D ml Phosphatpuffer vom pH 6,5 gelöst und mit einer Lösung von 1,3 g PJatriumazid in 10 ml LJasser vereinigt. Nach 15 Stunden bei 55 C wurde die Lösung mit 5 g des Adsorberharzes "Servachrom XAD Type 2" behandelt und filtriert. Der pH-Ulert wurde mit ca. 3 ml Eisessig auf U₁O eingestellt und dann wurden UOO ml Aceton zugegeben. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen, nochmals in wenig üJasser gelöst und wiederum mit Aceton gefällt. Isoliert wurden so 5 g 7-(2'-Aminoäthylthio)-acetamido-3-azidomethyl-ceph-3-em-U-caΓboπsäuΓe.

3350; 3200-3000; 2050; 1770; 1660; 1590.

Amax ^{= 265} ™ ^E1% = ^21S 5,1 min.

5,7 (d 1H); 5,15 (d 1H); U,25 (s 2H); 3,6 (d 2H); 3,US (s 2H); 3,15 (m UH).

- 1B -

809824/0227

IR	cm
UV
^ks NMR	(ppm)

Beispiel 17

21,6 g (0,1 Mol) 6-AminDpenicillansäurs wurden in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 20 ml Triäthylamin und 20 ml Trimethylchlar-* silan behandelt. Nach beendeter Reaktion wurde die Lösung auf 5 bis 0 C gekühlt. Unter Rühren wurden 14 ml Triäthylamin und dann langsam 10,5 ml Bromacetylbromid zugefügt. Nach Rühren im Hältebad (30 Minuten) wurde das Reaktionsgemisch noch weitere 60 Minuten ohne Kühlung gerührt. Unter FuUchtigkeitsausschluB wurden die ausgefallenen Salze entfernt und sorgfältig mit Tetrahydrofuran gewaschen. Zu der klaren Lösung des Trimethylsilylesters des Bromacetylpenicillins wurde die klare, aus 12 g 2-Aminaäthanthial, 1B ml N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid und 14 ml Triäthylamin in 100 ml Tetrahydrofuran erhaltene Lösung zugefügt und das Gemisch 3 Stunden bei 15⁰C gerührt. Nach Entfernen des Triäthylaminhydrobromids wurde tropfenweise 0,1 Mol Methanol zugegeben, wobei sich das gewünschte .Produkt abschied. Nach Absaugen wurde dieses mit 200 ml Äthanol behandelt, wodurch es kristallisiert. Nach dem Trocknen erhielt man 17 g eines weißen Pulvers, das nach der jodometrischen Bestimmung die 6-(2'-Aminoäthylthio)-acetamidD-penicillansäure zu 88 % enthielt. Das NMR-Spektrum zeigte das Vorhandensein von einem Mol Äthanol in dem kristallinen Produkt

Die nachstehenden analytischen Befunde wurden an einer chromatagraphisch gereinigten und gefriergetrockneten Probe ermittelt.

IR cm¹ : 3350; 3050-3000; 1760; 167D; 1590; 1550. Gehalt : 96 % (jodometrisch bestimmt), k : 5,1 min

NMR (.ppm) : 5_;7 (d 1H); 5,6 (d 1H); 4,31 (s 1H); 3,5 (s 2H); 3,32 (m 4H); 1,65 (s 3H); 1,51 (s 3H).

Aus der Mutterlauge der Reaktion wurde durch Zufügen von 0,05 Mol Natrium-Äthylhexanoat das Natriumsalz der 6-(2'-Mercaptoäthylamino)-acetamidopenicillansäure isoliert.

- 19 -

809824/0227

Flpispiel 18

3 η 1,2,4-Triaznl-3-thiol und 2,5 g fJatriumhydrogencarbanat wurden in 100 ml Wasser erhitzt bis das NatriuniBalz des Thiols entstanden und das Kohlendioxyd abgetrieben war. In die auf 60 C gekühlte Lösung wurden 10 g 7-(2^l-Aminoüthyltliin)-LiL;ntamidocephalasparansäure unter Rühren eingetragen und bui 60^DC weitergerührt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde chrornatographisch (HPLC) verfolgt. Nach 9 Stunden kannten nur noch etwa 5 % des eingesetzten Cephalosporins nachgewiesen werden. Die für analytische Zwecke notwendige Menge an Reinsubstanz wurde aus dieser Lösung mittels präparativer HPLC gewonnen. Die restliche Lösung wurde nach Filtration über Kohle lyophilisiert.

Ausbeute: 7,3 g 7-(2''-Aminoäthylthio)-acetamido-3-(1',2',4'-triazol-5^l-yl)-thiDmethyl-ceph-3-ern-4-carbonsäure als schwach gelbes Pulver. IR cm"¹ : 3350; 3200-3000; 1765; 1660; 1590. UU : λ 270 nm E_w - 225

fllöX l/u

k : 7,2 min

NMR (ppm) : 0,10 (s 1H); 5,75 (d 1H); 5,25 (d 1H); 4,15 (d 2H); 3,65 (d 2H); 3,48 (d 2H); 3,15 (m 4H).

Beispiel 19

Man verfährt wie in Beispiel 14, verwendet jedoch 2,5 g 2-Mercaptopyrimidin, 1,5 g Natriumhydrogencarbonat und 7,8 g 7-(2'-Aminoäthylthio)-acetamidocephalosporansäure. Das Reaktionsgemisch wird für ß Stunden auf 60 erwärmt, dann abgekühlt und im Uakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 80 %igeni Äthanol gewaschen. Man erhält so die 7-(2''-Aminoäthylthio)-acetamido-3-(2'-pyrimidyl-) thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure als leicht gelb gefärbtes Pulver in einer Ausbeute von 7,5 g.

3350; 3200; 3000; 1770; 1660; 1590; 1560-1540; 1380.
7\ max 255 nm E^ = 395
11,6 min

8,8 (d 3H); 5,75 (d 1H); 5,15 (d 1H); 4,0 (d 2H); 3,6 (d 2H); 3,48 (s 2H); 3,1 (m 4H).

809824/0227 _₂o-

IR	cm
uvy
^ks NMR	(ppm)

20

Man stellt eine Lösung des Natriumsalzes der 7-(2'-Aminoäthylthio)-acetarnidocephalosporansäure wie in Beispiel 3 beschrieben her und v/ersetzt sie mit G,03 Mal des IMatriumsalzes des 2-Mercaptopyrimidins. Das Reaktionsgemisch uird für 8 Stunden auf GO C erwärmt. Danach wird es filtriert und anschließend gefriergetrocknet. Der Rückstand wird mit 80 %igem Äthanol behandelt und anschließend getrocknet. Man erhält so in einer Ausbeute von5,8 g das gleiche Produkt wie in Beispiel 19. Ein HPLC-Uergleich der Produkte aus Beispielen 19 und 2D zeigte die Identität der erhaltenen Substanzen.

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche:

1) Neue Cephalosporin- und Penicillinderivate der Formel

CH ^N.

R /

I U=L. IM y

in der R die Gruppe -CH C(CH,)- oder den Rest

I I
CDDH CH,

_C=^C—CH„— darstellt, marin R. Wasserstoff, die Hydroxyl—, Il
CDDH CH₂-R₁

Amino- oder Azidogruppe, eine Nieder-alkanoyloxygruppe mit bia zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen über ein Schwefelatom angeknüpften 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest der Formel

IM

bedeutet, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder sine der Gruppen -CH=, -IM=, -IMH-, — IM-Alkyl oder -IM-Aryl, Y eine der Gruppen -CH₂-,-CH=, — C-Alkyl, -C-O-Alkyl, -C-Alkylen-O-Aryl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, - CH=CH-, -CH=C-O-Alkyl, -NH-, -N-Alkyl oder -N= und Z eine der Gruppen -CHp-, -CH= oder -N= darstellt, wobei Y und Z auch Bestandteile eines ankondensierten Ringes s.In können und wobei die Alkylreste jeweils geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,

und Salze dieser Uerbindungen mit pharmazeutisch anwendbaren Basen oder Säuren.

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2655943

2) 7—(2 ' -Atr.inaäth\/lthio)-acEtamido-3-acetoxymEthyl-ceph-3-em-A— carbonsäure und deren Salze mit pharmazeutisch anwendbaren Basen oder Säuren.

3) Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest der Formel II einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten 1,2,4-Thiadiazoilyl-3-, 1 , 2,i+-Triazolyl-3- oder 1,2,3,^- darstellt.

k) 7-(2·'-Aminoäthylthia)-acetamidD-3-(3'-methyl-1¹H-V,2',k'-triazol-5'-yl)-thiomEthyl-CEph-3-Em-if-carbonsäurE und deren Salze mit pharmazeutisch anwendbaren Basen oder Säuren.

5) 7-(2'^l-Aminoäthylthio)-acetamido-3-(2^l-methyl-1^l,3',it'-thiadiazol-5' yl)-thiomethyl-ceph-3-em-^-carbansäure und deren Salze mit pharmazeutisch anwendbaren Basen oder Säuren.

6) 7-(2''-Aminaäthylthio)-acetamidD-3-(1^l-methyl-1^lH-tEtrazol-5^l-yl)-thiomethyl-ceph-3-em-it-carbansäure und deren Salze mit pharmazeutisch anwendbaren Basen oder Säuren.

7) Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnEt, daß der diE Gruppsn Y und Z einschließende ankondensierte Rest ein o-Phenylenrest ist.

Β) Verbindungen der Formel

CDDH I

D=C -N ^XC - CH_r

H₂IM-CH₂-CH₂-S-CH₂-CD-NH-Ch CH

■s

S.

H_nN-CH₀-CH₀-S-CH₉-CD-NH-CH- CH · ^XCH„

I I I D=C IM C - CH

CDDH

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- 23 -

265594$

worin X die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat und Z¹ eine der Gruppen -CH= oder -i\l= darstellt

und Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch anwendbaren Basen oder Säuren.

3) Die Verbindung der Farmel IV, in der X für ein Schwefelatom und Z¹ für ein Stickstaffatom steht.

10) Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporin- und Penicillinderivaten der Formel

H₂N-CH₂-Ch₂-S-CH₂-CD-NH-CH CH \ I

D=C N /

in der R die Gruppe -CH C(CH,)- oder den Rest - C == C -CH₀-

I \ I I

CDOH CH₃ CDOH CH₂-R₁

darstellt, worin R, Wasserstoff, die Hydroxyl-, Amino- oder Azidogruppe, eine Nieder-alkanoyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen über ein Schwefelatom angeknüpften 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest der Formel

J ^U

bedeutet, in der X ein Sauerstoff- oder, Schwefelatom oder eine der Gruppen -CH=, -N=, -NH-, -N-Alkyl oder -N-Aryl, Y eine der G-uppen -CH-, -CH=, -C-Alkyl, -C-O-Alkyl, -C-Alkylen-O-Aryl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, -CH=CH-, -CH=C-O-AlkyI

-IMH-, -N-Alkyl Dder -N= und Z eine der Gruppen -CH₂-, -CH= oder -N= darstellt, wobei Y und Z auch Bestandteile eines ankondensierten Ringes sein können und wobei die Alkylreste jeweils geradkettig ader verzweigt sein und 1 bis 5 Kahlenstoffatome enthalten können

809824/0227

- 2k -

und von Salzen dieser Verbindungen mit pharmazeutisch anwendbaren Basen ααετ Säuren, dEidurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung ύι·.τ Formel

N.

HaI-CtV-CO-NH-CH CH \

L. ι I

I I R

tjarin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und Hai für ein Chlor-, Brom- oder Jodatam steht, ader einen leicht spaltbaren Ester, vorzugsweise einen Trialkylsilylester (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkylrest) in Gegenwart eines halogenuasserstoffbindenden Mittels, vorzugsweise eines Trialkylamins mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkylrest mit 2-Aminoäthanthiol, vorzugsweise bei Temperaturen van D bis 5Ü C umsetzt oder

b) eine Uerbindung der Formel

HS-CH₀-CO-IMH-CH CH \

d > , _R

I I

O=C N ,

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat

mit Äthylenimin, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen und bei 15 - 60 C umsetzt oder

c) eine Uerbindung der Formel

H₀N-CH₀-CH₀-S-CH₁₃-CO-IMH-Ch CH ^N CH₁,

2 2 2 2 j j ,2

O=C N^ C-CH₀-R,, WII

\c^ 2

COOH

809824/0227

-25. ;

marin R₉ είπε Acetoxygruppe oder ein Chlor- oder ein Bromatom ist,

mil. üinur Vrruiiulunti der Foriiii'L

IM

Ha

worin X, Y und L die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben

oder dem Natrium- ader Kaliumsalz dieser Verbindung in Gegenwart eines Lösungsmittels bei 0 bis 70 C umsetzt

und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Uerbindung der Formel I in an sich bekannter üJeise in Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen oder Säuren überführt.

11) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CDDH
l
C >^

D=C N^ ^ C-CH₂- S

H₉N-CH₉-CH₉-S-Ch₉-CD-NH-CH CH sCH₉

O=C

CH CH

IM ^.C-CH₉ — S

- CDDH

und deren Salzen mit pharmazeutisch v/erträglichen Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, daB man eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel

809824/0227

2655943

_Zi III

worin X und Z' die gleiche Bedeutung wie oben haben oder dem Natrium- ader Haliumsalz dieser Verbindung im Mülverhältnis van etwa 2:1 in Gegenwart eines Lösungsmittels bei D - 7D C umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Uerbindung der Formel IU in an sich bekannter Weise in Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen oder Säuren überführt.

12) Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt wenigstens eines der neuen Cephalosporin- und Penicillinderivate der Formel

H₀N-Ch₀-CH₀-S-CH₀-CD-NH-CH CH \

C-C-C- C. I ι

R /

in der R die Gruppe -CH C(CH-,)- oder den Rest -CC-CH₀-

II³ l|²

CDDH CH, CDDH CH₀-R,,

j 2

darstellt, worin R. Ldasserstoff, die Hydroxyl-, Amino- oder Azidogruppe, eine Nieder-alkanoyloxygruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder'einen über ein Schwefelatom angeknüpften 5- oder G-gliedrigen heterocyclischen Rest der Formel

bedeutet, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine üer Gruppen -CH=, -N=, -NH-, -N-Alkyl oder -N-Aryl, Y eine der

Gruppen -CH₂, -CH=, -C-Alkyl, -C-D-Alkyl, -C-Alkylen-D-Aryl

mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, -CH=CH-, -CH=C-D-Alkyl, —IMH-, -N-Alkyl oder -N= und Z eine der Gruppen

_CHp-, -CH= oder -IM= darstellt, wobei Y und Z auch Bestandteile eines ankondensierten Ringes 9ein können und wobei die Alkylreste jeweils geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,

'809824/0227 ~^2?

-V-

ader der Formel

CQOH I

U=C - --IM Hl-Ui₁₁ - Ii

Il I '

H_nIM-CH_n-CH₁₁-S-CH₀-CG-NH-CH CH ^CH_n

V I IV/

H₀W-Ch₀-CH₀-S-CH₀-CD-NH-CH CH CH₀

2 2 2 2 , , !2

N /C-CH - B

I CGOH

ujorin X die gleiche Bedeutung utie in Formel II hat und Z¹ eine der Gruppen -CH= ader -N= darstellt,

oder eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes (mit Basen oder Säuren) einer Verbindung der Formeln I oder IU.

809824/0227