DE2429227C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazol[2,1-b]thiazol
der Formel VI
und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen,
wie dem Hydrochloridsalz, durch Ersatz der Hydroxylgruppe
in einer Verbindung der Formel III
oder deren Säureadditionssalz mit einer Säure HK, worin HK
für Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder p-
Toluolsulfonsäure steht, durch ein Chloratom unter Bildung
einer Lösung der Verbindung der Formel V
bzw. deren Säureadditionssalz in diesem sauren Chlorierungsgemisch,
Verdünnen des Chlorierungsgemisches mit Wasser, Zusetzen
eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels,
Ringschlußbildung bei der Verbindung V durch intramolekulare
Abspaltung von Chlorwasserstoffsäure durch Versetzen
der sauren Lösung der Verbindung der Formel V mit einem
organischen Säurebindemittel bis zu einem pH-Wert zwischen
5,0 und 7,0 sowie Erwärmung des Reaktionsgemisches auf 50 bis
55°C und Gewinnung des Produkts der Formel VI aus der mit
Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittelphase oder
Umwandlung der Verbindung der Formel VI in eines ihrer Säureadditionssalze
durch Zusatz einer alkoholischen Lösung der
entsprechenden wasserfreien Säure der Formel HX der oben angegebenen
Bedeutung zu der organischen Lösungsmittelphase.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man den Ersatz
der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel III durch Chlor
durch Auflösen der Verbindung der Formel III oder eines Säureadditionssalzes
davon in einem Chlorierungsgemisch vornimmt,
das aus etwa 36%iger Chlorwasserstoffsäure und mindestens
der stöchiometrischen Menge, bezogen auf die Verbindung III,
Schwefelsäure mit einer Konzentration von 94 bis 98% besteht,
und diese Lösung bis zur praktischen Beendigung der Chlorierung
auf Temperaturen von 10 bis 70°C hält.
Die Herstellung von dl-Tetramisol durch direkten Ringschluß
von dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-p-toluol-
sulfonat mit Schwefelsäure ist in US-PS 34 78 047 beschrieben.
Die Herstellung von dl-Tetramisolhydrochlorid durch Chlorierung
von dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid
und anschließenden Ringschluß ist aus DE-OS 15 45 568
bekannt. Das darin beschriebenen Verfahren verläuft nach folgendem
Reaktionsschema I:
Bei den bekannten Verfahren erfolgt die Herstellung des
Zwischenprodukts dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin
durch Umsetzen von alpha-Phenyl-1-aziridinäthanol
(Verbindung I) mit entweder Thiocyansäure oder Thioharnstoff
und Umwandeln zum Salz der Verbindung (III) durch Behandeln einer
starken Säure. Die Herstellung der Verbindung (I) und der
Hydrochlorid- sowie p-Toluolsulfonatsalze der Verbindung (III)
wurde von Baklein et al. in Aust. J. Chem. 1968, 21, 1557 bis
1570 beschrieben.
Die Verbindung der Formel IV läßt sich herstellen, indem man
die Verbindung (III) mit Thionylchlorid in einem inerten
Chlorkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder
Äthylendichlorid, bei 50°C mehrere Minuten bis zu mehreren
Stunden erhitzt und die Verbindung (V) durch Behandeln mit
einem Säurebindemittel einem Ringschluß unterwirft. Die
Gesamtausbeute von der Verbindung (III) zum dl-Tetramisolhydrochlorid
der Formel (VII) beträgt bei diesem Verfahren
etwa 88 bis 95%.
Aus der DE-OS 17 95 650 ist ein Verfahren zur Herstellung
von dl-Tetramisolhydrochlorid in einer Ausbeute von 94%,
bezogen auf dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin, bekannt,
bei dem Thionylchlorid als Chlorierungsmittel verwendet
wird.
Wahlweise läßt sich der Ringschluß auch vornehmen, indem man
die Säureadditionssalzverbindung (III) mit einem Phosphorhalogenid,
beispielsweise Phosphortrichlorid, Phosphortribromid
oder Phorphorpentachlorid, oder mit einem Phosphoroxyhalogenid,
beispielsweise Phosphoroxychlorid, halogeniert, wodurch man
die entsprechende Halogenverbindung erhält, die dann mit
einer Base umgesetzt wird. Als Säurebindemittel für eine
Wechselwirkung mit der Halogenverbindung lassen sich Natriumhydroxid,
Kaliumcarbonat, Erdalkalihydroxide oder
Ammoniumhydroxid verwenden. Der Ringschluß wird in einem
Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise
in Wasser oder einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln
oder Gemischen hiervon.
Das Halogenierungsverfahren hat jedoch einen Nachteil, da
die Verbindung (III) oder die freie Base hiervon eine Nebenreaktion
erleidet, die zur Bildung einer unerwünschten Verunreinigung,
nämlich von trans-2-imino-3-styrylthiazolidin,
führt, das die Formel (VIII) hat. Das Hydrochlorid der Verbindung
(VIII) wird im folgenden als die Styrylverunreinigung
bezeichnet.
Das Hydrochloridsalz dieser Verunreinigung ist ziemlich
toxisch und im Endprodukt (VII) in Mengen von etwa 0,3 bis
5,0% oder darüber, bezogen auf das Gesamtgewicht, vorhanden.
Die Konzentration dieser Verunreinigung muß durch weitere
Reinigung des Endprodukts erheblich herabgesetzt werden. Hierzu
ist ein kompliziertes Isolierverfahren erforderlich, was
die Kosten des Produkts ziemlich erhöht.
Aus der DE-OS 21 47 846 ist zwar bereits ein Verfahren bekannt,
das dl-Tetramisolhydrochlorid, ausgehend von dl-3-(β-
Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin, mit einem erheblich geringeren
Gehalt an "Styrylverunreinigung" von 0,01 Gew.-% liefert,
jedoch ist dabei nichts über die Ausbeute an dl-Tetramisol
bekannt, und außerdem muß in sehr mühevoller Weise aufgearbeitet
werden, um das gewünschte dl-Tetramisolhydrochlorid
zu erhalten.
Am besten ließe sich die Verbindung (IV) durch Behandeln
der Verbindung (III) mit wäßrigem Chlorwasserstoff (36%)
herstellen. Versuche zur Herstellung von dl-Tetramisol-hydrochlorid
nach diesem Verfahren führten jedoch zu Gesamtausbeuten
von nur 60 bis 81%. Versuche zur Ausbeuteerhöhung durch
längere Chlorierung verliefen erfolglos.
Aus der Literaturstelle Houben-Weyl, "Methoden der Organischen
Chemie", Band V/3, Seite 830 (1962), ist der Austausch von
sauerstoffhaltigen Gruppen gegen Chlor mit Chlorwasserstoff
bekannt, wobei jedoch ausgeführt wird, daß bei der Chlorierung
von Alkoholen in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln,
wie Zinkchlorid oder Schwefelsäure, die Gefahr besteht, daß zunächst
verschiedene Olefine gebildet werden, die ihrerseits
Chlorwasserstoff addieren.
Es wurde nun gefunden, daß man durch Umsetzen von dl-3-(β-
Hydroxyphenyläthyl)-2-iminothiazolidin oder Säureadditionssalzen
wie bei Verbindung (III) mit
einem Gemisch aus konzentriertem
Chlorwasserstoff und konzentrierter Schwefelsäure bei mäßigen
Temperaturen das dabei erhaltene dl-3-(β-Chlorphenäthyl)thiazolidin
säureadditionssalz durch Einwirkung einer Base in praktisch
theoretischer Gesamtausbeute zur dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo
[2,1-b]thiazol-Verbindung (VI) umwandeln kann.
Die letztgenannte Verbindung läßt sich aus dem Reaktionsgemisch
in nahezu quantitativer Ausbeute in hoher Reinheit als Säureadditionssalz,
beispielsweise als Hydrochlorid, isolieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren beginnt bei der im Reaktionsschema
I beschriebenen Verbindung (III).
Wenn die Verbindung (III), wie sie nach dem im Formelschema I
beschriebenen Verfahren hergestellt wird, Natriumchlorid
enthält, begünstigt die Zugabe von Schwefelsäure zu der konzentrierten
Chlorwasserstoffsäure die Chlorierungsreaktion durch
Umwandlung des restlichen Natriumchlorids in Chlorwasserstoff,
wodurch sich die Konzentration an Chlorwasserstoff
im Reaktionsgemisch erhöht.
Die Anwesenheit von Natriumchlorid ist erfindungsgemäß zwar nicht
kritisch, da sich die Verbindung (III) ohne einen solchen Zusatz
über die Verbindung (IV) zum dl-Tetramisol-hydrochlorid
umwandeln läßt, in Gegenwart von Natriumchlorid gelangt man
jedoch zu etwas höheren Ausbeuten (2 bis 5%). Die Herstellung
von dl-Tetramisol-hydrochlorid aus der Verbindung (III)
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist im Reaktionsschema II
erläutert. Im oben erwähnten Reaktionsschema I ist
das Symbol HX als Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure
oder p-Toluolsulfonsäure definiert.
Die Chlorierung der Verbindung (III) wird in einem Gemisch
aus etwa 36prozentiger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
(22° Be) und konzentrierter Schwefelsäure bei
Temperaturen von 10 bis 70°C während eines Zeitraums von
1 Stunde bis 180 Stunden oder darüber durchgeführt. Vorzugsweise
wird die Chlorierungsreaktion bei einer Temperatur von
30 bis 50°C während einer Zeitspanne von 10 bis 70 Stunden
durchgeführt. Dies läßt sich insbesondere erreichen, indem
man einen Autoklaven mit 36-prozentiger Chlorwasserstoffsäure
(22° Be) beschickt, die Säure auf 0 bis 5°C kühlt
und dann die Verbindung (III) sowie die Schwefelsäure zusetzt.
Gewünschtenfalls kann an diesem Punkt ein anorganisches Halogenid
zugegeben werden. Man hält die Temperatur bei 0 bis
5°C, verzichtet den Autoklaven und erhitzt den Inhalt
während eines Zeitraums von 10 bis 60 Stunden auf 30 bis
50°C. Beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man vorzugsweise
konzentrierte Schwefelsäure. Die verwendete
Schwefelsäuremenge sollte zur Anzahl an Molen der Verbindung
(III) zumindest stöchiometrisch gleich sein.
Nach beendeter Chlorierung wird das Reaktionsgemisch aus
dem Autoklaven entfernt, mit Wasser verdünnt und mit einem
mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel oder
einem Gemisch aus mit Wasser nicht mischbaren organischen
Lösungsmitteln, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff
und einem mit Wasser nicht mischbaren Alkohol,
vermischt. Es zeigte sich, daß beim erfindungsgemäßen
Verfahren ein Gemisch aus n-Butanol, Wasser und Toluol oder
Isopropanol, Wasser und Toluol oder Wasser und Toluol besonders
geeignet ist, da sich dann die gewünschte l-Form
direkt isolieren läßt, ohne daß man das dl-Tetramisolsalz
isolieren muß.
Das Chlorierungsreaktionsgemisch wird zur Einstellung eines
pH-Wertes von etwa 5,0 bis 7,0 bei etwa Raumtemperatur mit
einem anorganischen Säurebindemittel behandelt, beispielsweise
wäßrigem Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat. Die
Temperatur dieses Reaktionsgemisches wird dann auf etwa 50
bis 55°C angehoben, worauf man weiteres anorganisches Säurebindemittel
zusetzt und das Reaktionsgemisch zur Durchführung
des Ringschlusses unter Bildung der Verbindung (VI) bei 50
bis 55°C rührt. Das erhaltene Gemisch verdünnt man hierauf mit
weiterem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem
aromatischen Lösungsmittel (wie Toluol), und die wäßrige
Schicht wird dann abgetrennt. Die organische Phase wird geklärt,
und die geklärte Lösung engt man zur Gewinnung von
dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol ein.
Ist ein Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, erforderlich,
dann säuert man die geklärte organische Phase mit einer
alkoholischen Lösung der wasserfreien Säure, beispielsweise
isopropanolischen Chlorwasserstoff, an, während man die
Temperatur auf unter 40°C hält. Das mit Chlorwasserstoff
angesäuerte Reaktionsgemisch wird auf etwa 10°C gekühlt
und filtriert, und den erhaltenen Filterkuchen wäscht man
bei Umgebungstemperatur mit Isopropanol. Nach Trocknen bei
etwa 80°C erhält man eine 98,9-prozentige Ausbeute an
dl-Tetramisol-hydrochlorid-Verbindung (VII), bezogen auf
die Ausgangsverbindung (III). Die Qualität des Produktes
ist ohne weitere Reinigung ausreichend.
Falls es sich beim gewünschten Produkt um das l-Tetramisolsalz
handelt, dann kann man ein entsprechendes Trennverfahren vornehmen,
indem man die organische Lösung der Verbindung (VI)
mit einer wäßrigen Lösung eines Auftrennmittels, wie des
Mononatriumsalzes von d-Tosylglutamat, extrahiert, wodurch
sich das gewünschte l-Tetramisolsalz erhalten läßt.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu einer höheren
Gesamtausbeute an dl-Tetramisol-hydrochlorid aus der Hydrochloridsalz-
Verbindung (III), und zwar zu einer Gesamtausbeute
von etwa 98%.
Außer der Ausbeuteerhöhung ist beim
erfindungsgemäßen Verfahren die komplizierte Reinigung des
Standes der Technik nicht erforderlich, da das hiernach erhaltene
dl-Tetramisol-hydrochlorid weniger als 0,2% trans-
2-Imino-3-styrylthiazolidin enthält. Das erfindungsgemäße
Verfahren bietet ferner die Möglichkeit zu einer leichteren
Auftrennung von dl-Tetramisol-hydrochlorid in das wirksamere
l-Tetramisolsalz.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere deshalb
interessant, weil die Säureadditionssalze von dl-Tetramisol
oder l-Tetramisol äußerst wertvolle Anthelmintica sind.
In den nachfolgenden Beispielen wird die erfindungsgemäße
Herstellung von Zwischenprodukten und deren Umwandlung zum
gewünschten Endprodukt im einzelnen beschrieben.
Eine Lösung von 43,0 g (1,0 Mol) Äthylenimin und 60,0 g (0,5 Mol)
Styroloxid wird mit 3 Tropfen Wasser und 0,2 g Kaliumhydroxid
versetzt. Das Gemisch erhitzt man 1,5 Stunden zum Rückfluß.
Durch Abdestillieren des überschüssigen Äthylenimins von dem
Rohprodukt erhält man 55,6 g (68%) des kristallinen Produkts.
Durch Umkristallisieren gelangt man zu reinem dl-alpha-Phenyl-
1-aziridinäthanol vom Schmelzpunkt 74-76°C.
Eine Hälfte des Rohprodukts aus der Umsetzung von 1,0 Mol
Äthylenimin mit 0,50 Mol Styroloxid (Beispiel 1) wird ohne
Reinigung mit Thiocyansäure umgesetzt.
Ein warmes Gemisch von 26,7 g (0,275 Mol) Kaliumthiocyanat
in 250 ml Äthanol behandelt man mit 53 g einer methanolischen
Lösung von Chlorwasserstoff (0,25 Mol). Das ausgefallene
Kaliumchlorid wird abfiltriert und zur Bildung der Thiocyansäurelösung
mit Äthanol gewaschen.
Die gerührte Lösung von Thiocyansäure versetzt man mit einer
Lösung des rohen dl-alpha-Phenyl-1-aziridinäthanols in 250 ml
Äthanol mit einer zur Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur
von 30-35°C ausreichenden Geschwindigkeit. Nach beendeter
Aziridinzugabe werden 72 g einer methanolischen Lösung
von Chlorwasserstoff (0,35 Mol) zugesetzt, und die Lösung
rührt man dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur.
Eine Labordruckflasche wird mit 75 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
(22° Be) gefüllt, auf 0 bis 5°C gekühlt
und mit 52 g 95-prozentiger Schwefelsäure (0,5 Mol) versetzt.
Sodann werden 49,1 g an tatsächlicher dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-
2-iminothiazolidin-hydrochlorid-Verbindung
(III) (0,19 Mol) plus 23,4 g Natriumchlorid (0,4 Mol) bei
0 bis 5°C zugegeben, worauf man die Druckflasche verschließt
und den Inhalt 22 Stunden auf 45 bis 47°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird dann abgekühlt und zu einem Gemisch aus
188 ml Wasser, 27 ml n-Butanol und 38 ml Toluol gegeben. Das
Gemisch wird bei 15 bis 20°C gerührt und tropfenweise zur
Einstellung des pH-Wertes auf 6 mit 50-prozentiger Natriumhydroxidlösung
versetzt. Sodann erhitzt man das Gemisch auf 50 bis
55°C, gibt rasch 39,4 g (0,285 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat
zu und rührt das Gemisch schließlich 2 Stunden bei 50
bis 55°C. Am Ende dieser Zeit werden weitere 50 ml Toluol
zugesetzt, worauf man die Wasserschicht abtrennt und die organische
Schicht klärt. Die geklärte organische Schicht wird
bei einer Temperatur von unter 40°C mit einer Lösung von isopropanolischem
Chlorwasserstoff bis zu dem Punkt behandelt,
an dem sich die Farbe eines Kongorot-Testpapiers von rot nach
blau ändert. Die Lösung kühlt man dann auf 10°C, worauf man
sie filtriert und den Filterkuchen mit 100 ml Isopropanol von
Umgebungstemperatur wäscht. Nach Trocknen des Produkts bei
80°C erhält man 45,2 g dl-Tetramisol-hydrochlorid-Verbindung
(VII), was eine Gesamtausbeute von 98,9% bedeutet, und zwar
bezogen auf die Ausgangsverbindung (III). Das Produkt enthält
0,15 Gewichtsprozent Styrylverunreinigungen (VIII).
Die in Beispiel 3 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt,
wobei man abweichend davon jedoch 1,0 Mol Schwefelsäure pro
Mol an in der Ausgangsverbindung (III) vorhandenem Natriumchlorid
zugibt. Bezogen auf die tatsächliche Ausgangsverbindung
(III) beträgt die Gesamtausbeute 93,7% der Theorie.
Das Produkt enthält 0,15 Gewichtsprozent Styrylverunreinigung.
Eine 500 ml Flasche wird mit 91,8 g (78 ml, 0,93 Mol) 37-
prozentiger wäßriger Chlorwasserstoffsäure, sowie 79,0 g
(0,2 Mol) dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin (III),
in Form des p-Toluolsulfonatsalzes, gefüllt. Die Flasche
wird verschlossen, und das Reaktionsgemisch versetzt man
unter Rühren während einer Zeitspanne von 1 Stunde mit
55,8 g 97-prozentiger Schwefelsäure (30,5 ml, 0,57 Mol),
wobei man die Temperatur durch äußere Kühlung auf 30 bis
32°C hält. Nach beendeter Schwefelsäurezugabe wird das
Reaktionsgemisch erhitzt und 20 Stunden auf 40 bis 46°C
gehalten. Aus dem rohen Reaktionsgemisch werden jeweils
nach 2, 4 sowie 20 Stunden Proben entnommen. Die Proben
werden nach Verdünnen mit Wasser, Einstellen des pH-Wertes
mit Ammoniumhydroxid auf pH 3 und anschließendem Verdünnen
mit Methanol auf Dünnschichtplatten (Silicagel F-254) aufgetragen
und in einem Lösungsmittelsystem von 50 : 50 : 1,5
Aceton : Toluol : Ammoniumhydroxid entwickelt. Die entwickelten
Platten zeigen deutlich, daß das dl-3-(β-Chlorphenäthyl)-2-
iminothiazolidin-p-toluolsulfonat (IV) bei allen drei Proben
das überwiegende Produkt ist. Es ist praktisch kein dl-
Tetramisol (VI) und nur sehr wenig nichtumgesetztes dl-
3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin (III) vorhanden.
Eine kleine Menge des Reaktionsgemisches wird mit Wasser
verdünnt, und das Produkt wird filtriert. Das isolierte
Material ist nach Umkristallisieren aus Äthanol identisch
mit einer authentischen Probe von dl-(β-Chlorphenäthyl)-
2-iminothiazolidin-p-toluolsulfonat (IV), und zwar sowohl
in der Infrarotanalyse als auch im Schmelzpunkt (200-201°C).
Eine Labordruckflasche wird mit 92 ml 37prozentiger Chlorwasserstoffsäure
gefüllt, worauf man auf 0 bis 5°C abkühlt
und ein Gemisch aus 79,0 g (0,2 Mol) dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-
2-iminothiazolidin-p-toluolsulfonat und 40,4 g
(0,69 Mol) Natriumchlorid zugibt. Das Gemisch kühlt man auf
0 bis 5°C und gibt dann 89,2 g 97prozentige Schwefelsäure
(0,875 Mol) zu. Die Druckflasche wird verschlossen, und den
Inhalt erhitzt man 20 Stunden auf 50°C. Das Reaktionsgemisch
wird gekühlt und zu einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 250 ml
Toluol gegeben. Das Gemisch rührt man bei 20 bis 30°C und
gibt zur Einstellung des pH-Wertes auf 6 tropfenweise 50prozentige
Natriumhydroxidlösung zu. Das erhaltene Gemisch erhitzt
man auf 50 bis 55°C, worauf man rasch 40,0 g wasserfreies
Kaliumcarbonat zugibt und das Gemisch 2 Stunden bei
50 bis 55°C rührt. Am Ende dieser Zeit werden weitere 100 ml
Wasser zugesetzt, worauf man die untere wäßrige Schicht
abtrennt und die organische Schicht klärt. Die geklärte organische
Schicht wird bei einer Temperatur von unter 40°C
mit einer Lösung von iropropanolischem Chlorwasserstoff bis
zu dem Punkt behandelt, an dem Kongorot-Testpapier von rot
nach blau umschlägt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf
10°C gekühlt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert
und den Filterkuchen mit 100 ml Isopropanol von Umgebungstemperatur
wäscht. Das Produkt wird an der Luft auf
ein konstantes Gewicht getrocknet, und man erhält so 44,4 g
(92,5% Ausbeute) dl-Tetramisol-hydrochlorid-Verbindung (VII).
Das Produkt enthält weniger als 0,1% der Styrylverunreinigung
(VIII).
Dieses Beispiel zeigt, daß man in Abwesenheit von Schwefelsäure
sogar dann eine geringere Ausbeute erhält, wenn man
länger chloriert.
Eine Labordruckflasche wird mit 75,0 g Material gefüllt, das
15,5 g Natriumchlorid und 49,2 g reales dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-
2-iminothiazolidin-hydrochlorid sowie 116 ml
36prozentige Chlorwasserstoffsäure (22° Be) enthält,
und das erhaltene Gemisch erhitzt man 70 Stunden auf 45 bis
47°C. Am Ende dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch abgekühlt
und genauso wie bei Beispiel 3 aufgearbeitet. Bezogen
auf das Ausgangsmaterial beträgt die Ausbeute an dl-
6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol-hydrochlorid
80% der Theorie.
Man arbeitet nach dem aus DE-OS 15 45 568 bekannten Verfahren der nichtwäßrigen
Chlorierung von dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-
hydrochlorid mit Thionylchlorid, und die dabei erhaltenen
Ausbeuten sowie die Prozentmengen an Styrylverunreinigung sind
in Tabelle I zusammengefaßt. Diese Ergebnisse zeigen
daß das erfindungsgemäße
Verfahren zu beachtlich höheren Ausbeuten führt und weit
weniger Styrylverunreinigung ergibt als das Thionylchloridverfahren.
Zur Verdeutlichung des überraschend fortschrittlichen Ablaufs
des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von dl-6-
Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol und dessen
Säureadditionssalzen wurden weitere Vergleichsversuche nach
herkömmlichen Methoden durchgeführt, bei denen der erfindungswesentliche
Schritt der Chlorierung von dl-3-(b-Hydroxyphenäthyl)-
2-iminothiazolidinhydrochlorid mit Thionylchlorid und
Chlorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und Zinkchlorid
bzw. überschüssiger Chlorwasserstoffsäure bewirkt wurde (analog
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage,
Bd. V/3 (1962), Seiten 830 und 831).
Man beschickt einen Kolben mit 372 ml Äthylendichlorid
und gibt 178 g (tatsächlich 0,69 Mol) dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-
2-iminothiazolidin-hydrochlorid zu.
Unter heftigem Rühren tropft man bei 25 bis 35°C 98,5 g
(0,828 Mol) Thionylchlorid zu. Nach Beendigung der Thionylchloridzugabe
erhitzt man das Gemisch auf 40°C und hält
während 1 Stunde bei dieser Temperatur, währenddem Chlorwasserstoff
und Schwefeldioxid freigesetzt werden. Anschließend
erhitzt man auf 58°C und gibt 490 ml Wasser zu,
um das überschüssige Thionylchlorid zu hydrolysieren. Dann
gibt man 72 ml (110 g) einer 50%igen Natriumhydroxidlösung
bei 60°C zu, bis der pH-Wert sich bei etwa 8,5 bis
9,5 stabilisiert.
Man zieht die untere Schicht aus dem Produkt und Äthylendichlorid,
die etwa 119 g dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo
[2,1-b]thiazol enthält, ab. Man extrahiert die Lösung
in Äthylendichlorid mit einer 1 n wäßrigen Chlorwasserstoffsäure
bis zu einem pH-Wert von etwa 2,0. Dann
trennt man die untere organische Schicht ab und wäscht
die obere wäßrige Schicht, die das Hydrochlorid des dl-
6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazols enthält,
mit zusätzlichem Äthylendichlorid. Man kühlt die abgezogene
wäßrige Lösung auf 5°C ab und gibt unter Rühren bei
5°C eine 50%ige Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-
Wert von etwa 9,0 zu.
Das ausgefällte dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo
[2,1-b]thiazol wird abfiltriert, worauf man den Filterkuchen
mit Wasser wäscht.
Nach dem Trocknen erhält man dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo
[2,1-b]thiazol in einer Ausbeute von 85% und
das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 84 bis 87°C.
Die Analyse des Produkts zeigt, daß es 90,3% dl-6-Phenyl-
2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazol und daneben
6,6% 2-Imino-3-trans-styryl-thiazolidin als Verunreinigung
(Styrylverunreinigung) enthält.
Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 5,5 g (0,04 Mol)
wasserfreiem Zinkchlorid in 4,0 g einer 37%igen wäßrigen
Chlorwasserstoffsäurelösung gibt man 7,9 g (0,02 Mol)
dl-2-Imino-3-(hydroxyphenäthyl)-thiazolidin-p-toluolsulfonat.
Man rührt die dicke, pastenartige Reaktionsmischung
und läßt ihre Temperatur auf 25°C ansteigen. Dann rührt
man die Mischung während 18,5 Stunden bei 25°C, wonach
man 50 ml Wasser zusetzt. Der gebildete weiße Niederschlag
wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
erhält man 6,7 g eines Produkts, dessen IR-Spektrum
identisch ist mit dem des Ausgangsmaterials. Weiterhin
entspricht auch der Schmelzpunkt von 230 bis 232°C dem
den Ausgangsmaterials (230 bis 232°C). Somit wurden bei
dieser Umsetzung 85% des Ausgangsmaterials zurückgewonnen
und die über die Differenz ermittelte Produktausbeute
beträgt im Maximalfall 15%.
Dieser Versuch läßt ohne weiteres erkennen, daß die
Chlorierung von dl-2-Imino-3-(hydroxyphenäthyl)-thiazolidin-
p-toluolsulfonat mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
in Gegenwart von Zinkchlorid nicht oder nur mit
extrem niedriger Ausbeute möglich ist.
Man beschickt ein Laboratoriums-Druckgefäß mit 75,0 g eines
Materials, welches 15,5 g Natriumchlorid und 49,2 g
dl-3-(β-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-hydrochlorid
enthält, setzt 116 ml einer 36%igen Chlorwasserstoffsäurelösung
(22° Be) zu und erhitzt die Mischung während
70 Stunden auf 45 bis 47°C. Nach Ablauf dieser Zeitdauer
kühlt man die Reaktionsmischung ab und arbeitet sie
nach der in Versuch 2 beschriebenen Verfahrensweise auf.
Die Ausbeute an dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-
b]thiazol-hydrochlorid, bezogen auf das eingesetzte Ausgangsmaterial,
beträgt 80% der Theorie.
Dieser Versuch läßt erkennen, daß selbst bei einer verlängerten
Chlorierungsreaktion eine geringere Ausbeute
erzielt wird, wenn entgegen der beanspruchten Verfahrensweise
in Abwesenheit von Schwefelsäure
gearbeitet wird.
Aus den obigen Versuchen ist ohne weiteres zu erkennen,
daß das erfindungsgemäße Verfahren den herkömmlichen Verfahren
zur Chlorierung der gleichen Verbindung unter Verwendung
von
- (1) Thionylchlorid in Äthylendichlorid,
- (2) Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Zinkchlorid oder
- (3) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
erheblich überlegen ist, und zwar sowohl im Hinblick auf
die erzielbare Ausbeute als auch im Hinblick auf den Gehalt
an der unerwünschten Styrylverunreinigung.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]
thiazol und dessen Säureadditionssalzen
der Formel VI
durch Ersatz der Hydroxylgruppe von dl-3-(β-Hydroxyphenethyl)-
2-iminothiazolidin oder dessen Säureadditionssalzen
der Formel III
worin HX die Bedeutung Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure
oder p-Toluolsulfonsäure besitzt, durch ein
Chloratom unter Bildung einer Lösung von dl-3-(β-Chlorphenethyl)-
2-iminothiazolidin der Formel V
in diesem sauren Chlorierungsgemisch, Verdünnen des
Chlorierungsgemisches mit Wasser, Zusetzen eines mit
Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Ringschlußbildung
bei der Verbindung V durch intramolekulare
Abspaltung von Chlorwasserstoffsäure durch Versetzen der
sauren Lösung der Verbindung der Formel V mit einem
organischen Säurebindemittel bis zu einem pH-Wert zwischen
5,0 und 7,0 sowie Erwärmung des Reaktionsgemisches auf 50
bis 55°C und Gewinnung des Produkts der Formel VI aus der
mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittelphase
oder Umwandlung der Verbindung der Formel VI in eines ihrer
Säureadditionssalze durch Zusatz einer alkoholischen Lösung
der entsprechenden wasserfreien Säure der Formel HX der
oben angegebenen Bedeutung zu der organischen Lösungsmittelphase,
dadurch gekennzeichnet, daß man den Ersatz der Hydroxylgruppe
der Verbindung der Formel III durch Chlor durch Auflösen
der Verbindung der Formel III oder eines Säureadditionssalzes
davon in einem Chlorierungsgemisch vornimmt,
das aus etwa 36%iger Chlorwasserstoffsäure und
mindestens der stöchiometrischen Menge, bezogen auf die
Verbindung III, Schwefelsäure mit einer Konzentration von
94 bis 98% besteht, und diese Lösung bis zur praktischen
Beendigung der Chlorierung auf Temperaturen von 10 bis
70°C hält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
den Ersatz der Hydroxylgruppe durch das Chloratom bei Temperaturen
zwischen 30 und 50°C über einen Zeitraum von
10 bis 60 Stunden vornimmt.
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