Verfahren zur Herstellung von Disuffamylanilinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von Disulfamylanilinen der Formel
EMI1.1
Darin bedeutet R, ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen, eine niedrige Alkoxygruppe, ebenfalls vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen im Alkylteil des Radikals, oder die Nitro- oder Aminogruppe; R2 bezeichnet Wasserstoff oder ein niedriges Alkylradikal, vorzugsweise mit 1-5 C-Atomen.
Die oben genannten Verbindungen, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, sind wertvolle Chemotherapeutika, in erster Linie auf Grund ihrer diuretischen undloder natriuretischen Wirkungen. Die Verbindungen wirken sowohl bei oraler Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln und dergleichen als auch bei Verabreichung durch Injektion, gelöst in einem verdünnten alkalischen Medium oder in Polyäthylenglykol-Lösungen.
Die Verbindungen sind auch wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von Benzothiadiazin 1,1 -dioxyden, welche ebenfalls diuretische undloder natriuretische Wirkung besitzen, und welche in den gleichen Arzneiformen verabreicht werden können wie die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Disulfamylaniline.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Disulfamylaniline umfasst zwei Stufen; in der ersten wird die gewählte Anilin Verbindung chlorsulfoniert zur Bildung des Disullonyl- chlorid - Derivates; die zweite besteht aus einer Ammonolyse zur Überführung der so erhaltenen Disulfonylchlorid-Verbindung in das entsprechende Disulfamyl-Derivat.
Sulfonylchloride wurden bisher im allgemeinen hergestellt durch Umsetzen einer gewählten Verbindung mit Chlorsulfonsäure oder durch Chlorieren eines Sulfonsäuresalzes der gewählten Verbindung.
Diese Methoden lassen sich auf aromatische Amine nur sehr schlecht oder überhaupt nicht anwenden.
Es wurde berichtet, dass die Chorsulfonierung eines aromatischen Amins durch Verwendung eines Alkalichlorsulfonats bewirkt werden kann. Das Alkalichlorsulfonat kann gewünschtenfalls im Reaktionsgemisch in situ hergestellt werden, indem man Chlorsulfonsäure mit Natriumchlorid versetzt. Die Chlorsulfo- nierungsreaktion kann zwar durch Schmelzen dieser Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden, doch ist dieses Verfahren für die technische Herstellung der gewünschten Verbindungen nicht durchführbar. Wenn die Reaktion im grossen Massstab durchgeführt wird, so muss ein Verdünnungsmittel verwendet werden.
Bei Verwendung eines Verdünnungsmittels ist die Ausbeute an Disulfonylchlorid-Derivat zwar befriedigend, doch ist die Reaktion nicht immer reproduzierbar und mechanisch nur sehr schwer beherrschbar, indem gewöhnlich ein Brei gebildet wird. Ausserdem werden durch das Verdünnungsmittel Verunreinigungen hineingebracht, welche nur schwer vollständig aus dem Reaktionsprodukt entfernt werden können.
Es wurde nun gefunden, dass bei Zusatz eines Chlorierungsmittels, vorzugsweise Thionylchlorid (SOCl2), aber auch Sulfurylchlorid (SO2Cl2), Phosphortrichlorid (PCl3) oder Phosphorpentachlorid (PCl3), zu dem aus Anilin und Chlorsulfonsäure bestehenden Reaktionsgemisch die Reaktion reproduzierbar und mit vorzüglichen Ausbeuten von etwa 908/zum zum Disulfonylchlorid-Derivat führt, ohne dass andere Verdünnungsoder Lösungsmittel erforderlich sind.
Da der für die Reaktion der gewählten Anilin-Verbindung mit Chlorsulfonsäure bevorzugte Temperaturbereich von 125 bis 1300 C höher liegt als der Siedepunkt aller in diesen Reaktionsteilnehmern gelösten Chlorierungsmittel mit Ausnahme von Phosphorpentachlorid, erhitzt man zu Beginn der Reaktion auf 125-130 C, kühlt das Reaktionsgemisch ab, setzt dann das Chlorierungsmittel zu und erhitzt bis zur Beendigung der Reaktion auf eine Temperatur unterhalb dem Siedepunkt des Chloriemngsmittels. Da der Siedepunkt von Phosphorpentachlorid oberhalb dem bevorzugten Temperaturbereich für die Reaktion zwischen der Anilin-Verbindung und Chlorsulfonsäure liegt,
kann dieses Chlorierungsmittel dem Reaktionsgemisch gewünschtenfalls vonAnfang an zugesetzt werden. Nach Beendigung der Chlorsulfonierung kann man das Gemisch direkt oder umgekehrt mit Wasser abschrekken, vorzugsweise unter Eiskühlung, und das Produkt kann durch einfaches Filtrieren gewonnen werden.
Die gleichen Reaktionsbedingungen lassen sich auf die Salze oder die niedrigen Alkanoyl-Derivate des gewählten Anilin-Ausgangsmaterials anwenden, wobei man das gleiche Produkt erhält wie mit dem N-unsubstituierten oder dem N-Alkyl-anilin-Ausgangsmaterial, da die Acylgruppe und die Salzgruppen während der Chlorsulfonierungsreaktion abgespalten werden.
Die Verbindungen, welche bei der Chlorsulfonie- rungsreaktion des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet werden, sollen zweckmässig im Verhältnis von mindestens 5 molaren Äquivalenten Chlorsulfonsäure und mindestens 2 molaren Aquivalenten Chlorierungsmittel je Mol Anilin-Ausgangsmaterial benutzt werden. Bei Anwendung dieser Verhältnisse erhält man bei genügend langer Fortsetzung des Erhitzens das Disulfonylchlorid; praktisch wendet man einen Überschuss an Chlorsulfonsäure undloder Chlorierungsmittel inbesondere wegen deren Lösungsmitteleigenschaften an. Es ist besonders vorteilhaft, einen Überschuss an Chlorsulfonsäure zu verwenden, indem dadurch die Reaktion rascher zu Ende verläuft.
Eine kräftige Reaktion zwischen der gewählten Anilin-Verbindung und Chlorsulfonsäure erfolgt, wenn die Temperatur auf 95-100 C erhöht wird; bei Aufrechterhaltung dieser Temperatur erhält man die Disulfonylchlorid-Verbindung. Die Reaktion wird jedoch rascher zu Ende geführt, wenn die Temperatur auf 125-130" C erhöht wird, welche Temperatur vom wirtschaftlichen Standpunkt und von demjenigen der technischen Herstellung aus bevorzugt wird.
Durch Anwendung eines Chlorierungsmittels im erfindungsgemässen Chlorsulfonierungsverfahren wird die Ausbeute an Disulfonylchlorid-Derivat wesentlich erhöht, die Qualität des Endproduktes verbessert und die Reaktorkapazität im Vergleich mit dem älteren Verfahren zum Chlorieren von aromatischen Aminen besser ausgenützt.
Es wurde auch überraschend gefunden, dass, derweil die Ammonolyse des Disulfonylchlorids durch Umsetzen mit Ammoniak in Gegenwart von Wasser oder gewissen organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Benzol, Isopropanol und dergleichen, durchgeführt werden kann, die Ausbeuten an Disulfamyl Derivat ausserordentlich hoch sind und ein sehr reines Produkt erhalten wird, wenn man die Ammonolyse in Gegenwart von t-Butanol durchführt. Zur Bildung des Disulfamyl-Derivats sind mindestens 4 Squi- valente Ammoniak erforderlich; durch Anwendung eines Überschusses, insbesondere eines solchen von 500/0, wird eine vollständige Ammonolyse gewährleistet.
Die Vorteile, welche man durch Verbesserung der Ausbeute erzielt, wenn man die Ammonolyse in Gegenwart von t-Butanol durchführt, gehen aus den Beispielen 8 und 9 hervor, welche dartun, dass eine Verbesserung von 44 lo erzielt werden kann, wenn man die Ammonolyse in Gegenwart von t-Butanol anstatt von Wasser durchführt.
Beispiel I Chiorsulfonierung: Thionylchlorid
Ammonolyse: t-Butanol
Man gibt 19,1 g (0,15 Mol) m-Chloranilin unter Rühren bei 10-15" C zu 192 g (1,65 Mol) Chlorsulfonsäure. Man erhitzt das Gemisch 21H2 Stunden lang auf 125-130 C, kühlt auf 20 C ab und setzt dann innert 5 Minuten 72 g (0,60 Mol) Thionylchlorid zu. Die Lösung wird 1 ¸ Stunden lang auf 80O C erhitzt, dann auf 10 C gekühlt und vorsichtig mit 15 cm3 Wasser behandelt. Man giesst das Reaktionsprodukt unter Rühren in 100 g Eiswasser und setzt dem Gemisch in dem Masse Eis zu, dass die Lösung eine Temperatur von Oo C beibehält.
Der ausgefällte körnige Feststoff wird auf einem Filtertrichter gesammelt und mit 3 Portionen Eiswasser gewaschen. Durch Trocknen dieses Produktes an der Luft erhält man 43,6 g 5-Chlor-anilin-2,4-disulfonyl- chlorid, entsprechend einer Ausbeute von 90e/o der Theorie. Man löst dieses Produkt in 45 cm trokkenem t-Butanol und lässt trockenes Ammoniakgas 2 Stunden lang in die Lösung einperlen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum nahezu zur Trockne eingedampft, dann mit 100 cm Wasser verdünnt, eine Stunde lang bei 5o C stehen gelassen und filtriert.
Das mit Wasser gewaschene und an der Luft getrocknete Produkt besteht aus 34,1 g 5-Chlor-2,4disulfamylanilin, Schmelzpunkt 258-2600 C, was einer Totalausbeute von 79,60/a entspricht. Der Mischschmelzpunkt mit einer Vergleichsprobe ist nicht erniedrigt.
Beispiel 2
Chlorsulfonierung: Phosphorpentachlorid
Ammonolyse: t-Butanol
Diese Reaktion wird im wesentlichen in gleicher Weise ausgeführt, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, ausser dass anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Thionylchlorids 52,5 g (0,30 Mol) Phosphorpentachlorid verwendet werden. Nach Zugabe des Phosphorpentachlorids erhitzt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang auf 125-130 C, kühlt dann ab und schreckt direkt in Eiswasser ab, wobei man 34,0 g 5-Chloranilin-2,4disulfonylchlorid, entsprechend einer Ausbeute von 700/0 der Theorie, in Form eines körnigen festen Niederschlages erhält.
Die Ammonolyse in Gegenwart von t-Butanol, welche im wesentlichen in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt wird, ergibt 26, 6 g 5 Chlor-2,4-disulfamylanilin, Schmelzpunkt 255-2560 C, entsprechend einer Gesamtausbeute von 62,20/(r.
Beispiel 3 Chlorsulfonierung: Phosphortrichlorid
Ammonolyse: t-Butanol
Die Reaktion wird im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, ausser dass man das Gemisch, nachdem es mit Chlorsulfonsäure erhitzt wurde, anstatt mit Thionylchlorid mit 52,5 cm (0,60 Mol) Phosphortrichlorid behandelt und l l/2 Stunden lang auf 90" C erhitzt. Durch direktes Ersäufen in Eiswasser erhält man 35,5 g (entsprechend 73 0/ der Theorie) 5 Chloranilin-2,4-disulfonylchlorid, welches auf Grund der Analyse durch argentometrische Titration von leicht hydrolysierbarem Halogenid eine Reinheit von 950/0 besitzt.
Durch Ammonolyse des so erhaltenen Disulfonylchlorid-Derivats in Gegenwart von t-Butanol nach dem im wesentlichen gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, erhält man 28,1 g (entsprechend 65,60/o der Theorie) 5-Chlor 2.4-disulfamylanilin, Schmelzpunkt 254-2560 C.
Beispiel 4 Chlorsulfonierung: Sulfurylchlorid
Ammonolyse: t-Butanol
Die Reaktion wird im wesentlichen in gleicher Weise ausgeführt, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, ausser dass das Gemisch in der zweiten Phase der Reaktion anstatt mit dem in Beispiel 1 verwendeten Thionylchlorid mit 48,5 cm3 Sulfurylchlorid 2 Stunden lang auf 75-80 C erhitzt wird. Durch umgekehrtes Abschrecken erhält man 20,35 g (entsprechend 41,80/0 der Theorie) 5-Chloranilin-2,4- disulfonylchlorid, dessen Reinheit auf Grund der argentometrischen Titration von leicht hydrolysierbarem Halogenid 97,50/0 beträgt.
Durch Ammonolyse des so erhaltenen Disulfonylchlorids in Gegenwart von t-Butanol nach im wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man 16,1 g 5-Chlor2,4-disulfamylanilin, entsprechend einer Gesamtausbeute von 37,60/o. Der Mischschmelzpunkt mit einer Vergleichsprobe ist nicht erniedrigt.
Beispiel 5 Chlorsulfonierung: Thionylchlorid
Ammonolyse: t-Butanol
Der Versuch wird im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt wie in Beispiel 1, ausser dass das m-Chloranilin durch ein molares Äquivalent 3 Chlor-formanilid ersetzt wird. Durch direktes Abschrecken des Reaktionsgemisches erhält man 45,5 g (entsprechend 93 0/o der Theorie) 5-Chloranilin-2,4disulfonylchlorid, welches durch seinen Schmelzpunkt sowie den Mischschmelzpunkt und durch Infrarotspektralvergleich mit einer Vergleichsprobe zu identifizieren ist.
Durch Ammonolyse des so erhaltenen Disulfonylchlorids nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, erhält man 27,5 g (entsprechend 98 9/o der Theorie) 5-Chlor 2,4-disulfamylanilin, Schmelzpunkt 256-258 C.
Beispiel 6 Chlorsulfonierung: Thionylchlorid
Ammonolyse: t-Butanol
Die Reaktion wird im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, ausser dass das m-Chloranilin durch ein molares Äquivalent 3-Chlor-acetanilid ersetzt wird. Durch direktes Abschrecken des Reaktionsgemisches erhält man 47,2 g (entsprechend 970/a der Theorie) 5-Chlor anilin-2,4-disulfonylchlorid, welches durch Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Infrarotspektralvergleich mit einer Vergleichsprobe zu identifizieren ist.
Durch Ammonolyse des so erhaltenen Disulfonylchlorids in im wesentlichen gleicher Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, erhält man 28,8 g (entsprechend 906/der Theorie) 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin, Schmelzpunkt 256-2580 C.
Beispiel 7
Ammonolyse von Disulfonylchlorid in t-Butanol 0, 50 g von gemäss Beispiel 1 hergestelltem 5 Chloranilin-2,4- disulfonylchlorid werden gereinigt durch Auflösen in Benzol und Wiederauskristallisieren durch Zugabe von Benzin, worauf das Produkt einen Schmelzpunkt von 142-144 C besitzt. Man löst das gereinigte Produkt bei Zimmertemperatur in 10 cm3 t-Butanol auf und lässt zwei Stunden lang trockenes Ammoniakgas in die Lösung einperlen. Man konzentriert das Reaktionsgemisch im Vakuum, verdünnt mit Wasser, kühlt und filtriert das Produkt ab. Man erhält 0, 40 g (entsprechend 91 0/o der Theorie) 5 Chlor-2,4-disulfamylanilin, Schmelzpunkt 260-2610 C.
Die folgenden Beispiele erläutern die Vorteile bezüglich der Ausbeuten, welche man erzielt, wenn die Ammonolyse in Gegenwart von t-Butanol anstatt von Wasser durchgeführt wird.
Beispiel 8
Ammonolyse in Wasser
Man stellt im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 67,6 g rohes, trokkenes 5-Chloranilin-2,4-disulfonylchlorid her, von welchem Produkt man die Hälfte für die Verwendung bei der in Beispiel 9 beschriebenen Synthese beiseite legt. Der restliche Teil des Produktes (43,8 g, entsprechend 0,135 Mol) wird unter Rühren bei 5O C langsam zu 400 cm3 28 0/obigem wässerigem Ammoniak gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang bei 5" C und dann eine Stunde lang bei 256 C stehengelassen. Die erhaltene klare Lösung wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert, um Reste von Ammoniak zu entfernen.
Der konzentrierte Brei wird mit Wasser auf sein ursprüngliches Volumen verdünnt und eine Stunde lang bei 5 C stehengelassen. Das nach dem Filtrieren, Waschen und Trocknen erhaltene feste 5-Chlor-2,4disulfamylanilin wiegt 19,1 g, entsprechend einer Ausbeute von 49,5 OIo.
Beispiel 9
Ammonolyse in t-Butanol
Man gibt den bei der in Beispiel 8 beschriebenen Herstellung beiseite gelegten Teil von rohem, trok kenem 5 disulfonylchlorid (43,8 g, 0,135 Mol) zu 220 cm3 t-Butanol und lässt in das Gemisch bei 25-30 C unter Rühren während einer Stunde gasförmiges Ammoniak einperlen. Zur Entfernung von überschüssigem Ammoniak wird das Reaktionsgemisch im Vakuum beinahe zur Trockne konzentriert, mit 200 cm3 Wasser behandelt und konzentriert. Das Produkt wird mit 25 cm3 Wasser geläutert, bei 50 C eine Stunde lang stehengelassen, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin beträgt 27,6 g, entsprechend 71,50/6 der Theorie.
Die obigen Beispiele erläutern die spezifischen Bedingungen für die Chlorsulfonierungs- und Ammonolysestufe bei der Herstellung gewisser Disulfamyl anilin-Derivate; es versteht sich indessen, dass die Reaktionsbedingungen modifiziert werden können, ohne dass der Rahmen der Erfindung verlassen wird.
So können auch andere Anilin-Derivate oder Aminsalze der gewählten Anilin-Derivate von der allgemeinen Strukturformel
EMI4.1
worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R5 für Wasserstoff oder ein niedriges Alkanoylradikal, beispielsweise das Formyl- oder Acetylradikal, steht, z.
B. m-B rom anilin m-Toluidin m-Anisidin
N-Methyl-m-chloranilin m-Fluoranilin m-Nitroanilin und dergleichen anstelle des in den Beispielen 1-4 benutzten m-Chloranilins angewendet und nach irgendeinem der dort beschriebenen Verfahren chlorsulfoniert werden zur Bildung des entsprechenden Disulfonylchlorids,
5-Bromanilin-2,4-disulfonylchlorid 5-Methylanllin-2,4-disulfonylchlorid
5-Methoxyanilin-2,4-disulfonylchlorid
N-Methyl-5-chloranilin-2,4-disulfonylchlorid
5-Fluoranllin-2,4-disulfonylchlorid
5-Nitroanilin-2,4-disulfonylchlorid, und die so erhaltenen Disulfonylchloride können in der in Beispiel 7 beschriebenen Weise in tertiärem Butanol gelöst und mit Ammoniakgas behandelt werden zur Bildung der entsprechenden Disulfamyl Derivate 5-Brom-2,
4-disulfamylanilin
5-Methyl-2 P-disulfamylanilin 5-Methoxy-2,4-disulfamylanilin
5-Chlor-N-methyl-2,4-disulfamylanilin
5-Fluor-2,4-disulfamylanilin 5-Nitro-2,4-disulfamylanilin, welches nach be kannten Verfahren zu 5-Amino-2, 4-disulfamylanilin reduziert werden kann.