DE2447194A1

DE2447194A1 - 7-(alpha-substituierte-acetamido)-3cephem-4-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen

Info

Publication number: DE2447194A1
Application number: DE19742447194
Authority: DE
Inventors: Akira Morimoto; Takao Takaya
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-10-03
Filing date: 1974-10-03
Publication date: 1975-04-10
Also published as: ES430658A1; HU168771B; GB1488679A; NO743582L; AU7397474A; DD114086A5; IE40528L; SE7412429L; DK518874A; IE40528B1; PH14343A; FR2247247A1; FI287774A; CH610901A5; FR2247247B1; AR207960A1

Description

T 49 615

Anmelder: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

• No. 3, 4-chome Doshomachi, Higashi-ku, Osaka,. Japan

7-(α-substituierte-Acetamido)-3-cephem-4-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen

Die Erfindung betrifft neue 7-(<x-substituierte-Acetamido)-3-cephera-4-carbonsäurederivate, ihre Derivate an der Carboxygruppe und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die eine antibakterielle Aktivität aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen 7-(α-substituierten-Acetamido)-3-cephem-4-carbonsäurederivate können durch die allgemeine Formel dargestellt werden

(I) R₀-X-CH-CONH '^S>
*■ t

00H

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worin bedeuten:

R, Wasserstoff, Hydroxy(niedrig)alkylthio oder heterocyclisches Thio, das durch Niedrigalkyl oder Alkanoyl· oxy(niedrig)alkyl substituiert sein kann, R₂ Niedrigalkyl, Niedrigalkylthio(niedrig)alkyl, Acyl-(niedrig)alkyl, Acylamino(niedrig)alkyl, Niedrigalkenyl, Ar(niedrig)alkenyl oder Niedrigalkinyl, R- Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl und X Schwefel,.SuIfinyl oder Sulfonyl, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R, Wasserstoff bedeutet, R₂ nicht Niedrigalkyl ist.

Der hier in Verbindung mit den Resten Alkan, Alken oder Alkin, wie z.B. Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, verwendete Ausdruck "niedrig" steht, wenn nichts anderes angegeben ist, für eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Ein geeignetes Beispiel für Hydroxy(niedrig)alkylthio ist ein solches mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie 2-Hydroxyäthylthio, 2-Hydroxypropylthio, 3-Hydroxypropylthio, 2-Hydroxybutylthio, 3-Hydroxybutylthio, 2-Hydroxypentylthio, 3-Hydroxypentyl- thio, 2-Hydroxyhexylthio, 3-Hydroxyhexylthio, 5- . Hydroxyhexylthio oder dergleichen,und bevorzugt ist ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen.

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Bei der heterocyclischen Thiogruppe kann es sich um eine ungesättigte, monocyclische, heterocyclische Thiogruppe handeln, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder dergleichen enthält. Ein geeignetes Beispiel für eine heterocyclische Thiogruppe ist ein solches mit einer heterocyclischen Gruppe, wie z.B. eine ungesättigte, 5-glie.drige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, beispielsweise Thiazolyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,A-Thiadiazolyl oder 1,2,5-Thiadiazolyl) und dergleichen, eine ungesättigte 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, beispielsweise Oxazolyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl oder 1,2,5-Oxadiazo-IyI) und dergleichen, eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 2 bis 4 Stickstoffatome enthält, beispielsweise Triazolyl (z.B. 4H-1,2,4-Triazolyl oder 2H-1,2,3-Triazolyl), Tetrazolyl (z.B. IH-TetrazoIyI oder 2H-Tetrazolyl) und dergleichen, und diese heterocyclischen Gruppen können ggf. durch Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Pentyl, Cyclohexyl oder Hexyl), vorzugsweise ein solches mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen,oder Alkanoyloxy(niedrig)-alkyl (z.B. Fonnylqxymethyl, Acetoxymethy1, Acetoxyäthyl, Acetoxypropyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxy-

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methyl, Isobutyryloxymethyl, Isobutyryloxyäthyl, Isobutyryloxypropyl, Hexanoyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Lauroyloxymethyl, Lauroyloxyäthyl, Lauroyloxypropyl, Palmitoyloxymethyl, Palmitoyloxyäthyl oder Stearoyloxymethyl), vorzugsweise durch niederes Alkanoyloxy(niedrig)alkyl und höheres Alkanoyloxy-(niedrig)alkyl mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 5 bis 17 Kohlenstoffatomen substituiert sein.

Ein geeignetes Beispiel für Niedrigalkyl ist ein solches mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Buty, Pentyl, Hexyl oder dergleichen^und vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Ein geeignetes Beispiel für Niedrigalkylthio(niedrig)-alkyl ist ein solches mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und dazu gehört auch eine Gruppe, in der das oben erwähnte Niedrigalkyl durch Niedrigalkylthio, wie Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, t-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio oder dergleichen, substituiert ist,und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Ein geeignetes Beispiel für Acyl(niedrig)alkyl ist Niedrigalkanoyl(niedrig)alkyl mit 2 bis 12 Kohlen-

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Stoffatomen, in dem das oben erwähnte Niedrigalkyl durch Niedrigalkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Butyryl) substituiert ist, Aroyl(niedrig)alkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Benzoyl(niedrig)-alkyl, in dem das oben erwähnte Niedrigalkyl durch Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl oder Xyloyl) substituiert ist, heterocyclisches Carbonyl(niedrig)alkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, in dem das oben erwähnte Niedrigalkyl durch heterocyclisches Carbonyl (z.B. Nicotinoyl, Furoyl oder Thienoyl) substituiert ist oder dergleichen.

Ein geeignetes Beispiel für Acylamino(niedrig)alkyl ist Niedrigalkanoylamino(niedrig)alkyl mit 2 bis Kohlenstoffatomen, in dem das oben erwähnte Niedrigalkyl durch Niedrigalkanoylamino (z.B. Formamido, Acetamido, Propionamido oder Butyramido) substituiert ist, Aroylamino(niedrig)alkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Benzamido(niedrig)alkyl, in dem das oben erwähnte Niedrigalkyl durch Aroylamino (z.B. Benzamido oder Toluamido) substituiert ist, heterocyclisches Cärbonylamino(niedrig)alkyl mit 6 bis Kohlenstoffatomen, in dem das oben erwähnte Niedrigalkyl durch heterocyclisches Cärbonylamino (z.B. Nicotinamido, Furamido oder Thiophencarboxamido) substituiert ist oder dergleichen.

Ein geeignetes Beispiel für Niedrigalkenyl ist ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl,

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1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl, 1-Cyclohexenyl, 1,3-Cyclohexadienyl oder dergleichen, und vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Ein geeignetes Beispiel für Ar(niedrig)alkenyl ist ein solches mit 8 bis 9 Kohlenstoffatomen, wie Styryl, Cinnamyl oder dergleichen.

Ein geeignetes Beispiel für Niedrigalkinyl ist ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl oder dergleichen.

Ein geeignetes Beispiel für Aryl ist ein solches mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl, ToIyI, XyIyI, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl oder dergleichen,und vorzugsweise ein solches mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Zu geeigneten Derivaten an der Carboxygruppe gehören die Ester, Amide, Säureanhydride und dergleichen, vorzugsweise die Ester (z.B. die Methyl-, Trichlor- äthyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Cyclopropyläthyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl- oder Phenacylester)·

Ein geeignetes Beispiel für pharmazeutisch verträgliche Salze ist ein anorganisches Salz, wie z.B.

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ein Alkalimetallsalz (z.B. Natrium- oder Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (z.B. das Calcium- oder Magnesiumsalz) oder ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin oder dergleichen.

Alle oder einige der den Gegenstand der Erfindung bildenden Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden und einige typische Verfahren werden nachfolgend näher erläutert.

Ein typisches Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

+ R-X-CH-COOH ·

COOH

(II) (IH)

R₀-X-CH-CONH
* ι

^R3

(D

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worin R,, R₂, R_ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt durch Umsetzung von 7-Amino-3-substituierten-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel (II) oder ihrer Derivate an der Carboxygruppe oder Salzen davon mit α-substituierten Essigsäuren der Formel (III) oder ihren reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe oder Salzen davon.

Bezüglich geeigneter Derivate der Verbindung der Formel (II) an der Carboxygruppe sei auf die für die Verbindung der Formel (I) angegebenen Beispiele verwiesen.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der Verbindung der Formel (III) an der Carboxygruppe gehören z.B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester, vorzugsweise ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie Dialkylphosphorsäure, Pheny!phosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzy!phosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure, Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alky!kohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure), einer aromatischen Carbonsäure

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(z.B. Benzoesäure) oder ein symmetrisches Säureanhydrid, ein Säureamid mit ImidazoI, 4-substituiertem Imidazol, DimethylpyrazoI, Triazol oder Tetrazol oder ein Ester (z.B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-. Dinitrophenyl-, Trichlorpheriyl-, Pentachlorphenyl-, Methansulfonylphenyl-j Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Cresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid) oder dergleichen. Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat kann gewünschtenfalls unter diesen Verbindungen ausgewählt werden je nach Art der praktisch verwendeten α-substituierten Essigsäuren der Formel (III).

Erfindungsgemäß kann die Verbindung der Formel (II) vorher mit einer Silylverbindung (z.B. Chlortrimethylsilan oder Bistrimethylsilylacetamid) umgesetzt werden unter Bildung eines Silylderivats der Verbindung der Formel (II) an den Amino- und Carboxygruppen, das mit der Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) und diese Variante fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Derivate der Verbindung der Formel (II) an der Carboxygruppe können im Verlaufe der Umsetzung in

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ihre freie Form überführt werden und dies fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung ausübt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Wenn die α-substituierten Essigsäuren der Formel (III) in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes davon in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines· Kondensationsmittels, wie N,N¹-Dicyclohexyl-carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹-^-diäthylaminocyclo· hexyl)carbodiimid, N^-Diäthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N^l-Carbonyldi-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-I-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolypho sphat, Pho sphoroxychlorid, Pho sphor-

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trichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, des Z-Äthyl-T-hydroxybenzisoxazoliumsalzes, des intramolekularen2-Äthyl-5-(rasulfophenyl)isoxazoliumhydroxydsalzes, (Chlormethylen)dimethylammoniumchlorid oder dergleichen, durchgeführt. Bei den Salzen der Verbindung der Formel (II) kann es sich um Salze an der Carboxygruppe, wie z.B. Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calciura- oder Magnesiumsalze), Salze mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Dicyclohexylamin oder dergleichen, und um Salze an der Aminogruppe, wie z.B. ein Salz mit einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure) handeln und bei den Salzen der Verbindung der Formel (III) kann es sich um Alkalimetallsalze (z.B. Natriumoder Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze), um Salze mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Dicyclohexylamin oder dergleichen, handeln.

Die Umsetzung kann auch vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallbicarbohats, Trialkylamin, Ν,Ν-Dialkylbenzylamin, Pyridin oder dergleichen, durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktions-

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temperatur ist in keiner Weise beschränkt und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann nach üblichen Verfahren isoliert werden·

Da die Ausgangsverbindung der Formel (II) und die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) beide vergleichsweise instabile Verbindungen sind und im Verlaufe der Umsetzung leicht zersetzt werden, ist es zweckmäßig, die Umsetzung und das Verfahren zum Isolieren des Produktes unter milden Bedingungen durchzuführen.

Ein anderes typisches Verfahren zur Herstellung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

R₂-X-CH-CONH

(IV)

COOH

R[ - H (V)

R₂-X-CH-CONH

(I¹)

COOH

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" ¹³ "

worin R„, R_ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, R! Hydroxy(niedrig)alkylthio oder heterocyclisches Thio, das durch Niedrigalkyl oder Alkanoyloxy(niedrig)alkyl substituiert sein kann, und Y Azido oder Niedrigalkanoyloxy bedeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (EV) oder ihrer Derivate an der Carboxygruppe oder Salzen davon mit einer Thiolverbindung der Formel (V) oder -Alkalimetallsalzen davon.

Ein geeignetes Beispiel für Niedrigalkanoyloxy ist ein solches mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pentanoyloxy oder dergleichen, und vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Bezüglich geeigneter Beispiele für Hydroxy(niedrig)-alkylthio, heterocyclisches Thio oder der Derivate der Verbindungen der Formel (IV) an der Carboxygruppe sei auch auf diejenigen Beispiele verwiesen, die für die Verbindung der Formel (I) angegeben sind, und bezüglich der Salze der Verbindung der Formel (IV) sei auf diejenigen Beispiele verwiesen, die für die Verbindung der Formel (III) angegeben sind.

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Ein geeignetes Beispiel für Alkalimetallsalze ist das Natrium-, Kaliumsalz oder dergleichen.

Die Derivate der Verbindung der Formel (IV) an der Carboxygruppe können im Verlaufe der Umsetzung in ihre freie Form überführt werden und dies fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Umsetzung ausübt, vorzugsweise in einem stark polaren Lösungsmittel, durchgeführt werden. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem etwa neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung der Formel (IV) oder die Thiolverbindung der Formel (V) in ihrer freien Form verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxyds, eines Alkalimetallcarbonate, eines Alkalimetal!bicarbonate, von Trialkylamin und dergleichen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner Beschränkung und die umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Er-

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wärmen durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann nach üblichen Verfahren aus der Reaktionsraischung isoliert werden.

Da die Ausgangsverbindung der Formel (IV) und die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I¹) beide vergleichsweise instabile Verbindungen sind und im Verlaufe der Umsetzung leicht zersetzt werden, ist es zweckmäßig, die Umsetzung und die Isolierung des Produktes unter milden Bedingungen durchzuführen.

Ein weiteres alternatives Verfahren zur Herstellung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

R₄-S-CH₂CONH

CH₂-S-Z-A-OH + R₅-OH

(VII)

CH₂-S-Z-A-O-R₅

worin R₄ Niedrigalkyl, A Niedrigalkylen, Z Thiadiazoldiyl und R₅ Alkanoyl bedeuten.

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·" Io —

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Vl) oder ihrer Derivate an der Carboxygruppe oder Salzen davon mit einer Carbonsäure der Formel (VII) oder ihren reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe oder Salzen davon.

Bezüglich geeigneter Beispiele für Niedrigalkyl, der Derivate der Verbindung der Formel (VI) an der Carboxygruppe und der reaktionsfähigen Derivate der Verbindung der Formel (VII) an der Carboxygruppe sei jeweils auf die obigen Angaben verwiesen und bezüglich der Salze der Verbindungen der Formel (VI) und der Formel (VII) sei auf die oben angegebenen Beispiele für die Verbindung der Formel (III) verwiesen.

Ein geeignetes Beispiel für Niedrigalkylen ist ein solches mit ltis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen, Isopropylen, Butylen oder dergleichen, und vorzugsweise ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Ein geeignetes Beispiel für Alkanoyl ist ein solches mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Buty.ryl, Isobutyryl, Valeryl, Hexanoyl, Pivaloyl, Lauroyl, Palmitoyl, Stearoyl oder dergleichen, und vorzugsweise niederes Alkanoyl und höheres Alkanoyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere

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mit 4 bis 16 Kohlenstoffatomen.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Verbindung der Formel (VI) vorher mit einer Silylverbindung (z.B. Chlortrimethylsilan oder Bistrimethylsilylacetaraid) umgesetzt werden unter Bildung von Silylderivaten der Verbindung der Formel (VI) an der Carboxygruppe, die dann mit der Verbindung der Formel (VII) umgesetzt wird unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I") und diese Variante fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Derivate der Verbindung der Formel (VI) an der Carboxygruppe können im Verlaufe der Umsetzung in ihre freie Form überführt werden und dies fällt ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt und für die Umsetzung können gewünschtenfalls nahezu das gleiche Lösungsmittel, das gleiche Kondensationsmittel und die gleiche Base wie bei der oben erwähnten Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) verwendet werden.

Wenn es sich bei den so hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I), (I¹) und (I^M) um freie Säuren handelt, können diese Verbin-

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düngen nach üblichen Verfahren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überfährt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) weisen eine hohe antibakterielle Aktivität auf und inhibieren das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschließlich der Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien. Bei der therapeutischen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet, welche diese Verbindungen in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z.B. einem organischen oder anorganischen Feststoff,oder einem flüssigen Hilfsstoff enthalten und sich für die orale, parenterale oder externe Verabreichung eignen. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können die oben angegebenen Präparate auch Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.

Obgleich die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert und abhängt von dem Alter und dem Gesundheitszustand des Patienten, hat sich eine mittlere Einfachdosis von etwa 100 mg, 250 mg und

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500 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksam zur Behandlung von durch bakterielle Infektionen hervorgerufenen Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 10 und etwa 1000 mg oder noch höhere Mengen verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

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Beispiel 1

(A) 2,76 g Methylthioessigsäure und einige Tropfen Dimethylformamid wurden zu 3 g Thionylchlorid zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 30 ml getrocknetem Aceton gelöst. Daneben wurden 6,60 g 7-Amino-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-3-carbonsäure und 6,0 g Natriumbicarbonat in einer Lösungsmittelmischung aus 90 ml Wasser und 70 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung bei -5 bis 0 C zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 300 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde in 200 ml Äthylacetat gewaschen· Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde erneut zweimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde eine geringe Menge Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde stehengelassen unter Bildung von 2,5 g 7-Methylthioacetamido-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines braunen Pulvers. Das Pulver wurde in einer wäßrigen Natriumbicarbonat lösung gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, mit 1 η Chlorwasserstoffsäure ange-

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säuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert unter Bildung von 1,2 g der reinen gewünschten Verbindung in Form eines gelben Pulvers, F. 128 bis 131°C (Zers.).

(B) 2,6 g Methylthioessigsäure und 3 Tropfen Dimethylformamid wurden zu 6 ml Thionylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 40 C gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde aus der Mischung abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 70 ml Aceton zugegeben. Daneben wurden 6,8 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einem gemischten Lösungsmittel aus 75 ml einer wäßrigen Lösung von 5,9 g Natriumbicarbonat und 50 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Acetonlösung unter Kühlung zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Eiswasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohlepulver behandelt, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben und die ausfallenden Kristalle wurden durch. Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei man 4,8 g 7-Methylthioacetamido-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-y1)thiomethyl-.

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S-cephem-^-carbonsäure, F, 81 bis 84°C, erhielt.

(C) 3,44 g 7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 12 g Triäthylamin, 15 ml Aceton und 15 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde auf 0 C abgekühlt. Daneben wurden 1,59 g Methylthioessigsäure zu 80 ml Tetrahydrofuran zugegeben, das unter Rückfluß, gekocht und über Lithiuinaluminiumhydrid destilliert wurde, und die Mischung wurde unter Kühlen mit Trockeneis und Aceton (-20 bis -18°C) gerührt. Zu der Lösung wurden 1,6 g Triäthylamin und 2,0 g Isobutylchlorformiat zugegeben. Die Mischung wurde stark gerührt und zu der Mischung wurde die oben erhaltene Lösung auf einmal bei 0⁰C zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 40 C aus der Mischung abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde auf pH 8 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht wurden 150 ml Äthylacetat zugegeben und die Lösung wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde zweimal mit150 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden zu der oben erhaltenen Äthylacetatschicht zugegeben. Die Äthylacetatlösung wurde zweimal mit Wasser und zweimal mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid-

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lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und man erhielt 1,9 g gelblich-braune 7-Methy1-thioacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethy l-S-cephem-A^carbonsäure, F. 167 bis 168°C (Zers.).

(D) Eine Mischung aus 3,45 g 7-Amino-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 1,20 g Triäthylamin, 17,5 ml Aceton und 17,5 ml Wasser wurde zu einer Mischung aus 2,12 g Methylthioessigsäure, 2,74 g Isobutylchlorformiat, 2,03 g Triäthylamin und 80 ml Tetrahydrofuran bei 0 C zugegeben. Die Mischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (C) behandelt und man erhielt 3,5 g 7-Methylthioacetamido-3-(3-methy 1-1,2,4-thisdiazol-5-yl) thiomethy l-3-cephem-4-carbonsäure, F. 179 bis 180⁰C (Zers.), in Form eines gelben Pulvers.

(E) 7,6 g 7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 3,0 g Mesylessigsäure wurden als Ausgangsmaterialien verwendet. Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (A) durchgeführt, wobei man 1,1 g 7-Mesylacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 155 bis 161°C, erhielt.

(F) 3,3 g Allylthioessigsäure wurden zu 6 ml Thionylchlorid, das 3 Tropfen Dimethylformamid enthielt, zugegeben. Die Mischung wurde stehengelassen, bis die BIa-

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senbildung beendet war, und dann 30 Minuten lang auf 50°C erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wurde in 70 ml getrocknetem Aceton gelöst. Daneben wurde eine wäßrige Lösung (75 ml) von 7,6 g 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 5,9 g Natriumbicarbonat zu 50 ml Aceton zugegeben. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung unter Kühlung zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem Rückstand wurde Eiswasser zugegeben und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 5,6 g 7-Allylthioacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 156 bis 158°C (Zers.),erhalten wurden.

(G) Eine Mischung aus 2,58 g 7-Amino-3-(3-methyll,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon- säure, 1,0 g Triethylamin, 15 ml Aceton und 15 ml Wasser sowie eine Mischung aus 1,65 g Allylthioessig- säure, 1,70 g Isobutylchlorformiat, 1,4 g Triäthyl- amin und 60 ml Tetrahydrofuran wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (C) miteinander umgesetzt

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und nachbehandelt. Die ausgefallenen Kristalle wurden aus einer Mischung aus Äthylacetat, Äther und Acetonitril umkristallisiert und man erhielt 1,6 g farblose 7-AUylthioacetamido-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 114 bis 115°C.

(H) Eine Mischung aus 2,58 g 7-Amino-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 1,0 g Triäthylamin, 15 ml Wasser und 15 ml Aceton und eine Mischung aus 1,65 g 2-Propinylthioessigsäure, 1,70 g Isobutylchlorformiat, 1,4 g Triäthylamin und 60 ml Tetrahydrofuran wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (C) miteinander umgesetzt und nachbehandelt unter Bildung von 7-(2-Propinyl)thioacetamido-3-(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure. Die so erhaltene Substanz wurde aus einer Mischung aus Äthylacetat und Äther umkristallisiert und man erhielt 1>75 g geIbIich-braune körnige Kristalle der reinen gewünschten Verbindung, F. 127 bis 129°C,

(I) 1,48 g Allylthiol wurden zu einer Lösung von 1,04 g Natriummethylat in 30 ml trockenem Methanol zugegeben und zu der Lösung wurden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 2,15 g a-Bromphenylessigsäure zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ein großer Teil-des Methanols wurde unter vermindertem Druck entfernt und

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der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert unter Bildung eines viskosen Öls und das öl wurde stehengelassen, wobei man 1,8 g 2-Allylthio-2-phenylessigsäure, F. 58 bis 65°C, in Form von Kristallen erhielt. Eine Mischung aus 3,44 g 7-Amino-3-(5-raethy1-1,3,4-thiadiazol-2-y1)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure, 1,1 g Triäthylamin, 10 ml Wasser und 10 ml Aceton und eine Mischung aus 2,0 g der oben erhaltenen 2-Allylthio-2-phenylessigsäure, 1,3 g Isobutylchlorformiat, 1,1 g Triäthylamin und 50 ml Tetrahydrofuran wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 (C) miteinander umgesetzt und nachbehandelt unter Bildung von 2,0 g weißen, körnigen Kristallen aus der 7-(2-Allylthio-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-y1)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 89 bis 94°C (Zers.).

(J) Als Ausgangsmaterialien wurden 7-Amino-3-(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und Methylthioessigsäure verwendet und die Umsetzung und Nachbehandlung wurden auf ähnliche Heise wie in Beispiel 1 (A) durchgeführt, wobei man die 7-Methylthioacetamido-3-(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 154 bis 159°C (Zers.), erhielt.

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(K) 3,4 g 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden unter Kühlen auf O bis 5°C in einer Mischung aus 35 ml Aceton/Wasser (1/1) und 3,0 g Triäthylamin gelöst. Über einen Zeitraum von 20 Minuten wurde unter Rühren bei der gleichen Temperatur zu der Lösung eine Lösung von 2,0 g Isopropylthioacetylchlorid in 10 ml trockenem Aceton zügetropft. Während der Zugabe wurde der pH-Wert der Lösung mit Triäthylamin auf 7 bis 8 eingestellt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann wurde die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht. Nach dem Abdestillieren eines Teils des Acetons bei 40°C unter vermindertem Druck wurde die Mischung mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht wurden 80 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure allmählich auf pH 1,8 eingestellt. Die ausgefallene, nicht-umgesetzte 7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurde abfiltriert und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 70 ml Äthylacetat weiter extrahiert und die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt. Der Extrakt wurde dreimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (30 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2,8 g 7-Isopropylthioacetamido-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-

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methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 156 bis 157°C, in Form von farblosen Kristallen ausfielen.

(L) Eine Lösung von 3,25 g t-Butylthioacetylchlorid in 10 ml Aceton wurde unter Rühren und unter Kühlen auf -5 bis 0⁰C über einen Zeitraum von mehr als 5 Minuten zu einer Lösung von 5,16 g 7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Mischung aus 20 ml Aceton, 30 ml Wasser und 4,1 g Triäthylamin zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 30 ml Benzol gewaschen und zu der wäßrigen Lösung wurden 150 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und die ausgefallene nicht-umgesetzte 7-Amino-3-(5-methyI-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (0,75 g) wurde abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 50 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden vereinigt, dreimal mit 30 ml Wasser und zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und man erhielt 4,6 g 7-t-Butylthioacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 154 bis 155°C (Zers.).

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(M) Eine Lösung von 2,1 g 2-Methylthio-2-methylacetylchlorid in 10 ml trockenem Aceton wurde unter Rühren und unter Kühlen auf -5 bis 0 C über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten zu einer Lösung von 3,4 g 7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Mischung aus 35 ml Aceton/Wasser (1/1) und 4,0 g Triäthylamin zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Ein Teil des Acetons wurde bei 35 C unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. 50 ml Äthylacetat wurden zu der wäßrigen Schicht zugegeben und die Mischung wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,2 eingestellt. Nach dem Abfiltrieren der ausgefallenen nicht-umgesetzten 7-Amino-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazo1-2-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure (0,35 g) wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Äthylacetat weiter extrahiert und beide Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt. Die Lösung wurde viermal mit 20 ml Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt' und ' man erhielt 2,7 g 7-(2-Methylthio-2-methylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazo1-2-yl) thiomethy 1-3-cephem-4-carbonsäure in Form von Kristallen. Die Kristalle

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wurden aus einer Mischung aus Äthanol und Wasser (5:1) umkristallisiert und man erhielt 1,95 g der gewünschten Verbindung, F. 171 bis 172°C.

(N)Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 (A) bis 1 (M) wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die nachfolgend angegebenen Verbindungen erhalten:

(1) 7-Methylthioacetamido-3-(5-isobutyryloxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-y1)thiomethyl-S-cephem-A-carbonsäure (Öl) und ihr Natriumsalz [F. 200,5 bis 2O2°C (Zers.)]

(2) 7-Methylthioacetamido-3-(5-palmitoyloxymethyl-1,3,4-thiadiazo1-2-y1)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver) und ihr Natriumsalz [F. 145 bis 150°C (Zers.)]

(0) 3,96 g Allylthioessigsäure wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 3,4 g Triäthylamin und 15 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden bei -15 bis -20°C 4,22 g Benzoylchlorid zugetropft und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Daneben wurden 4,28 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 2,42 g Triäthylamin in einer Lösungsmittelmischung aus 22,5 ml Aceton und 22,5 ml Wasser gelöst. Zu der Lö-

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sung wurde die oben erhaltene Lösung bei -10 C zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Benzol gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 bis 6 eingestellt und dann wurde der Niederschlag äbfiltriert. Das Filtrat wurde auf pH 4 eingestellt und dreimal mit 150 ml Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat wurde aus der Lösung abdestilliert, wobei 1,7 g 7-Allylthioacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 118 bis 119°< losen Pulvers erhalten wurden.

4-carbonsäure, F. 118 bis 119 C, in Form eines farb-

(P) 5,04 g Benzoylmethylthioessigsäure wurden zu 6 ml Thionylchlorid, die 3 Tropfen Dimethylformamid enthielten, zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, bis die Blasenbildung aufhörte, dann wurde sie 30 Minuten lang auf 50°C erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wurde in 70 ml getrocknetem Aceton gelöst. Daneben wurden 4,3 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und 75 ml einer wäßrigen Lösung von 5,9 g Natriumcarbonat zu 50 ml Aceton zugegeben. Zu der Mischung

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wurde unter Kühlen die oben erhaltene Lösung zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem Rückstand wurde Eiswasser zugegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert.. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,9 g y-Benzoylmethylthioacetamido-S-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 120 bis 124°C, erhielt.

(Q) 7,6 g Mercaptoessigsäure und danach 8,0 g Chlormethylmethylsulfid wurden unter Rühren bei 5 C in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 10,2 g Kaliumhydroxyd in Wasser zugetropft. Die Mischung wurde 22 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, Die Reaktionsmischung wurde mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natrxumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt 4,4 g Methylthiomethylthioessigsäure [IR-Spektrum: 2680, 2570, 1710, 1420, 1295, 1200, 1130 cm"¹, NMR-Spektrum: (CDCl₃, &) 2,17 (3H,s), 3,40 (2H,s), 3,80 (2H,s), 10,37 (lH,s)], in Form eines farblosen Öls.

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2,14 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden bei 0⁰C in 40 ml einer 1,11 g Triäthylamin enthaltenden wäßrigen Lösung gelöst. Daneben wurden 1,67 g der oben erhaltenen Methylthiomethylthioessigsäure in 60 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf -17 bis -15 C abgekühlt. Zu der Lösung wurden 1,11 g Triäthylamin und 1,5 g Isobutylchlorformiat zugegeben. Zu der Mischung wurde die oben erhaltene Lösung bei 0 bis 5 C zugetropft und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde durch Zutropfen von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren angesäuert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

Der ölige Rückstand wurde mit Diisopropylather, mit Äthylacetat und dann init Äther gewaschen und man erhielt 0,65 g 7-Methylthiomethylthioacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboüsäure, F. 140 C (Zers.), in Form eines blaßgelben Pulvers.

(R) Eine Mischung aus 1,01 g Mercaptoessigsäure, 1,5 g Benzamidomethanol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurde auf einem ölbad von 120 C 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung

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wurde in Äthylacetat gelöst und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 1,6 g Benzamidomethylthioessigsäure in Form eines Öls [IR-Spektrum (Film) 3450, 2650, 2550, 1730, 1640, 1580, .1535, 1490, 1375, 1275, 1245, 1150, 1045, 720, 695 cm"¹, NMR-Spektrum (CDCl₃, S), 3,40 (2H,s), 4,66 (2H,d,J»6Hz), 7,25 bis 7,56 (2H,m), 7,67 bis 7,93 (3H,m), ll,9(lH,s)]. 4,3 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in einer Mischung aus 2,02 g Triäthylamin, 20 ml Aceton und 20 ml Wasser gelöst und die Mischung wurde auf 0 C abgekühlt. Daneben wurden 6,75 g der oben erhaltenen Benzamidomethylthioessigsäure zu 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben, das unter Rückfluß gekocht und über Lithiumaluminiumhydrid destilliert wurde, und die Mischung wurde unter Kühlen (-20 bis -18°C) mit Trockeneis und Aceton gerührt. Zu.der Mischung wurden 3,04 g Triäthylamin und 4,1 g Isobutylchlorformiat zugegeben. Die Mischung wurde stark gerührt und die oben erhaltene Lösung wurde auf einmal zu der Mischung bei 0 C zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40°C abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde auf pH 8 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Es wurden 150 ml Äthylacetat zu der wäßrigen Lösung zugegeben und die

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wäßrige Lösung wurde mit 2 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden zu der oben erhaltenen Äthylacetatschicht zugegeben. Die Lösung wurde zweimal mit Wasser und mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 4,4 g 7-Benzamidomethylthioacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 95 bis 97°C.

(S) 2,14 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in einer Mischung aus 1,2 g Triäthylamin, 15 ml Wasser und 15 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde auf -10 C abgekühlt. Daneben wurden 1,95 g 2-Propinylthioessigsäure in 7 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden 1,8 g Triäthylamin und 2,05 g Isobutylchlorformiat bei -20°C zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Zu der Mischung wurde auf einmal die oben erhaltene Lösung bei -10 C unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 150 ml Äthylacetat zugegeben und es wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann

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wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 1,0 g 7-(2-Propinyl)thioacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 133 C (Zers.), erhielt.

(T) 2,14 g ysäure wurden in einer Mischung aus 1,1 g Triäthylamin, 10 ml Wasser und 10 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde auf einmal bei 0 C zu der aus 3,1 g 2-Allylthio-2-phenylessigsäure, 2,0 g Isobutylchlorformiat, 1,6 g Triäthylamin und 60 ml Tetrahydrofuran bestehenden Lösung zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei 40 C eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Wasser zugegeben und zu der wäßrigen Lösung wurden 150 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit 2 η Chlorwasserstoff säure auf pH 2 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde zu der oben erhaltenen Athylacetatlösung zügegeben, jeweils zweimal mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert

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und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Äthylacetat und Äther behandelt unter Bildung von 1,2 g 7-(2-Allylthio-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 68 bis 73 C,

(U) 1,7 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in einer Mischung aus 1,0 Triethylamin, 15 ml Wasser und 15 ml Aceton gelöst. Daneben wurden 1,9 g cis-Styrylthioessigsäure in 60 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden 1,3 g Triäthylamin und 1,4 g Isobutylchlorformiat bei -20 C unter starkem Rühren zugegeben und die Mischung wurde 3 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung wurde auf einmal die oben erhaltene Lösung bei -10 C unter starkem Rühren zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei 40 C eingeengt und der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen. Dem Rückstand wurde Äthylacetat zugesetzt und die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure bei 5°C auf pH 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zu der oben erhaltenen Äthylacetatschicht zugegeben, mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert. Der gelbe ölige Rückstand wurde mit Diisopropyläther und Äthylacetat behan-

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delt und man erhielt 1,0 g 7-( cis-Styrylthioacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 142 bis 146°C (Zers.).

(V) Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in den Beispielen 1 (A) bis 1 (M) oder 1 (0) bis 1 (U) wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen erhalten:

(1) 7-Methylthioacetamdio-3-(2-hydroxyäthyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 134 bis 138°C ,

(2) 7-Allylthioacetamido-3-(2-hydroxyäthyl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, hygroskopisches Pulver [IR-Spektrum (Nujol)335Ö, 1780, 1720, 1665, 1525 cm"¹]

(W) Zu einer Lösung von 10 g 2-Methylthio-2-phenylessigsäure in 100 ml Methylenchlorid und 5 ml Essigsäure wurden bei 0 C 6,5 mg Natriumwolframat und 6 ml Wasserstoffperoxyd zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei 3 C so lange gerührt, bis die Ausgangsverbindungen verschwunden waren. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und das Methylenchlorid wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde stark angesäuert und nach der Zugabe von Natriumchlorid wurde er viermal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet

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und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert und man erhielt 7 g 2-Methansulfinyl-2-phenylessigsäure, F. 123 bis 126°C.

198 mg der so erhaltenen 2-Methansulfinyl-2-phenylessigsäure und 100 mg Triethylamin wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer auf -65 bis -60 C abgekühlten Lösung von 136 mg Isobutylchlorformiat in 5 ml Methylenchlorid zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, danach wurde eine Lösung von 344 mg 7-Amino-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und ihrer zweimolaren

Äquivalente von Bistrimethylsilylacetamid in 5 ml Methylenchlorid langsam bei -65 bis -60 C zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 10 ml einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Wasserschicht wurde mittels eines Scheidetrichters abgetrennt und dann nach und nach mit Äthylacetat extrahiert, wobei sie mit 10. %iger Chlorwasserstoffsäure neutral gehalten wurde. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zum Pulverisieren wurde zu dem Rückstand Äther zugegeben. Die so erhaltenen Pulver wurden durch Filtrieren ge-

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sammelt und getrocknet und man erhielt 110 mg 7-(2-Methansulfinyl-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 110 bis 130⁰C [IR-Spektrum (Nujol) 3300, 1785, 1715, 1680 cm"¹, NMR-Spektrum (D₂O + NaHCO₃, £) 2,51 (s, 3H), 2,72 (s,3H), 3,75, 3,42 (AB-q, 2H, J-I Hz), 4,00 (d, IH, J-13 Hz), 4,50 (d, IH, J-13 Hz), 5,10 (d, IH, J-4,5 Hz), 5,68 (d, IH, J-4,5 Hz)].

(X) Nach einem ähnlichen Verfahren wie in den Beispielen 1 (A) bis 1 (M), 1 (0) bis 1 (U) oder 1 (W) wurde unter Verwendung von 7-Amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure und Methansulfinylessigsäure als Ausgangsmaterialien 7-Methansulfinylacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 117 bis 119°C (Zers.), hergestellt.

Beispiel 2

(A) 3,18 g Methylthioessigsäure wurden in 3,4 g Triäthylamin gelöst und 4,22 g Benzoylchlorid wurden zu der Lösung bei -10 bis -15 C zugegeben und dann wurde die Mischung bei der gleichen Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Daneben wurden 5,45 g 7-Aminocephalosporansäure in einer Mischung aus 2,42 g Triäthylamin, 10 ml Aceton und 10 ml Wasser gelöst

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und die Mischung wurde auf -5 bis -10 C abgekühlt. Zu der Mischung wurde die oben erhaltene Lösung bei -5 bis -10 C zugetropft, während die Mischung durch Zugabe von Triäthylamin bei pH 7,5 bis 8 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Benzol gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde auf pH 4 eingestellt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde dreimal mit Äther gewaschen, auf pH 1 eingestellt und dann dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der weiße pulverförmige Rückstand wurde mit einer Mischung aus Äthylacetat und Äther gewaschen und man erhielt 3,4 g 7-Methylthioacetamidocephalosporansäure, F. 164°C (Zers.). 720 mg der so erhaltenen 7-Methylthioacetamidocephalosporansäure und 340 mg Natriumbicarbonat wurden in einem Phosphatpuffer (pH 5,2, 30 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden 330 mg 4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol zugegeben und die Mischung wurde 4,5 Stunden lang bei 60 bis 65 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt,mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und dann lyophilisiert. Zu dem Rückstand wurden 70 ml Aceton zugegeben und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Aus dem Filtrat wurde Aceton abdestilliert und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge

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Aceton und dann mit einer geringen Menge Wasser gewaschen unter Bildung von 260 mg 7-Methylthioacetamido-3-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 154 bis 159⁰C (Zers.)· IR-Spektrum

γ; Nujol cm"¹ ι 1765, 1700 (Schulter) *** 1650

NMR-Spektrum S (D₂O₊NaHCO₃) ppm: 2,17 (3H, s),

3,3T3 (2H, s), 3,38 (IH, d,J-17 Hz), 3,70 (3H, s), 3,77 (IH, d,J-13 Hz), 3,86 (lH,d,J-17 Hz), 4,30 (IH, d,J-13 Hz), 5,08 (lH,d,J-4,5 Hz), 5,58 (lH,d,J-4,5 Hz), 8,50 (IH, s)

(B) 15 g Kalium-3-(l-hydroxyacetyl)dithiocarbazat wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 0 bis 5 C langsam zu einer Mischung aus 20 ml Schwefelsäure und 100 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt· Die Reaktionsmischung wurde in 1 1 Äthylacetat gegossen und die Mischung wurde mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 3,7 g S-Hydroxymethyl-l^^-thiadiazol^-thiol, F. 120 bis 125°C. Unter Rühren wurden bei 0 bis 5⁰C über einen Zeitraum von 30 Minuten 7,9 g Isobutyryl-

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chlorid zu einer Lösung von 5,0 g des oben erhaltenen 5-Hydroxymethy1-1,3,4-thiadiazo1-2-thiols in 50 ml Pyridin zugetropft. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt· Zu der Reaktionsmischung wurden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde auf einem Wasserbad von 50 C unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem öligen Rückstand wurden 100 ml kaltes Wasser zugegeben und unter Rühren wurden bei Raumtemperatur 9,3 g Natriumbicarbonat vorsichtig zu der Mischung zugegeben. Nach,2,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Äther gewaschen, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 7,7 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden. Der Rückstand wurde an 100 g Silikagel unter Verwendung einer Mischung aus Benzol und Chloroform (7s3) als Entwicklungslösungsmittel chromatographiert und man erhielt 4,0 eines reinen Öls aus 5-Isobutyryloxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol [NMR-Spektrum (CCl₄, S), 1,23 (H,d,J-7 Hz), 2,54 (IH, q, J-7 Hz), 5,1 (2H, s)].

Eine Lösung von 2,50 g des oben erhaltenen 5-Isobutyryloxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiols in 5 ml Aceton wurde zu einer Lösung von 3,60 g der in Bei-

509815/1280

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244719A

spiel 2 (A) erhaltenen 7-Methylthioacetamidocephalosporansäure und 1,68 g Natriumbicarbonat in 76 ml eines pH 6,4-Phosphatpuffers zugegeben und die Mischung wurde 7 Stunden lang bei 65 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt unter Bildung von 4,0 g eines Öls aus 7-Methylthioacetamido-3-(5-isobutyryloxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure. Das öl wurde unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat, Chloroform und Essigsäure (20:20:1) als Entwicklungslösungsmittel an Silikagel chromatographiert und das Eluat wurde in Fraktionen zu 50 ml aufgetrennt. Die sechste bis zehnte Fraktion wurden gesammelt und eingeengt. Nach dem Lösen des Rückstandes in 8 ml Methanol wurden unter Kühlen zu der Lösung 16 ml einer Natrium-a-äthylhexanoatlösung zugegeben und stehengelassen, um die Kristalle auszufällen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Methanol und Äther gewaschen und getrocknet unter Bildung von 1,81 g Natrium-7-methylthioacetamido-3-(5-isobutyryloxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 200,5 bis 2O2°C (Zers.).

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(C) Nach einem ähnlichen Verfahren wie in den Beispielen 2 (A) und 2 (B) wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 7-Methylthioacetamido-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 128 bis 131°C (Zers.),

(2) 7-Methylthioacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-S-yiythiomethyl-S-cephem^-carbonsäure, F. 81 bis 84 C,

(3) 7-Methy1thioacetamido-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol« 2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 167 bis 168°C (Zers.),

(4) 7-Methylthioacetamido-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. bis 180°C (Zers.),

(5) 7-Mesylacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 155 bis

(6) 7-Allylthioacetamido-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,F. 156 bis 158°C (Zers.),

(7) 7-Allylthioacetamido-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyi-3-cephem-4-carbonsäure_f F. 114 bis 115°C,

(8) 7-(2-Propinylthioacetamido)-3-(3-methyl-1,2,4-thiad iazo1-5-y1)thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure, F. 127 bis 129°C,

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(9) 7-(2-Allylthio-2-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4- thiadiazol- 2-y 1) thiorae thy l-S-cephem-A-carbonsäure, F. 89 bis 94°C (Zers.),

(10) 7-1sopropylthioac.etamido-3- (5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 156 bis 157⁰C,

(11) 7-t-Butylthioacetamido-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 154 bis 155°C (Zers.),

(12) 7-(2-M^thylthio-2-methylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazo 1-2-y 1) thiomethy l-3-cephem-4-.carbonsäure, F. 171 bis 172°C,

(13) 7-Methylthioacetamidö-3-(5-palmitoyloxy-methyl-1,3,4- thiadiazo 1-2-y 1) thiome thyl-3-cephem-4-carbonsäure (Pulver) und ihr Natriumsalz, F. 145 bis 150°C, (Zers.).

(D) 6,88 g der in Beispiel 2 (A) erhaltenen 7-(2-Methylthioacetamido)cephalosporansäure wurden in 20 ml einer wäßrigen Lösung von 1,68 g Natriumbicarbonat gelöst. Zu der Lösung wurden 120 ml eines pH 6,86-Phosphatpuffers und 4,68 g 2-Mercaptoäthanol unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 60⁰C gerührt, während sie bei pH 6,5 bis 6,8 gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf pH 8 bis 9 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der

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Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 0,2 g 7-(2-Methylthioacetamido)-3-(2-hydroxyäthy1)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 134 bis 138°C. IR-Spektrum

V ¹^⁰¹ ^¹* 3310, 1775, 1655, 1530 max .

(E) 7,73 g 7-(2-Allylthioacetamido)cephalosporansäure wurden in 20 ml einer wäßrigen Lösung von 1,68 g Natriumbicarbonat gelöst. Zu der Lösung wurden 6,2 g 2-Mercaptoäthanol, 120 ml eines pH 6,8-Phosphatpuffers und eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 60⁰C gerührt, während ihr pH bei 6,4 bis 6,5 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 4bis 5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit Wasser und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt 4,2 g eines hygroskopischen Pulvers aus 7-(2-Allylthioacetamido)-3-(2-hydroxyäthyl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

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IR-Spektrum

-1

χ.
max

cm"¹: 3350, 1780, 1720, 1665, 1525

(F) Das aus der nach dem Verfahren des Beispiels 1 (W) erhaltenen 2-Methansulfinyl-2-phenylessigsäure in Methylenchlorid bei -78 C in Gegenwart von Isobutylchlorformiat erhaltene gemischte Anhydrid von 2-Methansulfinyl-2-phenylessigsäure wurde auf einmal zu 7-Aminocephalosporansäure, die in Methylenchlorid, abgekühlt auf -78 C, gelöst war, in Gegenwart von Trimethylsilylacetamid zugegeben. Die erhaltene 7-(2-Methansulfinyl-2-phenylacetamido)cephalosporansäure wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 2 (A) und 2 (B) mit 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol behandelt unter Bildung der 7-(2-Methan-•ulf inyl-2-pheny !.acetamido )-3- ( 5-methyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 110 bis 130°C, [IR-Spektrum (Nujol) 3300, 1785, 1715, 1680 cm"¹, NMR-Spektrum (D₂O + NaHCO₃₁ & ) 2,51 (β, 3H), 272 (s, 3H), 3,75, 3,42 (AB-q, 2H, J-17 Hz), 4,00 (d, IH, J-14 Hz), 4,50 (d, IH, J-13 Hz), 5,10 (d, IH, J- 4,5 Hz), 5,68 (d, IH, J-4,5 Hz)]

(G) Das aus Methansulfinylessigsäure in Methylenchlorid bei -78°C in Gegenwart von Isobutylchlorforaiat hergestellte gemischte Anhydrid von Methansulfinylessigsäure wurde auf einmal zu 7-Aminocephalosporan-

SÖ981571280 . - 49 -

säure, gelöst in Methylenchlorid und abgekühlt auf -78 C, in Gegenwart von Trimethylsilylacetamid zugegeben. Die erhaltene 7-Methansulfinylacetamidocephalosporansäure wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 2 (A) und 2 (B) mit 5-Methy1-1,3,4-thiadiazol-2-thiol behandelt unter Bildung der 7-Methan-sulfinylacetamido-3-(5-methy1-1-3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 117 bis 119°C (Zers.).

Beispiel 3

(A) Eine Lösung von 9,25 g Falmitoylchlorid in 25 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von 5 g 7-Methylthioacetamido-3-(5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml trockenem Pyridin zugetropft. Die Lösung wurde 3,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 300 ml Eiswasser und 400 ml Äthylacetat gegossen, mit 10 ZigerChlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und beide Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt. Die Lösung wurde mit 5 %iger Chlorwasserstoff säure und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde

809815/1260 . " ⁵⁰ "

entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel an 100 g Silikagel chromatographiert und dann mit einer MethanolA Chloroform (1/5)-Mischung eluiert, wobei isan 5,7 g eines Pulvers aus 7-Methylthioacetamido-3«(5-palmitoyloxymethy1-1,3,4-thiadiazo1-2-y1)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Das Pulver wurde in 60 ml trockenem Aceton gelöst und zu der Lösung wurden 14 ml einer Natrium-a-äthylhexanoatlösung zugegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht in der Kälte wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen, wobei man 3,58 g Natrium«7»methylthioacetamido-3-(5-palmitoyloxymethy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethy1-3->cephem-4-carboxylat, F. 145 bis 150°C (Zers.), erhielt.

(B) Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3 (A) wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsamterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

7«Methylthioacetamido-3-(5-isobutyry loxymethy 1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Öl) und ihr Natriumsalz (F. 200,5 bis 2O2°C (Zers.) ].

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S0981S/1280

Claims

Patentansprüche

1· 7-(α-substituierte-Acetamido)-S-cephem-A-carbonsäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

(I) R₂-X-CH-CONH-J |"^ι

COOH

worin bedeuten:

R₁ Wasserstoff, Hydroxy(niedrig)alkylthio oder
heterocyclisches Thio, das durch Niedrigalkyl
oder Alkanoyloxy(niedrig)alkyl substituiert sein kann,

R₂ Niedrigalkyl, Niedrigalkylthio(niedrig)alkyl, Acyl(niedrig)alkyl, Acylamino(niedrig)alkyl,
Niedrigalkeny1, Ar(niedrig)alkenyl oder Niedrigalkinyl,

R, Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl und
X Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl,
mit der Maßgabe, daß dann, wenn R. Wasserstoff bedeutet, R₂ nicht Niedrigalkyl ist,

sowie ihre Derivate an der Carboxygruppe und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

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2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R, Wasserstoff, R₂ Niedrigalkylthio(niedrig)alkyl, Acyl-(niedrig)alkyl, Acylamino(niedrig)alkyl, Niedrigalkenyl, Ar(niedfig)alkenyl oder Niedrigalkinyl, R, Wasserstoff oder Aryl und X Schwefel bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R- Wasserstoff bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R_ Methylthiomethyl, Benzoyl(niedrig)-alkyl, Benzamido(niedrig)alkyl, Allyl, Styryl oder Propinyl bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R« Methylthiomethyl bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₉ Benzoylmethyl bedeutet.

7· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Benzamidomethyl bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Allyl bedeutet.

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9. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ cis-Styryl bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ 2-Propinyl bedeutet.

11. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Niedrigalkenyl und R^ Aryl bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Allyl und R₃ Phenyl bedeuten.

13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, Hydroxy(niedrig)alkylthio, R₂ Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl, R, Wasserstoff und X Schwefel bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R, Hydroxyäthylthio und R₂ Methyl oder Allyl bedeuten.

15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R, 2-Hydroxyäthylthio und R₂ Methyl bedeuten.

16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 2-Hydroxyäthylthio und R₂ Allyl bedeuten.

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.17 . Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, heterocyclisches Thio, das durch Niedrigalkyl oder Alkanoyloxy(niedrig)alkyl substituiert sein kann, R„ Niedrigalkyl, Niedrigalkylthio(niedrig)alkyl, Acyl(niedrig)alkyl, Acylamino-(niedrig)alkyl, Niedrigalkenyl, Ar(niedrig)alkenyl oder Niedrigalkinyl, R₃ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl und X Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

18· Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X Schwefel und R~ Wasserstoff bedeuten.

19. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe, die ein Schwefelatom und

1 bis 3 Stickstoffatome enthalten und durch Niedrigalkyl ode.r Alkanoyloxy(niedrig)alkyl substituiert sein kann, oder eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe, die

2 bis A Stickstoffatome enthält und durch Niedrigalkyl substituiert sein kann, und R„ Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl bedeuten.

20· Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe, die ein Schwefelatom und . 2 Stickstoffatome enthält und durch Niedrigalkyl

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oder Alkanoyloxy(niedrig)alkyl substituiert sein kann, eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe, die 3 Stickstoffatome enthält und durch Niedrigalkyl substituiert sein kann, oder eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe bedeutet, die 4 Stickstoffatome enthält und durch Niedrigalkyl substituiert sein kann.

21. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Thiadiazolylthio, das durch Methyl, Isobutyryloxymethyl oder Palmitoyloxymethyl substituiert sein kann, durch Methyl substituiertes Triazolylthio oder durch Methyl substituiertes TetrazoIylthio und R« Methyl, Isopropyl, t-Butyl, Allyl oder 2-Propinyl bedeuten.

22. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio und R„ Methyl bedeuten.

23· Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio und R„ Methyl bedeuten.

24. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio und R₂ Methyl bedeuten·

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25. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio und R₂ Allyl bedeuten.

26. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio und R₂ Allyl bedeuten.

27. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio und R« 2-Propinyl bedeuten.

28. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylthio und R₂ Methyl bedeuten.

29. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio und R₂ Methyl bedeuten.

30. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio und R₂ Isopropyl bedeuten.

31. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio und R₂ t-Butyl bedeuten.

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32. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R- S-Isobutyryloxymethyl-ljSjA-thiadiazol-2-ylthio und R- Methyl bedeuten, und ihr Natriumsalz·

33. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R, S-Palmitoyloxymethyl-ljS^-thiadiazol-2-ylthio und R~ Methyl bedeuten, und ihr Natriumsalz.

34. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome, die durch Niedrigalkyl substituiert sind, enthält, R₂ Niedrigalkyl, X Schwefel und R_ Niedrigalkyl bedeuten.

35. Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe bedeutet, die ein Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält und durch Niedrigalkyl substituiert ist.

36. Verbindungen nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß R- durch Methyl substituiertes Thiadiazolylthio, R« Methyl und R- Methyl bedeuten.

37. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß R, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazpl-2-ylthio bedeutet.

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38. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromonocyclische. Thiogruppe, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält und durch Niedrigälkyl substituiert ist, R₉ Niedrigalkenyl, X Schwefel und R_ Aryl bedeuten.

39. Verbindungen nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromo· nocyclische Thiogruppe bedeutet, die ein Schwefelatom und 2 Stickstoffatome enthält und durch Niedrigälkyl substituiert ist.

40. Verbindungen nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß R, durch Methyl substituiertes Thiadiazolylthio, R₂ Allyl und R« Phenyl bedeuten.

41. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio bedeutet.

42. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält und durch Niedrigälkyl substituiert ist, R₂ Niedrigälkyl, X SuIfinyl und R₃ Wasserstoff oder Aryl bedeuten.

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43. Verbindungen nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe bedeutet, die ein Schwefelatom und 2 Stickstoffatome enthält und durch Niedrigalkyl substituiert ist.

44. Verbindungen nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R, durch Methyl substituiertes Thiadiazolylthio, R« Methyl und R. Wasserstoffe oder Phenyl bedeuten.

45. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio und R_ Wasserstoff bedeuten.

46. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio und R_ Phenyl bedeuten.

47. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R, eine ungesättigte, 5-gliedrige heteromonocyclische Thiogruppe, die ein Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält und durch Niedrigalkyl substituiert ist, R₂ Niedrigalkyl, X Sulfonyl und R. Wasserstoff bedeuten.

48. Verbindungen nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine ungesättigte, 5-gliedrige hetero-

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monocyclische Thiogruppe bedeutet, die ein Schwefelatom und 2 Stickstoffatome enthält und durch Niedrigalkyl substituiert ist.

49. Verbindungen nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß R, durch Methyl substituiertes Thiadiazolylthio und R₂ Methyl bedeuten.

50. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio bedeutet.

51· Verfahren zur Herstellung von 7-(cc-substituiert en· Acetamido)-3-cephem-4-carbonsäurederivatender allgemeinen Formel

(I) R₂-X-C

HCONH

worin bedeuten:

R, Wasserstoff, Hydroxy(niedrig)alkylthio oder heterocyclisches Thio, das durch Niedrigalkyl oder Alkanoyloxy(niedrig)alkyl substituiert sein kann,

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R₂ Niedrigalkyl, Niedrigalkylthio(niedrig)alkyl,

Acyl(niedrig)alkyl. Acylamino(niedrig)alkyl, Niedrigalkenyl, Ar(niedrig)alkenyl oder Niedrigalkinyl,

R« Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl und X Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl, mit der Maßgabe, daß 'dann, wenn R~ Wasserstoff bedeutet, R₂ nicht Niedrigalkyl ist, oder ihrer Derivate an der Carboxygruppe oder ihrer^pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7-Amino-3-substituier· te-3-cephem-4-carbonsäufe der allgemeinen Formel

worin R, die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ihre Derivate an der Carboxygruppe oder ihre Salze mit einer α-substituierten Essigsäure der allgemeinen Formel

(Ill) R₀-X-CH-COOH
* t

^R3

worin R₂, R- und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihren reaktionsfähigen Deri-

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vaten an der Carboxygruppe oder ihren Salzen umsetzt und gewünschtenfalIs die dabei erhaltene Verbindung in üblicher Weise in ihre pharmazeutisch verträglichen .Salze überführt.

52. Verfahren zur Herstellung einer

Verbindung der allgemeinen Formel

(I¹) R₂-X-GH-CONH

COOH

worin bedeuten:

R₂ Niedrigalkyl, Niedrigalkylthio(niedrig)alkyl, Acyl(niedrig)alkyl, Acylamino(niedrig)alkyl, Niedrigalkenyl, Ar(niedrig)alkenyl oder Niedrigalkinyl,

R, Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl, X Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl und R,¹ Hydroxy(niedrig)alkylthio oder heterocyclisches Thio, das durch Niedrigalkyl oder Alkanoyl oxy(niedrig)alkyl substituiert sein kann, oder J-hrer Derivate an der Carboxygruppe oder ihreripharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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(IV) R₂-X-CHCONH

worin R₁ R. und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y Azido oder Niedrigalkanoyloxy bedeutet,oder ihre Derivate an der Carboxy· gruppe oder Salze davon mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel

(V) R ' - H

worin R ' die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder Alkalimetallsalzen davon umsetzt und gewünscht enf al Is die erhaltene Verbindung auf übliche Weise in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

53. Verfahren zur Herstellung einer

Verbindung der allgemeinen Formel

(I") R₄-S-CH₂CONH_n—f^V

COOH

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worin bedeuten:

R, Niedrigalkyl, Rc Alkanoyl, Z Thiadiazoldiyl und A Niedrigalkylen,

oder ihrer Derivate an der Carboxygruppe oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, da durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VI) R₄-S-CH₂-CONHq—f'^

Ljj ^J-CH₂-S-Z-A-OH

COOH

Ljjj ^J-CH₂

worin R,, Z und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre Derivate an aer Carboxygruppe oder Salze davon mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

(VII) R₅-OH

worin R₅ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe oder Salzen davon umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung auf üb-

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liehe Weise in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

54. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 50 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Hilfsstoff enthält.

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