DE2429227A1

DE2429227A1 - Verfahren zur herstellung von dl-6phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazol und dessen saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE2429227A1
Application number: DE19742429227
Authority: DE
Inventors: Murray Garber; John Edson Gordon; Imre Aurel Halmos
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1973-06-18
Filing date: 1974-06-18
Publication date: 1975-01-09
Also published as: GB1475891A; AU6947374A; FR2233329B1; NL183942C; DE2429227C2; IT1047136B; FR2233329A1; NL7407407A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. I. MAAS

DR. G. SPOTT

8000 MÜNCHEN 40

SCHLEISSHEIMERSTR. 299

TEL. 3592201/205

25 O31

American Cyanamid Company, Wayne, Nev; Jersey, V.St.A,

Verfahren zur Herstellung von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol und dessen Saureadditionssalzen

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von dl-6-Phenyl~2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/-thiazol der Formel

CHo-N CH

und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Saureadditionssalzen, wie dem Hydrochloridsalz, durch Halogenieren eines Säureadditionssalzes der Formel

N— CH

worin HX für eine Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoff säure oder eine Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure, steht oder der entsprechenden Base hiervon, wodurch man als Zwischenprodukt das Salz der Formel

.HX

worin HX obige Bedeutung hat, erhält.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte dl-6-Phenyl-2 ,3 ,5 ,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazolhydrochlorid läßt sich durch folgende Formel angeben:

.HCl

Die Herstellung von dl-Tetramisol durch direkten Ringschluß von dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-p-toluolsulfonat mit Schwefelsäure ist in US-PS 3 478 047 beschrieben,

Die Herstellung von dl-Tetramisol-hydrochlorid durch Chlorierung von dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-hydrochlorid und anschließenden Ringschluß ist aus US-PS 3 679 696 bekannt. Das darin beschriebene Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema I:

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V/

(V)

H H

H O

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Reaktionsschema I (Fortsetzung)

H CH₂-N

V¹ ι

. .HCl

HCl

(VII) (V)

_H CH₂-IjT -CH₂

η "^ /⁰^.&c^c^-CH₂

(VI)

Bei den bekannten Verfahren erfolgt die Herstellung des Zwischenprodukts dl-3-(ß-Hydroxyphenäthy1)-2-iminothiazolidin durch umsetzen von älpha-Phenyl-1-aziridinäthanol (Verbindung I) mit entweder Thiocyansäure oder Thioharnstoff und umwandeln zum Salz der Verbindung (III) durch Behandeln einer starken Säure. Die Herstellung der Verbindung (I) und. der Hydrochlorid- sowie p-Toluolsulfonatsalze der Verbindung (III) wurde von Baklein et al. in Aust. J. Chem. 1968, 21, 1557 bis 1570 beschrieben.

Die Verbindung der Formel IV läßt sich herstellen, indem man die Verbindung (III) mit Thionylchlorid in einem inerten Chlorköhlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylendichlorid, bei 50 C mehrere Minuten bis zu mehreren Stunden erhitzt und die Verbindung (V) durch Behandeln mit einem Säurebindemittel einem Ringschluß unterwirft. Die Gesamtausbeute von der Verbindung (III) zum dl-Tetramisolhydrochlorid der Formel (VII) beträgt bei diesem Verfahren etwa 88 bis 95 %.

wahlweise läßt sich der Ringschluß auch vornehmen, indem man die Säureadditionssalzverbindung (III) mit einem Phosphorhalogenid, beispielsweise Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phorphorpentachlorid, oder mit einem Phosphoroxyhalogenid, beispielsweise Phosphoroxychlorid, halogeniert, wodurch man die entsprechende Halogenverbindung erhält, die dann mit einer Base umgesetzt wird. Als Säurebindemittel für eine Wechselwirkung mit der Halogenverbindung lassen sich Natriumhydroxid , Kaliumcarbonat, Erdalkalihydroxide oder Ammoniumhydroxid verwenden. Der Ringschluß wird in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Wasser oder einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder Gemischen hiervon.

Das Halogenierungsverfahren hat jedoch einen Nachteil, da die Verbindung (III) oder die freie Base hiervon eine Nebenreaktion erleidet, die zur Bildung einer unerwünschten Ver-

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unreinigung, nämlich von Trans-2-imino-3-styrylthiazolidin, führt, das die Formel (VIII) hat. Das Hydrochlorid der Verbindung (VIII) wird im folgenden als die Styry!verunreinigung bezeichnet.

(VIII)

Das Hydrochloridsalz dieser Verunreinigung ist ziemlich toxisch und im Endprodukt (VII) in Mengen von etwa 0,3 bis 5,0 % oder darüber, bezogen auf das Gesamtgewicht, vorhanden. Die Konzentration dieser Verunreinigung muß durch weitere Reinigung des Endprodukts erheblich herabgesetzt werden. Hierzu ist ein kompliziertes Isolierverfahren erforderlich, was, die Kosten des Produkts ziemlich»erhöht.

Am besten Hesse sich die Verbindung (IV) durch Behandeln der Verbindung (III) mit wässrigem Chlorwasserstoff (36 %) herstellen. Versuche zur Herstellung von dl-Tetramisol-hydrochlorid nach diesem Verfahren führten jedoch zu Gesamtausbeuten von nur 60 bis 81 %. Versuche zur Äusbeuteerhöhung durch längere Chlorierung verliefen erfolglos.

Es wurde nun gefunden, daß man durch Umsetzen von dl-3-(ß-Hydroxyphenyläthyl)-2-iminothiazolidin oder Säureadditionssalzen wie bei Verbindung (III) mit hochkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder einem Gemisch aus konzentriertem Chlorwasserstoff und konzentrierter Schwefelsäure bei mäßigen Temperaturen das dabei erhaltene dl-3-(ß-Chlorphenäthyl)thiazolidin-säureadditionssalz durch Einwirkung einer Base in praktisch

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theoretischer Gesamtausbeute zur dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol-Verbindung (VI) umwandeln kann. Die letztgenannte Verbindung läßt sich aus dem Reaktionsgemisch in nahezu quantitativer Ausbeute in hoher Reinheit als Säureadditionssalz, beispielsweise als Hydrochlorid, isolieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren ähnelt dem im Reaktionsschema I beschriebenen Verfahren bis zur und unter Einschluß der Bildung des Säureadditionssalzes von dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-Verbindung (III).

Da die Verbindung (XII), wie sie nach dem im Formelschema I beschriebenen Verfahren hergestellt wird, Natriumchlorid enthält, würde die Zugabe von Schwefelsäure zu der konzentrierten Chlorwasserstoffsäure die Chlorierungsreaktion durch Umwandlung des restlichen Natriumchlorids in Chlorwasserstoff begünstigen, wodurch sich die Konzentration an Chlorwasserstoff im Reaktionsgemisch erhöht.

Der Zusatz von Natriumchlorid ist erfindungsgemäß zwar nicht kritisch, da sich die Verbindung (III) ohne einen solchen Zusatz über die Verbindung (IV) zum dl-Tetramisol-hydrochlorid umwandeln läßt, in Gegenwart von Natriumchlorid gelangt man jedoch zu etwas höheren Ausbeuten (2 bis 5 %). Die Herstellung von dl-Tetramisol-hydrochlorid aus der Verbindung (III) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist im Reaktionsschema II erläutert. Im oben erwähnten Reaktionsschema I ist das Symbol HX als eine Säure definiert, die mit der freien Base der Verbindung (III) ein Additionssalz bilden kann. Beispiele solcher Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser stoff säure oder p-Toluolsulfonsäure.

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Reaktionsschema II

CH-CH₂-N OH

CH

HCl

(IH)

.HX H₂SO₄

oder mit HCl unter Druck

_w CH₂-N CH₂

V I j I ,I MoI OH

(VI)

H₂O, organisches

Lösungsmittel

.organisches, Lösungsmittel ROH, HCl

s —N CH₂

.HCl

(VII)

CH-CH₂-N CH₂

Cl

1 Mol OH ; H₂O,

organisches Lösungsmittel

CH₂

(V)

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird die Chlorierung der Verbindung (III) in einem wässrigen System unter Verwendung von hochkonzentrierter wässriger Chlorwasserstoffsäure unter Chlorwasserstoffdruck durchgeführt, bis die Reaktion beendet ist. Dies läßt sich erreichen, indem man einen Autoklaven mit einem Gemisch der Verbindung (III) in 36-proζentiger Chlorwasserstoffsäure (22 ° Be) beschickt und das System mit Chlorwasserstoffgas unter Druck setzt. Wahlweise kann man 36-prozentige Chlorwasserstoffsäure auch mit Chlorwasserstoff bei niederer Temperatur, beispielsweise -10 ⁰C, sättigen und die gesättigte Chlorwasserstoffsäure in einem Autoklaven mit der Verbindung (III) vermischen. Das Reaktionsgemisch enthält ein Minimum von etwa 36 Gewichtsprozent Chlorwasserstoff, vorzugsweise 40 bis 47-gewichtsprozentigen Chlorwasserstoff. Die Umsetzung wird unter einem Chlorwasserstoff-

2 "

druck von etwa 1,76 kg/cm (25 psi) bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 70 ⁰C während eines Zeitraums von 10 Stunden bis 120 Stünden durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 35 bis 50
bis 70 Stunden vorgenommen.

die Umsetzung bei 35 bis 50 ⁰C über eine Zeitspanne von 10

Die Chlorierung der Verbindung (III) wird in einem Gemisch aus etwa 36—prozentiger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (22 ° Be) und konzentrierter Schwefelsäure (94 bis 98 %) bei Temperaturen von 10 bis 70 ⁰C während eines Zeitraums von 1 Stunde bis 180 Stunden oder darüber durchgeführt. Vorzugsweise wird die Chlorierungsreaktion bei einer Temperatur von 30 bis 50 ⁰C während einer Zeitspanne von 10 bis 70 Stunden durchgeführt. Dies läßt sich insbesondere erreichen, indem man einen Autoklaven mit 36-prozentiger Chlorwassserstoffsäure (22 ° Be) beschickt, die Säure auf 0 bis 5 ⁰C kühlt und dann die Verbindung (III) sowie die Schwefelsäure zusetzt, Gewünschtenfalls kann an diesem Punkt ein anorganisches Halogenid zugegeben werden. Man hält die Temperatur bei 0 bis 5 ⁰C, verschließt den Autoklaven und erhitzt den Inhalt während eines Zeitraums von 10 bis 60 Stunden auf 30 bis 50 C. Beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet man vor-

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zugsweise konzentrierte Schwefelsäure. Die verwendete Schwefelsäuremenge sollte zur Anzahl an Molen der Verbindung (III) zumindest stöchiometrisch gleich sein.

Nach beendeter Chlorierung wird das Reaktionsgemisch aus dem Autoklaven entfernt, mit Wasser verdünnt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem mit Wasser nicht mischbaren Alkohol, vermischt. Es zeigte sich, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren ein Gemisch aus n-Butanol, Wasser und Toluol oder Isopropanol, Wasser und Toluol oder Wasser und Toluol besonders geeignet ist, da sich dann die gewünschte 1-Form direkt isolieren läßt, ohne daß man das dl-Tetramisolsalz isolieren muß.

Das Chlorierungsreaktionsgemisch wird zur Einstellung eines pH-Wertes von etwa 5,0 bis 7,0 bei etwa Raumtemperatur mit einem anorganischen Säurebindemittel behandelt, beispielsweise wässrigem Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat. Die Temperatur dieses Reaktionsgemisches wird dann auf etwa 50 bis 55 ⁰C angehoben, worauf man weiteres anorganisches Säurebindemittel zusetzt und das Reaktionsgemisch zur Durchführung des Ringschlusses unter Bildung der Verbindung (VI) bei 50 bis 55 ⁰C rührt. Das erhaltene Gemisch verdünnt man hierauf mit weiterem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel (wie Toluol), und die wässrige Schicht wird dann abgetrennt. Die organische Phase wird geklärt, und die geklärte Lösung engt man zur Gewinnung von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol ein. Ist ein Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, erforderlich, dann säuert man die geklärte organische Phase mit einer alkoholischen Lösung der wasserfreien Säure, beispielsweise isopropanolischem Chlorwasserstoff, an, während man die

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- ti -

Temperatur auf unter 40 ⁰C hält. Das mit Chlorwasserstoff angesäuerte Reaktionsgemisch wird auf etwa 10 ⁰C gekühlt und filtriert, und den erhaltenen Filterkuchen wäscht man bei Umgebungstemperatur mit Isopropanol. Nach Trocknen bei etwa 80 ⁰C erhält man eine 98,9-prozentige Ausbeute an dl-Tetramisol-hydrochlorid-Verbindung (VII), bezogen auf die Ausgangsverbindung (III). Die Qualtität des Produktes ist ohne weitere Reinigung ausreichend.

es sich beim gewünschten Produkt um das 1-Tetramisolsalz handelt, dann kann man ein entsprechendes Trennverfahren vornehmen, indem man die organische Lösung der Verbindung (VI) mit einer wässrigen Lösung eines Auftrennmittels, wie des Mononatriumsalzes von d-Tosylglutamat, extrahiert, wodurch sich das gewünschte 1-Tetramisolsalz erhalten läßt.

Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu einer viel höheren Gesamtausbeute an dl-Tetramisol-hydrochlorid aus der Hydrochloridsalz-Verbindung (III), und zwar zu einer Gesamtausbeute von etwa 98 % gegenüber einer Ausbeute von 88 % nach dem Stand der Technik. Ausser der Ausbeuteerhöhung ist beim erfindungsgemäßen Verfahren die komplizierte Reinigung des Standes der Technik nicht erforderlich, da das hiernach erhaltene dl-Tetramisol-hydrochlorid weniger als 0,2 % Trans-2-imino-3-styrylthiazolidin enthält. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet ferner die Möglichkeit zu einer leichteren Auftrennung von dl-Tetramisol-hydrochlorid in das wirksamere 1-Tetramisolsalz.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere deshalb interessant, weil die Säureadditionssalze von dl-Tetramisol oder 1-Tetramisol äußerst wertvolle Anthelmintica sind.

In den nachfolgenden Beispielen wird die erfindungsgemäße Herstellung von Zwischenprodukten und deren Umwandlung zum gewünschten Endprodukt im einzelnen beschrieben.

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Beispiel 1 dl-alpha-Phenyl-1-aziridinäthanol

Eine Lösung von 43,0 g (1,0 Mol) Äthylenimin und 60_r0 g (0,5 Mol) Styroloxid wird mit 3 Tropfen Wasser und 0,2 g Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch erhitzt man 1,5 Stunden zum Rückfluß. Durch Abdestiliieren des überschüssigen Äthylenimins von dem Rohprodukt erhält man 55,6 g (68 %) des kristallinen Produkts. Durch Umkristallisieren gelangt man zu reinem dl-alpha-Phenyl-1-aziridinäthanol vom Schmelzpunkt 74 - 76 ⁰C.

Beispiel 2 dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-hydrochlorid

Eine Hälfte des Rohprodukts aus der Umsetzung von 1,0 Mol Äthylenimin mit 0,50 Mol Styroloxid (Beispiel 1) wird ohne Reinigung mit Thiocyansäure umgesetzt.

Ein warmes Gemisch von 26,7 g (0,275 Mol) Kaliumthiocyanat in 250 ml Äthanol behandelt man mit 53 g einer methanolischen Lösung von Chlorwasserstoff (0,25 Mol). Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abfiltriert und zur Bildung der Thiocyansäurelösung mit Äthanol gewaschen.

Die gerührte Lösung von Thiocyansäure versetzt man mit einer Lösung des rohen dl-alpha-Phenyl-1-aziridinäthanols in 250 ml Äthanol mit einer zur Aufrechterhaltung einer Reaktionstempera tür von 30 - 35 ⁰C ausreichenden Geschwindigkeit. Nach beendeter Aziridinzugabe werden 72 g einer methanolischen Lösung von Chlorwasserstoff (0,35 Mol) zugesetzt, und die Lösung rührt man dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur.

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B e i s ρ i e 1 3

Zur Herstellung einer 44,5-prozentigen Chlorwasserstoffsäurelösung werden 16 g Chlorwasserstoffgas in. 118,5 g 37-prozentige Chlorwasserstoffsäure (22 ° Be) bei 0 ⁰C eingeleitet. Die erhaltene Lösung wird in einen Glasdruckkolben gebracht und mit 101,0 g eines Gemisches aus Natriumchlorid sowie genau 65,7 g dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-hydrochlorid-Verbindung (III) versetzt. Die verschlossene Druckflasche hält man 68 Stunden auf etwa 37 ⁰C, wobei man zum Erhalt eines homogenen Reaktionsgemisches gelegentlich schüttelt, Die Druckflasche wird dann in Eiswasser gekühlt, und man verdünnt den Flascheninhalt mit 200 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wird mit 34 ml n-Butanol und 50 ml Toluol weiter verdünnt. Im Anschluß daran neutralisiert man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 50-prozentiger Natriumhydroxidlösung, wobei man gleichzeitig rührt und die Temperatur auf 15 bis 20 C hält. Das neutralisierte Gemisch wird dann auf 50 ⁰C erhitzt und mit etwa 20 g 50-prozentiger Natriumhydroxidlösung langsam versetzt, um den pH-Wert des Gemisches auf 6,8 bis 8,3 zu halten. Der pH-Wert des Gemisches wird schließlich durch Zusatz einer kleinen Menge 50-prozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 9,4 eingestellt. Das Gemisch wird auf 30 ⁰C gekühlt, und man läßt es dann stehen, bis es sich in eine obere organische Schicht und eine untere wässrige Salzschicht trennt. Die untere Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml Toluol extrahiert, und den Toluolextrakt vereinigt man mit der oberen organischen Schicht. Die organische Lösung wird bei 40 bis 45 C durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 10,0 g trockenem Chlorwasserstoff in 30 ml Isopropanol unter Rühren während einer Zeitspanne von 20 bis 30 Minuten behandelt. Der erhaltene Brei wird auf 10 ⁰C gekühlt und filtriert. Den Filterkuchen wäscht man mit Isopropanol, und nach Trocknen des kristallinen Produkts bei 60 ⁰C erhält man 59,9 g (97,8 % der Theorie) dl-6-Phenyl-2,3,5.,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 258,7 260,2 ⁰C.^NEine Untersuchung dieses Produktes ergibt eine Styry!verunreinigung von 0,13 %.

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Beispiele 4-9

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird zur Herstellung von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol-hydrochlorid wiederholt. Die in Tabelle I zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß man hervorragende Ausbeuten erhält, und daß die Produkte eine äußerst geringe Prozentmenge an Styry!verunreinigung enthalten.

Tabelle

Beispiel	% der theoretischen Ausbeute für VII
4	96,98
5	■ 98,46
6	95,72
7	96,73
8	96,56
9	98,71

Umwandlung von dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid in die Verbindung VII

% Styryl

0,05 0,04 0,15 O,O6 0,03, 0,07

Es werden weitere 0,05 Mol Chlorwasserstoff in 10 g Äthanol zugegeben, und man erhitzt das Reaktionsgemisch 0,5 Stunden auf 30 bis 40 ⁰C. Den so erhaltenen Ansatz läßt man 2,5 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingeengt, filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 27,1 g weiße Kristalle erhält, die bei 198 bis 200 ⁰C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 42 % (bezogen auf Styroloxid) oder 71 % (bezogen auf dl-alpha-Phenyl-1-aziridinäthanol).

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Beispiel 10

Eine Labordruckflasche wird mit 75 ml konzentrierter Chlorwasser stoff säure (22 ° Be) gefüllt, auf 0 bis 5 ⁰C gekühlt und mit 52 g 95-prozentiger Schwefelsäure (0,5 Mol) versetzt. Sodann werden 49,1 g an tatsächlicher dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminöthiazolidin-hydrochlorid-Verbindung (III) (0,19 Mol) plus 23,4 g Natriumchlorid (O,4 Mol) bei 0 bis 5 ⁰C zugegeben, worauf man die Druckflasche verschließt und den Inhalt 22 Stunden auf 45 bis 47 ⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und zu einem Gemisch aus 188 ml Wasser, 27 ml n~Butanol und 38 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wird bei 15 bis 20 ⁰C gerührt und tropfenweise zur Einstellung des pH-Wertes auf 6 mit 50-prozentiger Natriumhydroxidlösung versetzt. Sodann erhitzt man das Gemisch auf 50 bis 55 °C, gibt rasch 39,4 g (0,285 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat zu und rührt das Gemisch schließlich 2 Stunden bei 50 bis 55 ⁰C. Am Ende dieser Zeit werden weitere 50 ml Toluol zugesetzt, worauf man die Wasserschicht abtrennt und die organische Schicht klärt. Die geklärte organische Schicht wird bei einer Temperatur von unter 40 ⁰C mit einer Lösung von isopropanolischem Chlorwasserstoff bis zu dem Punkt behandelt, an dem sich die Farbe eines Kongorot-Testpapiers von rot nach blau ändert. Die Lösung kühlt man dann auf 10 ⁰C, worauf man sie filtriert und den Filterkuchen mit 100 ml Isopropanol von Umgebungstemperatur wäscht. Nach Trocknen des Produkts bei 80 ⁰C erhält man 45,2 g dl-Tetramisol-hydrochlorid-Verbindung (VII), was eine Gesamtausbeute von 98,9 % bedeutet, und zwar bezogen auf die Ausgangsverbindung (III). Das Produkt enthält 0,15 Gewichtyprozent Styry!verunreinigungen (VIII).

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Beispiel 11

Die in Beispiel 10 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, wobei man abweichend davon jedoch 1_fO Mol Schwefelsäure pro Mol an in der Ausgangsverbindung (III) vorhandenem Natriumchlorid zugibt. Bezogen auf die tatsächliche Ausgangsverbindung (III) beträgt die Gesamtausbeute 93,7 % der Theorie. Das Produkt enthält 0,15 Gewichtsprozent Styry!verunreinigung.

Beispiel 12

Eine 500 ml Flasche wird mit 91,8 g (78 ml, 0,93 Mol) 37-prozentiger wässriger Chlorwasserstoffsäure, sowie 79,0 g (O,2 Mol) dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin (III), in Form des p-Toluolsulfonatsalzes, gefüllt. Die Flasche wird verschlossen, und das Reaktionsgemisch versetzt man unter Rühren während einer Zeitspanne von 1 Stunde mit 55,8 g 97-prozentiger Schwefelsäure (30,5 ml, 0,57 Mol), wobei man die Temperatur durch äußere Kühlung auf 30 bis 32 C hält. Nach beendeter Schwefelsäurezugabe wird das Reaktionsgemisch erhitzt und 20 Stunden auf 40 bis 46 ⁰C gehalten. Aus dem rohen Reaktionsgemisch werden jeweils nach 2,4 sowie 20 Stunden Proben entnommen. Die Proben werden nach Verdünnen mit Wasser, Einstellen des pH-Wertes mit Ammoniumhydroxid auf pH 3 und anschließendem Verdünnen mit Methanol auf Dünnschichtplatten (Silicagel F-254) aufgetragen und in einem Lösungsmittelsystem von 50:50:1,5 Aceton:Toluol:Ammoniumhydroxid entwickelt. Die entwickelten Platten zeigen deutlich, daß das dl-3-(ß-Chlorphenäthyl)-2-iminothiazolidin-p-toluolsulfonat (IV) bei allen drei Proben das überwiegende Produkt ist. Es ist praktisch kein dl-Tetramisol (VI) und nur sehr wenig nichtumgssetztes dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin (III) vorhanden.

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Eine kleine Menge des Reaktionsgemisches wird mit Wasser verdünnt, und das Produkt wird filtriert. Das isolierte Material ist nach Umkristallisieren aus Äthanol identisch mit einer authentischen Probe von dl-(ß-Chlorphenäthyl)-2-iminothiazolidin-p-toluolsulfonat (IV), und zwar sowohl in der Infrarotanalyse als auch im Schmelzpunkt (200 - 201 ⁰C).

Die Hauptmenge des die chlorierte Verbindung (IV), (0,195 Mol als III) enthaltenden Reaktionsgemisches wird in eine 2 1 Flasche gegeben, die 750 ml Wasser und 250 ml Toluol enthält. Unter Rühren gibt man 50-prozentiges Natriumhydroxid bei 55 bis 60 °C zu, bis sich der pH-Wert bei 9 bis 9,5 stabilisiert. Es ist eine Gesamtmenge von 118 ml 50-prozentiges Natriumhydroxid erforderlich. Die Toluolphase wird von der wässrigen Phase abgetrennt und durch Filtrieren geklärt, worauf man durch Zugabe von isopropanolischem Chlorwasserstoff bis zum Erhalt einer blauen Farbe mit Kongorot-Indikatorpapier dl-Tetramisol-hydrochlorid ausfällt. Es wird auf .10 °C gekühlt und man trennt das dl-Tetramisol-hydrochlorid durch Filtrieren ab und wäscht es mit Isopropanol. Nach Trocknen an der Luft erhält man eine Gesamtmenge von 42,7 g (91 % Ausbeute) an dl-Tetramisol-hydrochlorid, das bei 258 - 262 °C schmilzt. Das Produkt enthält weniger als 0,2 Gewichtsprozent der Styry!verunreinigung (VIII).

Bei s pi e 1 13

Eine Labordruckflasche wird mit 92 ml 37-prozentiger Chlorwasserstoff säure gefüllt, worauf man auf 0 bis 5 ⁰C abkühlt und ein Gemisch aus 79,0 g (0,2 Mol) dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-p-toluolsulfonat und 40,4 g (0,69 Mol) Natriumchlorid zugibt. Das Gemisch kühlt man auf 0 bis 5 ⁰C und gibt dann 89,2 g 97-prozentige Schwefelsäure (0,875 Mol) zu. Die Druckflasche wird verschlossen, und den

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Inhalt erhitzt man 20 Stunden auf 50 ⁰C. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und zu einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 250 ml Toluol gegeben. Das Gemisch rührt man bei 20 bis 30 ⁰C und gibt zur Einstellung des pH-Wertes auf 6 tropfenweise 50-prozentige Natriumhydroxidlösung zu. Das erhaltene Gemisch erhitzt man auf 50 bis 55 ⁰C, worauf man rasch 40,0 g wasserfreies Natriumcarbonat zugibt und das Gemisch 2 Stunden bei 50 bis 55 ⁰C rührt. Am Ende dieser Zeit werden weitere 100 ml Wasser zugesetzt, worauf man die untere wässrige Schicht abtrennt und die organische Schicht klärt. Die geklärte organische Schicht wird bei einer Temperatur von unter 40 ⁰C mit einer Lösung von iropropanolischem Chlorwasserstoff bis zu dem Punkt behandelt, an dem Kongorot-Testpapier von rot nach blau umschlägt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 10 C gekühlt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert und den Filterkuchen mit 100 ml Isopropanol von Umgebungstemperatur wäscht. Das Produkt wird an der Luft auf ein konstantes Gewicht getrocknet, und man erhält so 44,4 g (92,5 % Ausbeute) dl-Tetramisol-hydrochlorid-Verbindung (VII). Das Produkt enthält weniger als 0,1 % der Styry!verunreinigung

(VIII).

Vergleichsbeispiele Beispiel A

Dieses Beispiel zeigt, daß man in Abwesenheit von Schwefelsäure sogar dann eine geringere Ausbeute erhält, wenn man länger chloriert.

Eine Labordruckflasche wird mit 75,Og Material gefüllt, das 15,5 g Natriumchlorid und 49,2 g reales dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin-hydrochlorid sowie 116 ml 36-prozentige Chlorwasserstoffsäure (22 ° Be) enthält.

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und das erhaltene Gemisch erhitzt man 70 Stunden auf 45 bis" 47 ⁰C. Am Ende dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und genauso wie bei Beispiel 3 aufgearbeitet. Bezogen auf das Ausgangsmaterial beträgt die Ausbeute an dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazöl-hydrochlorid 80 % der Theorie.

Beispiele B-J

Man arbeitet nach dem bekannten Verfahren der nichtwässrigen Chlorierung von dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidinhydrochlorid mit Thionylchlorid, und die dabei erhaltenen Ausbeuten sowie die Prozentmengen an Styrylverunreingung sind in Tabelle II zusammengefaßt. Diese Ergebnisse zeigen im Vergleich mit denjenigen der Tabelle I, daß das erfindungsgemäße Verfahren zu beachtlich höheren Ausbeuten führt und weit weniger Styry!verunreinigung ergibt, als das Thionylchloridverfahren.

Tabelle II

Umwandlung von dl-3-	(ß-HydroxyphenäthyI)	84,47	-2-iminothiazolidin-
hydrochlorid in die	Verbindung VII durch	82,01	Chlorierung mit
	Thionylchlorid	83,33
% an	theoretischer	83,90
Beispiel Ausbeute für VII	82,39	% Styryl
B	81,34	1,35
c ■-.;	79,36	0,26
D	81,63	0,31
E ;-."■.	0,37
P	0,76
G	0,28
H	0,55
J	1,21

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Claims

Patentansprüche

1.. Verfahren zur Herstellung von dl-6-Phenyl-2,3,5 ,6-S:etrahydroimidazo/2,1-b/thiazol und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-iminothiazolidin oder ein Säureadditionssalz hiervon mit (a) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, die unter Druck so mit Chlorwasserstoffgas behandelt wurde, daß sie praktisch bis zu 48 % Chlorwasserstoffsäure enthält, oder (b) mit einem Gemisch aus konzentrierter Chlorwasserstoff säure und Schwefelsäure umsetzt, wodurch man ein Säureadditionssalz von dl-3-(ß-Chlorphenäthyl)-2-iminothiazolidin erhält, und diese Verbindung dann zum Ringschluß mit einem Säurebindemittel erhitzt, wodurch man zum dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b/thiazol gelangt, das sich durch Behandeln mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführen läßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ringschluß des Säureadditionssalzes von dl-3-(ß-Chlorphenäthyl)thiazolidin durch Alkalischstellen des Reaktionsgemisches mit einem Säurebindemittel in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches von mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß die Umsetzung (a) unter Druck bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 70 ⁰C übe:
20 Stunden vorgenommen wird.

Raumtemperatur und 70 ⁰C über einen Zeitraum von 10 bis

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4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurebindemittel ein Erdalkalihydroxid, ein Alkalihydroxid oder ein Alkalicarbonat verwendet.

5. . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung (b) bei Temperaturen zwischen 30 C und 50 ⁰C über einen Zeitraum von 10 bis 60 Stunden vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als-Säureädditionssalz von dl-3-(ß-Hydroxyphenäthyl)-2-xminothxazolldln das Hydrochloric oder das p-Toluo!.sulfönat verwendet..

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