DE2434340A1

DE2434340A1 - 7-ACYLAMIDO-3-CEPHEM-4-CARBONIC ACID DERIVATIVES, THE METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND THEIR USE IN PHARMACEUTICAL PREPARATIONS

Info

Publication number: DE2434340A1
Application number: DE2434340A
Authority: DE
Inventors: Giovanni Biasoli; Ferruccio Casabuona; Carlo Confalonieri; Giovanni Galli; Giuseppe Meinardi; Giancarlo Molgora; Giuliano Nannini; Luigi Sala; Dino Severino
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1973-07-27
Filing date: 1974-07-17
Publication date: 1975-02-13
Also published as: JPS5076088A; IL45294A; FR2238497B1; NO742734L; BE818209A; FI226474A; AT338425B; AT332546B; AU475761B2; NL7410059A; AR209752A1; AU7081374A; IL45294A0; ATA144276A; ATA144376A; IE40162L; ATA144176A; FR2238497A1; ATA583974A; AT340053B

Description

KR 49 50/
Carlo LiIJA G_cp<4. . Via Garlo Itiibonrti 24, T-PO 1^9 KTJ Α.ΪΤΟ (ltalitKR 49 50 /
Carlo LiIJA G _c p <4. . Via Garlo Itiibonrti 24, T-PO 1 ^ 9 KTJ Α.ΪΤΟ (ltalit

y-Acylamido-S-cephem^-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutisc?ien Zubereitungen y-Acylamido-S-cephem ^ -carboxylic acid derivatives, process for their Manufacture and their use in pharmaceutical preparations

Die Erfindung betrifft neue 7-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sia ent· haltende pharmazeutische Zubereitungen.The invention relates to new 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives, Process for their production and pharmaceutical preparations containing sia.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen FormelThe invention relates to compounds of the general formula

⁽⁰⁾x ⁽⁰⁾ x

-S-A₁-C-NH-T S ^Sv>i . (I)-SA ₁ -C-NH-T S ^Sv> i. (I)

0 ,}r-^ Hs_x^J- CH₂-Y-B0 ,} r- ^ Hs _x ^ J- CH ₂ -YB

COOMCOOM

509807/1128.509807/1128.

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

worin bedeuten:
X Ö, 1 oder 2;
Z (1) eine Cyano-, -CONH₉- oder -COOR- oder -COR-Gruppe, worJu R ein Wasserstoffatom oder eine C--C_fi-Alky!gruppe sein kann,where mean:
X, 1 or 2;
Z (1) a cyano, -CONH ₉ - or -COOR- or -COR group, where R can be a hydrogen atom or a C - C _fi -Alky! Group,

(2) eine R-j-SO^-Gruppe, worin R, eine C--C-Alkyl-, Amino- oder Hydroxygruppe ist, die mit einem Alkalimetall in ein Salz überführt worden ist oder nicht,(2) an R-j-SO ^ group, in which R, a C -C alkyl, amino or hydroxy group bonded to an alkali metal in a salt has been transferred or not,

(3) eine R--W-Gruppe, in der R, wie oben definiert ist und W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,(3) an R - W group in which R is as defined above and W denotes an oxygen or sulfur atom,

(4) eine H₀N-NH-C-Gruppe;(4) an H ₀ N-NH-C group;

A und A,, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils einen verzweigtkettigen oder geradkettigen aliphatischen C.-C-.-Kohlenwasserstoffrest, der durch einen oder mehrere. Substituenten aus der Gruppe substituiert sein kann:A and A ,, which can be the same or different from one another, are each a branched-chain or straight-chain aliphatic C.-C -.- hydrocarbon radical represented by one or more. Substituents from the group can be substituted:

(a) Hydroxy,(a) hydroxy,

(b) Halogen,(b) halogen,

(c) Cyano,(c) cyano,

(d) Amino,(d) amino,

(e) -COR oder -COOR, worin R wie oben definiert ist,(e) -COR or -COOR, in which R is as defined above,

(f) Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyano, C--C^-Alkyl, ^ci"Cg-(f) Phenyl, which is replaced by one or more substituents from the group consisting of hydroxy, halogen, cyano, C - C ^ -alkyl, ^c i "Cg-

509807/1128509807/1128

i'.lhoxy und -N^'» , worin die R-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sein können, wie oben definiert sind, substituiert oder unsubstituiert sein kann, (g) heteromonocyclischer Rest mit 5 oder 6 Atomen, der mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom enthält, das aus der Gruppe N, S urd 0 ausgewählt wird, und der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, C,-C,--Alkylj Mercapto, aliphatisches C.-C,-Acyl, -CH^CN und -N. _Ώι , worin die R-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sind, wie oben definiert sind, substituiert sein kann;
Y -NH-, -S-, -O-;i'.lhoxy and -N ^ '», in which the R groups, which can be the same or different from one another, are as defined above, can be substituted or unsubstituted, (g) heteromonocyclic radical with 5 or 6 atoms, the at least one Contains double bond and at least one heteroatom which is selected from the group N, S and 0, and which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group consisting of hydroxy, halogen, C, -C, -alkylj mercapto, aliphatic C.-C , -Acyl, -CH ^ CN and -N. _Ώ ι, in which the R groups, which are identical to or different from one another, are as defined above, can be substituted;
Y -NH-, -S-, -O-;

B einen heteromonocyclischen Rest mit 5 Atomen, der mindestens eine Doppelbindung und ein Heteroatom aus der Gruppe N, S und 0 enthält und unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der folgenden Gruppe substituiert sein kann: (a¹) Hydroxy, Cyano, Mercapto, C.-C,-Alkoxy, Halogen, aliphatisches C₁-C₆-ACyI, -CH₂-CN,B is a heteromonocyclic radical with 5 atoms which contains at least one double bond and one heteroatom from the group N, S and 0 and can be unsubstituted or substituted by one or more substituents from the following group: (a ¹ ) hydroxy, cyano, mercapto, C.-C, -alkoxy, halogen, aliphatic C ₁ -C ₆ -ACyI, -CH ₂ -CN,

(b¹) unsubstituiertes oder durch eine aliphatische C,-C,-(b ¹ ) unsubstituted or by an aliphatic C, -C, -

Acylgruppe substituiertes Amino, (c¹) unsubstituiertes oder durch einen oder mehrere Substi-· tuenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiertesAcyl group-substituted amino, (c ¹ ) unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group consisting of hydroxy and halogen

50 9 δ 0 7/1128 .50 9 δ 0 7/1128.

C₁-C,-Alkyl,C ₁ -C, -alkyl,

1 D1 D

(d¹) unsubstituiertes oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiertes C₁-Cg-Alkenyl, (d ¹ _{) C 1} -C 6 alkenyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group consisting of hydroxy and halogen,

(e¹) -(CH₀) Ph, worin χ, O oder 1 und Ph einen Phenylrest bedeuten, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C,-C,--Alkyl,(e ¹ ) - (CH ₀ ) Ph, in which χ, O or 1 and Ph denote a phenyl radical which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group C, -C, - alkyl,

•η• η

C₁-C,-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und -NCCdι » worin jedeC ₁ -C, alkoxy, hydroxy, halogen and -NCCdι »wherein each

J-D KJ-D K

der R-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sein können, wie oben definiert ist, substituiert sein kann,of the R groups, which may be the same or different from one another, as defined above, may be substituted can,

(f¹) cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C,-C,-(f ¹ ) cycloaliphatic hydrocarbon radical with 4 to 7 ring carbon atoms, which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group C, -C, -

^v 1 6 ^v 1 6

Alkyl und C₁-C,-Alkoxy substituiert sein kann, (g¹) -(CH₀) — NT?· , worin x_o 0, 1 oder 2 ist und jedeAlkyl and C ₁ -C, -alkoxy may be substituted, (g ¹ ) - (CH ₀ ) - NT? · Where x _{o is} 0, 1 or 2 and each

Z X₀ K ZZX ₀ KZ

der R-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sind, wie oben definiert ist, oder beide R-Gruppen zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Pyridyl- oder Piperidinorest bedeuten,
(h¹) -S-R., -SO₂-R,, worin R₁ wie oben definiert ist,the R groups, which are the same or different from one another, as defined above, or both R groups together with the nitrogen atom represent a morpholino, pyridyl or piperidino radical,
(h ¹ ) -SR., -SO ₂ -R ,, where R _{1 is} as defined above,

-S-CH CN, -S-CH₀-C-NH₀, -(S) -CH₀-COOR, worin R und χ Z Z it Z X, Z J. -S-CH CN, -S-CH ₀ -C-NH ₀ , - (S) -CH ₀ -COOR, where R and χ ZZ it ZX, Z J.

wie oben definiert sind, -(S-CH ) -Py, worin χ wie obenare as defined above, - (S-CH) -Py, wherein χ as above

BÖ9807/1128 ^xiBÖ9807 / 1128 ^x i

definiert ist, und Py einen Pyridylrest bedeutet;is defined, and Py is a pyridyl radical;

M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches nichttoxisches Kation, M hydrogen or a pharmaceutically acceptable non-toxic cation,

sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und alle möglichen Stereoisomeren der Formel (I) und ihre Mischungen.as well as their pharmaceutically acceptable salts and all possible stereoisomers of the formula (I) and their mixtures.

Die Alkyl-, Alkoxy- und Alkenylgruppen können verzweigtkettig oder geradkettig (unverzveigtkettig) sein. A und/oder A, können vorzugsweise die folgenden aliphatischen Kohlenwasserstoffreste bedeuten:The alkyl, alkoxy and alkenyl groups can be branched or straight-chain (unbranched). A and / or A can preferably be the following aliphatic hydrocarbon radicals mean:

-(CH₀) -, worin η eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 ist, oder- (CH ₀ ) -, where η is an integer between 1 and 6, or

-CH-(CH₀) - -(CH₀) - CH --CH- (CH ₀ ) - - (CH ₀ ) - CH -

ι 2 n.. 2 η ,ι 2 n .. 2 η,

(CH₀) , (CH₀)(CH ₀ ), (CH ₀ )

^v 2 x, oder ^v 2'x- ^v 2 x, or ^v 2'x-

R₂ R₂ R ₂ R ₂

worin n. O oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 ist, x. wie oben definiert ist und R₂ eine ggf. durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Cyano, Hydroxy, Carboxy und Amino substituierte Alkylgruppe oder wie oben unter (a) bis (g) definiert sein kann.where n is 0 or an integer between 1 and 5, x. is as defined above and R _{2 can be} an alkyl group optionally substituted by one or more substituents from the group consisting of cyano, hydroxy, carboxy and amino, or as defined above under (a) to (g).

509 807/1128509 807/1128

η., bedeutet vorzugsweise O und vorzugsv.⁷eise bedeutet mindestens einer der Reste A und A₁ einen (CII„) -Rest, v?orin η eine ganze Zahl zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 1 un-13 ist. Wenn A und/oder A, aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, die durch einen heteromonocyclischen Rest substituiert sind, der ggf. wie oben angegeben substituiert sein kann, so handelt es sich bei diesem Rest vorzugsweise um einen P)'ridyj.-, Pyridazinyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiazolyl-, TetrazoIyI- oder Thioxadiazolyl-Rest.η., preferably means O and vorzugsv. ⁷ else ₁ represents at least one of A and A is a (CII ") radical, v Norin η is an integer between 1 and 6, preferably between 1 un-13. When A and / or A, aliphatic hydrocarbon radicals, which are substituted by a heteromonocyclic radical, which can optionally be substituted as indicated above, then it is in this radical is preferably a P) ridyj.- ', pyridazinyl, thiadiazolyl -, oxadiazolyl, thiazolyl, TetrazoIyI or thioxadiazolyl radical.

(O)
-f χ (O)
-f χ

Die Kette Z-A-S-A,- kann beispielsweise die folgenden Bedeutungen haben: The chain ZASA, - can, for example, have the following meanings :

CH₀-O-CH₀-S-CH₀-; CH₀-S-CH₀-S-CH₀-; H₀N-IiH-C-CH₀-S-CH₀-;CH ₀ -O-CH ₀ -S-CH ₀ -; CH ₀ -S-CH ₀ -S-CH ₀ -; H ₀ N-IiH-C-CH ₀ -S-CH ₀ -;

OLLOLL OLLOLL ΔΔ \%\% LL. ί.ί.

NC-CH₀-S-CH₀; HOOC-CH₀-S-CH₀-; H₀N-C-CH₀-S-CH₀-;NC-CH ₀ -S-CH ₀ ; HOOC-CH ₀ -S-CH ₀ -; H ₀ NC-CH ₀ -S-CH ₀ -;

LLLL Li.Li. L ti L L ti L LL.

NC-CH₀-CH₀-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-J NC-CH-S-CH₀-;NC-CH ₀ -CH ₀ -S-CH ₀ -; NC-CH-S-CH ₀ -J NC-CH-S-CH ₀ -;

LLLLLL _tt LL. t L t L

CH₃ C₂K₅ CH ₃ C ₂ K ₅

NC-CH-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-;NC-CH-S-CH ₀ -; NC-CH-S-CH ₀ -; NC-CH-S-CH ₀ -;

509807/1128509807/1128

NC-CH-S-CII₂-;NC-CH-S-CII ₂ -;

N tN t

worin R v/ie oben definiert ist;wherein R v / ie is defined above;

NC-CH-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-; NC-CH-CH₀S-CH₀-;NC-CH-S-CH ₀ -; NC-CH-S-CH ₀ -; NC-CH-CH ₀ S-CH ₀ -;

ι Z 1 Z _% ι Z 1 Z _% ΔΔ ΔΔ

OH CN ClOH CN Cl

NC-CH₀-CH-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-;NC-CH ₀ -CH-S-CH ₀ -; NC-CH-S-CH ₀ -; NC-CH-S-CH ₀ -;

Z ι L Z ι L _%% LL. χχ ίί

Cl CH₂-CN CH₂-OHCl CH ₂ -CN CH ₂ -OH

NC-CII-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-; NC-CH-S-CH₀-;NC-CII-S-CH ₀ -; NC-CH-S-CH ₀ -; NC-CH-S-CH ₀ -;

CH₀-Cl CH₀ CH₀ CH ₀ -Cl CH ₀ CH ₀

CH₀-OH · CH₀ CH ₀ -OH • CH ₀

ζ ι ζζ ι ζ

ClCl

NC-CH₀-S-CH-; NC-CH₀-S-CH-; NC-CH_orS-CH-;NC-CH ₀ -S-CH-; NC-CH ₀ -S-CH-; NC-CH _o rS-CH-;

Z₁ . Z 1 Z₁ No. ₁ . No. 1 no. ₁

CH OH "" ClCH OH "" Cl

NC-CH₀-S-CH-; N-C-CH-S-CII₀-; CH₀-SO₀-CH₀-S-CH₀-;NC-CH ₀ -S-CH-; NC-CH-S-CII ₀ -; CH ₀ -SO ₀ -CH ₀ -S-CH ₀ -;

Z t IT*^* «· t *· JZZ ZZ t IT * ^ * «· t * · JZZ Z

CN O CH₃ CN O CH ₃

H ⁰SH ⁰ S

N-C-CH-S-CH₀-; NC-CH₀-S-CH₀-; NC-CH₀-S-CH₀-;NC-CH-S-CH ₀ -; NC-CH ₀ -S-CH ₀ -; NC-CH ₀ -S-CH ₀ -;

JT-^ Hl *· JT- ^ Hl * · Δ Δ Δ 4, Z Δ Δ Δ 4, Z

0 C₂H₅ OO C ₂ H _{5 O}

Βθ^βΟ7/1 128Βθ ^ βΟ7 / 1 128

CH-C-CH₀-S-CH₀-.
OCH-C-CH ₀ -S-CH ₀ -.
O

B bedeutet vorzugsweise einen Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl-, Thioxadiazolyl-, Triazolyl-Rest, der ggf. wie oben angegeben substituiert sein kann.B preferably denotes a thiadiazolyl, oxadiazolyl, Thiazolyl, tetrazolyl, thioxadiazolyl, triazolyl radical, which can optionally be substituted as indicated above.

Die pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Kationen umfassen sowohl Metallkationen, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumkationen, als auch Kationen von organischen Aminen, wie Triäthylamin, Procain, Dibenzylarain, N-Benzylß-phenäthylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabiethylamin, N-Äthylpiperidin und dgl.The pharmaceutically acceptable non-toxic cations include both metal cations, such as sodium, potassium, Calcium and aluminum cations, as well as cations of organic amines, such as triethylamine, procaine, dibenzylarain, N-benzylß-phenethylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, dehydroabiethylamine, N-ethylpiperidine and the like.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der folgenden allgemeinen FormelPreferred compounds of the invention are those of the following general formula

Z-A-S-A₁-C-NH -r^^Sv>l (II)ZASA ₁ -C-NH -r ^ ^Sv> l (II)

CH^-S-BCH ^ -S-B

COOMCOOM

worin bedeuten:where mean:

Z eine Cyano-, -CONH₀- oder R₁-SO₀-GrUpPe, worin R₁ wie obenZ is a cyano, -CONH ₀ - or R ₁ -SO ₀ -GrUpPe, in which R _{1 is} as above

ZLZZLZ LL.

definiert ist,is defined,

509807/1128509807/1128

A und A₁ jeweils eine -CH-Gruppe, worin x, wie oben definiertA and A ₁ each represent a -CH- group, wherein x is as defined above

ist und R„ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino oder Alkyl bedeutet, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Cyano und Carboxy substituiert sein kann, oder R₀ einen Phenylrest oder einen heteromonocycIisehen Rest mit 5 oder 6 Atomen bedeutet, der imsbustituiert oder wie oben angegeben substituiert sein kann;and R "denotes hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, amino or alkyl, which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group consisting of cyano and carboxy, or R ₀ denotes a phenyl radical or a heteromonocyclic radical having 5 or 6 atoms which can be substituted or substituted as indicated above;

B einen heteromonocyclischen Rest mit 5 Atomen aus der Gruppe Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl; Thioxadiazolyl und Triazolyl, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Cyano, Mercapto, C..-C Alkoxy, Halogen, aliphatisches C -Cg-Acyl, -CH₂-CN,B a heteromonocyclic radical with 5 atoms from the group thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl; Thioxadiazolyl and triazolyl, which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group consisting of hydroxy, cyano, mercapto, C ..- C alkoxy, halogen, aliphatic C -Cg-acyl, -CH ₂ -CN,

einen verzweigtkettigen oder geradkettigen C,-C,-Alkylrest, der unsubstituiert oder durch einen oder nehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiert sein kann, einen verzweigtkettigen oder geradkettigen C..-C,-·* Alkenylrest, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen' substituierta branched or straight chain C, -C, -alkyl radical, which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group consisting of hydroxy and halogen can be a branched-chain or straight-chain C ..- C, - · * Alkenyl radical which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group consisting of hydroxy and halogen

—-R—-R

sein kann, -(CH₀) -N _, , worin x_o wie oben definiert istmay be - (CH ₀ ) -N _, wherein x _{o is} as defined above

z x_o κ ζ z x _o κ ζ

509807/1128509807/1128

und jede der R-Gruppen, die gleich oder voneinander sind, ebenfalls wie oben definiert sind, -SO₀-R.., v;orin R, »/.ie oben definiert ist, -S-R oder -(S) -CH₀-COOR, worin R und χand each of the R groups, which are the same as or from one another, are also as defined above, -SO ₀ -R .., v; orin R, »/. is defined above, -SR or - (S) -CH ₀ -COOR, where R and χ

wie oben definiert sind, -(S-CH₉) -Py, worin X₁ wie oben dcifiniert ist und Py einen Pyridylrest bedeutet, substituiert sein kann; und.
M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation.are as defined above, - (S-CH ₉ ) -Py, in which X _{1 is defined} as above and Py is a pyridyl radical, may be substituted; and.
M hydrogen or a pharmaceutically acceptable cation.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel:Particularly preferred compounds of the invention are those of the general formula:

Z-CH-S-CH₀-C-NH-T ^ ^ (III)Z-CH-S-CH ₀ -C-NH-T ^ ^ (III)

IlIl

R₂ O J ky^~ CH₂-S-BR ₂ O J ky ^ ~ CH ₂ -SB

COOMCOOM

worin bedeuten:where mean:

Z eine Cyano-, -CONH₀- oder R^-SO^-Gruppe, worin R, wie oben definiert ist; Z is a cyano, -CONH ₀ - or R ^ -SO ^ group, in which R is as defined above;

R₀ ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder durch eine Cyano- oder Carboxygruppe substituierte Alkylgruppe oder einen heteromonocyclischen Rest mit 5 oder 6 Atomen, der unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert sein kann; R _{0 is} a hydrogen atom or an alkyl group which is unsubstituted or substituted by a cyano or carboxy group or a heteromonocyclic radical having 5 or 6 atoms which can be unsubstituted or substituted as indicated above;

509807/1128509807/1128

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

B Ηη&ή Tlr.adiazolyl- oder Tetrazolyl-Rcst, der unsubstituiert odor substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituente.i aus der Gruppe verzweigtkettiges oder geradkettiges C--C,-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen, -N^l ,. , worin jede der R-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sind, wie oben definiert ist, -SO₉-R,, worin R, wie oben definiert ist, -S-R oder -(S) -CH₉-COOR, worin R undB Ηη & ή Tlr.adiazolyl or tetrazolyl radical, which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents.i from the group branched or straight-chain C -C -alkyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group hydroxy and halogen, -N ^ l,. wherein each of the R groups, which are the same or different from one another, is as defined above, -SO ₉ -R ,, wherein R is as defined above, -SR or - (S) -CH ₉ -COOR, wherein R and

X L X L

x, wie oben definiert sind, -(S-CH₉) -Py, worin x. wie oben definiert ist und Py einen Pyridylrest bedeutet;x are as defined above, - (S-CH ₉ ) -Py, wherein x. is as defined above and Py is a pyridyl radical;

¥ Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation. ¥ Hydrogen or a pharmaceutically acceptable cation.

In den Verbindungen der Formel (III) bedeutet R₉ vorzugsweise Wasserstoff, einen Methyl-, Äthyl-, -CH₉CN- oder Pyridylrest, B ist vorzugsweise ein Thiadiazolyl- oder Tetrazolylrest, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Methyl, Äthyl, Pyridyl, -SO₂CH₃, -CH₂COOH, -CH₉COOCH₃, -CH₂COOC₂H₅, -S-CII₂-COOII, -S-CH₂-COOCH₃ oder -S-CH₂-COOC H₅ substituiert ist.In the compounds of the formula (III), R _{9 is} preferably hydrogen, a methyl, ethyl, —CH ₉ CN or pyridyl radical, B is preferably a thiadiazolyl or tetrazolyl radical which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the methyl group , Ethyl, pyridyl, -SO ₂ CH ₃ , -CH ₂ COOH, -CH ₉ COOCH ₃ , -CH ₂ COOC ₂ H ₅ , -S-CII ₂ -COOII, -S-CH ₂ -COOCH ₃ or -S- CH ₂ -COOC H _{5 is} substituted.

Bevorzugte Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:Preferred examples of compounds according to the invention are the following:

509807/1128509807/1128

1) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3/i-tti ad ir,-zolyl)thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure;1) 7 - [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-methyl- 1,3 / i-tti ad ir, -zolyl) thiomethyl] -Δ ^ -cephem-4-carboxylic acid;

2) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-methy1-1,2,3,4-tetrr-/ zolyl)thiomethyl]-£>,-cephem-4-carbonsäure;2) 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-methy1-1,2,3,4-tetr- / zolyl) thiomethyl] - £>, - cephem-4-carboxylic acid;

3) 7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[2-(5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A„-cephem-4-carbonsäure; 3) 7 - [(α-cyanoethylthio) acetamido] -3- [2- (5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -A "-cephem-4-carboxylic acid;

4) 7-[(α-Cyanoäthylthio)acetamido J-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazo IyI)thioraethy1]-Δ o-cephem-4-carbonsäure;4) 7 - [(α-cyanoethylthio) acetamido J-3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazo IyI) thioraethy1] -Δ o-cephem-4-carboxylic acid;

5) 7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- ^_-cephem-4-carbonsäure;5) 7 - [(a-Cyanopropylthio) acetamido] -3- [2- (5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - ^ _- cephem-4-carboxylic acid;

6) 7- [ (cc-Cyanopropylthio) acetamido ]-3- [5- (1-methyl-1,2.3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ„-cephem-4-carbonsäurej 6) 7- [(cc-Cyanopropylthio) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ "-cephem-4-carboxylic acid j

7) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Δ _-cephem-4-carbonsäure;7) 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5H-1,3,4-thiadiazolyl) -thiomethyl] -Δ _-cephem-4-carboxylic acid;

8) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(IH-I,2,3,4-tetrazoIyI)-thiomethyl]- Δ ,,-cephem-4-carbonsäure;8) 7 - [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (IH-1, 2 , 3,4-tetrazoIyI) -thiomethyl] - Δ ,, - cephem-4-carboxylic acid;

9) 7-[(a-Cyano-ß-cyanoäthylthio)acetamido]-3-[2-(5-irethyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Δ q~cephem-4-carbonsäure;9) 7 - [(α-Cyano-β-cyanoethylthio) acetamido] -3- [2- (5-irethyl-1,3,4-thiadiazolyl) -thiomethyl] -Δ q ~ cephem-4-carboxylic acid;

10) 7-[(a-Cyano-ß-cyanoäthylthio)acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-il-v-cephem-4-carbonsäure; 10) 7 - [(α-cyano-β-cyanoethylthio) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -il-v-cephem-4-carboxylic acid;

11) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(2-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ ~-cephem-4-carbonsäure;11) 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (2-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl] -Δ ~ -cephem-4-carboxylic acid;

12) 7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]- Δ ₀-cephem-4-carbonsäure:12) 7 - [(a-Cyanopropylthio) acetamido] -3- [2- (5H-1,3,4-thiadiazolyl) -thiomethyl] - Δ ₀ -cephem-4-carboxylic acid:

³ 50S807/1128 ³ 50S807 / 1128

13) 7- [(cc-Cj-anopropylthio) acetamido ]-3~ [5- (IH-1,2,3,4- tetrazolyl)thiomethyl]- Δ--cephem-4-carbonsäure;13) 7- [(cc-Cj-anopropylthio) acetamido] -3 ~ [5- (IH-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - Δ - cephem-4-carboxylic acid;

14) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-pyridyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ--cephem-4-carbonsäure; 14) 7 - [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-pyridyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ-cephem-4-carboxylic acid;

15) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-y-N,N-dimethylaininopropy1-1,2,3,4-tetrazoly1)thiomethy1]-Δ „-cephem-4-carbo^- säure;15) 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-y- N, N -dimethylaminopropy1-1,2,3,4-tetrazoly1) thiomethyl1] -Δ "-Cephem-4-carbo ^ acid;

16) 7- ■T[(a-Cyano)pyridylmethylthio-]acetamido| -3-[5-(l-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ .,-cephera-4-carbonsäure; 16) 7- ■ T [(a-cyano) pyridylmethylthio-] acetamido | -3- [5- (1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ ., - cephera-4-carboxylic acid;

17) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-pyridyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure;17) 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-pyridyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ -cephem-4-carboxylic acid;

18) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-carbathoxymethyl-1,2,3,4-tetrazoIy1)thiomethy1]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure;18) 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-carbathoxymethyl-1,2,3,4-tetrazoIy1) thiomethy1] -Δ ^ -cephem-4-carboxylic acid;

19) .7-[(Cyanomethy lthio)acetamido]-3-[5-(l-carboxymethyl-]_i2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ «-cephem-4-carbonsäure;19) .7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-carboxymethyl-] _i 2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ «-cephem-4-carboxylic acid;

20) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methylsulfonyll,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ _-cephem-4-c*rboneäure;20) 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-methylsulfonyll, 3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - Δ_-cephem-4-c * rbonic acid;

21) 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-carbomethöxymethy1-thio-1,3,4-thiadiazoIy1)thiomethy1]-Δ,-cephem-4-carbonsäure; 21) 7 - [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-carbomethoxymethyl-thio-1,3,4-thiadiazoIy1) thiomethyl] -Δ, -cephem-4-carboxylic acid;

22) 7-[(Cyanofiiethylthio)acetamido]-3-[2-(5-carboxyeethylthiol,3,4-thiadiazolyl)thioraethyl]-A -cephem-4-carbonsäure;22) 7 - [(Cyanofiethylthio) acetamido] -3- [2- (5-carboxyethylthiol, 3,4-thiadiazolyl) thioraethyl] -A -cephem-4-carboxylic acid;

23) 7-{[(a-Carboxamido)äthylthio]acetamido}-3-[2-(5-methyl-23) 7 - {[(a-Carboxamido) ethylthio] acetamido} -3- [2- (5-methyl-

505807/1128505807/1128

l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- ^1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - ^

24) 7- f[(ct-Carboxamido)propylthio]acetamido] -3-[2-(5H-1,3,4-thiadiazolyl)thioraethyl ]- Δ ,-cepherr-4-cart oiurjure.,24) 7- f [(ct -carboxamido) propylthio] acetamido] -3- [2- (5H-1,3,4-thiadiazolyl) thioraethyl ] - Δ, -cepherr-4-cart oiurjure.,

25) 7- [(Carboxamidoraethylthio)acetamido ]-3- [5- (1-methyl-l, 2,.'J₁4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure;25) 7- [(Carboxamidoraethylthio) acetamido] -3- [5- (1-methyl- _{1,2,. 'J 1} 4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ ^ -cephem-4-carboxylic acid;

26) 7--{[(a-Carboxamido)äthylthio]ac';tamidof-3-[5-(l-rricit};yll,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ _-cephem-4-carbonGa\ii:e.;26) 7 - {[(a-Carboxamido) ethylthio] ac '; tamidof-3- [5- (l-rricit}; yll, 2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ _-cephem-4-carbonGa \ ii: e .;

27) 7- l[(a-Carboxamido)propylthio]acetamidoj-3-[5-(l-miⁱthyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiotnethy 1 ]- Δ .,-cephem-4-cärbonsäure;27) 7-l [(a-carboxamido) propylthio] acetamidoj-3- [5- ^(l-i mi thyl-1,2,3,4-tetrazoIyI) thiotnethy 1] - Δ -. Cephem-4-cärbonsäure ;

28) 7-{[(Methylsulfonylmethyl)thio]acetamidoj-3-[2-(5-raethy1-l,3,4-thidiazolyl)thiomethyl]-Δ_-cephera-4-carbonsäuro; 28) 7 - {[(methylsulfonylmethyl) thio] acetamidoj-3- [2- (5-raethy1-l, 3,4-thidiazolyl) thiomethyl] - Δ _-cephera-4-carbonsäuro;

29) 7-{[(lfethylsulfonylmethyl)thio]acetamido]-3-[5-l-methyll,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ _-cephem-4-carboxisäure:29) 7 - {[(1-methylsulfonylmethyl) thio] acetamido] -3- [5-1-methyll, 2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ _-cephem-4-carboxic acid:

30) 7-[(Cyanomethylsulphoxyd)acetamido]-3-[2-(5-methy1-1,3,4-thiadiaxolyl)thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure;30) 7 - [(Cyanomethylsulphoxide) acetamido] -3- [2- (5-methy1-1,3,4-thiadiaxolyl) thiomethyl] -Δ ^ -cephem-4-carboxylic acid;

31) 7-[(Cyanomethylsulphoxyd)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4- tetra^oIyI)thioraethyl]-Δ ,-cephem-4-carbonsäure;31) 7 - [(Cyanomethylsulphoxide) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetra ^ olyI) thioraethyl] - Δ , -cephem-4-carboxylic acid;

32) 7- [(Cyanofaethylsulf onyl) acetamido ]-3- [2- ( 5-methy 1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure;32) 7- [(Cyanofaethylsulfonyl) acetamido] -3- [2- (5-methy 1-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ ^ -cephem-4-carboxylic acid;

33) 7-[(Cyanomethylsulfonyl)acetamido]-3-[5-(1-mcthyl-l,2,3,4-.tetrazoIyl)thio»ethyI]-A^-cephem-4-carbonsäure. 33) 7 - [(Cyanomethylsulfonyl) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thio-ethyl] -A ^ -cephem-4-carboxylic acid.

60Q807/112860Q807 / 1128

Die. Strukturformeln der oben nngegebeiv_n Verbindungen sind in der gleichen Reihenfolge* in der nachfo] »em'on Tabelle angegeben: The. Structural formulas for the compounds given above are given in the same order * given in the nachfo] »em'on table:

Ver- Z
bindung Ver Z
binding

Tabe1IeTable

N-NN-N

Il IlIl Il

1 NC- -CH₂- Null -CH₂- -H -S- -C^ C - CH₃ 1 NC- -CH ₂ - zero -CH ₂ - -H -S- -C ^ C - CH ₃

NC-NC- -CH₂--CH ₂ - Nullzero -CH₂--CH ₂ - -H-H -S--S- N-N
ti Il
-C N
Y- . NN
ti Il
-CN
Y-. CH₃ CH ₃ 33 NC-NC- -CH-
CH₃ -CH-
CH ₃ Nullzero -CH₂--CH ₂ - -H-H -S--S- N-N
Il Il
-C C
\ /
SNN
Il Il
-CC
\ /
S. -CH₃ -CH ₃ 44th NC-NC- -CH-
CH₃ -CH-
CH ₃ Nullzero -CH₂--CH ₂ - -H-H -S--S- N-N
ti Il
-C N
\ /
N -NN
ti Il
-CN
\ /
N - ^CH3 ^CH 3 N-N
Il It NN
Il It

5 NC- -CH- Null -CH₀- -H5 NC- -CH- zero -CH ₀ - -H

C-H₁.CH ₁ .

-S- -C C - CH₀ -S- -CC - CH ₀

NC-NC-

-CH- Null -CH₀- -H-CH- zero -CH ₀ - -H

C₂H₅ C ₂ H ₅

-CII₀- Null -CH₀- -H-CII ₀ - zero -CH ₀ - -H

609807/1128609807/1128

Il IlIl Il

-S- -C N-S- -C N

\ 1\ 1

N - CN - C

N-NN-N

ι· tiι · ti

-S- -C CH y -S- -C CH y

1. Fortsetzenρ der Tabelle1. Continue ρ the table

Ver- ZA χ A M Y B bindung Connection ZA χ A M Y B connection

8 NC- -CH₀- Null -CH_n- -H8 NC- -CH ₀ - zero -CH _n - -H

2 22 2

NC- -CH- Null -CH_n- -HNC- -CH- zero -CH _n - -H

CH CNCH CN

10 NC- -CH- Null -CH₀- -H10 NC- -CH- zero -CH ₀ - -H

CH₂CNCH ₂ CN

11 NC- -CH₀- Null -CH₀- -II11 NC- -CH ₀ - zero -CH ₀ - -II

2 22 2

12 NC- -CH- Null -CH₀- -H C₂H₅ 12 NC- -CH- zero -CH ₀ - -H C ₂ H ₅

13 NC- -CH- Null -CH₀- -H • 2 13 NC- -CH- zero -CH ₀ - -H • 2

^C2^H5 ^C 2 ^H 5

14 NC- -CH₀- Null -CH₀- -H14 NC- -CH ₀ - zero -CH ₀ - -H

2. I2. I.

-S--S- N-NN-N
Il IlIl Il
-C N-C N
\ /\ /
NHNH -S--S- Ν—ΝΝ — Ν
Il IlIl Il
-C C - CH₀ -CC - CH ₀
\/ ³ \ / ³
SS. -S--S- N-NN-N
• I Il• I Il
-C N-C N N - CK₃ N - CK ₃ -S--S- N-NN-N
t tt t
-C N - CH_n -CN - CH _n
W/ ³ W / ³
NN -S--S-
•• N-NN-N
• I Il• I Il
-C CH-C CH
SS. -S--S- N-NN-N
ti Ilti Il
-C N-C N
\/\ /
NHNH -S--S- N-N ■N-N ■
Il ItIl It
-C M-C M

508807/1128508807/1128

2. Fortsetzune: der Tabelle2. Continuation: the table

Ver- Z
bin
dungVer Z
am
manure AA. XX ^Al ^A l MM. YY BB. N-N
ti Il
-C N
V NN
ti Il
-CN
V --CH₃ --CH ₃ 15 NC-15 NC -CH₂--CH ₂ - Nullzero -CH₂--CH ₂ - -H-H -S--S- (CH₂)₃-N^(CH ₂ ) ₃ -N ^ N-NN-N
Il IlIl Il

16 NC- -CH Null r-CH - -H -S- -C N16 NC- -CH zero r-CH - -H -S- -C N

N'- CH₂COOHN'- CH ₂ COOH

17 NC- -^CH2* ¹^¹¹ "^CH2" "^H 18 NC- ~^CH2~ ¹^¹¹ "^CH2~ "^H 17 NC- - ^CH 2 * ¹ ^ ¹¹ " ^CH 2"" ^H 18 NC- ~ ^CH 2 ~ ¹ ^ ¹¹ " ^CH 2 ~ " ^H

N-NN-N IlIl IlIl • I• I CC. NN -C-C ././ \\ -N-N CC. N-NN-N IlIl •I• I -C-C \_H \ _H N-N- IlIl

19 NC- -CH₂- Null -CHj- -H -S- -C N19 NC- -CH ₂ - zero -CHj- -H -S- -CN

TI - CH₂COOHTI - CH ₂ COOH

20 NC- -CH₀- Hull -CH₀- -H -S- -C C - SO₀CH.20 NC- -CH ₀ - Hull -CH ₀ - -H -S- -CC - SO ₀ CH.

2 2 \ / 2 32 2/2 3

509807/1128509807/1128

3. Fort:^:tziiu; der Tabe 3rd fort: ^: tziiu; the tab

Ver- Z A x A M Y B Ver ZA x AMYB

bindung am dung

Ν—:;Ν— :;

I» IlI »Il

NC- -CH_n- Null -CH,,- -K -S- -C CNC- -CH _n - zero -CH ,, - -K -S- -CC

's's

2 y / Z J2 y / Z J

N-NN-N

ti Ilti Il

NC -CH₀- Null -CH₀- -H -S- -C C- S-CH₀CGOIl NC -CH ₀ - zero -CH ₀ - -H -S- -C C- S-CH ₀ CGOIl

I \ ι LI \ ι L

N—N N - N

H₀N-C- -CH- Null -CH₀- -H -S- -C C - CH.H ₀ NC- -CH- zero -CH ₀ - -H -S- -CC - CH.

CH S'CH S '

N-NN-N

Il IlIl Il

H₀N-C- -CH- Null -CH₀- -H -S- -C CtIH ₀ NC- -CH- zero -CH ₀ - -H -S- -C CtI

ο C₂H₅ yο C ₂ H ₅ y

Ν—ΝΝ — Ν

ti Itti It

H₀N-C- -CH₀- Null -CH₀- -H -S- -C N N-CH₃ H ₀ NC- -CH ₀ - zero -CH ₀ - -H -S- -CN N-CH ₃

N—N N - N

«I ti«I ti Η,Ν-C- -CH- Null -CH₀- -H -S- -CNΗ, Ν-C- -CH- zero -CH ₀ - -H -S- -CN

M t * \ /M t * \ /

CH₃ K - CH₃ CH ₃ K - CH ₃

Ν— ΝΝ— Ν

I· H H₀N-C- -CH- Null -CH₀- -H -S- -C N I · H H ₀ NC- -CH- zero -CH ₀ - -H -S- -CN

C₀H₁. N-CH, C ₀ H ₁ . N-CH,

⁵ 509807/1128 ⁵ 509807/1128

■U . Fort:r'·t.ζ"Ώ r· (}nr Tnbelie ■ U. Fort: r '· t.ζ "Ώ r · (} nr Tnbelie

Ver- Z A χ Λ Μ Υ ΒVer Z A χ Λ Μ Υ Β

bindung binding

0 Ν—Ν0 Ν — Ν

28 CH_-S- -CH₀- Null -CH₀- -H -S- -C C - CH.28 CH_-S- -CH ₀ - zero -CH ₀ - -H -S- -CC - CH.

3 „ 2 2 \ / .3 "2 2 \ /.

Ö SÖ S

0 N-N0 N-N

ti Il Ilti Il Il

29 CH₀-S- -CH₀- Null -CH₀- -H -S- -CN 3 „ 2 2 . ν ι 29 CH ₀ -S- -CH ₀ - zero -CH ₀ - -H -S- -CN 3 "2 2. ν ι

0 N- CH0 N- CH

Ν—ΝΝ — Ν

Il IIIl II

3030th NC-NC- -CH₂--CH ₂ - 11 -CH₂--CH ₂ - -H-H -S--S- -CC- CH
V;· -CC- CH
V; · 3131 NC-NC- -CH₂--CH ₂ - 11 -CH₂--CH ₂ - -H-H -S--S- Ν—Ν
Il Il
-C N
V-CH₃ Ν — Ν
Il Il
-CN
V-CH ₃ Ν—ΝΝ — Ν
It MIt M

32 NC- -CH₀- 2 -CH₀- -H -S- -C C - CH₀ 32 -CH NC ₀ - ₀ 2 -CH - -H -S- -CC - ₀ CH

2 2 . _v/ 2 2. _{v /}

Ν—ϊί 33 NC- -CH₀- 2 -CFL- -H -S- -C NΝ-ϊί 33 NC- -CH _0-2 -CFL- -H -S- -CN

V²· - ² ■V ² · - ^{2 ·}

509807/31?8509807/31? 8

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt hergestellt werden:The compounds according to the invention can be prepared as follows:

(a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel(a) by reacting a compound of the general formula

(IV)(IV)

CH₀-Y-BCH ₀ -YB

worin Y, B und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines reaktionsfähigen Derivats davon mit einer Säure der allgemeinen Formelwherein Y, B and M have the meanings given above, or a reactive derivative thereof with an acid the general formula

(0) f χ(0) f χ

Z-A-S-A₁-COOH (V)ZASA ₁ -COOH (V)

worin x, Z, A und A₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktiensfähigen Derivat davon;wherein x, Z, A and A _{1 have} the meanings given above, or with a reactive derivative thereof;

(b) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel(b) by reacting a compound of the general formula

(VI) CH₀-Y-B(VI) CH ₀ -YB

COOMCOOM

509807/1128509807/1128

worin A₁, Y, M und B die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ' . 'wherein A ₁ , Y, M and B have the meanings given above and X is a halogen atom, with a compound of the general formula '. '

Z-A-SH (ViI)Z-A-SH (ViI)

worin Z und A wie oben definiert sind, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin χ Ο bedeutet;wherein Z and A are as defined above, or with a reactive one Derivative thereof, with the formation of compounds of the formula I in which χ is Ο;

(c) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel(c) by reacting a compound of the general formula

S S. ^SS.

JU ^- CH₂-Y-B COOMJU ^ - CH ₂ -YB COOM

(VIII)(VIII)

worin M, Y, B und A, wie oben definiert sind, oder eines reaktionsfähigen Derivats davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwherein M, Y, B and A are as defined above, or one reactive Derivative thereof with a compound of the general formula

Z-A-X (IX)Z-A-X (IX)

worin Z, A und X wie oben definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin χ 0 bedeutet;wherein Z, A and X are as defined above to form a compound of formula (i) wherein χ is 0;

50980.7/112850980.7 / 1128

- 22 -- 22 -

(d). durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel(d). by reacting a compound of the general formula

(χ)(χ)

CH₂-O-C-CH COOM °CH ₂ -OC-CH COOM °

worin x, Z, A, A, und M- wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwherein x, Z, A, A, and M- are as defined above, with a Compound of the general formula

H-Y-B (XI)H-Y-B (XI)

worin Y und B wie oben definiert sind, oder einem Salz davon, und gewünschtenfalls durch Überführung der nach einem der Verfahren (a) bis (d) erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder gewünschtenfalls durch Herstellung der freien Verbindungen aus den Salzen und/oder gevmnschtenfalls durch Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren .wherein Y and B are as defined above, or a salt thereof, and , if desired, by converting the compounds obtained by one of processes (a) to (d) into pharmaceutically acceptable salts and / or, if desired, by preparing the free compounds from the salts and / or, if necessary, by separating a mixture of isomers into the individual isomers.

Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel IV .kann beispielsweise ein Silylester oder ein Aminsalz sein. Ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel (V) ist beispielsweise ein Acy!halogenid, ein Anhydrid, ein Amid, ein Azid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Salz, wie z.B. die mitA reactive derivative of a compound of the formula IV can be, for example, a silyl ester or an amine salt. A reactive derivative of an acid of the formula (V) is, for example, an acyl halide, an anhydride, an amide, a Azide, a reactive ester, or a salt such as that with

509807/1128509807/1128

Alkali- oder Erd!alkalimetallen, Ammoniak oder einer organischen Base gebildeten Salze.Alkali or alkaline earth metals, ammonia or an organic one Base formed salts.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel (V) kann .entweder bei Raumtemperatur oder unter kühlen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan_s Tetratvpdrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchloridjund gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat oder eines Trialkylamins, durchgeführt werden. Wenn die Verbindung der Formel V in Form einer freien Säure oder in Form eines Salzes umgesetzt wird, i%t es zweckmäßig, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt wird.The reaction between the compound of formula (IV) and the compound of formula (V) can 'either at room temperature or under cooling in a suitable solvent, such as acetone, dioxane, _s Tetratvpdrofuran, acetonitrile, chloroform, Methylenchloridjund optionally in the presence of a base, such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate or a trialkylamine. If the compound of the formula V is reacted in the form of a free acid or in the form of a salt, it is advantageous for the reaction to be carried out in the presence of a condensing agent such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (Vl) und der Verbindung der Formel (VII) oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, wie z.B. Salzen, vorzugsweise den Alkalisalzen, wird bei Temperaturen innerhalb des Bereiches zwischen etwa -30 und etwa -1-60 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. NaOH, KOH, Na₉CO,,, Triäthylamin und dgl., in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, bei dem es sich beispielsweise um Aceton, Chloroform,The reaction between the compound of the formula (VI) and the compound of the formula (VII) or its reactive derivatives, such as salts, preferably the alkali salts, is preferably carried out at temperatures within the range between about -30 and about -1-60 ° C at room temperature in the presence of an inorganic or organic base, such as NaOH, KOH, Na ₉ CO ,,, triethylamine and the like., Carried out in a suitable solvent, which is, for example, acetone, chloroform,

5 0 9 8 0 7/11285 0 9 8 0 7/1128

Methanol, Äthanol, Methylenchlorid und Wasser handeln kann. Wenn in der Verbindung der Formel (VII) die -SH-Gruppe nicht in ein Salz überführt ist, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalihydroxyds, eines Alkalicarbonate oder eines Trialkylamins, durchgeführt.Methanol, ethanol, methylene chloride and water can act. If the —SH group in the compound of the formula (VII) has not been converted into a salt, the reaction is preferably carried out in In the presence of a base such as an alkali hydroxide, an alkali carbonate or a trialkylamine.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VIII) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie z.B. einem Alkalisalz, und der Verbindung der Formel (IX) kann in wäßrigem Medium und in Gegenwart einer anorganischen Base und in einem organischen, vorzugsweise wasserfreien, Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperatur vorzugsweise innerhalb des Bereiches zwischen etwa -20 und etwa +50⁰C liegt.The reaction between the compound of the formula (VIII) or a reactive derivative thereof, such as an alkali salt, and the compound of the formula (IX) can be carried out in an aqueous medium and in the presence of an inorganic base and in an organic, preferably anhydrous, solvent, such as methylene chloride, chloroform, dioxane, an organic base are carried out in the presence of, wherein the reaction temperature is preferably within the range between about -20 and about +50 ⁰ C.

Die Umsetzung zwischen-der Verbindung der Formel (X) und dor Verbindung der Formel (XI) wird vorzugsweise in einem inerten lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Dimethylformamid, Dioxan, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform,durchgeführt, wenn ein Salz der Verbindung der Formel (X) verwendet wird, dann wird Wasser oder ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und einem Lösungsmittel, wie Aceton, Äthanol,The reaction between the compound of formula (X) and dor Compound of formula (XI) is preferably in an inert solvent, such as ethanol, dimethylformamide, dioxane, Acetone, methylene chloride, chloroform, carried out when a Salt of the compound of formula (X) is used, then water or a water-miscible solvent or a Mixture of water and a solvent such as acetone, ethanol,

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Dioxan, Tetrahydrofuran, bevorzugt verwendet. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa +5 und etwa +70 C variieren. Der pH-Wert wird zwischen etwa 5,0 und etwa 7,-5 gehalten. Erforderlichenfalls wird ein Puffer, wie z.B. Phosphat oder Natriumacetat, verwendet.Dioxane, tetrahydrofuran, are preferably used. The reaction temperature can vary between about +5 and about +70 ° C. The pH is maintained between about 5.0 and about 7.5. If necessary, a buffer such as phosphate or Sodium acetate, is used.

Die Verbindungen .der Formel (IV) können hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung der 7-Aminocephalosporansäure oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel H-Y-B unter Anwendung der in der Literatur bekannten Reaktionsbedingungen. Die Verbindungen der Formel (V), worin χ 0 bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Z-A-X, worin Z, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel HS-A,-COOH, worin A, wie oben definiert ist, unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu denjenigen sind, wie sie für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (VIII) und den Verbindungen der Formel (IX) angewendet werden. Die Verbindungen der Formel (V), worin χ 1 oder 2 bedeutet, können aus den Sulfiden hergestellt werden durch Behandlung derselben mit Oxydationsmitteln, wie z.B. H„0₂, ^vorzu8^swei^se in Essigsäure, oder KMnO,.The compounds of the formula (IV) can be prepared, for example, by reacting 7-aminocephalosporanic acid or a salt thereof with a compound of the formula HYB using the reaction conditions known in the literature. The compounds of the formula (V) in which χ denotes 0 can be prepared by reacting a compound of the formula ZAX in which Z, A and X have the meanings given above with a compound of the formula HS-A, -COOH in which A , as defined above, using reaction conditions analogous to those used for the reaction between the compounds of the formula (VIII) and the compounds of the formula (IX). The compounds of formula (V) wherein χ represents 1 or 2 may be prepared from the sulfides by treating it with oxidizing agents such as H _"2 0, 8 ^vorzu ^swe i ^se in acetic acid, or KMnO ,.

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Die Verbindungen der Formel (Vl) können hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung eines Acy!halogenids der FormelThe compounds of formula (VI) can be prepared for example by reacting an Acy! halide der formula

X-A₁-CO-X (XII)XA ₁ -CO-X (XII)

worin A- wie oben definiert ist und X ein Halogenatom bedeutet, oder eines funktionellen Äquivalents davon mit einer Verbindung der Formel (IV) oder durch Umsetzung einer Säure der Formelwherein A- is as defined above and X is a halogen atom, or a functional equivalent thereof with a compound of the formula (IV) or by reacting an acid the formula

X-A₁-COOH (XIII)XA ₁ -COOH (XIII)

worin A, wie oben definiert ist und X ein Halogenatom bedeutet, oder eines reaktionsfähigen Derivats dieser Säure mit einer Verbindung der Formel (IV).wherein A is as defined above and X is a halogen atom, or a reactive derivative of this acid with a compound of formula (IV).

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XII) und der Verbindung der Formel (IV) kann in'einem wäßrigen oder wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base und bei Temperaturen durchgeführt werden, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches zwischen etwa -10 undThe reaction between the compound of the formula (XII) and the compound of the formula (IV) can be carried out in an aqueous or anhydrous Solvents are carried out in the presence of an organic or inorganic base and at temperatures which preferably within the range between about -10 and

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etwa +25 C liegen. Beispiele für funktioneile Äquivalente der Verbindung der Formel (XII) sind Anhydride einschließlich der gemischten Anhydride, Azide, aktive Ester, Salze* Als reaktionsfähige Derivate der Säure der Formel (XIIT) können z.B. Acy!halogenide, Anhydride, Azide, Amide, aktive Ester und Salze verwendet werden.about +25 C. Examples of functional equivalents of the compound of formula (XII) include anhydrides of mixed anhydrides, azides, active esters, salts * As reactive Derivatives of the acid of the formula (XIIT) can, for example, acyl halides, anhydrides, azides, amides, active esters and Salts are used.

Die Verbindungen der Formel (VII) sind in der Literatur bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werfen. Die Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel HS-A.-COOH unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu den Bedingungen sind, wie sie für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (IV) mit den Verbindungen der Formel (V) angewendet werden. Die Verbindungen der Formel (IX) sowie die Verbindungen der Formel (XI) können leicht nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden oder sie sind in der Literatur bereits bekannte Verbindungen.The compounds of the formula (VII) are known in the literature or can be easily cast made by known methods. The compounds of formula (VIII) can be prepared for example by reacting the compounds of the formula (IV) with a compound of the formula HS-A.-COOH using of reaction conditions which are analogous to the conditions as they are for the reaction between the compounds of the formula (IV) can be used with the compounds of formula (V). The compounds of the formula (IX) and the compounds of Formula (XI) can be readily prepared from known compounds by known methods or they are in the literature already known connections.

Die Verbindungen der Formel (X) können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung der 7-Aminocephalosporansäure oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (V) unter An-The compounds of the formula (X) can be prepared, for example, by reacting 7-aminocephalosporanic acid or of a salt thereof with a compound of the formula (V) with an

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wendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu den Bedingungen sind, wie sie für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (IV) und den Verbindungen der Formel (V) angewendet werden. Racemische Verbindungen können"in die optischen Antipoden aufgespalten werden, beispielsweise durch Aufspaltung von Mischungen vor. diastereoisomeren Salzen durch fraktionierte Kristallisation und gewünschtenfalls durch Freisetzung der optischen Antipoden aus ihren Salzen.application of reaction conditions which are analogous to the conditions are as used for the reaction between the compounds of the formula (IV) and the compounds of the formula (V). Racemic compounds can "enter the optical antipodes." are split up, for example by splitting up mixtures. diastereoisomeric salts by fractionated Crystallization and, if desired, by releasing the optical antipodes from their salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe antibakterielle Aktivität in Tieren und Menschen sowohl gegenüber Gram-positiven als auch gegenüber Gram-negativen Bakterien auf und eignen sich daher für die Behandlung von durch Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen, wie z.B. Infektionen der Atemwege, z.B. Bronchitis, Bronchopneumonie, Brustfellentzündung, Hepatobiliarie und Abdominalinfektionen, z.B. Cholecystitis, Peritonitis, Elut- und Cardio*vaskulärInfektionen, z.B. Septikämie, HarnleiterInfektionen, z.B. Pyelonephritis, Cystitis, Entbindungs- und gynäkologischen Infektionen, z.B. Cervicitis, Endometritis, Ohren-, Nasen- und Halsinfektionen, z.B. Otitis, Sinusitis und Parotitis.The compounds of the invention have high antibacterial activity in animals and humans both against Gram-positive as well as against Gram-negative bacteria and are therefore suitable for the treatment of microorganisms caused infections, such as infections of the respiratory tract, e.g. bronchitis, bronchopneumonia, pleurisy, Hepatobiliary and abdominal infections, e.g. cholecystitis, peritonitis, elut and cardio * vascular infections, e.g. septicemia, ureter infections, e.g. pyelonephritis, Cystitis, childbirth and gynecological infections, e.g. cervicitis, endometritis, ear, nose and throat infections, e.g. otitis, sinusitis and parotitis.

Die minimale Inhibierungskonzentration (MIC) dieser VerbindungenThe minimum inhibition concentration (MIC) of these compounds

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liegt je nach den untersuchten Stämmen innerhalb des Bereiches von etwa 0,005 bis etwa 3 γ/ml. Es bat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder nach oraler Verabreichung oder vorzugsweise nach parenteraler Verabreichung wirksam absorbiert werden. Im letzteren Falle können diese Verbin» düngen beispielsweise erwachsenen Menschen in einer Menge innerhalb des Bereiches von etwa 100 bis etwa 200 mg pro Dosis, vorzugsweise von etwa 150 mg pro Dosis, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. sterilem Wasser oder in einer Lidocainhydrochloridlösung für die intramuskuläre Injektion und in sterilem Wasser, einer physiologischen Kochsalzlösung, einer Dextroselösung oder konventionellen intravenösen Flüssigkeiten oder Elektrolyten für die intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Bestimmung der Schmelzpunkte war in einigen Fällen etwas schwierig, weil die Verbindungen das Lösungsmittel festhalten. In diesen Fällen ist daher nach dem Wort Schmelzpunkt (F.) das Wort (Zersetzung) angegeben. Die IR-Spektran wurden in fester Phase oder in einer Nujol-Lösung unter Verwendung eines Perkin-Elmer 125-Spektrophotometers bestimmt, während die UV-Spektren in Methanollösung oder in einer Phosphatpufferlösung bei einem pH-Wert von 7,4 mit einem Bausch-Loinb-Garät bestimmt wurden.is within the range from about 0.005 to about 3 γ / ml, depending on the strains examined. The compounds of the invention have been shown to be effectively absorbed either after oral administration or, preferably, after parenteral administration. In the latter case, these compounds can fertilize, for example, adult humans in an amount within the range from about 100 to about 200 mg per dose, preferably from about 150 mg per dose, dissolved in a suitable solvent such as sterile water or in a lidocaine hydrochloride solution for intramuscular injection and administered in sterile water, a physiological saline solution, a dextrose solution, or conventional intravenous fluids or electrolytes for intravenous injection. Determination of the melting points was somewhat difficult in some cases because the compounds hold the solvent in place. In these cases, the word (decomposition) is given after the word melting point (F.). The IR spectra were determined in solid phase or in a Nujol solution using a Perkin-Elmer 125 spectrophotometer, while the UV spectra were determined in methanol solution or in a phosphate buffer solution at pH 7.4 with a Bausch Loinb Device have been determined.

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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.The following examples are intended to explain the invention in more detail. but without limiting it to that.

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Beispiel 1example 1

Zu einer 2,28 g Cyanomethyl-mercaptoessigsäure und 2,48 ml Triethylamin enthaltenden Lösung in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 2,34 irfl Isobutylchlorformiat, gelöst in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, unter Rühren zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10 C und nach dem Abkühlen auf -30 C wurde innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten eine 6 g 7-Amino-3-[2-(5-methyll,3,4-thiadiazoryl)thiomethyl]-A„-cephem-4-carbonsäure und 2,48 ml Triäthylamin enthaltende Lösung in 240 ml 50 Tiigem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe dieser Lösung wurde 1 Stunde lang eine zwischen -30 und -20 C und 1 Stunde lang eine zwischen -5 und -0 C variierende Temperatur aufrechterhalten, schließlich wurde die Lösung 3 Stunden lang bei Raum-To a 2.28 g of cyanomethyl mercaptoacetic acid and 2.48 ml Triethylamine-containing solution in 120 ml of anhydrous tetrahydrofuran, which had been cooled to -10 C, were 2.34 irfl Isobutyl chloroformate, dissolved in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran, added with stirring. After 30 minutes of stirring at -10 C and after cooling to -30 C was within a A period of 30 minutes 6 g of 7-amino-3- [2- (5-methyll, 3,4-thiadiazoryl) thiomethyl] -A "-cephem-4-carboxylic acid and 2.48 ml of solution containing triethylamine in 240 ml of 50 Tiigem tetrahydrofuran were added. After adding this solution was Maintain a temperature between -30 and -20 C for 1 hour and a temperature between -5 and -0 C for 1 hour, finally the solution was for 3 hours at room

temperatur gehalten. Nach dem Filtrieren der Lösung und der Entfernung des Tetrahydrofurans unter Vakuum wurde das zurückbleibende Produkt in 400 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 200 ml Äthyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 10 %iger HCl auf einen pH-Wert von 2,5 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser verdünnt, übertemperature kept. After filtering the solution and removing it of the tetrahydrofuran under vacuum, the remaining product was diluted in 400 ml of water and twice with 200 ml Ethyl ether extracted. The aqueous solution was brought to pH 2.5 with 10% HCl and extracted with ethyl acetate. The organic phase was diluted over with water

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Na^SO. getrocknet und zur Trockne eingedampft, das zurückbleibende Produkt wurde dann in athyläther gelöst und man erhr.elt ⁵>⁶ g 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ-cephem-4-carbonsäure, Ausbeute 70 %, Fy 128 bis 130°C (Zers.).Well ^ SO. dried and evaporated to dryness, the remaining product was then dissolved in ethyl ether and ⁵ > ⁶ g of 7 - [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ-cephem-4-carboxylic acid, yield 70%, Fy 128 to 130 ° C (dec.).

Analyse für ⁰I₅H₁₅N₅ ⁰A⁵A^{: ber}· C 39,4 H 3,30 N 15,23Analysis for ⁰ I ₅ H ₁₅ N ₅ ⁰ A ⁵ A ^{: calcd} . C 39.4 H 3.30 N 15.23

gef. " 39,62 3,38 15,55found "39.62 3.38 15.55

Die als Ausgangsmaterial verwendete Cyanomethylmercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer 18,4 g (0,2 Mol) in 400 ml 1 η NaOH enthaltenden Losung wurden innerhalb eines Zeitraumes von 20 Minuten 15,85 g (0,21 Mol) Chloracetonitril zugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und 1-stündigem Erhitzen auf 5 C wurde die Reaktionsmischung zweimal mit 100 ml Äthyläther extrahiert, die Ätherextrakte wurden dann entfernt. Nach dem Ansäuern der wäßrigen Lösung mit 50 %iger H„SO, bis auf einen pH-Wert von 2,5 und nach dem Extrahieren mit dreimal 150 ml Äthyläther wurde die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Na₂SO, getrocknet und eingedampft, wobei 21,50 g eines gelben Öls erhalten wurden, Ausbeute 82 %. ■The cyanomethylmercaptoacetic acid used as starting material was prepared as follows: 15.85 g (0.21 mol) of chloroacetonitrile were added to a solution containing 18.4 g (0.2 mol) in 400 ml of 1η NaOH over a period of 20 minutes. After stirring at room temperature for 24 hours and heating at 5 ° C. for 1 hour, the reaction mixture was extracted twice with 100 ml of ethyl ether, and the ether extracts were then removed. After acidifying the aqueous solution with 50% H “SO, up to a pH value of 2.5 and after extracting three times 150 ml of ethyl ether, the ethereal solution was washed with water _{, dried over Na 2} SO, and evaporated, yielding 21.50 g of a yellow oil, 82 % yield. ■

Nach dem gleichen Verfahren wurde die 7-[(<x-Cyano-ß-cyanoäthyl·Using the same procedure, the 7 - [(<x-cyano-ß-cyanoethyl

509807/1128509807/1128

thio)acetamido]-3-[2-(5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ _-cephem-4-carbonsäure hergestellt.thio) acetamido] -3- [2- (5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - Δ _ -cephem-4-carboxylic acid.

Analyse für C H₁₅N₆O₄S₄: ber. C 41,10 H 3,25 N 16,93Analysis for CH ₁₅ N ₆ O ₄ S ₄ : Calculated C 41.10 H 3.25 N 16.93

gef. 40,91 3,33 ' 16,71found 40.91 3.33 '16.71

Beispiel 2Example 2

Zu einer 1,14 g Cyanomethylmercaptoessigsäure in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung wurden unter Rühren und unter Kühlen mit Eis 3 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 15 Minuten wurde zu dieser Lösung eine 3 g 7-Amino-3-[2-(5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]cephem-4-carbonsäure und 0,84 g NaHCO, in 80 ml 50 %igem wäßrigem Tetrahydrofuran enthaltende Lösung zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, Filtrieren und Entfernen des Tetrahydrofurans bei 35 bis 40 C unter vermindertem Druck wurde das zurückbleibende Produkt in 300 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 200 ml Äthylacetat überschichtet und mit 40 %iger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,5 gebracht. Die organische Phase wurde dann abgetrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit 100 ml Äthylacetat . extrahiert, die organischen Extrakte wurden gemeinsam getrocknet, auf ein geringes Volumen eingeengt und in Äthyläther gelöst, wobei 3 g 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4- thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure, Ausbeute 75 %,To a solution containing 1.14 g of cyanomethylmercaptoacetic acid in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added 3 g of dicyclohexylcarbodiimide while stirring and while cooling with ice. After 15 minutes, 3 g of 7-amino-3- [2- (5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] cephem-4-carboxylic acid and 0.84 g of NaHCO in 80 ml of 50% were added to this solution % strength aqueous tetrahydrofuran-containing solution was added. After stirring for 2 hours at room temperature, filtration and removal of the tetrahydrofuran at 35 to 40 ° C. under reduced pressure, the product which remained was dissolved in 300 ml of water. The solution was covered with a layer of 200 ml of ethyl acetate and brought to a pH of 2.5 with 40% phosphoric acid. The organic phase was then separated and the aqueous phase was washed twice with 100 ml of ethyl acetate. extracted, the organic extracts were dried together, concentrated to a small volume and dissolved in ethyl ether, 3 g of 7 - [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl ] - Δ -cephem-4-carboxylic acid, yield 75%,

509807/1128509807/1128

F. 128 bis 13O°C (Zers.), erhalten wurden. Analyse für C₁₅H₁₅N₅O₄S₄: ber. C 39,4 H 3,30 N 15,23Mp 128-130 ° C (dec.). Analysis for C ₁₅ H ₁₅ N ₅ O ₄ S ₄ : calcd. C 39.4 H 3.30 N 15.23

gef. 39,57 3,26 15,43found 39.57 3.26 15.43

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: -Using the same procedure, the following compounds were made: -

7-[Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-IH-1,3,4-triazoIyI)-thiomethyl]-Λ„-cephem-4-carbonsäure, F. 95 bis 98 C (Zers.) Analyse für C^H^NgO^i ber. C 41,00 K 3,64 N 19,27- [Cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-methyl-IH-1,3,4-triazoIyI) -thiomethyl] - Λ "-cephem-4-carboxylic acid, m.p. 95 to 98 C (dec. ) Analysis for C ^ H ^ NgO ^ i calcd. C 41.00 K 3.64 N 19.2

gef. 40,83 3,75 18,92found 40.83 3.75 18.92

7-[a-Cyanoäthylthio)-acetamido]-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazoIyI)-thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure, F. 115 bis 116 C (Zers.). Analyse für C^H₁₇N₅O₄S₄:' ber. C 40,79 H 3,63 N 14,877- [a-Cyanoethylthio) -acetamido] -3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazoIyI) -thiomethyl] -Δ-cephem-4-carboxylic acid, m.p. 115 to 116 C (dec. ). Analysis for C 1 H ₁₇ N ₅ O ₄ S ₄ : Calculated C 40.79 H 3.63 N 14.87

gef. 40,55 3,69 14;71found 40.55 3.69 14; 71

7-[(Cyanomethylsuiphoxyd)-acetamido]-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazo IyI)- thiomethyl]- Δ„-cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylsulphoxyd)acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-A_n-cephem-4-carbonsäure. 7 - [(Cyanomethyl sulfoxide) acetamido] -3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazo IyI) -thiomethyl] - Δ "-cephem-4-carboxylic acid; 7 - [(Cyanomethylsulphoxide) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI) thiomethyl] -A _n -cephem-4-carboxylic acid.

509307/1128509307/1128

Eine A,07 ^ des Natriumsalzes der 7-[(Cyanomethylthio)acet~ amido]cephalosporansäure, 0,84 g iIaIIC0„ und 1,75 g 2-liercapto-5-acetaia1no-l,3,4-thiadiazol in 100 ml eines Phospbatpuffers (pH 6,5) enthaltende Lösung wurde 6 Stunden lang bei 50 C gerührt. NcU'h dem Abkühlen und Überschichten mit Äthylacetat wurde der pH-Wert mit 10 %iger HCl auf 2,5 gebracht. Durch Filtrieren wurde ein festes Produkt erhalten, das dann mit Äthylätht!!· gewaschen wurde unter Bildung von 3,5 g 7-[(Cyanomethy ItW ι·)acetamido]-3-[2-(5-acetaroido-1,3,4-thiadiazolyI)-thiomethy I ]- A „-cephem-4-carbo'nsäure. Anelyse fih; C₃₆H₃₆N₆O₅S₄: ber. C 38,35 H 3,22 N 16,79 One A, 07 ^ of the sodium salt of 7 - [(cyanomethylthio) acet ~ amido] cephalosporanic acid, 0.84 g of iIaIICO "and 1.75 g of 2-liercapto-5-acetaia1no-1,3,4-thiadiazole in 100 ml of a Solution containing phosphate buffer (pH 6.5) was stirred at 50 ° C. for 6 hours. After cooling and covering with ethyl acetate, the pH was brought to 2.5 with 10% HCl. A solid product was obtained by filtration, which was then washed with ethyl ether to give 3.5 g of 7 - [(Cyanomethy ItW ι ·) acetamido] -3- [2- (5-acetaroido-1,3, 4-thiadiazolyI) -thiomethy I] - A "-cephem-4-carbonic acid. Anelyse fih; C ₃₆ H ₃₆ N ₆ O ₅ S ₄ : Calcd. C 38.35 H 3.22 N 16.79

gef. 38,43 3,34 16,86 found 38.43 3.34 16.86

Die als Ausgangsmaterial verwendete 7-[(Cyanomethylthio)acetamido ]-ctM*hnlosporansäure wurde hergestellt durch Umsetzung von Cyanomethy Imercaptoessigsäure mit 7-ACA nach dem in Anspruch 1 beschriebenen Verfahren.The 7 - [(cyanomethylthio) acetamido used as starting material ] -ctM * hnlosporansäure was prepared by reacting Cyanomethy Imercaptoacetic acid with 7-ACA according to claim 1 described procedure.

Nach dem gleichen Verfahren wurde die 7-[(Cyanomethy lthio )acetamido] 3- [2- (5-a·.·.·.; r»o-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl]- Δ -cephem-4-carbonsäure hergestellt.Using the same procedure, the 7 - [(Cyanomethy lthio) acetamido] 3- [2- (5-a ·. ·. · .; r »o-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - Δ -cephem-4-carboxylic acid manufactured.

509807/112 8'509807/112 8 '

Analyse für "C₁ .IL. IvO. S, : ber. C 36,7 H 3,08 H 18,34Analysis for "C ₁ .IL. IvO. S,: calcd. C 36.7 H 3.08 H 18.34

gef. 36,82 3,21 18,26found 36.82 3.21 18.26

Beispiel 4Example 4

Zu einer 2,62 g Cyanomethyltnercaptoes sigsäur e und 3,8 ml Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid enthaltenden Lösung, die auf -5 C abgekühlt worden war, wurden 2,55 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 30 ml Methylenchlorid, zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei -5 C gerührt. Diese Lösung wurde dann zu einer 3,28 g 7-Amino-3-[5-(l-äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ_-cephem-4-carbonsäure und 3,5 ml Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid enthaltenden Lösung, die auf -5 C abgekühlt worden war, zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei -5 C und nach dem Extrahieren mit 120 ml" Wasser wurde der wäßrige Extrakt mit CH₃-COOH bis auf einen pH-Wert von 4,5 bis 5,0 angesäuert, dann mit entfärbender Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 8 %iger HCl bis auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen ein-To a solution containing 2.62 g of cyanomethyltnercaptoes sigsäur e and 3.8 ml of triethylamine in 30 ml of methylene chloride, which had been cooled to -5 ° C., 2.55 ml of pivaloyl chloride, dissolved in 30 ml of methylene chloride, were added and the solution was 1 Stirred at -5 C for one hour. This solution was then added to a 3.28 g 7-amino-3- [5- (l-ethyl-l, 2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - carboxylic acid 4-_-cephem-Δ and 3.5 ml Triethylamine in 50 ml of anhydrous methylene chloride-containing solution which had been cooled to -5 ° C. was added. After stirring for 1 hour at -5 ° C. and after extraction with 120 ml of water, the aqueous extract was _{acidified with CH 3} -COOH to a pH of 4.5 to 5.0, then treated with decolorizing charcoal and filtered The filtrate was acidified to pH 2 with 8% HCl, then extracted with ethyl acetate. The organic solution was washed with water, dried and reduced to a small volume.

509 807/1128509 807/1128

geengt, dann in Äthyläther gelöst und das feste Produkt wurde durch Filtrieren erhalten. Nach gründlichem Waschen mit Äthyläther und Trocknen bei 50 C unter Vakuum erhielt man 3,5 g 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)- thiomethyl]-A „-cephem-4-carbonsäure, IRfKBr): 2250 cm" (C=N), 1780 cm"¹ (C=O) ß-Lactam, 1725 cm"¹ (C=O) Amid, 1670 cm"¹ (C=O) Säure,. 1625 cm"¹ (C=C)£ ; UV (MeOIl):concentrated, then dissolved in ethyl ether and the solid product was obtained by filtration. After thorough washing with ethyl ether and drying at 50 C under vacuum, 3.5 g of 7 - [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] were obtained - A "-cephem-4-carboxylic acid, IRfKBr): 2250 cm" (C = N), 1780 cm " ¹ (C = O) β-lactam, 1725 cm" ¹ (C = O) amide, 1670 cm " ¹ (C = O) acid ,. 1625 cm " ¹ (C = C) £; UV (MeOIl):

X max = 270 m/u, E l· = 228.
/ ' 1 cmX max = 270 m / u, E l = 228.
/ ' 1 cm

Analyse für C₁₄H₁₅N₇O₄S₃: ber. C 38,2 H 3,43 N 22,22Analysis for C ₁₄ H ₁₅ N ₇ O ₄ S ₃ : Calculated C 38.2 H 3.43 N 22.22

gef. 38,33 3,68 21,91found 38.33 3.68 21.91

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:Following the same procedure, the following compounds were made manufactured:

7- [ (Cyanomethylthio ) acetamido ]-3- [5- (1-ätliyl-l, 2,3,4-tetrazolyl)· thiomethyl]- Δ--cephem-4-carbonsäure
UV (MeOH): A max = 260 m/u; E¹ ⁷^ - 187 Analyse für C₁₅H₁₇N₇O₄S₃: ber.: C 39,59 H 3,76 N 21,41 7- [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) • thiomethyl] - Δ - cephem-4-carboxylic acid
UV (MeOH): A max = 260 m / u; E ¹ ⁷ ^ - 187 Analysis for C ₁₅ H ₁₇ N ₇ O ₄ S ₃ : Calculated: C 39.59 H 3.76 N 21.41

gef.: 39,70 3,92 21,21found: 39.70 3.92 21.21

7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-isopropyM,2,3,4-tetrazolyl )thiomethyl]- A--cephem-4-carbonsäure; 7- [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-isopropyM, 2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - A-cephem-4-carboxylic acid;

500607/1128500607/1128

7- [ (Cyanornethylthio )acetamido ]-3- [5- (1-ter t. -butyl-1,2,3,4- tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(2-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl )thiomethyI]-Δ -cephem-4-carbonsäure.7- [(cyano-methylthio) acetamido] -3- [5- (1-tert-butyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - Δ -cephem-4-carboxylic acid; 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (2-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ-cephem-4-carboxylic acid.

Beispiel 5Example 5

Zu einer Suspension von 4,5 g Thiodiglykolsäure in 100 ml Benzol wurden 11,5 g Oxalylchlorid zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren bei 25 C und Eindampfen bis zur Trockne unter Vakuuta wurde das erhaltene Säurechlorid direkt für die nachfolgenden Stufen verwendet.To a suspension of 4.5 g of thiodiglycolic acid in 100 ml Benzene was added to 11.5 g of oxalyl chloride. After 16 hours Stirring at 25 C and evaporation to dryness under vacuum, the acid chloride obtained was used directly for the following Stages used.

Zu einer 3,44 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-^_-cephem-4rcarbonsäure und 2,7 g NaHCO., in 50 ml Wasser und 35 ml Aceton enthaltenden Lösung wurde eine 0,01 Mol des Säurechlorids in 30 ml Aceton enthaltende Lösung zugegeben, wobei.die Temperatur bei 0 C gehalten wurde. Nach 1-stündigem Rühren bei 0 bis 5 C, wobei der pH-Wert zwischen 7 und 8 gehalten wurde, und nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Äther gewaschen, um das Aceton zu entfernen, anschließend wurde mit 5 %iger HCl bis auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. DasTo a 3.44 g of 7-amino-3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - ^ _ -cephem-carboxylic acid and 2.7 g of NaHCO., in 50 ml of water and 35 ml of acetone containing solution became a 0.01 mol of the acid chloride in 30 ml of acetone-containing solution was added, whereby the temperature was kept at 0 C. To Stirring for 1 hour at 0 to 5 ° C., the pH being kept between 7 and 8, and after stirring for 2 hours at room temperature the solution was washed with ether to remove the acetone, then was with 5% HCl except for one acidified to pH 1 and extracted with ethyl acetate. That

509807/1128509807/1128

zurückbleibende Produkt wurde in Äthyläther gelöst und man erhielt 3,33 g 1- [(Carboxyraethyltliio)acetamido]-3-[2-(5-raet*iyll,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure.The remaining product was dissolved in ethyl ether and 3.33 g of 1- [(carboxyraethyltliio) acetamido] -3- [2- (5-raet * iyl, 3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ-cephem-4-carboxylic acid were obtained .

Analyse für ^C ₁₅ ^H ₁6^N4°6^S4^{! ber}* ^{C 37}>^{8 H 3}»³⁷ ' ^{N 13}->⁷⁶ Analysis for ^C ₁₅ ^H ₁ 6 ^N 4 ° 6 ^S 4 ^{! about} * ^{C 37} > ^{8 H 3} » ³⁷ ' ^{N 13} -> ⁷⁶

- ' gef. 38,1 3,43 11,65- 'found. 38.1 3.43 11.65

Beispiel 6Example 6

Zu einer 1,3 g Carboxamidomethylmercaptoessigsäure in 60 ml \tfasserfreiern Aceton und 1,23 ml Triäthylarain enthaltenden Lösung, die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 1,07 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 20 ml wasserfreiem Aceton, unter Rühren zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10 C und nach dem Abkühlen auf -30 C wurde dann eine 3 g der 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiornethyl]-Zi _-cephem-4-carbonsäure und 1,23 ml Triethylamin in 10Ö ml 50 %igem Aceton enthaltende Lösung zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang zwischen -20 und -30 C, dann 1 Stunde lang zwischen -5 und 0 C und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Acetons unter Vakuum wurde das zurückbleibende Produkt mit 200 ml Wasser verdünnt und mit zweimal 100 ml Äthyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde nach der Abtrennung mit 10 %iger HCl auf einen pH-Wert von 2,5 gebracht und mit Äthylacetat extra™.1.07 ml of pivaloyl chloride dissolved in 20 ml of anhydrous acetone were added with stirring to a solution containing 1.3 g of carboxamidomethylmercaptoacetic acid in 60 ml of water-free acetone and 1.23 ml of triethylarain, which had been cooled to -10 ° C. After 30 minutes of stirring at -10 ° C. and after cooling to -30 ° C., a 3 g of the 7-amino-3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiadiazolyl] thiornethyl] -Zi _ -cephem-4-carboxylic acid and 1.23 ml of triethylamine in 10Ö ml of 50% acetone-containing solution were added. The solution was stirred for 1 hour between -20 and -30 ° C., then for 1 hour between -5 and 0 ° C. and then for 3 hours at room temperature. After filtration and evaporation of the acetone in vacuo, the remaining product was diluted with 200 ml of water and extracted twice with 100 ml of ethyl ether. After separation, the aqueous solution was brought to a pH of 2.5 with 10% HCl and with ethyl acetate extra ™.

509807/1128509807/1128

hiert. Di? organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über V7asserfreiem ila^SO, getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt, wobei 2,4 g 7-[(Carboxamidomethylthio)acetamido]~ 3-[(2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thioinethyl]-Ä -cephem-4-carbonsäure, Ausbeute 60 %, F. 132 bis 135 C (Zers.), erhalten wurden.here. Di? organic phase was washed with water, over V7 anhydrous ila ^ SO, dried and reduced to a low volume concentrated, with 2.4 g of 7 - [(Carboxamidomethylthio) acetamido] ~ 3 - [(2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thioinethyl] -Ä -cephem-4-carboxylic acid, Yield 60%, m.p. 132 to 135 ° C (dec.).

Analyse für C₁₅H₁₇N₅O₅S : ber. C 38,00 H 3,60 N 14,72Analysis for C ₁₅ H ₁₇ N ₅ O ₅ S: Calculated C 38.00 H 3.60 N 14.72

gef. 37,90 3,71 14,90found 37.90 3.71 14.90

Die als Ausgangsmaterial verwendete Carboxamidomethylmercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer Natriumathylatlösung, hergestellt durch Auflösen von 2,3 g Natrium in 120 ml wasserfreiem Äthanol, wurden 9,2 g Thioglykolsäure unter Rühren zugegeben. Nach dem Eindampfen des Alkohols wurde das gebildete Natriumsalz mit 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid behandelt. Zu eier Suspension wurden 9,35 g Chloracetamid, gelöst in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid, zubegeben, es wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde lang bei 40 bis 50 C gerührt. Das Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende Produkt wurde in 200 ml Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern mit 50 %iger HoSO, und nach dem Extrahieren mit fünfmal 100 ml Äthylacetat wurde die organische PhaseThe carboxamidomethyl mercaptoacetic acid used as the starting material was prepared as follows: to a sodium ethylate solution, prepared by dissolving 2.3 g of sodium in 120 ml of anhydrous ethanol, 9.2 g of thioglycolic acid was added with stirring admitted. After evaporation of the alcohol, the sodium salt formed was treated with 100 ml of anhydrous dimethylformamide. 9.35 g of chloroacetamide dissolved in 100 ml were added to the suspension anhydrous dimethylformamide, was added for 5 hours at room temperature and then for 1 hour at 40 to 50 ° C touched. The dimethylformamide was removed under reduced pressure and the remaining product was dissolved in 200 ml of water solved. After acidification with 50% HoSO and after extraction with five times 100 ml of ethyl acetate was the organic phase

509807/1128509807/1128

mit einer gesättigten MaCl-Lösung gewaschen, dann über Ka_?CG, getrocknet und zur Trockne eingedampft, v/obei 10,5 g eines weißen festen Produktes erhalten wurden, F. 125 bis 127 C, Ausbeute 70 %.washed with a saturated MaCl solution, then over Ka _? CG, dried and evaporated to dryness, v / o 10.5 g of a white solid product were obtained, mp 125-127 ° C., yield 70%.

Beispiel 7Example 7

Zu einer 2,07 g (a-Cyano)benzylmercaptoessigsäure und 1,4 ml Triäthylamin in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung, die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 1,32 ml Isobutylchlorformiat, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10 C wurde eine 3,44 g 7-Amino-3-[2-(-5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl).thiomethyl]-Ä cephem-4-carbonsäure und 1,4 ml Triäthylamin in 100 ml 60 %igem Tetrahydrofuran enthaltende Lösung zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 0 bis 5 C wurde das Tetrahydrofuran unter Vakuum abgedampft, es wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; die wäßrige Lösung wurde mit 40 %iger H^PO, angesäuert, dann wurde in Äthyläther gelöst und«man erhielt 2,1 g 7-{[(a-Cyano)benzylthio]acetamido] -3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ^-cephem-4-carbonsäure, F. 178 bis 180 C (Zers.).To a 2.07 g of (a-cyano) benzyl mercaptoacetic acid and 1.4 ml Triethylamine in 80 ml of anhydrous tetrahydrofuran-containing solution which had been cooled to -10 C, 1.32 ml of isobutyl chloroformate, dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran was added with stirring. After stirring at -10 C for 30 minutes, a 3.44 g 7-Amino-3- [2 - (-5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) .thiomethyl] -Ä cephem-4-carboxylic acid and 1.4 ml of triethylamine in 100 ml of 60% tetrahydrofuran-containing solution were added. After 3 hours Stirring at 0 to 5 C, the tetrahydrofuran was evaporated off under vacuum, it was diluted with water and with ethyl acetate extracted; the aqueous solution was acidified with 40% H ^ PO, it was then dissolved in ethyl ether and 2.1 g were obtained 7 - {[(a-Cyano) benzylthio] acetamido] -3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - Δ ^ -cephem-4-carboxylic acid, m.p. 178 to 180 C (dec.).

509807/1128509807/1128

Analyse für C₀₁H_1nN₁-O₇S₇: ber. C 47,30 Π 3,59 N 13,3":· 21 19 j 4 4 'Analysis for C ₀₁ H _1n N ₁ -O ₇ S ₇ : calc. C 47.30 3.59 N 13.3 ": · 21 19 j 4 4 '

gef. 47,36 3,70 12,9:.found 47.36 3.70 12.9 :.

Die als Ausgangsmaterial verwendete («-Cyano )benz3^rlrnere.cptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: "zu 34,6 ml Penzylcyanid, erhitzt auf 105 bis 110 C, wurden innerhalb 1 Stunde 16,9 ml Brom zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei 105 C ur;.- nach dem Destillieren wurden 42 g (α-Brom)benzylcyanid, Kp bis 14O°C/15 mm, erhalten. The («-Cyano) benz3 ^r internal.cptoacetic acid used as starting material was prepared as follows:" 16.9 ml of bromine were added over 1 hour to 34.6 ml of penzyl cyanide, heated to 105 to 110 ° C. After stirring for 30 minutes at 105 C ur; - after distillation, 42 g of (α-bromine) benzyl cyanide, boiling point up to 140 ° C / 15 mm, were obtained.

Zu einer 9,21 g Thioglykolsäure in 100 ml 2 η NaOH enthaltenden Lösung, die auf 0 C abgekühlt worden war, wurden 19,6 g (cc-Eron;)· benzylcyanid zugetropft und es wurde 2 Stunden lang bei Raum temperatur gerührt. Die Umsetzung war exotherm und die Tempera-19.6 g of (cc-eron;) benzyl cyanide were added dropwise to a solution containing 9.21 g of thioglycolic acid in 100 ml of 2η NaOH , which had been cooled to 0 C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The implementation was exothermic and the temperature

tür stieg auf 35 C an. Nach dem Ansäuern mit 40 %iger H-PO, und nach dem Extrahieren mit Äthylacetat, dem Trocknen und Eindampfen bis zur Trockne wurde nach der Behandlung mit Petrol- äther ein sich verfestigendes öliges Produkt in einer Menge von 16,5 g erhalten, Ausbeute 80 %, F. 69 bis 71°C. door rose to 35 C. After acidification with 40% H-PO, and after extraction with ethyl acetate, drying and evaporation to dryness, a solidifying oily product was obtained in an amount of 16.5 g after treatment with petroleum ether, yield 80 %, M.p. 69 to 71 ° C.

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:Following the same procedure, the following compounds were made manufactured:

509807/1128509807/1128

7"[[(fi-Cyano)phenylthio]-acrttaiiiiclo'|-3-j"2-(5-raethyl-l,3,4-thi.acj:i azolyl)Lhiomethyl]- Δ -cephc:m-4-carbonsäure7 "[[(fi-cyano) phenylthio] -acrttaiiiiclo '| -3-j" 2- (5-raethyl-1,3,4-thi.acj: i azolyl) lhiomethyl] - Δ -cephc: m-4-carboxylic acid

Analyse für C_1nIL-K₁-O-S₁.: ber. C 42,30 II 3,18 K 12.97 ^J 19 17 5 4 5 ' 'Analysis for C _1n _IL-1 K -OS _1: calc. C 42.30 12.97 II 3.18 K ^J 19 17 5 4 5 ''.

gef. 42,15 3,22 12,71found 42.15 3.22 12.71

7- j[ (rx-Cyano )pyridyltnethylthio ]-acetarnidoj -3- [2-(5-raeUhyl-l, 3_}4-thiadiazolylthiometliyl]-A ,-cephem-4-carbonsäure Analyse für C₂₀H₁₃N O₄S₄: ber. C. 44,95 H 3,39 N 15,707- j [(rx-cyano) pyridyltnethylthio] -acetarnidoj -3- [2- (5-raeUhyl-1,3 _} 4-thiadiazolylthiomethyl] -A, -cephem-4-carboxylic acid analysis for C ₂₀ H ₁₃ NO ₄ S ₄ : Calcd. C. 44.95 H 3.39 N 15.70

gef. 44,82 3,42 15,55found 44.82 3.42 15.55

7-I[(a-Cyano)-(p-hydroxy)-benzylthio]-acetamido}-3-[2-(5-methy1· l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ_-cephem-^:-carbonsäure Analyse für ^c ₂i^H ₁9^N5°5^S4^{i ber}· ^{c 45}>⁸⁵ H 3,48 N 12,747-I [(a-cyano) - (p-hydroxy) -benzylthio] -acetamido} -3- [2- (5-methy1 · l, 3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - Δ _ -cephem- ^: -carboxylic acid analysis for ^c ₂ i ^H ₁ 9 ^N 5 ° 5 ^S 4 ^{i over} ^{c 45} > ⁸⁵ H 3.48 N 12.74

gef. 45,63 3,52 12,61found 45.63 3.52 12.61

7- f[ (a-Cyano)benzylthio]-acetamido) -3- [5- (1-metlr-1-1,2,3.4-tetrazolyl)thiomethyl]-A _-cephem-4-carbonsäu^e Analyse für C₂₀H₁₉N₇O₄S₃: ber. C 46,40 H 3,70 N 18,957- f [(a-Cyano) benzylthio] -acetamido) -3- [5- (1-methyl-1-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -A_-cephem-4-carboxylic acid analysis for C ₂₀ H ₁₉ N ₇ O ₄ S ₃ : calcd. C 46.40 H 3.70 N 18.95

gef. . 46,41 4,01 18,42found . 46.41 4.01 18.42

Beispiel 8 . Example 8 .

Zu einer 0,9 g (ß-Cyano)-(ß-chlor)-äthylmercaptoessigsäure in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung,To a solution containing 0.9 g of (ß-cyano) - (ß-chloro) ethyl mercaptoacetic acid in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran,

509807/1128509807/1128

die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 0,7 ml Triäthylamin und 0,67 ml Pivaloylchloricl zugegeben. Nach 30-ininütigcrn Rühren bei -10 C wurde eine 1,72 g 7-Amino-3-[2-(5-methyll,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]- <A „-cephem-4-carbonsäure und 0,7 ml Triäthylamin in 30 ml Tetrahydrofuran und 20ml Wasser enthaltende Lösung zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei -10 bis 0 C und nach dem Filtrieren der Lösung, dem Eindampfen des Tetrahydrofurans unter Vakuum, dem Verdünnen mit Wasser und dem Extrahieren mit Äthyläther wurde die wäßrige Lösung mit 40 %iger H_PO, angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, zur Trockne eingedampft, dann in Äthyläther gelöst und man erhielt 1,8 g 7-[(ß-Cyano-ß-chlor-äthylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- & -cephem-4-carbonsäure, F. 100°C (Zers.).which had been cooled to -10 ° C., 0.7 ml of triethylamine and 0.67 ml of pivaloylchloricl were added. After stirring for 30 minutes at -10 ° C., 1.72 g of 7-amino-3- [2- (5-methyll, 3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - <A "-cephem-4-carboxylic acid and 0 , 7 ml of triethylamine in 30 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of water-containing solution were added. After stirring for 3 hours at -10 to 0 C and after filtering the solution, evaporating the tetrahydrofuran under vacuum, diluting with water and extracting with ethyl ether, the aqueous solution was acidified with 40% H_PO and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried, evaporated to dryness, then dissolved in ethyl ether and 1.8 g of 7 - [(ß-cyano-ß-chloro-ethylthio) acetamido] -3- [2- (5- methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - & -cephem-4-carboxylic acid, m.p. 100 ° C (dec.).

Analyse für C₁₆H₁₆ClN₅O₄S₄: ber. C 37,98 H 3,19 N 13,85Analysis for C ₁₆ H ₁₆ ClN ₅ O ₄ S ₄ : calcd. C 37.98 H 3.19 N 13.85

gef. 38,10 3,33 13,64found 38.10 3.33 13.64

Die als Ausgangsmaterial vervrendete (ß-Cyano-ß-chlor)äthylmereaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: 5,52 g Thioglykolsäure wurden in 60 ml 2· η NaOH gelöst, der pH-Wert wurde mit Eisessig (CH-COOH) auf 8 gebracht, zu der Lösung wurdenThe (ß-cyano-ß-chloro) ethylmereaptoacetic acid used as the starting material was prepared as follows: 5.52 g of thioglycolic acid were dissolved in 60 ml of 2 · η NaOH, the pH value became brought to 8 with glacial acetic acid (CH-COOH) were added to the solution

509807/1128509807/1128

5,25 g α-Chloracrylnitri.l zugetropft, es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 40 /oiger H „PO. bis auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Mach der Extraktion mit Äthyläther, nach dem Trocknen und Eindampfen bis zur Trockne wurde ein öliges Produkt erhalten.5.25 g of α-chloroacrylonitrile was added dropwise, it was for 3 hours stirred at room temperature and then with 40% H “PO. until acidified to a pH of 2.5. Make the extraction with ethyl ether, after drying and evaporation to dryness obtain an oily product.

Beispiel 9Example 9

Zu einer 0,815 g (a-Carboxamido)äthylmercaptoessigsäure in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0,7 ml Triäthylamin und 3 Tropfen. N-Methylmorpholin enthaltenden Lösung, die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 0,67 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran^unter Rühren zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10 C und Abkühlen auf -20⁰C wurde dann eine 1,72 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ_-cephem-4-carbonsäure und 0,7 ml Triäthylamin in 50 ml 60 %igem Tetrahydrofuran enthaltende Lösung zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei einer Temperatur zwischen -20 und -10 C, anschließendem 1-stündigem Rühren bei einer Temperatur zwischen -5 und 0 C und 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, nach dem Filtrieren, Verdampfen des Tetrahydrofurans unter Vakuum, nach dem Verdünnen mit 50 ml Wasser und Extrahieren mit zweimal 80 ml Äthyläther wurde die wäßrige Lö-To a 0.815 g of (a-carboxamido) ethyl mercaptoacetic acid in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 0.7 ml of triethylamine and 3 drops. N-methylmorpholine-containing solution which had been cooled to -10 ° C., 0.67 ml of pivaloyl chloride dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran ^ were added with stirring. After stirring for 30 minutes at -10 C and cooling to -20 ⁰ C were added a 1.72 g of 7-amino-3- [2- (5-methyl-l, 3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - Δ _ -cephem-4-carboxylic acid and 0.7 ml of triethylamine in 50 ml of 60% tetrahydrofuran-containing solution were added. After stirring for 1 hour at a temperature between -20 and -10 C, then stirring for 1 hour at a temperature between -5 and 0 C and stirring for 1 hour at room temperature, after filtration, evaporation of the tetrahydrofuran under vacuum, after Dilute with 50 ml of water and extract with twice 80 ml of ethyl ether, the aqueous solution

509607/1128-509607 / 1128-

sung mit 85 %iger H PO. auf einer pH-Wert von 2,'i gebrachL uuü mit Athylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gev7aschen, über Na^SO get:roc!:net, zur Trockne eingedarnpf j und in Äthyläther gelöst. Nach dem Filtrieren wurde etas feste Produkt in 50 ml Aceton gelost und nach dem Abfiltrieren des unlöslichen pechartigen zurückbleibenden Produktes wurde a.uf ein geringes Volumen eingeengt, mit Athylather verdünnt und der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wobei 1,9 g 7-[[(ct-Carboxamido)äthylthio]acetamidoJ-3-[2-(5-methyl-l,-3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A -cephem-4-carbonsäure, F. 95 bis 99 C, erhalten wurden.solution with 85% H PO. extracted at a pH of 2, 'i gebrachL uuü with ethylacetate. The organic phase was washed with water, get: roc!: Net over sodium carbonate, evaporated to dryness and dissolved in ethyl ether. After filtration, the solid product was dissolved in 50 ml of acetone and, after the insoluble, pitch-like remaining product had been filtered off, it was concentrated to a small volume, diluted with ethyl ether and the solid obtained was filtered off, 1.9 g of 7 - [[( ct-carboxamido) ethylthio] acetamidoJ-3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -A -cephem-4-carboxylic acid, mp 95 to 99 ° C., were obtained.

Analyse für ^G ₁₆ ^H ₁₉ ^N5^O5^S ₄ ^{: ber}· C 39,25 H 3,91 N 14,30Analysis for ^G ₁₆ ^H ₁₉ ^N 5 ^O 5 ^S ₄ ^{: calcd} . C 39.25 H 3.91 N 14.30

gef. 39,14 4,03 14,11found 39.14 4.03 14.11

Die als Ausgangsmaterial verwendete (α-Carboxamido)äthylnercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer Natriummethylatlösung, hergestellt durch Auflösen von 2,3 g Natrium in 100 ml wasserfreiem Methanol, wurden 4,6 g Thioglykolsäure zuge- The (α-carboxamido) äthylnercaptoacetic acid used as starting material was prepared as follows: 4.6 g of thioglycolic acid were added to a sodium methylate solution, prepared by dissolving 2.3 g of sodium in 100 ml of anhydrous methanol.

geben, dann wurden nach 30-rriinütigem Rühren bei Raumtemperatur 5,38 g a-Chlorpropionamid zugegeben. Nach IS-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, nach dem Abkühlen, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockne unter Vakuum vnir'de das Produkt in then, after stirring for 30 minutes at room temperature, 5.38 g of α-chloropropionamide were added. After stirring for 15 minutes at room temperature, after cooling, filtering and evaporating the filtrate to dryness under vacuum, the product is vnir'de in

509807/1128509807/1128

'wasser gelöst, rait Äthylacetat gewaschen und der pH~Wer;i~ wurde mit 20 %iger 1I„SO, auf 2,5 gebracht. 1,-ach dem Extrahieren nit Äthylacetat, nach dem Trocknen und Eindampfen bis zur Trockne wurden 5,7 g eines weißen festen Produktes erhalten, Ausbeute 70 %. F. 108 bis 110⁰C.Dissolved water, washed with ethyl acetate, and the pH was brought to 2.5 with 20% strength 11 SO. 1, after extraction with ethyl acetate, after drying and evaporation to dryness, 5.7 g of a white solid product were obtained, yield 70%. F. 108 to 110 ⁰ C.

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:Using the same procedure, the following compounds were made:

7~f [(ct-Carboxamido)propylthio]-acetamidoJ--3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A -cephem-4-carbonsäure; 7- JJ (a-Carboxamido)äthylthio jacetamidoj- -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A -cephem-4-carbonsäure Analyse für C ₅H N O₅S : ber. C 38,.O4 II 4,04 N 20,717 ~ f [(ct -carboxamido) propylthio] acetamidoJ - 3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -A -cephem-4-carboxylic acid; 7- JJ (a-carboxamido) äthylthio jacetamidoj- -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -A -cephem-4-carboxylic acid analysis for C ₅ HNO ₅ S: calcd. C 38, .O4 II 4.04 N 20.71

gef. 38,58 4,15 20,57found 38.58 4.15 20.57

Beispiel 10 · . Example 10 ·.

Zu einer 1,48 g (2-0xopropyl)-mercaptoessigsäure und 1,4 ml Triäthylamiii in 100 ml wasserfreiem Aceton enthaltende Lösung, die auf -20 C abgekühlt worden war, \rarden 1,32 ml Isobutylchlorfortniat zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20 C,To a solution containing 1.48 g of (2-oxopropyl) mercaptoacetic acid and 1.4 ml of triethylamine in 100 ml of anhydrous acetone, which had been cooled to -20 C, \ rare 1.32 ml of isobutyl chloroformate admitted. After stirring for 30 minutes at -20 C,

509807/1128509807/1128

nach dem Abkühlen auf -30 G wurde langsam eine 3,44 g 7-Amino-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazoIyI) thiomethyl ]- Δ -cephe?n-4-carbonsäure und 1,4 ml Triethylamin in 80 ml 50 %igem Aceton enthaltende Lösung zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei -20 C, 1-stündigem Rühren bei 0 bis 5 C und 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und nach dem Filtrieren wurde das zurückbleibende Produkt mit 60 ml Wasser gewaschen und mit zweimal 200 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 η H„SO, auf einen pH-Wert von 2,0 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Ka₂SO, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Das dabei zurückbleibende ölige Produkt wurde durch Behandeln tTiit Äthyläther verfestigt und man erhielt 3,5 g 7-j[(2-Oxoprcp3>■l)thio]acetamidol·■ 3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure, F. 62 bis 65 G (Zers.).After cooling to -30 G, 3.44 g of 7-amino-3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazoIyI) thiomethyl] - Δ-cephe? n-4-carboxylic acid and 1 , 4 ml of triethylamine in 80 ml of 50% acetone-containing solution were added. After stirring at -20 ° C. for 1 hour, stirring at 0 ° to 5 ° C. for 1 hour and stirring at room temperature for 3 hours and after filtering, the product which remained was washed with 60 ml of water and extracted twice with 200 ml of ether. The aqueous solution was brought to a pH of 2.0 with 1 H 2 SO and extracted with ethyl acetate. The organic phase was _{dried over Ka 2} SO and concentrated to dryness in vacuo. The oily product which remained was solidified by treatment with ethyl ether and 3.5 g of 7-j [(2-oxoprcp3> ■ l) thio] acetamidol · ■ 3- [2- (5-methyl-1,3,4 -thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ-cephem-4-carboxylic acid, m.p. 62 to 65 G (dec.).

Analyse für C H -N₄O₅S,: ber. C 40,48 H 3,82 N 11,80Analysis for CH -N ₄ O ₅ S,: Calculated C 40.48 H 3.82 N 11.80

gef. 40,31 3,93 12,07found 40.31 3.93 12.07

Die als Zwischenprodukt verwendete (2-0xopropyl)mercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer 13,9 ml Thioglykolsäure in 400 ml 1 η NaOH enthaltenden Lösung wurden unter Rühren 30, 9 ml Monochloraceton zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur und 1 Stunde lang bei 50 C gerührt. Nach dem Abkühlen und Extrahieren mit zweimal 100 mlThe (2-oxopropyl) mercaptoacetic acid used as an intermediate was prepared as follows: to a 13.9 ml thioglycolic acid in a solution containing 400 ml of 1 η NaOH, 30.9 ml of monochloroacetone were added with stirring. The reaction mixture was Stirred for 24 hours at room temperature and 1 hour at 50.degree. After cooling and extracting with 100 ml twice

509807/1128509807/1128

Äthyläther wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Lösung wurde mit 50 %iger H₃SO^ auf einen pH-Wert von 2,5 gebracht und mit NaCl gesättigt. Nach dem Extrahieren mit viermal 100 ml Äthyläther wurde die organische Phase mit 100 ml einer mit NaCl gesättigten wäßrigen Lösung gewaschen, über Na„SO, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, dann wurde das zurückbleibende Produkt destilliert, Kp. 140 bis 143 C/0,4 mm. Nach dem Stehenlassen verfestigte sich das Produkt und es wurde aus Benzol kristallisiert, F. 51 bis 53°C, Ausbeute 80 %.Ethyl ether, the organic phase was separated off and the aqueous solution was _{brought to a pH of 2.5 with 50% H 3} SO ^ and saturated with NaCl. After extraction with four times 100 ml of ethyl ether, the organic phase was washed with 100 ml of an aqueous solution saturated with NaCl, dried over Na “SO” and evaporated to dryness in vacuo, then the product that remained was distilled, boiling point 140 to 143 C / 0.4 mm. After standing, the product solidified and it was crystallized from benzene, mp 51 to 53 ° C, yield 80%.

■Nach dem gleichen Verfahren wurde die 7--[[(2-Oxopropyl)thio]~ acetamidoJ-3-[5-(1-methyl-(1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ_- cephem-4-carbonsäure hergestellt.■ The 7 - [[(2-Oxopropyl) thio] ~ acetamidoJ-3- [5- (1-methyl- (1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - Δ_- cephem-4-carboxylic acid produced.

Beispiel 11Example 11

Eine 1,50 g [(2-Hydroxy)propyl]mercaptoessigsäure in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 2,0 g N-Trimethyl-silylacetamid und 1,5 ml Triäthylamin enthaltende Lösung wurde 2 Stunden lang in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf -10 C wurden langsam 2,0 ml Isobutylchlorformiat zugegeben, dann wurde die Lösung 20 Minuten lang bei -10 C gerührt. Zu dieser Mischung, άίύ auf -5 C abgekühlt wurde, wurdeA solution containing 1.50 g of [(2-hydroxy) propyl] mercaptoacetic acid in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 2.0 g of N-trimethylsilylacetamide and 1.5 ml of triethylamine was refluxed for 2 hours in a stream of nitrogen. After cooling to -10 ° C., 2.0 ml of isobutyl chloroformate were slowly added, then the solution was stirred at -10 ° C. for 20 minutes. To this mixture, it was cooled down to -5 ° C

509807/1128509807/1128

unter Rühren eine Lösung zugegeban, die 3,44 g 7-Λκϋ_ηο-3-[2-.(5-methyl-l, 3,4-thiadiazo LyI) thiomethyl]- A -caphein-4-carbonsäure und 1,8 ml Triäthylamin in 40 ml 50 %igcm Tetrcihydrofiiran enthielt. Ihich. 1-stündigem Rühren bei -5°C, anschließendem 1 l/2-stündigem Rühren bei Raumt&rajjerGtur v.-urde das Tetrahydrofuran unter Vakuum abgedampft und das zxirückbleibende Produkt wurde mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, dann wurde die wäßrige Phase abgekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und mit 8 %iger HCl auf einen pH-Wert von 1,5 gebracht. Die organische Phase v.airje zur Trockne eingedampft, das zurückbleibende Produkt wurde in Methanol gelöst und mit Äthyläther wieder ausgefällt unter Bildung von 3,9 g 7- i[(2-Hydroxy)propylthio]acetamido^-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyI]-Δ„-cephem-4-carbonsäure. while stirring, a solution containing 3.44 g of 7-Λκϋ_ηο-3- [2 -. (5-methyl-1,3,4-thiadiazo LyI) thiomethyl] - A -caphein-4-carboxylic acid and 1.8 ml Triethylamine in 40 ml of 50% tetrcihydrofiiran contained. Me. Stirring for 1 hour at -5 ° C., then stirring for 1 1/2 hours at Raumt & rajjerGtur v.-urde the tetrahydrofuran evaporated under vacuum and the remaining product was diluted with water. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate, then the aqueous phase was cooled, covered with ethyl acetate and brought to a pH of 1.5 with 8% HCl. The organic phase was evaporated to dryness from air, the remaining product was dissolved in methanol and reprecipitated with ethyl ether to give 3.9 g of 7- i [(2-hydroxy) propylthio] acetamido ^ -3- [2- (5 -methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ "-cephem-4-carboxylic acid.

Die als Ausgangsmaterial verwendete [(2-Hydroxy)propyl]mercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer 1,48 g (2-0xopropyl)mercaptoessigsäure in 15 ml Dioxan enthaltenden Lösung, die auf 5 bis 10 C abgekühlt worden war, vmrde innerhalb eines Zeitraumes von 5 bis 10 Minuten unter Rühren eine 0,570 g ITcBII., in 15 ml Wasser enthaltende Lösung zugegeben. Nach 12-stündigein Rühren bei Raumtemperatur und nach dem Verdünnen mit 60 ml Wasser The [(2-hydroxy) propyl] mercaptoacetic acid used as starting material was prepared as follows: to a solution containing 1.48 g of (2-oxopropyl) mercaptoacetic acid in 15 ml of dioxane which had been cooled to 5 to 10 ° C., vmrde within a A solution containing 0.570 g of ITcBII. In 15 ml of water was added over a period of 5 to 10 minutes with stirring. After stirring for 12 hours at room temperature and after diluting with 60 ml of water

509807/1128509807/1128

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

und Ext ι: abler on mit drei—mal 50 ml Äthy läther wurde die wäßrige Lösimg mit HaCl gesättigt, mit 20 %iger U^SO^ auf einen ptJ-Uert von 2,5 angesäuert und mit viel?—mal 50 ml Athylather extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, dann in Isopropylalkohol gelöst und zur Trockne eingedampft unter Bildung eines bereits reinen Öls, das für die Verwendung in der nachfolgenden Reaktion geeignet ■war (Ausbeute 80 %).and Ext ι: abler on with three — times 50 ml of ethyl ether, the aqueous solution was saturated with HaCl, acidified with 20% U ^ SO ^ to a value of 2.5 and extracted with a lot of 50 ml of ethyl ether . The organic phase was dried and evaporated to dryness in vacuo, then dissolved in isopropyl alcohol and evaporated to dryness to give an already pure oil suitable for use in the subsequent reaction (yield 80%).

Beispiel 12Example 12

Zu einer 1,31 g Cyanomethylmercaptoessigsäure in 60 ml wasser-'freiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung wurden 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 30-minütiger.i Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung zugegeben, die 3,58 g 7τAmino-3-[5-(l-ß-hydroxyäthyl-l,2,3,4-tetrazolyl-)-thiomethyl-A~-cephem-> /!-carbonsäure und 0,84 g Natriumbicarbonat in 80 ml 50 %igem Tetrahydrofuran enthielt. Die Lösung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, das Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum abgedampft, der Dicyclohexylhc-rnstoff wurde abfiltriert und nach dem Ansäuern und Extrahieren mit Äthylacetat wurde die Lösung mj.t V/asser gewaschen, dann getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft und in /-thylather gelöst. Das so erhaltene feste Produkt wurde filtriert, dann erneut in ALl^lncetntTo a 1.31 g in 60 ml water Cyanomethylmercaptoessigsäure 'tetrahydrofuran solution containing 2.06 g of dicyclohexylcarbodiimide was added. After stirring for 30 minutes at room temperature, a solution was added which contained 3.58 g of 7τ-amino-3- [5- (l-ß-hydroxyethyl-1,2,3,4-tetrazolyl -) - thiomethyl-A ~ - cephem-> /! - carboxylic acid and 0.84 g of sodium bicarbonate in 80 ml of 50% tetrahydrofuran. The solution was stirred for 12 hours at room temperature, the tetrahydrofuran was evaporated in vacuo, the dicyclohexyl hydrogen was filtered off and, after acidification and extraction with ethyl acetate, the solution was washed with water / water, then dried and evaporated to dryness in vacuo and dissolved in / -thylether. The solid product thus obtained was filtered, then again immersed in aluminum

509807/1128509807/1128

gelöst und mit Äthyläther vzieder ausgefällt unter Bildung von 3,9 g 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-ß-hydroxyäthy1-r,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ η-cephem-4-carbonsäure.dissolved and precipitated vzieder with ethyl ether to form 3.9 g of 7 - [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-ß-hydroxyäthy1-r, 2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ η - cephem-4-carboxylic acid.

Nach dem gleichen Verfahren vmrden die folgenden Verbindungen hergestellt:Using the same procedure, make the following connections manufactured:

7- [ (oc-Cyanoäthylthio) acetamido ]-3- [5- (1-ß-hydroxyäthy 1-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl-Δ .,-cephem-4-carbonsäure7- [(oc-cyanoethylthio) acetamido] -3- [5- (1-β-hydroxyethyl 1-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ o-cephem-4-carboxylic acid 7 - [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5H-1,3,4-thiadiazolyl) -thiomethyl-Δ ., - cephem-4-carboxylic acid

IR (KBr): 1770 cm"¹ (C=O) ß-Lactam;IR (KBr): 1770 cm " ¹ (C = O) β-lactam;

UV (pH-Puffer = 7,4): λ max = 271 m/u, E ] ^% = 261,8 (i ,11610)UV (pH buffer = 7.4): λ max = 271 m / u, E ] ^% = 261.8 (i , 11610)

/ J. CIU/ J. CIU

Analyse für C₁₄H₁₃N₅O₄S : ber. C 37,92 H 2,95 N 15,79Analysis for C ₁₄ H ₁₃ N ₅ O ₄ S: Calculated C 37.92 H 2.95 N 15.79

gef. 38,23 3,10 15,69found 38.23 3.10 15.69

Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel: R_f = 0,68 (Aceton: Wasser:AcOH - 180:20:10)Thin layer chromatography on silica gel: R _f = 0.68 (acetone: water: AcOH - 180: 20: 10)

7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Ä«-cephem-4-carbonsäure 7 - [(α-Cyanoethylthio) acetamido] -3- [2- (5H-1,3,4-thiadiazolyl) -thiomethyl] -Ä «-cephem-4-carboxylic acid

Beispiel 13Example 13

Zu einer 0,725 g (a-Cyano)äthylmercaptoessigsäure, 0,7 ml Triethylamin und 0,1 ml N-Kethylmorpholin in 40 ml wasserfreiemTo a 0.725 g of (a-cyano) ethyl mercaptoacetic acid, 0.7 ml of triethylamine and 0.1 ml of N-Kethylmorpholine in 40 ml of anhydrous

509807/1128509807/1128

Aceton enthaltenden Lösung, die auf -20 C abgekühlt worden war, wurden unter Rühren 0,65 ml Isobutylchlorformiat zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20 C wurde zu dieser Lösung eine Lösung zugegeben, die 1,64 g 7-Amino-3-[5-(l-methyll,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ -cephem-4-carbonsäure und 0,7 ml Triäthylamin in 40 ml 50 %igem Aceton enthielt·. Nach 1-stündigem Rühren bei -20 C, anschließendem 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, nach dem Abdampfen von Aceton, dem Ansäuern mit H.-PO, und dem Extrahieren mit Äthylacetat, nach dem Trocknen, Einengen auf ein geringes Volumen und nach dem Ausfällen mit Äthyläther erhielt man 1,6 g 7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ_-cephem-4-carbonsäure, die bei 50 C unter Vakuum im Ofen getrocknet worden war; IR (KBr): 2240 cm" (G=N),Acetone-containing solution which had been cooled to -20 ° C., 0.65 ml of isobutyl chloroformate were added with stirring. After stirring for 30 minutes at -20 ° C., a solution was added to this solution containing 1.64 g of 7-amino-3- [5- (l-methyll, 2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - Δ -cephem-4-carboxylic acid and 0.7 ml of triethylamine in 40 ml of 50% acetone ·. To Stirring for 1 hour at -20 C, followed by 2 hours Stirring at room temperature, after evaporating off acetone, acidifying with H.-PO, and extracting with ethyl acetate, after drying, concentration to a small volume and after precipitation with ethyl ether, 1.6 g of 7 - [(a-cyanoethylthio) acetamido] -3- [5- (l-methyl-l, 2,3,4- tetrazolyl) thiomethyl] -Δ_-cephem-4-carboxylic acid, which had been dried in an oven at 50 C under vacuum; IR (KBr): 2240 cm "(G = N),

1780 cm"¹ (C=O) ß-Lactam; UV (MeOH): λ max = 268 m/u,1780 cm " ¹ (C = O) ß-lactam; UV (MeOH): λ max = 268 m / u,

17
E ° = 192; Dünnschichtchromatographie an Silicagel: 17th
E ° = 192; Thin layer chromatography on silica gel:

1 cm
R_f =» 0,58 (Me₂C0:Wasser:Ac0H - 180:20:10).1 cm
R _f = »0.58 (Me ₂ C0: water: Ac0H - 180: 20: 10).

Analyse für C₁₅H₇N₇O₄S₃: ber. C 39,34 H 3,76 N 21,52Analysis for C ₁₅ H ₇ N ₇ O ₄ S ₃ : Calculated C 39.34 H 3.76 N 21.52

gef. 39,42 3,86 21,32found 39.42 3.86 21.32

Die als Ausgangsmaterial verwendete (oc-Cyano)äthylmercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer 2,3 g metallisches Natrium in 100 ml Methanol enthaltenden Lösung wurden 3,46 ml Thioglykolsäure und dann 4,14 ml cc-ChlorpropylnitrilThe (oc-cyano) ethyl mercaptoacetic acid used as the starting material was prepared as follows: to a solution containing 2.3 g of metallic sodium in 100 ml of methanol 3.46 ml of thioglycolic acid and then 4.14 ml of cc-chloropropyl nitrile

5 0 9807/11285 0 9807/1128

zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur und nach anschließendem 1-stündigem Rühren bei 50 C, nach dem Abkühlen, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats wurde die erhaltene Lösung in Wasser gelöst, angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei ein zurückbleibendes öliger* Produkt erhalten wurde, das destilliert wurde, Kp. 135 bis 137°C/O,5 mm (Ausbeute 70 %).admitted. After stirring overnight at room temperature and then stirring for 1 hour at 50 C, after cooling, Filtration and evaporation of the filtrate, the resulting solution was dissolved in water, acidified with ethyl acetate extracted, dried and evaporated to give a residual oily * product which was distilled, Bp 135 to 137 ° C / 0.5 mm (yield 70%).

7-[(a-Cyanopropyl-thio)acetamido]-3-[5-(1-methy1-1,2,3,4-tetrazo IyI)- thiome thy I]-A o-cephem-4-carbonsäure; 7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyi)· thiomethyl]- Δ--cephem-4-carbonsäurej7 - [(α-Cyanopropyl-thio) acetamido] -3- [5- (1-methy1-1,2,3,4-tetrazo IyI) - thiome thy I] -A o-cephem-4-carboxylic acid; 7 - [(a-Cyanopropylthio) acetamido] -3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyi) · thiomethyl] - Δ - cephem-4-carboxylic acid j

7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Δ^-cephem-4-carbonsäurej ·7 - [(α-Cyanopropylthio) acetamido] -3- [2- (5H-1,3,4-thiadiazolyl) -thiomethyl] -Δ ^ -cephem-4-carboxylic acid j ·

7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[5-(lH-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethylj-Δ --cephem-4-carbonsäure;7 - [(α-Cyanoethylthio) acetamido] -3- [5- (1H-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethylj-Δ --cephem-4-carboxylic acid;

7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(lH-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δq~cephem-4-carbonsäurej
7-[(_a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[5-(lH-l,2,3,4-tetrazolyl)-7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1H-1,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl] -Δq ~ cephem-4-carboxylic acid j
7 - [( _a -Cyanopropylthio) acetamido] -3- [5- (1H-l, 2,3,4-tetrazolyl) -

509807/1128509807/1128

tliiomethyl]- Δ --cephem-4-carbonsaure.tliiomethyl] - Δ - cephem-4-carboxylic acid.

2*343402 * 34340

Die als Ausgangsmaterial verwendete (a-Cyano)propylmercaptoessigsäure wurde nach einem Verfahren hergestellt, das analog zu demjenigen ist, wie es für die Herstellung der (oc-Cyano)r äthylmercaptoessigsäure beschrieben worden ist.The (a-cyano) propyl mercaptoacetic acid used as the starting material was prepared by a process analogous to that used for the preparation of the (oc-cyano) r ethylmercaptoacetic acid has been described.

Beispiel 14Example 14

Zu einer 0,755 g (Carboxamido)methylmercaptoessigsäure in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung wurden 1,03 g Dic3^Tclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine 1,64 g 7-Amino-3-[5-(l-metlwl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ ο-cephem-4-carbonsäure und 0,42 g Natriunibicarbonat in 40 ml 50 %igem Tetrahydrofuran enthaltende Lösung zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Tetrahydrofuran unter Vakuum abgedampft und der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, dann wurde die Lösung angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter Vakuum eingedampft und schließlich in Petroläther gelöst, wobei nach dem Trocknen im Ofen unter einem Vakuum bei 50°C 1,2 g 7-[(Carboxamidomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]^ _-cephem-4-carbonsäure erhalten \njrden, IR (KBr): 1780 cm" (C=O) ß-Lactam;To a solution containing 0.755 g of (carboxamido) methyl mercaptoacetic acid in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added 1.03 g of Dic3 ^T cyclohexylcarbodiimide. After stirring for 30 minutes at room temperature, 1.64 g of 7-amino-3- [5- (l-metlwl-l, 2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ ο-cephem-4-carboxylic acid and 0 , 42 g of sodium bicarbonate in 40 ml of 50% tetrahydrofuran-containing solution were added. After stirring for 1 hour, the tetrahydrofuran was evaporated under vacuum and the dicyclohexylurea was filtered off, then the solution was acidified, extracted with ethyl acetate, dried and evaporated under vacuum and finally dissolved in petroleum ether, after drying in the oven under a vacuum at 50 ° C 1.2 g of 7 - [(carboxamidomethylthio) acetamido] -3- [5- (l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] ^ _-cephem-4-carboxylic acid obtained \ njrden, IR ( KBr): 1780 cm "(C = O) β-lactam;

509807/1128509807/1128

_. _v ,. max = 266 m/u, E= 170j Chromatographie an_. _v,. max = 266 m / u, E = 170j chromatography

' 1 CHI ' 1 CHI

Silicagel: R_f « 0,34 (Me₂CO:Wasser:AcOH = 180:20:10). Analyse für C₄H₁₇N₇O₅S₃J ber. C 36,59 H 3,73 N 21,34Silica gel: R _f «0.34 (Me ₂ CO: water: AcOH = 180: 20: 10). Analysis for C ₄ H ₁₇ N ₇ O ₅ S ₃ J calcd. C 36.59 H 3.73 N 21.34

gef. 36,71 3,92 21,23found 36.71 3.92 21.23

7-[(Carboxamidomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δo-cephem-4-carbonsäurej 7- [[(ct-Carboxamido)äthylthio]-acetamido) -3- [5-(1-äthyl-l, 2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure j 7- |[(a-Methyl-a-carboxamido)-äthylthio]-acetamido] -3-[5-(lmethy 1-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsä.urej 7-/[(a-Carboxamido)propylthio]acetamido}-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure j 7-/[(a-Carboxamido)propylthio]-acetamidoj-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thioacetamido]-Δ «-cephem-4-carbonsäure; 7-{[(a-Carboxamido)propylthio]-acetamido]-3-[5-(1-äthyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thioacetamido]-Δ n-cephem-4-carbonsäure.7 - [(Carboxamidomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δo-cephem-4-carboxylic acid j 7- [[(ct-Carboxamido) ethylthio] acetamido) -3- [5- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ o-cephem-4-carboxylic acid j 7- | [(a-methyl-a-carboxamido) ethylthio] acetamido] -3- [5- (lmethy 1-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ o -cephem-4-carboxylic acid 7 - / [(α-Carboxamido) propylthio] acetamido} -3- [2- (5H-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ o-cephem-4-carboxylic acid j 7 - / [(α-carboxamido) propylthio] -acetamidoj-3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI) thioacetamido] -Δ «-Cephem-4-carboxylic acid; 7 - {[(α-Carboxamido) propylthio] acetamido] -3- [5- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thioacetamido] -Δ n-cephem-4-carboxylic acid.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten verschiedenen substituierten (Carboxamido)methylmercaptoessigsäuraiwurden nach einem Verfahren hergestellt, wie es nachfolgend für (a-Carbox-The various substituted ones used as starting materials (Carboxamido) methylmercaptoacetic acid were prepared by a process as described below for (a-carbox-

509807/1128509807/1128

amido)äthylraercaptoessigsäure beschrieben wird: 0,1 Mol metallisches Ma wurden in 100 ml wasserfreiem CH-OH gelöst, die Lösung wurde dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und es wurden 5,38 g a-Chlorpropionamid in 30 ml CH-OII zugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert, zur Trockne eingedampft, in etwas Wasser gelöst, mit H-PO, angesäuert, wieder und wieder mit Äthylacetat extrahiert, dann getrocknet, zur Trockne eingedampft, in Petroläther gelöst und filtriert, F. 115 bis 117 C, Ausbeute 80 %.amido) äthylraercaptoacetic acid is described: 0.1 mol metallic ma were dissolved in 100 ml of anhydrous CH-OH, the solution was then for 30 minutes at room temperature stirred and 5.38 g of α-chloropropionamide in 30 ml of CH-OII admitted. After stirring at room temperature for 18 hours the solid obtained is filtered off, evaporated to dryness, dissolved in a little water, acidified with H-PO, again and again extracted with ethyl acetate, then dried, evaporated to dryness, dissolved in petroleum ether and filtered, m.p. 115 to 117 C, Yield 80%.

Beispiel 15Example 15

Zu einer 2,55 g (a-Cyano)~(ß-cyano)äthylmercäptoessigsäure in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung, die auf -50 C abgekühlt worden war, wurden 2 ml Triäthylamin und dann innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten 1,42 ml Äthylchlorformiat zugegeben. Die Mischung wurde dann 30 Minuten lang bei -50 C gerührt, anschließend wurde eine Lösung zugegeben, die 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A -,~^Ct-P 4-carbonsäure und 4,16 ml Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid enthielt. Nach 30-minütigem Rühren bei -50 C und anschließendem 30-minütigem Rühren bei -20 C wurden zu dieser Lösung 30 ml einer 10 %igen Lösung von KH₂PO, zugegeben. Die Phasen wurden dannTo a solution containing 2.55 g of (α-cyano) ~ (ß-cyano) äthylmercäptoessigsäure in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran, which had been cooled to -50 ° C., 2 ml of triethylamine and then 1.42 were added over a period of 15 minutes ml ethyl chloroformate added. The mixture was then stirred for 30 minutes at -50 ° C., then a solution was added which contained 7-amino-3- [5- (l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -A -, ~ ^Ct -P 4-carboxylic acid and 4.16 ml of triethylamine in 50 ml of methylene chloride. After stirring at -50 ° C. for 30 minutes and then stirring at -20 ° C. for 30 minutes, 30 ml of a 10% strength solution of KH ₂ PO were added to this solution. The phases were then

509807/1128509807/1128

voneinander getrennt und die wäßrige Phase wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit einer molaren Phosphatpufferlösung bei einem pH-Wert von 5 gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt, mit 150 ml Äthylacetat überschichtet, mit 23 %iger HCl angesäuert, um den pH-Wert auf 2,5 zu bringen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt und in Äthyläther gegossen. Nach dem Filtrieren des erhaltenen Produktes und· dem Trocknen im Ofen bei 50 C unter Vakuum erhielt man 2,5 g 7-[(a-Cyano-ß-cyanoäthylthio)acetamido]· 3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-Δ „-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatographie an Silicagel: R-. = 0,68 (Aceton:Wasser:AcOH = 180:20:10); IR (KBr) = 2240 cm"¹ (C=N), 1775 cm"¹ (C=O) ß-Lactam, 1720 cm"¹ (C=O) Amid, 1670 cm"¹ (C=O) Säure, 1625 cm"¹ (C=C) Δ ₃·separated from each other and the aqueous phase was extracted with 50 ml of ethyl acetate. The organic phases were combined and washed with a molar phosphate buffer solution at a pH of 5. The aqueous phases were combined, covered with a layer of 150 ml of ethyl acetate and acidified with 23% HCl in order to bring the pH to 2.5. The organic phase was separated off, dried and concentrated to a small volume and poured into ethyl ether. After filtering the product obtained and drying it in the oven at 50 ° C. under vacuum, 2.5 g of 7 - [(a-cyano-ß-cyanoethylthio) acetamido] 3- [5- (1-methyl-1, 2,3,4-tetrazoIyI) thiomethyl] -Δ “-cephem-4-carboxylic acid, thin layer chromatography on silica gel: R-. = 0.68 (acetone: water: AcOH = 180: 20: 10); IR (KBr) = 2240 cm " ¹ (C = N), 1775 cm" ¹ (C = O) β-lactam, 1720 cm " ¹ (C = O) amide, 1670 cm" ¹ (C = O) acid, 1625 cm " ¹ (C = C) Δ ₃ ·

Analyse für ^C ₁₆ ^H16^H8°4^S3^{: ber}* ^{C 40}>^{03 H 3}»³⁶ N 23,30Analysis for ^C ₁₆ ^H 16 ^H 8 ° 4 ^S 3 ^{: calc.} ^{C 40} > ^{03 H 3} » ³⁶ N 23.30

gef. 39,96 3,47 23,05found 39.96 3.47 23.05

Die als Ausgangsmaterial verwendete (a-Cyano)-(ß-cyano)äthylmercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: 11,5 g Maleinsäuredinitril und 9,8 ml Thioglykolsäure in 70 ml Wasser wurden 2 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen, Extrahieren mit Äthylacetat, Trocknen über Na₂SO, und Eindampfen zur Trockne The (α-cyano) - (ß-cyano) äthylmercaptoacetic acid used as starting material was prepared as follows: 11.5 g of maleic acid dinitrile and 9.8 ml of thioglycolic acid in 70 ml of water were heated to 90 ° C. for 2 hours. After cooling, extraction with ethyl acetate, drying over Na ₂ SO and evaporation to dryness

509807/1128509807/1128

VTurde ein Öl erhalten, das für die Verblendung in der nachfolgenden Reaktion bereits rein genug \?ar.An oil was obtained that was suitable for veneering in the subsequent Reaction already pure enough \? Ar.

Mach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:Following the same procedure, the following compounds were made manufactured:

7«- [(Cy anome thy Ithio) acetamido ]-3- [2- (5-methyl-1,3; 4-oxadiazolyl)- 7 «- [(Cy anome thy Ithio) acetamido] -3- [2- (5-methyl-1,3; 4-oxadiazolyl) -

thiomethyl]-Δ »-cephem-4-carbonsäure; IR (KBr) = 2240 cm"¹ (CsN); 1750 cm"¹ (C=O) ß-Lactamj UV (MeOH)ί Amax = 264 m/uj E¹ °^/o = 210thiomethyl] -Δ »-cephem-4-carboxylic acid; IR (KBr) = 2240 cm " ¹ (CsN); 1750 cm" ¹ (C = O) β-lactamj UV (MeOH) ί Amax = 264 m / uj E ¹ ° ^{/ o} = 210

/ l cm/ l cm

Analyse für C₁₅H₁₅N₅O₅S₃* ^ber· ^c ^0,80 H 3,43 N 15,90Analysis for C ₁₅ H ₁₅ N ₅ O ₅ S ₃ * ^calcd . ^C ^ 0.80 H 3.43 N 15.90

gef. 40,57 3,46 15,76found 40.57 3.46 15.76

7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(3-methyl-1₉ 2,4-thiadiazoIyI) ·7 - [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (3-methyl-1 ₉ 2,4-thiadiazoIyI) ·

thiomethyl]- Aq-cepheiii-4-carbonsäurej * Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel: R_f = 0,74 (Aceton:thiomethyl] - Aq-cepheiii-4-carboxylic acid j * Thin-layer chromatography on silica gel: R _f = 0.74 (acetone:

Wasser:AcOH = 180:20:10);Water: AcOH = 180: 20: 10);

IR (KBr) = 2250 cm"¹.(C=N); 1775 cm"¹ (C=O) ß^Lacfcam; 1720 cm"¹ (C=O) Amid; 1675 cm"¹ (C=O) Säure; 1625 cm"¹ (C=O)A₃ IR (KBr) = 2250 cm " ^1. (C = N); 1775 cm" ¹ (C = O) β ^ Lacfcam; 1720 cm " ¹ (C = O) amide; 1675 cm" ¹ (C = O) acid; 1625 cm ^"1 (C = O) A ₃

UV (MeOH) λ max = 275 m/u; E¹ ^% = 294UV (MeOH) λ max = 275 m / u; E ¹ ^% = 294

/ 1 cm/ 1 cm

Analyse für C₁₅II₁₅N₅O₄S₄: ber. C 39,40 H 3,30 N 15,32Analysis for C ₁₅ II ₁₅ N ₅ O ₄ S ₄ : calcd. C 39.40 H 3.30 N 15.32

gef. 39,31 3,48 15,12found 39.31 3.48 15.12

509807/1128509807/1128

Beispiel 16Example 16

Nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurde durch Umsetzung der (a-Carbäthoxy-a-methy^äthyltnercaptoessigsäure mit-7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure die 7- i[(a-Carbäthoxy-a-methyl)äthylthio]acetamidq}-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Aq-cephem-4-carbonsäure erhalten.According to the method described in Example 13, the reaction of (a-carbethoxy-a-methy ^ äthyltnercaptoacetic acid with 7-amino-3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ -cephem-4-carboxylic acid 7- i [(a-carbethoxy-a-methyl) ethylthio] acetamidq} -3- [5- (l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Aq- cephem-4-carboxylic acid obtain.

Beispiel 17Example 17

Nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurde durch Umsetzung der (Garbomethoxymethyl)mercaptoessigsäure mit 7-/unino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl ]- A «-cephem 4-carbonsäure die 7-[(Carbomethoxy-methylthio)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure erhalten.According to the method described in Example 13, by reacting (carbo-methoxymethyl) mercaptoacetic acid with 7- / unino-3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI) thiomethyl] - A «-cephem 4- carboxylic acid the 7 - [(carbomethoxy-methylthio) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ ^ -cephem-4-carboxylic acid.

Beispiel 18Example 18

einer 2,09 g (a-Gyano)pyridylmethylmercaptoessigsäure in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung wurden 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei 5 C wurde dann eine Lösung zugegeben, die 3,28 g 7-Amino-3-[5-of a 2.09 g (a-Gyano) pyridylmethylmercaptoacetic acid in 100 ml To an anhydrous tetrahydrofuran-containing solution, 2.06 g of dicyclohexylcarbodiimide was added. After stirring for 30 minutes at 5 C a solution was then added containing 3.28 g of 7-amino-3- [5-

509807/1128509807/1128

(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure und 0,84 g Natriumbicarbonat in 80 ml 50 %igem Tetrahydrofuran enthielt. Nach 10-stündigem Rühren bei 5 C, nach dem Eindampfen des Tetrahydrofurans unter Vakuum und dem Abfiltrieren des Dicyclohexylharnstoffes wurde dann abgekühlt. Der pH-Wert wurde mit 8 %iger HCl auf 4,5 gebracht und nach dem Extrahieren mit Äthylacetat, nach dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen und Eindampfen unter Vakuum bis zur Trockne wurde das zurückbleibende Produkt in Äthyläther gelöst j das dabei erhaltene feste Produkt wurde filtriert und man erhielt 4,5 g 7- i[(a-Cyano)pyridylmethylthio]acetamidoJ-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure.(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ o -cephem-4-carboxylic acid and 0.84 g of sodium bicarbonate in 80 ml of 50% tetrahydrofuran. After stirring at 5 ° C. for 10 hours, after evaporation of the tetrahydrofuran under vacuum and filtering off the dicyclohexylurea was then cooled. The pH was brought to 4.5 with 8% HCl and after extracting with ethyl acetate, after washing with water, drying and Evaporation in vacuo to dryness was what remained Product dissolved in ethyl ether. The solid product obtained was filtered and 4.5 g of 7- i [(a-cyano) pyridylmethylthio] acetamidoJ-3- [5- (l-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl) thiomethyl] -Δ o-cephem-4-carboxylic acid.

Nach dem gleichen Verfahren wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:Using the same procedure, the following compounds were made:

7- {[ (aⁱ-Cyano)pyridylmethylthio]-aeetamido} -3- [5- (1-8-hydroxyäthyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A _-cepfiem-4-carbonsäurej 7-£[ (a-Cyano)-5- (l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)methylthio]-ac^.tamidoj»3-[5-(l-methyl-l,2,3,4»tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure· 7- {[(a ⁱ -Cyano) pyridylmethylthio] -aeetamido} -3- [5- (1-8-hydroxyethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -A _-cepfiem-4-carboxylic acid 7 - £ [(a-cyano) -5- (l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) methylthio] -ac ^ .tamidoj »3- [5- (l-methyl-1,2,3, 4 »tetrazolyl) thiomethyl] -Δ -cephem-4-carboxylic acid

Beispiel 19Example 19

Nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurde durch Umsetzung der (α-Carbäthoxy-a-methyl)äthylmercaptoessigsäiure mit 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ cephem-carbonsäure die 7-/[(a-Carbäthoxy-a-methy^äthylthiojacetaraido}^- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ ^- cephem-4-carbonsäure hergestellt.According to the method described in Example 13, by reacting the (α-carbethoxy-a-methyl) ethylmercaptoacetic acid with 7-amino-3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ cephem- carboxylic acid, the 7 - / [(a-carbethoxy-a-methy ^ äthylthiojacetaraido} ^ - [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - Δ ^ - cephem-4-carboxylic acid.

Die als Ausgangsmaterial verwendete (a-Carbäthoxy-a-methyl)-äthylmercaptoessigsäure wurde wie folgt hergestellt: zu einer 1,84 g metallisches Natrium in 160 ml CH₃OH enthaltenden Lösung, die auf 5 C abgekühlt worden war, wurden 2,8 ml Thioglykolsäure und dann eine 5,85 ml Äthyl-a-brorabutyrat in 10 ml CH_0H enthaltende Lösung zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, in etwas Wasser gelöst, mit 8 %iger HCl angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet, zur Trockne eingedampft und destilliert, Kp. 125 bis 128°C/O,3 mm (Ausbeute 85 %).The (a-carbethoxy-a-methyl) -ethylmercaptoacetic acid used as the starting material was prepared as follows: 2.8 ml were added to a solution containing _{1.84 g of metallic sodium in 160 ml of CH 3 OH, which had been cooled to 5 ° C} Thioglycolic acid and then a solution containing 5.85 ml of ethyl a-brorabutyrate in 10 ml of CH_0H was added. The mixture was stirred for 20 hours at room temperature, evaporated, dissolved in a little water, acidified with 8% HCl, extracted with ethyl acetate, dried, evaporated to dryness and distilled, b.p. 125 to 128 ° C / O, 3 mm (yield 85%).

-Beispiel 20-Example 20

Nach dem im Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurde durch-Um- ! setzung von (Carbäthoxymethyl)äthylmercaptoessigsäure s&iu 7-According to the method described in Example 13, by-Um- ! release of (carbethoxymethyl) ethyl mercaptoacetic acid s & iu 7-

509807/1128509807/1128

Amino-3-[2-(5H~l,3,4~thiadiazolyl)thiomethyl]~ Δo-cephem-4-carbonsäure die 7- |[(Carbäthoxymethyl)äth3^1thio]acetamidoj— 3-[2-(5H-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl ]- Δ₃-cephem-4-carbonsäure hergestellt.Amino-3- [2- (5H ~ 1,3,4 ~ thiadiazolyl) thiomethyl] ~ Δo-cephem-4-carboxylic acid the 7- | [(carbethoxymethyl) eth3 ^ 1thio] acetamido- 3- [2- (5H- 1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - Δ ₃ -cephem-4-carboxylic acid.

Beispiel 21Example 21

Zu einer Ij84 g (Methylsulfonylmethyl)mercaptoessigsäure in . 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 1,4 ml Triäthylamin und ? Tropfen N-Me thy lmorpholin enthaltenden Lösung, die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 1,34 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran,unter Rühren zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren bei -10° C wurde dann auf -20°C abgekühlt und es wurde anschließend eine Lösung zugegeben, die 3,44 g 7-^mino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A ₃» cephem-4-carbonsäure und 1,4 ml Triäthylamin in 100 ml 50 %igem Tetrahydrofuran enthielt. Nach 1-stündigem Rühren bei -10 C, anschließendem 1-stündigem Rühren bei 0 C und 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, nach dem Filtrieren, Abdampfen des Tetrahydro- I furans unter Vakuum, nach dem Verdünnen mit 100 ml Wasser und : nach dem Extrahieren mit Äthyläther wurde die wäßrige Lösung mit 85 %iger H_PO, auf einen pH-Wert von 2,5 gebracht. Nach dem Extrahieren mit Kthylacetat wurde die organische Phase mit WasserTo an Ij84 g of (methylsulfonylmethyl) mercaptoacetic acid in. 80 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 1.4 ml of triethylamine and ? 1.34 ml of pivaloyl chloride, dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, were added to drops of N-methylmorpholine-containing solution which had been cooled to -10 ° C. with stirring. After stirring for 20 minutes at -10 ° C, the mixture was then cooled to -20 ° C and a solution was then added which contained 3.44 g of 7- ^ mino-3- [2- (5-methyl-1,3, 4-thiadiazolyl) thiomethyl] -A ₃ »cephem-4-carboxylic acid and 1.4 ml of triethylamine in 100 ml of 50% tetrahydrofuran. After 1 hour of stirring at -10 C, then 1 hour of stirring at 0 C and 3 hours of stirring at room temperature, after filtration, evaporation of the tetrahydrofuran under vacuum, after dilution with 100 ml of water and: after the Extracting with ethyl ether, the aqueous solution was brought to a pH of 2.5 with 85% H_PO. After extracting with ethyl acetate, the organic phase was washed with water

509807/1128509807/1128

gewaschen, über wasserfreiem Ka₂SO, getrocknet, zur Trockne eingedampft und in Äthyläther gelöst. Nach dem Filtrieren wurde das feste Produkt in Methanol gelöst, von dem unlöslichen Rückstandsprodukt abfiltriert, auf ein geringes Volumen eingeengt, mit Isopropyläther verdünnt und man erhielt die 7- [[(Methylsulf onylmethyl)thio]acetamido} -3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Δ q"^cephem-4-carbonsäure.washed, dried over anhydrous Ka ₂ SO, evaporated to dryness and dissolved in ethyl ether. After filtration, the solid product was dissolved in methanol, the insoluble residue product was filtered off, concentrated to a small volume, diluted with isopropyl ether and the 7- [[(methylsulfonylmethyl) thio] acetamido} -3- [2- (5th) was obtained -methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ q " ^c ephem-4-carboxylic acid.

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Derivate erhalten: Following the same procedure, the following derivatives were obtained:

7* f[ (Methylsulf onylmethyl) thio j-acetamidol- -cephalospor ansäure; 7- {[ (Methylsulfonylmethyl)-thio!acetamido} - 3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A^-cephem^-carbonsäurej ^x 7 * f [(methylsulfonylmethyl) thio j-acetamidol-cephalosporic acid; 7- {[(methylsulfonylmethyl) -thio! Acetamido} - 3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -A ^ -cephem ^ -carboxylic acid j ^x

7- f[ (Methylsulfonylmethyl)thio jacetamidol -3-[2-(5-mercapto-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure ϊ 7- [[ (Methylsulf onylmethyl) thio jacetamido] -3- [2- (1,5-dimethyl-1,3,4-triazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure} 7-[(Cyanomethylsulfonyl)acetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)· thiomethyl]-Δ--cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylsulfonyl)acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazo IyI) thiomethyl]- A₃-cephem-4-carbonsäure.7- f [(methylsulfonylmethyl) thio jacetamidol -3- [2- (5-mercapto-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ o -cephem-4-carboxylic acid ϊ 7- [[(methylsulfonylmethyl) thio jacetamido ] -3- [2- (1,5-dimethyl-1,3,4-triazolyl) thiomethyl] -Δ o -cephem-4-carboxylic acid} 7 - [(cyanomethylsulfonyl) acetamido] -3- [2- (5th) -methyl-1,3,4-thiadiazolyl) .thiomethyl] -Δ - cephem-4-carboxylic acid; 7 - [(Cyanomethylsulfonyl) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazo IyI) thiomethyl] - A ₃ -cephem-4-carboxylic acid.

509807/1128509807/1128

Beispiel 22Example 22

Zu einer 2,62 g Cyanomethylmercaptoessigsäure und 3,8 ml Triäthylamin in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid enthaltenden Lösung, die auf -5 C abgekühlt worden war, wurden 2,55 ml Pivaloylchlorid, gelöst in 30 ml Methylenchlorid, zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei -5 C wurde diese Lösung dann Unter Kühlung auf -5 C zu einer Lösung zugegeben, die 3,90 g 7-Amino-3-[5-(1-pheny1-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ «-cephem-4-carbonsäure und 3,5 ml Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid -enthielt. Die Mischung wurde anschließend 1 Stunde lang bei -5 C gerührt,-mit 130 ml Wasser extrahiert, dann wurde der wäßrige Extrakt mit CfLGOOH bis zu einem pH-Wert von 4,5 bis 5,3 angesäuert, mit entfärbender Kohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 8 %iger HCl bis auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, dann in Äthyläther gelöst« Das so erhaltene feste Produkt wurde abfiltriertj mit Äthyläther gewaschem und unter Vakuum bei . 50 C getrocknet, wobei man 4,5 g ?-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3»[5»(1-pheny1-1,2,3 ₉ 4-tetrazolyl)thiomethyl]-h^-cephem-4-carbonsäure erhielt, UV (pH-Puffer «* 7,,4)s λ max"» 260 m/u,2.55 ml of pivaloyl chloride dissolved in 30 ml of methylene chloride were added to a solution containing 2.62 g of cyanomethylmercaptoacetic acid and 3.8 ml of triethylamine in 30 ml of anhydrous methylene chloride, which had been cooled to -5 ° C. After stirring at -5 ° C. for 1 hour, this solution was then added, while cooling to -5 ° C., to a solution containing 3.90 g of 7-amino-3- [5- (1-pheny1-1,2,3,4 -tetrazolyl) thiomethyl] -Δ «-cephem-4-carboxylic acid and 3.5 ml of triethylamine in 60 ml of methylene chloride -contained. The mixture was then stirred for 1 hour at -5 ° C., extracted with 130 ml of water, then the aqueous extract was acidified with CfLGOOH to a pH of 4.5 to 5.3, treated with decolorizing charcoal and filtered. The filtrate was acidified to pH 2 with 8% HCl, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated in vacuo to a small volume, then dissolved in ethyl ether. The solid product thus obtained was filtered off with ethyl ether washed and under vacuum. 50 ° C., 4.5 g of? - [(cyanomethylthio) acetamido] -3 »[5» (1-pheny1-1,2,3 ₉ 4-tetrazolyl) thiomethyl] - h ^ -cephem-4-carboxylic acid received, UV (pH buffer «* 7,, 4) s λ max" »260 m / u,

; Analyse für C₁₉H₁₇N₇O₄S₃S ber_e G 45₉36' E 3₈4O Ν 19,49; Analysis for C ₁₉ H ₁₇ N ₇ O ₄ S ₃ S ber _e G 45 ₉ 36 'E 3 ₈ 4O Ν 19.49

4S₉IS 3₉63 . 19,264S ₉ IS 3 ₉ 63. 19.26

Nach dem gleichen Verfahren wurden"die folgenden Derivate hergestellt:Following the same procedure, "became the following derivatives manufactured:

7t[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(!-cyclohexyl-1,2,3,4-tetra zolyl)thioHiethyl]- Δ~-cephem~4-carbonsäure; 7-'£ (Cyanoraethylthio) acetamido ]-3- [5- (1-methoxyraethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A_-cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[1-methylthiomethyl-l,2,3,4-tetrazolylthiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure.7t [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [5 - (! - cyclohexyl-1,2,3,4-tetra zolyl) thioHiethyl] - Δ ~ -cephem ~ 4-carboxylic acid; 7- '£ (Cyanoraethylthio) acetamido] -3- [5- (1-methoxyraethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -A_-cephem-4-carboxylic acid; 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [1-methylthiomethyl-1,2,3,4-tetrazolylthiomethyl] -Δ ^ -cephem-4-carboxylic acid.

Beispiel 23Example 23

Zu einer 2,62 g Cyanomethylmercaptoessigsäure und 2,8 ml Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid enthaltenden Lösung wurden 2,72 ml Isobutylchlorformiat unter Rühren und unter Kühlen auf -30 C innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -20 C wurde dann eine Lösung zugegeben, die 3,92 g 7-Atnino-3-[5-(l-pyridyl- -l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]«· Δ ₃ To a solution containing 2.62 g of cyanomethylmercaptoacetic acid and 2.8 ml of triethylamine in 50 ml of anhydrous methylene chloride, 2.72 ml of isobutyl chloroformate were added with stirring and with cooling to -30 ° C. over a period of 15 minutes. After stirring for 30 minutes at -20 ° C., a solution was then added which contained 3.92 g of 7-atnino-3- [5- (l-pyridyl- -l, 2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] «· Δ ₃

5,6 ml Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid enthielt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei -50 C, dann 30 Minuten lang bei -20 C gerührt. Bei Raumtemperatur wurden 20 ml einer 10 %igen Lösung von KH₂PO. zugegeben, die Phasen wurden voneinander getrennt, dann wurde die wäßrige Phase mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 100 mlContained 5.6 ml of triethylamine in 50 ml of methylene chloride. The mixture was stirred at -50 ° C. for 15 minutes, then at -20 ° C. for 30 minutes. At room temperature, 20 ml of a 10% solution of KH ₂ PO. added, the phases were separated from one another, then the aqueous phase was extracted with 50 ml of methylene chloride. The organic phases were combined and 100 ml

809807/1128809807/1128

einer molaren Pufferphosphatlösung bei einem pH-Wert von 5 gewaschen. Die xväßrigen Phasen wurden vereinigt, mit 150 ml Äthylacetat beschichtet und der pH-Wert wurde mit 8 %iger HCl auf 4,5 gebracht. Die beiden Schichten wurden dann voneinander getrennt, die wäßrige Schicht wurde mit NaCl gesättigt und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen, dann über Na₇SO, getrocknet, die Lösung wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und in Äthyläther gelöst. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und unter Vakuum "bei 50 C getrocknet, wobei 4,6 g 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[ 5- (l-pyridyl-1,2,3,4- tetrazo Iy 1) thiome thyl J-A₃- cephem-4-carbonsäure erhalten wurden.a molar buffer phosphate solution at pH 5. The aqueous phases were combined, coated with 150 ml of ethyl acetate and the pH was brought to 4.5 with 8% HCl. The two layers were then separated, the aqueous layer was saturated with NaCl and extracted again with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with a solution saturated with NaCl, then _{dried over Na 7} SO, the solution was concentrated to a small volume and dissolved in ethyl ether. The solid product was filtered off, washed with ethyl ether and dried under vacuum "at 50 C, whereby 4.6 g of 7 - [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (l-pyridyl-1,2,3,4- tetrazo Iy 1) thiome thyl JA ₃ - cephem-4-carboxylic acid.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Derivate hergestellt:Following an analogous procedure, the following derivatives manufactured:

7- [.(Cyanomthylthio)acetamido]-3-[5-(Irpyridylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ--cephem-4-carbonsäure; 7- [ (Cyanomethylthio) acetamido ]-3- [5- (1-ß-N, N-dimethylaminoäthyl· 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Δ,-cephem-4-carbonsäure; 7-j[ (a-Cyano)benzylthio ]acetamido] -3- [5- (1-ß-N, N-dimethylaminoäthyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ --cephem-4-carbonsäurej7- [. (Cyanomthylthio) acetamido] -3- [5- (Irpyridylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ-cephem-4-carboxylic acid; 7- [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-β-N, N-dimethylaminoethyl.1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - Δ, -cephem-4-carboxylic acid; 7-j [ (a-cyano) benzylthio] acetamido] -3- [5- (1-ß-N, N-dimethylaminoethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ --cephem-4- carboxylic acid j

509807/1128509807/1128

7-ί[(a-Cyano)-pyridylmethylthio]acetamido}-3-[5-1-carboxymethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cepheni-4-carbonsäure; 7-ί [(a-cyano) -pyridylmethylthio] acetamido} -3- [5-1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ -cepheni-4-carboxylic acid;

7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-pyridyl-l,3,4-thiadiazoIyI)-thiomethyl]-Δ ^-cepheni-4-carbonsäure; 7- f [ (a-Carboxamido)äthylthio]acetamidoJ-3- [5-(l-ß-N,N-dimetb/1-aminoäthyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethy1]-Δ--cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-γ-Ν,N-dimethylaminopropyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-Δ„-cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-carbäthoxymethyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)-thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure; 7^Λ[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazo IyI) thiomethyl]- Δ ο-cephem-4-carbonsäure.7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-pyridyl-1,3,4-thiadiazoIyI) -thiomethyl] -Δ ^ -cepheni-4-carboxylic acid; 7-f [(α-carboxamido) ethylthio] acetamido / 3- [5- (1-β-N, N-dimetb / 1-aminoethyl-1,2,3,4-tetrazoIyI) thiomethyl] -Δ - cephem -4-carboxylic acid; 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-γ-Ν, N-dimethylaminopropyl-1,2,3,4-tetrazoIyI) thiomethyl] -Δ “-cephem-4-carboxylic acid; 7- [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-carbethoxymethyl-1,2,3,4-tetrazoIyI) -thiomethyl] -Δ ^ -cephem-4-carboxylic acid; 7 ^Λ [(cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazo IyI) thiomethyl] - Δ ο-cephem-4-carboxylic acid.

Beispiel 24Example 24

Zu einer 1,60 g Cyanomethylmercaptoessigsäure in 80 ml wasserfreiem Aceton und 1,68 ml Triäthylamin enthaltenden Lösung, die auf -10 C abgekühlt worden war, wurden 1,48 ml Pivaloylchlorid zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -10 C wurde zu dieser Lösung eine Lösung zugegeben, die 3,76 g 7-Amino-3-[2-(5-methylthio-1,3,4-thiadiazoIyI)thiomethyl]-A₃-cephem-4-carbonsäure und 1,4 ml Triäthylamin in 100 ml 60 %igem Aceton1.48 ml of pivaloyl chloride were added to a solution containing 1.60 g of cyanomethylmercaptoacetic acid in 80 ml of anhydrous acetone and 1.68 ml of triethylamine, which had been cooled to -10.degree. After stirring for 30 minutes at -10 ° C., a solution was added to this solution containing 3.76 g of 7-amino-3- [2- (5-methylthio-1,3,4-thiadiazoIyI) thiomethyl] -A ₃ - cephem-4-carboxylic acid and 1.4 ml of triethylamine in 100 ml of 60% acetone

509807/1128509807/1128

enthielt, wobei die Temperatur bei -20 C gehalten wurde. Nach 2-stündigem Rühren bei -10 C und 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Aceton unter Vakuum abgedampft. Nach dem Ansäuern wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, dann in Tetrahydrofuran gelöst und das unlösliche zurückbleibende Produkt wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf ein geringes
Volumen eingeengt und mit Äthylacetat ausgefällt, wobei 3,9 g 7-[(CyanQmethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methylthio-l,3,4-thi0-diazolyl)thiomethyl]-Ä„-cephem-4-carbonsäure, F. 138 bis
143 C (Zers.)jerhalten wurden, Dünnschichtchromatographie an
Silicagel: R_f = 0,71 (MeOH:Wasser:AcOH - 180:20:10),contained, the temperature was kept at -20 C. After stirring at -10 ° C. for 2 hours and stirring at room temperature for 1 hour, the acetone was evaporated off in vacuo. After acidification, the resulting precipitate was filtered off, then dissolved in tetrahydrofuran, and the insoluble remaining product was filtered off. The filtrate was low
Concentrated volume and precipitated with ethyl acetate, with 3.9 g of 7 - [(cyano-methylthio) acetamido] -3- [2- (5-methylthio-1,3,4-thio-diazolyl) thiomethyl] -Ä “-cephem-4 -carboxylic acid, F. 138 bis
143 C (dec.) J, thin layer chromatography on
Silica gel: R _f = 0.71 (MeOH: water: AcOH - 180: 20: 10),

"¹ (CN);" ¹ (CN);

IR (KBr): 1775-cm (G=O) ß-Lactam, 2240 cmIR (KBr): 1775-cm (G = O) β-lactam, 2240 cm

UV (pH-Puffer - 7,4)ι X max » 274 m/u, E¹ ^% = 262,9UV (pH buffer - 7.4) ι X max »274 m / u, E ¹ ^% = 262.9

' - /J. cm'- / J. cm

Analyse für C ₅H J₅O₄S₅1 ber. C 36,80 H 3,09 N 14,3Analysis for C ₅ HJ ₅ O ₄ S ₅ 1 calcd. C 36.80 H 3.09 N 14.3

gef. 37,1 3,33 14,1found 37.1 3.33 14.1

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Derivate
hergestellt; .Following an analogous procedure, the following derivatives
manufactured; .

7»[(GyanomethyItliio)acetamido]«3»[2°(5-methylsulfonyl-l,3_f4-thiadia-εοIy1)thiomefchyl]« Δ»-cephem-4«carbonsäure\ 7 »[(GyanomethyItliio) acetamido]« 3 »[2 ° (5-methylsulfonyl _{-1,3 f} 4-thiadia-εοIy1) thiomefchyl]« Δ »-cephem-4« carboxylic acid \

7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3«[2-(S-carbomethqxymethylthiol,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ ^»cephem-4->carbonsäure|7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3 "[2- (S-carbomethxymethylthiol, 3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ ^ »Cephem-4-> carboxylic acid |

7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[2-(5-carbomethoxymethylthio-1,3 j4-thiadiazolyl)thlomethyi]« Δ,-cephem-4»carbonsäura j7 - [(a-cyanoethylthio) acetamido] -3- [2- (5-carbomethoxymethylthio-1,3 j4-thiadiazolyl) thlomethyi] "Δ, -cephem-4" carboxylic acid j

5098 0-7/11285098 0-7 / 1128

7-[(ct-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5-carboxymethylthio~ l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A o-cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-carbox}Taethylthiol,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ ,,-cephem-4-carbonsäure; 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-carbäthoxymethylthiol,3,4-thiadiazolyl)thiornethyl]-Δ o-ceph.em-4-carbonsäure.7 - [(ct-Cyanopropylthio) acetamido] -3- [2- (5-carboxymethylthio ~ 1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -A o -cephem-4-carboxylic acid; 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-carbox} Taethylthiol, 3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ ,, - cephem-4-carboxylic acid; 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-carbethoxymethylthiol, 3,4-thiadiazolyl) thiorethyl] -Δ o-ceph.em-4-carboxylic acid.

Beispiel 25Example 25

Zu einer 1,63 g (a-Carboxamido)äthylmercaptoessigsäure in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung wurden 2,06 g Bicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde dann, eine Lösung zugegeben, die 3,74 g 7-Amino-3-[2-(5-methylthio-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Äo~^cePhem-4-carbonsäure und 0,84 g Natriumbicarbonat in 80 ml 50 %igem Tetrahydrofuran enthielt. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Tetrahydrofuran unter Vakuum abgedampft, der Dicyclohexy!harnstoff wurde abfiltriert. Die Mischung wurde mit 8 %iger HCl angesäuert, mit Äthyiacetat extrahiert, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, dann in Petroläther gelöst, wobei man ■3,1 g 7-/[(a-Carboxamido)äthylthio]acetamido] -3- [2-(5-methylthio-1,3,4-thladiazoIyI) thiomethyl]- Δ ^-cephem-4-carbonsäure erhielt..2.06 g of bicyclohexylcarbodiimide were added to a solution containing 1.63 g of (α-carboxamido) ethyl mercaptoacetic acid in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After stirring for 30 minutes at room temperature, a solution was then added which contained 3.74 g of 7-amino-3- [2- (5-methylthio-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Äo ~ ^ce Phem- 4-carboxylic acid and 0.84 g of sodium bicarbonate in 80 ml of 50% tetrahydrofuran. After stirring for 20 hours at room temperature, the tetrahydrofuran was evaporated off in vacuo and the dicyclohexyl urea was filtered off. The mixture was acidified with 8% HCl, extracted with ethyl acetate, dried and evaporated to dryness under vacuum, then dissolved in petroleum ether, giving 3.1 g of 7 - / [(a-carboxamido) ethylthio] acetamido] -3- [2- (5-methylthio-1,3,4-thladiazoIyI) thiomethyl] - Δ ^ -cephem-4-carboxylic acid obtained ..

509807/112509807/112

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Derivate hergestellt:The following derivatives were prepared using an analogous process:

7-i[(α-Carboxamido)äthylthio]acetamido] -3-[2-(5-methylsulfonyl-1,3,4-thiadiazolyl)thipmethyl]-Δ ο~cephem-4-carbonsäure; 7-^r(CarboKamido)niethylthio.]-acetamido|--3-[2-(5-raethylthiol_f3,4~thiadiazolyl)thiomethyl]-&_-cephem-4-carbonsäurej 7- £[(Carboxamido)methylthio]acetamidoj-3-[2-(5-metnylsulfonyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ--cephem-4-carbonsäure; 7-^[(Carboxyhydrazido)methylthio]acetamido] -3-[2"(5-methyl-l,3,4-thiadiazoIyI) thiomethyl]- Δ ο-ceph.em-4-carborsäure; 7-'i [(a-Carboxyhydrazido)äthylthio]acetamido)-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-/i„-cephem-4-carbonsäurej 7~ f[(Carboxyhydrazido)methylthio]acetamidoj-3-[5-(i-methyl-1, 2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-ü„-cephem-4-carborsäure{ 7- i[(a-Carboxyhydrazido)äth)^lthio]acetamido] -3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ o-cephem-4-carbonsäure; 7-i[(a-Carboxamido)äthylthio]acetamido2-3-[2-(5-carbäthoxymethyl· thio-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ o-cephem-4-carbonsäure.7-i [(α-carboxamido) ethylthio] acetamido] -3- [2- (5-methylsulfonyl-1,3,4-thiadiazolyl) thipmethyl] -Δ o ~ cephem-4-carboxylic acid; 7- ^ r (CarboKamido) niethylthio.] - acetamido | --3- [2- (5-raethylthiol _f 3,4 ~ thiadiazolyl) thiomethyl] - & _-cephem-4-carboxylic acid j 7- £ [(carboxamido) methylthio ] acetamidoj-3- [2- (5-methylsulfonyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ-cephem-4-carboxylic acid; 7 - ^ [(carboxyhydrazido) methylthio] acetamido] -3- [2 "(5-methyl-1,3,4-thiadiazoIyI) thiomethyl] - Δ ο-ceph.em-4-carboric acid; 7-'i [( a-Carboxyhydrazido) ethylthio] acetamido) -3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - / i "-cephem-4-carboxylic acid j7 ~ f [(carboxyhydrazido) methylthio] acetamidoj- 3- [5- (i-methyl-1, 2,3,4-tetrazoIyI) thiomethyl] -u "-cephem-4-carboric acid {7- i [(a-carboxyhydrazido) eth) ^ lthio] acetamido] -3 - [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ o-cephem-4-carboxylic acid; 7-i [(a-carboxamido) ethylthio] acetamido2-3- [2- ( 5-carbethoxymethyl · thio-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - Δ o -cephem-4-carboxylic acid.

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Claims

- 72 Patentansprüche - 72 claims

.., y-Acyl-S-cephem-A^carbonsäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel.., y-Acyl-S-cephem-A ^ carboxylic acid derivatives, characterized by the general formula

(O)_x (O) _x

Z-A-S-A₁-C-NH-, <^^S"^j (I)ZASA ₁ -C-NH-, <^ ^S "^ j (I)

J-J-

IlIl

CH₀-Y-BCH ₀ -YB

2
COOM2
COOM

worin bedeuten:where mean:

χ die Zahl O, 1 oder 2;χ the number O, 1 or 2;

Z 1) eine Cyano-, -CONH₂- oder -COOR- oder -COR-Gruppe, worin R ein Wasserstoffatom oder eine C.-C^-Alkylgruppe sein kann,Z 1) a cyano, -CONH ₂ - or -COOR- or -COR group, wherein R can be a hydrogen atom or a C.-C ^ -alkyl group,

2) eine R,-SO₂-Gruppe, worin R.. eine C--C,-Alkyl-, Amino- oder Hydroxygruppe ist, mit einem Alkalimetall in ein Salz überführt oder nicht,2) an R, -SO ₂ group, in which R .. is a C -C -alkyl, amino or hydroxyl group, converted into a salt with an alkali metal or not,

3) eine R--W-Gruppe, worin R, wie oben definiert ist, und W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,3) an R - W group, wherein R is as defined above, and W denotes an oxygen or sulfur atom,

4) eine H₀N-NH-C -Gruppe;4) an H ₀ N-NH-C group;

*■ Il * ■ Il

A und A-, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils einen verzwergtkettigen oder unverzweigtkettigen gesättigten aliphatischen Cj-Cg-Kohlenwasserstoff-A and A-, which are the same or different from each other can each have a dwarf-chain or unbranched-chain saturated aliphatic Cj-Cg hydrocarbon

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rest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann durch eine oder mehrere Substituenten aus der Grupperemainder, which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group

(a) Hydroxy,(a) hydroxy,

(b) Halogen,(b) halogen,

(c) Cyano,(c) cyano,

(d) Amino,(d) amino,

(f) unsubstituiertes oder durch Hydroxy, Halogen, Cyano, C₁-C₆-AIlCyI, C--C,.-Alkoxy und/oder -IC^, , worin jede der R-Gruppen, die gleich oder verschieden sind,(f) unsubstituted or by hydroxy, halogen, cyano, C ₁ -C ₆ -AIlCyI, C - C, .- alkoxy and / or -IC ^, wherein each of the R groups, which are the same or different,

wie oben definiert ist, substituiertes Phenyl,is as defined above, substituted phenyl,

(g) eiii heteromonocyclischer Rest mit 5 oder 6 Atomen,
der mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe N, S und 0 enthält und unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituentenaus der Gruppe Hydroxy,(g) eiii heteromonocyclic radical with 5 or 6 atoms,
which contains at least one double bond and at least one heteroatom from the group N, S and 0 and can be unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group hydroxy,

Halogen, C.-C_fi-Alkyl, Mercapto, aliphatisches C.-C_ß-Halogen, C.-C _fi -alkyl, mercapto, aliphatic C.-C _ß -

—-R
Acyl, -CH₂-CN und -N _Rl , worin jede der R-Gruppen,—-R
Acyl, -CH ₂ -CN and -N _Rl , wherein each of the R groups,

die gleich oder verschieden sind, wie oben definiert ist,which are the same or different as defined above,

Y -NH-B -S- oder -0-sY -NH-B -S- or -0-s

SQ98QSQ98Q

B einen heteromonocyclischen Rest mit 5 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe N, S und O aufweist und unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe (a¹) Hydroxy, Cyano, Mercapto, C.-C/.-Alkoxy, Halogen,B is a heteromonocyclic radical with 5 carbon atoms, which has at least one double bond and at least one heteroatom from the group N, S and O and can be unsubstituted or substituted by one or more substituents from group (a ¹ ) hydroxy, cyano, mercapto, C .-C /. Alkoxy, halogen,

aliphatisches C₁-Cg-ACyI, -CH₃-CN, (b^f) unsubstituiertes Amino oder durch eine aliphatischealiphatic C ₁ -Cg-ACyI, -CH ₃ -CN, (b ^f ) unsubstituted amino or by an aliphatic

Cj-C^-Acylgruppe substituiertes Amino, (c*) unsubstituiertes oder durch einen oder mehrereCj-C ^ acyl group substituted amino, (c *) unsubstituted or by one or more

Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiertes C.,-C,-Alkyl,'
(d¹) unsubstituiertes oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiertes C.-C,-Alkenyl,Substituents from the group consisting of hydroxy and halogen-substituted C., -C, -alkyl, '
(d ¹ ) C -C -alkenyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group consisting of hydroxy and halogen,

(e¹) -(CH₀) Ph, worin X₁ 0 oder 1 und Ph einen Phenylrest bedeuten, das unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C.-C,-Alkyl, C,-C,-Alkoxy, Hydroxy, Halogen und -N^_Ri » worin jede der R-Gruppen, die gleieh oder voneinander verschieden sind, wie oben definiert ist,(e ¹ ) - (CH ₀ ) Ph, in which X _{1 is} 0 or 1 and Ph is a phenyl radical which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group consisting of C.-C, -alkyl, C, -C, -Alkoxy, hydroxy, halogen and -N ^ _R i »in which each of the R groups, which are the same or different from one another, is as defined above,

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(f) ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C.-C,.-Alkyl und C. -C,.-Alkoxy,(f) a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 4 to 7 ring carbon atoms, which is unsubstituted or substituted can be through one or more substituents from the group C.-C, .- alkyl and C. -C, .- alkoxy,

(g¹) -(CH₉) -N^Tpi s worin X₉ O, 1 oder 2 bedeutet und jede ζ. X₉ κ t· (g ¹ ) - (CH ₉ ) -N ^ Tpi s where X _{9 is} O, 1 or 2 and each ζ. X ₉ κ t

der R-Gruppen, die gleich oder verschieden sind, wie oben definiert ist, oder beide R-Gruppen zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholino-, Pyridyl- oder Piperidinorest bedeuten,of the R groups, which are the same or different as defined above, or both R groups together with the nitrogen atom is a morpholino, pyridyl or piperidino radical,

(h¹) -S-R-, -SO₂-R,, worin R₁ wie oben definiert ist, -S-CH₀CN, -S-CH₀-C-NH₀, -(S) -CH₀-COOR, worin R und(h ¹ ) -SR-, -SO ₂ -R ,, where R _{1 is} as defined above, -S-CH ₀ CN, -S-CH ₀ -C-NH ₀ , - (S) -CH ₀ -COOR , where R and

C Z 11 ί X- Z C Z 11 ί X- Z

X₁ wie oben definiert sind, -(S-CH₉) -Py, worin x, wie oben definiert ist, und Py ein Pyridylrest ist;X _{1 are} as defined above, - (S-CH ₉ ) -Py, wherein x is as defined above and Py is a pyridyl radical;

M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches,nichttoxisches Kation, M hydrogen or a pharmaceutically acceptable, non-toxic cation,

sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.as well as the pharmaceutically acceptable salts thereof.

2. 7-Acyl-3-cephem-4-carbonsäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel2. 7-acyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives, characterized by the general formula

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Z-A-S-A₁-C-NH-, f > (II)ZASA ₁ -C-NH-, f > (II)

-L ti-L ti

COOMCOOM

worin bedeuten:where mean:

Z eine Cyano-, -CONH^- oder R^-SO^-Gruppe, worin R, wie in Anspruch 1 definiert ist,Z is a cyano, -CONH ^ - or R ^ -SO ^ group, wherein R, as in Claim 1 is defined,

A und A₁ jeweils eine -CH-Gruppe, worin x^ wie in AnspruchA and A ₁ each represent a -CH- group, wherein x ^ as in claim

^R2 ^R 2

definiert ist und R„ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino oder eine Alky!gruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substiituenten aus der Gruppe Cyano und Carboxy, oder einen Phenylrest oder einen heteromonocyclischen Rest mit 5 oder 6 Atomen, der unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert sein kann bedeutet,is defined and R "hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, Amino or an alkyl group which is unsubstituted or substituted can be through one or more substituents from the group cyano and carboxy, or a phenyl radical or a heteromonocyclic radical with 5 or 6 atoms which is unsubstituted or substituted as indicated above can be means

B einen heteromonocyclischen Rest mit 5 Atomen aus der Gruppe Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Thioxadiazolyl und Triazolyl, der unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus derB is a heteromonocyclic radical with 5 atoms from the group thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, thioxadiazolyl and triazolyl, which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents from the

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Gruppe Hydroxy, Cyano, Mercapto, C -C,-Alkoxy, Halogen,
aliphatisches CL-C,-Acyl, -CH₂-CN, verzweigtkettiges oder geradkettiges C..-C,-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen, verzweigtkettiges oder· geradkettiges C.-Cj.-Alkenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der GruppeGroup hydroxy, cyano, mercapto, C -C, alkoxy, halogen,
aliphatic CL-C, -acyl, -CH ₂ -CN, branched or straight-chain C .. -C, -alkyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group consisting of hydroxy and halogen, branched-chain or straight-chain C.- Cj.-Alkenyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group

—■» R
Hydroxy und Halogen, -(CH₀) -N^ _Ώι , worin x_o wie in An-Spruch 1 definiert ist und jede der R-Gruppen, die gleich oder voneinander verschieden sind, ebenfalls, wie in Anspruch 1 definiert ist, -SO₀-R₁, worin R- wie in Anspruch 1 definiert ist, -S-R oder -(S) -CH₀-COOR, worin R und .- ■ »R
Hydroxy and halogen, - (CH ₀ ) -N ^ _Ώ ι, where x _{o is defined} as in An-Spruch 1 and each of the R groups, which are the same or different from one another, is also as defined in claim 1, - SO ₀ -R ₁ , wherein R- is as defined in claim 1, -SR or - (S) -CH ₀ -COOR, wherein R and.

^xi ^x i

X₁ wie in Anspruch 1 definiert sind, -(S-CH₉) -Py, worin X₁ wie in Anspruch 1 definiert ist und Py einen Pyridylrest bedeutet, .X _{1 are} as defined in claim 1, - (S-CH ₉ ) -Py, wherein X _{1 is} as defined in claim 1 and Py is a pyridyl radical,.

M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation.M hydrogen or a pharmaceutically acceptable cation.

3. J-Acyl-S-cephem^-carbonsäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel3. J-acyl-S-cephem ^ -carboxylic acid derivatives, characterized by the general formula

Z-CH- S-CH₀-C-NH -. ^^D"NZ-CH-S-CH ₀ -C -NH- . ^ ^D "N

» 2 „ T ί ] (in)»2" T ί] (in)

^R2 ° ^ NyJ-^CH2-^s-^B ^R 2 ° ^ NyJ- ^CH 2- ^s - ^B

COOMCOOM

S09807/1 128·S09807 / 1 128 ·

worin bedeuten:where mean:

Z eine Cyano-, -CONH₉- oder R₁-SO₉-GrUpPe, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist,Z is a cyano, -CONH ₉ - or R ₁ -SO ₉ -GrUpPe, wherein R is as defined in claim 1,

R„ ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder durch eine Cyano- oder Carboxygruppe substituierte Alkylgruppe oder einen'heteromonocyclischen Rest mit 5 oder 6 Atomen, der unsubstituiert oder wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann;R "is a hydrogen atom or an unsubstituted or by a cyano or carboxy substituted alkyl group or a heteromonocyclic radical with 5 or 6 atoms, which can be unsubstituted or substituted as indicated in claim 1;

B einen Thiadiazolyl- oder Tetrazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe verzveigtkettiges oder geradkettiges C.-C,-Alkyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Hydroxy und Halogen substituiert sein kann, -N^_, , worin "jede der R-Gruppen, die gleich oder verschieden sind·, wie in Anspruch 1 definiert ist, -SO₉-R, worin R, wie in Anspruch 1 definiert ist, -S-R oder -(S) -CH -COOR, worin R und x, wieB a thiadiazolyl or tetrazolyl radical, which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group branched-chain or straight-chain C -C -alkyl, which can be unsubstituted or substituted by one or more substituents from the group hydroxy and halogen, -N ^ _, wherein "each of the R groups, which are the same or different · is as defined in claim 1, -SO ₉ -R, wherein R is as defined in claim 1, -SR or - (S ) -CH -COOR, where R and x, such as

^xl 2 ^L ^x l 2 ^L

in Anspruch 1 definiert sind, -(S-CH₉) -Py, worin x. wiein claim 1 are defined - (S-CH ₉ ) -Py, wherein x. how

ζ X₁ 1ζ X ₁ 1

in Anspruch 1 definiert ist, und Py einen Pyridylrest;is defined in claim 1, and Py is a pyridyl radical;

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4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (III) R₂ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, -CH-CN oder einen Pyridylres.t, B Thiadiazolyl oder Tetrazolyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Methyl, Äthyl, Pyridyl,4. Compounds according to claim 3, characterized in that in the general formula (III) R _{2 is} hydrogen, methyl, ethyl, -CH-CN or a pyridylres.t, B thiadiazolyl or tetrazolyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents the group methyl, ethyl, pyridyl,

-SO₂CH , -CH₂COOH, -CH₂COOCH₃, -CH₂COOC₂H₅, -S-CH₂-COOH, -S-CH₂-COOCH oder -S-CH₂-COOC₂H₅,bedeuten.-SO ₂ CH, -CH ₂ COOH, -CH ₂ COOCH ₃ , -CH ₂ COOC ₂ H ₅ , -S-CH ₂ -COOH, -S-CH ₂ -COOCH or -S-CH ₂ -COOC ₂ H ₅ ,mean.

5. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thia-. diazolyl)thiomethyl]-Δ--cephem-4-carbonsäurt·;5. 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-methyl-1,3,4-thia-. diazolyl) thiomethyl] -Δ - cephem-4-carboxylic acid ·;

6. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazo IyI) thiomethy I]- A ~-cephem-4-carbonsäure;6. 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazo IyI) thiomethy I] - A ~ -cephem-4-carboxylic acid;

7. 7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[2-(5-methyl-r_t3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A ^-cephem-4-carbonsäure;7. 7 - [(α-Cyanoethylthio) acetamido] -3- [2- (5-methyl-r _t 3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -A ^ -cephem-4-carboxylic acid;

8. 7-[(a-Cyanoäthylthio)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyI]- Δ. _-cephem-4-carbonsäurt>;8. 7 - [(α-Cyanoethylthio) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - Δ. _-cephem-4-carboxylic acid>;

5 09807/11285 09807/1128

9. 7-[(α-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ_-cephem-4-carbonsäure; 9. 7 - [(α-Cyanopropylthio) acetamido] -3- [2- (5-methy1-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ_-cephem-4-carboxylic acid;

10. 7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[5-(!-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ «"cephem-4-carbonsäure;10. 7 - [(α-Cyanopropylthio) acetamido] -3- [5 - (! - methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ "" Cephem-4-carboxylic acid;

11. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]- Δ ~~cephem-4-carbonsäure;11. 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5H-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - Δ ~~ cephem-4-carboxylic acid;

12. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(IH-1,2,3,4-tetrazoIy1)-thiomethyl]-Δ,-cephem-4-carbonsäure; 12. 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (IH-1,2,3,4-tetrazoIy1) -thiomethyl] -Δ, -cephem-4-carboxylic acid;

13. 7-[(a-Cyano-ß-cyatioäthylthio)acetamido]-3-[2-(5-niethyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ ,-cephem-4-carbonsäure;13. 7 - [(α-Cyano-β-cyatioethylthio) acetamido] -3- [2- (5-diethyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ , -cephem-4-carboxylic acid;

14. 7-[(a-^Cyano-ß-cyanoäthylthio)acetamido]-3-[5-(1-methy 1-1, 2,3,4· tetrazoIyI)thiomethyl]- Ä»-cephem-4-carbonsäure;14. 7 - [(a- ^ Cyano-ß-cyanoethylthio) acetamido] -3- [5- (1-methy 1-1, 2,3,4 · tetrazoIyI) thiomethyl] - Ä »-cephem-4-carboxylic acid;

15. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(2-methyl-l,2,3,4-tetrazo IyI) thiomethyl]- A^-cephem-4-carbonsäure;15. 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (2-methyl-1,2,3,4-tetrazo IyI) thiomethyl] - A ^ -cephem-4-carboxylic acid;

509807/1128509807/1128

16. 7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[2-(5H-l,3,4-thiaJ\azo IyI) thiomethy I]- Zi„-cephem-4-carbonsäure;16. 7 - [(α-Cyanopropylthio) acetamido] -3- [2- (5H-1,3,4-thiaJ \ azo IyI) thiomethy I] - Zi "-cephem-4-carboxylic acid;

17. 7-[(a-Cyanopropylthio)acetamido]-3-[5-(IH-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure;17. 7 - [(α-Cyanopropylthio) acetamido] -3- [5- (IH-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ -cephem-4-carboxylic acid;

18. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-pyridyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomettiyl]-Δ -cephem-?4-carbonsäure;18. 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-pyridyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomettiyl] -Δ -cephem-? 4-carboxylic acid;

19. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-Y-N,ti-diraethylaminopropyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ,-cepheni-4-carbonsäure; 19. 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-Y-N, ti-diraethylaminopropyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ, -cepheni-4-carboxylic acid;

20- 7-1[(a-Cyano)pyridylmethylthio]acetamidoj -3-[5-(1-carboxy- methy1-1,2,3,4-tetrazoIy1)thiomethy1]-δ ~-cephem-4-carbonsäure; 20- 7-1 [(a-cyano) pyridylmethylthio] acetamidoj -3- [5- (1-carboxy-methy1-1,2,3,4 tetrazoIy1) thiomethy1] - δ ~ -cephem-4-carboxylic acid;

21- 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-pyridyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyI]-^--cephem-4-carbonsäure;21- 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-pyridyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - ^ - cephem-4-carboxylic acid;

22. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[5-(l-carbäthoxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyI]-A₃-cephem-4-carboneäure;22. 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-carbethoxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -A ₃ -cephem-4-carboxylic acid;

509807/1121509807/1121

23. 7- [(Cyanomethylthio)acetamido]-3- [5- (1-carboxytnethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A --cephem-^-carbonsaure;23. 7- [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-carboxy-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -A --cephem - ^ - carboxylic acid;

24. 7-[(Cyanomethylthio) acetamido]-3-[ 2-. (5-methylsulfor.y 1-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ ^-cephem-4-carbonsäure;24. 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [2-. (5-methylsulfor.y 1-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ ^ - cephem-4-carboxylic acid;

25. 7-[(Cyanomethylthio)acetamido]-3-[2-(5-carbomethoxymethylthio-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ--cephem-4-carbonsäure; 25. 7 - [(Cyanomethylthio) acetamido] -3- [2- (5-carbomethoxymethylthio-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ - cephem-4-carboxylic acid;

26. 7-[(GyaQÖmethylthio)acetamido]-3-[2-(5-carboxymethylthio" l,3_r4-thiadiazolyl)thiomethyl]-A _-cephem-4-carbonsäure;26. 7 - [(GyaQÖmethylthio) acetamido] -3- [2- (5-carboxymethylthio "l, 3 _r 4-thiadiazolyl) thiomethyl] -A _-cephem-4-carboxylic acid;

27. 7—[[(a-Carb'oxamido)äthylthio]acetamido]-3-[2-(5-nethyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl ]-Zi~-cephem-4-carbonsävre;27. 7- [[(a-Carb'oxamido) ethylthio] acetamido] -3- [2- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Zi ~ -cephem-4-carboxylic acid;

28. 7-{[(a-Carboxamido)propylthio]acetamidoJ-3-[2-(5H-l,3,4-thiadiazoIyI)thiomethyl]-Δ _-cephem-4-carbonsäure;28. 7 - {[(α-Carboxamido) propylthio] acetamido I-3- [2- (5H-1,3,4-thiadiazoIyI) thiomethyl] -Δ _-cephem-4-carboxylic acid;

29. 7-[(Carboxamidomethylthio)acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-Δ »-cephem-4-carbonsäure;29. 7 - [(Carboxamidomethylthio) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4- tetrazoIyI ) thiomethyl] -Δ »-cephem-4-carboxylic acid;

509807/1128509807/1128

30. 7-j[(α-Carboxamido)äthylthio]acetamido]-3-[5-(l-methyI-1,2,3,4-tetrazoIyI)thiomethyl]-Δ ,-cephem^-carbonsäure;30. 7-j [(α-Carboxamido) ethylthio] acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIyI) thiomethyl] -Δ , -cephem ^ -carboxylic acid;

31. 7- {[(a-Carboxamido)propylthio]acetamidoJ-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazoly1)thiomethyl]-Δ -cephera-4-carbonsäure;31. 7- {[(α-Carboxamido) propylthio] acetamido I-3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazoly1) thiomethyl] -Δ -cephera-4-carboxylic acid;

32. 7-{[(Methylsulfonylmethyl)thiojacetamidoj -3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ«-cephem-4-carbonsäure; 32.7 - {[(methylsulfonylmethyl) thiojacetamidoj -3- [2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - Δ «-cephem-4-carboxylic acid;

33. 7- ([ (Methylsulfony!methyl)thio]acetainidoj -3- [5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIy1)thiomethyl]-Δ «-cephem-4-carbonsäure;33. 7- ([ (methylsulfony! Methyl) thio] acetainido -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazoIy1) thiomethyl] -Δ «-cephem-4-carboxylic acid;

34. 7-[(Cyanomethylsulphoxyd)acetamido]-3-[2-(5-meth3^1-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure;34. 7 - [(Cyanomethylsulphoxide) acetamido] -3- [2- (5-meth3 ^ 1-l, 3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] -Δ -cephem-4-carboxylic acid;

35. 7-[(Cyanomethylsulphoxyd)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ~-cephem-4-carbonsäure; 35.7 - [(Cyanomethylsulphoxide) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ ~ -cephem-4-carboxylic acid;

36. 7-[(Cyanomethylsulfonyl)acetamido]-3-[2-(5-methyll,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]- Δ .j-cephem-4-carbonsäure;36.7 - [(Cyanomethylsulfonyl) acetamido] -3- [2- (5-methyll, 3,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - Δ .j-cephem-4-carboxylic acid;

37. 7-[(Cyanomethy1sulfonyl)acetamido]-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Δ o~^cephem-4-carbonsäure.37.7 - [(Cyanomethylsulfonyl) acetamido] -3- [5- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] -Δ o ~ ^c ephem-4-carboxylic acid.

509807/1128509807/1128

38. Verfahren zur Herstellung der 7-Acyl-3-cephem-4-carbonsäurederivate nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man38. Process for the preparation of the 7-acyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives according to at least one of the preceding claims, characterized in that one

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel(a) a compound of the general formula

(IV)(IV)

CH₂-Y-BCH ₂ -YB

worin Y, B und M wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Säure der allgemeinen Formelwherein Y, B and M are as defined in the preceding claims, or a reactive derivative thereof with an acid of the general formula

Z-A-S-A₁-COOH (V)ZASA ₁ -COOH (V)

worin x, Z, A und A, wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt,wherein x, Z, A and A are as defined in the preceding claims, or with a reactive derivative thereof implements,

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel(b) a compound of the general formula

50980 7/112850980 7/1128

X-A₁-C-NH_n :—S^S^ (Vl)XA ₁ -C-NH _n : - S ^S ^ (Vl)

1 ti1 ti

° COOM
, worin A., Y, M und B wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel° COOM
, wherein A., Y, M and B are as defined in the preceding claims and X is a halogen atom, with a compound of the general formula

Z-A-SH (VII)Z-A-SH (VII)

worin Z und A wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt unter Bildung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel (E), worin χ 0 bedeutet;wherein Z and A are as defined in the preceding claims are, or reacted with a reactive derivative thereof to form compounds of those specified in claim 1 Formula (E) wherein χ is 0;

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel(c) a compound of the general formula

H-S-A₁-C-NH-, ^ Λ (VIII)HSA ₁ -C-NH-, ^ Λ (VIII)

Im IlIn the Il

CH₂-Y-B
COOMCH ₂ -YB
COOM

worin M, Y, B und A₁ wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel wherein M, Y, B and A _{1 are} as defined in the preceding claims , or a reactive derivative thereof with a compound of the general formula

509807/1128509807/1128

- 86 Z-A-X (IX)- 86 Z-A-X (IX)

worin Z, A und X wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, umsetzt unter Bildung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin χ Ο bedeutet;wherein Z, A and X are as defined in the preceding claims are reacted to form compounds of the formula I given in claim 1, wherein χ is Ο;

(d) eine Verbindung de:· allgemeinen Formel(d) a compound de: · general formula

(X)(X)

-CH₃ -CH ₃

COOM 0COOM 0

CH_o-0-C-CHCH _o -0-C-CH

Z "tiZ "ti

worin x, Z, A, A^. und M wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwhere x, Z, A, A ^. and M as in the preceding claims are defined with a compound of the general formula

H-Y-B .(XI)H-Y-B. (XI)

worin Y und B wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind, oder einem Salz davon umsetzt und wherein Y and B are as defined in the preceding claims , or a salt thereof reacts and

gewünschtenfalls die nach einem der Verfahren (a) bis (d) erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verträglichen if desired, convert the compounds obtained by one of processes (a) to (d) into their pharmaceutically acceptable ones

509807/1128509807/1128

Salze überführt und/oder gewünschtenfalls die aus den Salzen erhaltenen freien Verbindungen herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.Converts salts and / or, if desired, prepares the free compounds obtained from the salts and / or, if desired, separating an isomer mixture into the individual isomers.

39. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüchn 1 bis 37 gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. 39. Pharmaceutical preparation, characterized in that it contains at least one compound according to at least one of the claims 1 to 37, optionally together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

itit

509807/1 128509807/1 128