DE3025461A1

DE3025461A1 - Verfahren zur herstellung von mineralsaeuresalzen von cysteaminen

Info

Publication number: DE3025461A1
Application number: DE19803025461
Authority: DE
Inventors: Michiro Itoh; Yasuko Osawa; Saburo Uchikuga
Original assignee: Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-07-04
Filing date: 1980-07-04
Publication date: 1981-01-29
Also published as: CH643825A5; IT8049141A0; GB2054573B; IE801248L; GB2054573A; ES8105276A1; FR2460926A1; IT1145439B; IE49614B1; FR2460926B1; ES492879A0

Description

_ C _β

Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Mineralsäuresalzen von Cysteaminen durch Hydrolysieren 2,2-disubstituierter Thiazolidine mit Mineralsäure in Gegenwart von Wasser. Die Thiazolidine werden durch Umsetzen von Aminoalkylhydrogensulfat mit einer Verbindung mit Hydrogensulfidion in Gegenwart eines Ketons hergestellt. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Salze ohne Verwendung irgendwelcher schädlicher Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Mineralsäuresalzen von Cysteaminen, im einzelnen ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Salze durch Hydrolysieren 2,2-disubstituierter Thiazolidine, hergestellt durch Umsetzen von Aminoalkylhydrogensulfat mit einer Verbindung mit Hydrogensulfidion in Gegenwart eines Ketons.

Die Mineralsäuresalze von Cysteamin (nämlich 2-Aminoäthanthiol) und die Salze der Cysteamin-Derivate, jeweils den folgenden Formeln (I) und (I¹) entsprechend, sind besonders brauchbar als Strahlenschutzmittel und Zwischenstufen für Arzneimittel.

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HX-NH₂ CH₂ CH₂ SH (I)

I³ I⁵

HX · NH₀—C C SH (I')

R. R,
4 6

In den vorstehenden Formeln bedeuten R₃, R., R₅ und R_g Wasserstoff oder Niederalkyl und X einen Säurerest.

Zur Herstellung von Cysteamin(en) und seinen Derivaten wurde bislang z.B. Cysteamin industriell durch Umsetzen von Äthylenimin mit Schwefelwasserstoff gemäß folgendem Reaktionsschema (II) hergestellt:

+ H₂S s- NH₂ - CH₂ - CH₃ - SH (II)

Dieses bekannte Verfahren jedoch besitzt einen äußerst schwerwiegenden Nachteil, wie durch das folgende Reaktionsschema (III) dargestellt:

(III) NH₂-CH₂-CH₂-SH + L^NH —* β

Dies bedeutet, daß nach dem bekannten Verfahren, wie sich aus dem Reaktionsschema ergibt, trotz der Bildung von Cysteamin eine Nebenreaktion zwischen Cysteamin und Äthylenimin erfolgt, die zur Bildung von Bis-2-aminoäthylsulfid als Neben-

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produkt führt. Um diese unerwünschte Nebenreaktion zu verhindern, mußte das herkömmliche Verfahren wie folgt streng gesteuert werden: a) Gegenwart eines großen Überschusses an Schwefelwasserstoff im Reaktionssystem, b) Verwendung einer großen Menge Lösungsmittel für die Umsetzung der Reaktionskomponenten unter Verdünnungsbedingungen, c) Durchführung der Umsetzung bei extrem tiefer Temperatur usw. Außerdem ist, da Bis-2-aminoäthylsulfid als Nebenprodukt entsteht, die Cysteamin-Ausbeute nur 60 bis 70 %. Und da es unvermeidlich ist, daß das Nebenprodukt Bis-2-aminoäthylsulfid das Cysteaminendprodukt verunreinigt, wird nur ein Cysteamin als Produkt geringer Qualität erhalten.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Mineralsäuresalzen von Cysteamin und Cysteamin-Verbindungen in guter Ausbeute und hoher Reinheit anzugeben, das nicht die Nachteile des oben beschriebenen herkömmlichen Verfahrens aufweist. Die Erfindung soll ferner zur industriellen Massenproduktion von Mineralsäuresalzen von Cysteamin und seinen Derivaten in sicherer und hygienischer Weise ohne Verwendung von Schwefelwasserstoff, wie nach dem Stand der Technik, führen. Da Schwefelwasserstoff ein giftiges und stinkendes Gas ist, stellt seine Handhabung nicht nur ein Risiko dar, sondern ist auch eine Quelle für Gestank und Luftverunreinigung. Daher ist auf diesem Gebiet ein Verfahren, das keinen Schwefelwas-

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serstoff verwendet, dringend erwartet worden. Ferner soll die Erfindung zu einem vorteilhaften und sicheren Verfahren zur Herstellung 2,2-disubstituierter Thiazolidine führen, die als neues Ausgangsmaterial für die Salze verwendet werden, ohne schädliche und kostspielige Ausgangsmaterialien, wie Äthylenimin und Schwefelwasserstoff, zu verwenden.

Nach der Erfindung wird diese Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung der Salze gelöst, bei dem 2,2-disubstituiertes Thiazolidin mit anorganischer Säure hydrolysiert wird. Die 2,2-disubstituierten Thiazolidine können durch Umsetzen von Aminoalkylhydrogensulfat mit einer Verbindung mit Hydrogensulfidion in Gegenwart eines Ketons erhalten werden.

Im Rahmen der Erfindung wurden weitreichende Forschungsarbeiten zur Auswahl von Ausgangsmaterialien außer Schwefelwasserstoff, der gefährlich und schwierig zu handhaben ist, und Äthylenimin, das die oben beschriebenen Nachteile zeigt, vorgenommen, und die Untersuchungen betrafen das Auffinden der besten Reaktionssysteme und -bedingungen, was zum erfindungsgemäßen Verfahren führte.

Gegenstand der Erfindung ist damit ein Verfahren zur Herstellung von Mineralsäuresalzen von Cysteamin der Formel (I¹) (worin R_Q, R , R_c und R, Wasserstoff oder ein Nieder-

04-) D

alkyl sind und X ein Säurerest ist), bei dem 2,2-disubsti-

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tuiertes Thiazolidin der Formel (IV)

p (^IV>

_r C

⁶ I

worin R- und R-/ die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe sind oder R., mit R₂ zu einem Ring verbunden ist, R₃, R., Rc und Rg Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe sind, als Ausgangsmaterial verwendet wird. Diese Verbindung wird mit Mineralsäure in Gegenwart von Wasser hydrolysiert, wie durch das folgende Reaktionsschema (V) veranschaulicht:

R₄	-C-NH^	R^	+ HX + H₀O —	R₄-C-NH₉	• HX +0=
				—» ι
6	I	-R₂		R_C-C-SH k
	^R5

Dieses Ausgangsmaterial zeigt keine Reaktivitäten der Thiolgruppe und primären Amins, wird aber durch Mineralsäure unter Freisetzung von Dialkylketon in fast quantitativer Ausbeute hydrolysiert, wie durch das Schema (V) dargestellt, sein charakteristisches Merkmal liegt nämlich in der Tatsache, daß es eine solche cyclische Struktur der Formel

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(IV) aufweist. Von den Mineralsäuren für die Hydrolyse werden solche, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., in geeigneter Weise verwendet, und zu den bevorzugten Säuren gehören z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw. Die Mineralsäure wird in einer zur vollständigen Umsetzung mit den eingesetzten Molen an 2,2-Dialkylthiazolidin erforderlichen Menge äquivalenten oder geringfügig größeren Menge eingesetzt. Das Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, daß das gebildete Dialkylketon aus dem Reaktionssystem entfernt wird, damit das Gleichgewicht auf der Produktseite liegt. Wenn das gebildete Dialkylketon durch Abdampfen, Destillation usw. abgetrieben oder im organischen Lösungsmittel durch Erwärmen des Systems mit dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (z.B. Benzol, Chloroform usw.) gelöst wird, verläuft die Reaktion mit erhöhter Ausbeute. Die Reaktionstemperatür variiert im Bereich von Raumtemperatur bis 100 ^eC. Nach einer solchen thermischen Hydrolyse (2 bis 3 h) wird das organische Lösungsmittel im Falle seiner Verwendung abgetrennt, Wasser soweit wie möglich abgedampft und dann der Rückstand gekühlt und getrocknet, um so das Mineralsäuresalz von Cysteamin in hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu erhalten.

Wie oben beschrieben, gehört zur Erfindung auch die Herstellung 2,2-disubstituierter Thiazolidine, die als Ausgangsmaterial für die Salze eingesetzt werden.

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Bislang ist 2,2-Dimethylthiazolidin durch Umsetzen von Äthylenimin mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart von Aceton hergestellt worden, wie durch das folgende Schema veranschaulicht (Ann. Chem. 566, 210,, 1950):

NH + O = ι

"^CH₃

CH₂ N. ^^CH3

S CH₃

Nach dem herkömmlichen Verfahren jedoch muß auch Äthylenimin eingesetzt werden, und es ist unvermeidlich, Schwefelwasserstoff in Form freien Gases einzusetzen, wie im Falle der Herstellung von Cysteamin nach dem oben beschriebenen herkömmlichen Verfahren.

Dies bedeutet, daß, da das herkömmliche Verfahren diese kostspieligen, giftigen und gefährlichen Ausgangsmaterialien benötigt, es auch die folgenden schwerwiegenden Nachteile aufweist: gefährliche Tätigkeit, heikle Reaktionssteuerung und Probleme der Luftverschmutzung, wie oben beschrieben.

So wurden nun erfindungsgemäß geeignete Ausgangsmaterialien ausgewählt, und nach aufwendigen Untersuchungen wurden nun die neuen technischen Fakten gefunden, die ihren

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Niederschlag in der Erfindung gefunden haben.

Insbesondere liegt der Schlüssel zur Erfindung in der neuen und sehr nützlichen Feststellung, daß anstelle von Aziridin Aminoalkylhydrogensulfat als Ausgangsmaterial für die Synthese von Thiazolidin entsprechend der Formel (IV) verwendet werden kann.

Aminoalkylhydrogensulfate der folgenden allgemeinen Formel (VI)

R R₅
NH₂ C C OSO₃H (VI)

worin R_, R₄, R₁- und R_g Wasserstoff oder Niederalkyl sind, werden durch Umsetzen von 2-Aminoalkylalkohol mit Schwefelsäure hergestellt und sind billig und geeignet als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren, das nicht die Nachteile des herkömmlichen Verfahrens zeigt, wobei Aziridin als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde.

Die Erfindung hat nämlich ein industrielles Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten Thiazolidinen der Formel (IV) in guter Ausbeute und hoher Reinheit .durch Umsetzen des Ausgangsmaterials, nämlich des Aminoalkylhydrogensulfats der Formel (VI), mit einer Verbindung mit Hydrogensulfidion (~SH) in Gegenwart eines Ketons der allgemeinen

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Formel (VII)

^R1

C=O (VII)

worin R₁ und R» wie oben definiert sind, zum Gegenstand.

Aminoalkylhydrogensulfate, die die Formel (VI) haben und als Ausgangsmaterial verwendet werden, können leicht in guter Ausbeute durch eine Dehydratisierungsreaktion von 2-Aminoalkylalkohol (im Handel erhältlich) mit Schwefelsäure hergestellt werden und sind sichere, stabile und billige Verbindungen, die sich von Aziridin unterscheiden. Erfindungsgemäß werden als Verbindungen der Formel (VI) in geeigneter Weise verwendet, und die bevorzugten Ester umfassen z.B. die Verbindungen, bei denen R₃, R₄, Rj- und R_fi Wasserstoff oder eine Methylgruppe sind.

Was das Keton der Formel (VII) betrifft, sind alle der Formel entsprechenden Verbindungen zur Verwendung geeignet, und zu bevorzugten Ketonen gehören z.B. die Verbindungen, bei denen R₁ und R„ geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind oder R₁ und R₂ zusammen einen Ring bilden. Als besonders geeignete Ketone sind zu nennen: Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon usw. Alle diese sind im Handel und somit leicht erhältlich. Das Keton wird in grös-

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serer Menge als in der theoretisch erforderlichen eingesetzt. Der Keton-Überschuß wird nach beendeter Reaktion rückgewonnen und kann dann ein zweitesmal in der Reaktion eingesetzt werden. Auch eine heterogene Reaktion mit Wasser kann durchgeführt werden.

Die Verbindungen mit Hydrogensulfidion (~SH), wie sie erfindungsgemäß eingesetzt werden, sind solche, die leicht das Hydrogensulfidion freisetzen, z.B. das Hydrogensulfid, Sulfid, Polysulfid, Schwefel usw. Solche Verbindungen können geeignet getrennt oder in Kombination eingesetzt werden, und sogar Schwefelwasserstoff kann, wenn gewünscht, verwendet werden. Der Veranschaulichung dienen folgende Verbindungen: Alkalimetallsalze, wie Natriumhydrogensulfid, Kaliumsulfid usw., die alle leicht verfügbar sind. Vorzugsweise wird die hydrogensulf idionenhaltige Verbindunge im Reaktionssystem in einer Menge eingesetzt, die, bezogen auf die Menge an Aminoalkylhydrogensulfat, einem Äquivalent oder mehr, vorzugsweise dem 1- bis 2-fachen des Äquivalents an Hydrogensulfidion ( SH), entspricht. Vorzugsweise ist daher im Reaktionssystem das Alkalimetallatom in 2-facher Molmenge gegenüber dem Aminoalkylhydrogensulfat zugegen.

Die Reaktion verläuft mit zufriedenstellender Geschwindigkeit bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150 ⁰C, bevorzugt von 50 bis 120 ⁰C. Die Reaktionsbedingungen sind unkritisch, und die Reaktion kann in geeigneter Weise unter

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Druck, unter Rühren oder bei Rückfluß erfolgen. Die Verfahrensdauer ist durch die Reaktionstemperatur und die Art des Ketons festgelegt und variiert im allgemeinen im Bereich von 1 bis 10 h. Nach beendeter Reaktion werden Sulfate als Nebenprodukt und nicht umgesetzte Schwefelverbindungen abfiltriert, die Ketonphase, in der das gewünschte Produkt gelöst ist, wird von der wässrigen Phase abgetrennt, worauf destilliert oder sublimiert wird, was 2,2-disubstituierte Thiazolidine in guter Ausbeute und hoher Reinheit liefert.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung noch weiter:

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 12,0 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser werden 4 2,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, dann 48,0 g Natriumhydrogensulfid (Gehalt 70 %) und 200 ml Methyläthylketon gegeben. Das Gemisch kann 3 h in einem Autoklaven bei einer Temperatur von 90 ⁰C reagieren.

Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird in eine Methyläthylketonphase und eine wässrige Phase getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit 30 ml Methyläthylketon gewaschen und dann wird mit der Methyläthylketonphase vereinigt. Diese vereinigten Methyl-

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äthylketonphasen werden eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und liefert 33,3 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin, Sdp. 72,O°C/1O mm Hg (Ausbeute 84, 7 %) . IR und Sdp. sind mit denen einer Vergleichsprobe identisch.

Beispiel 2

Mit 12,0 g Natriumhydroxid, 10 ml Wasser, 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, 30,0 g Natriumhydrogensulfid (70 % rein) und 200 ml eines der 6 nachfolgend aufgeführten Ketone wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 jeweils wiederholt und ergibt jeweils entsprechende Thiazolidine guter Ausbeute; die Ketone sind Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Methyl-n-amylketon und Acetophenon.

Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle:

Keton	Reaktions temperatur (⁰C)	Produkt	Sdp. i°C/itm Hg)	Ausbeute
Aceton	75	2,2-Dimethyl- thiazolidin	59,3/14,5	56,0
Methyläthyl- keton	90	2-Methyl-2-äthyl- thiazolidin	72,0/10	82,6
Msthyliso- butylketon	110	2-Methyl-2-iso- butylthiazolidin	77,5/6,5	56,3
Cyclohexanon	120	Spirocyclohexan- 1,2'-thiazolidin	94,0/3,5	76,1
Msthyl-n- amylketon	120	2-Msthyl-2-amyl- thiazolidin	102,5/4,5	52,4
Acetophenon	120	2-Methyl-2-phenyl- thiazolidin	127,0/3	50,8

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Für jedes Thiazolidin waren IR und Sdp. jeweils identisch mit denen von Vergleichsproben.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 12,0 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurden 4 2,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, dann 36,0 g Natriumhydrogensulfid (70 % rein), 9,6 g Schwefelpulver und 200 ml Methyläthylketon gegeben. Das Gemisch konnte 3 h bei einer Temperatur von 90 ⁰C in einem Autoklaven reagieren.

Nach beendeter Reaktion kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt und liefert 35,0 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin (Ausbeute 89,1 %).

Beispiel 4

Ein Gemisch mit 4 2,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, 25,2 g Natriumhydrogensulfid (70 % rein), 82,2g Natriumsulf id-Nonahydrat (92 % rein) und 200 ml Methyläthylketon läßt man 1,5 h bei 85 ⁰C in einem Autoklaven reagieren.

Nach beendeter Reaktion kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, dann folgt man der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und erhält 24,6 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin (Ausbeute 62,6 %).

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Beispiel 5

Ein Gemisch mit 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, 25,2 g Natriumhydrogensulfid (70 % Gehalt), 82,2 g Natriumsulf id-Nonahydrat (92 % Gehalt) und 200 ml Methyläthylketon wird 6 h rückflußgekocht.

Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann wird unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 gearbeitet, was 23,5 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin (Ausbeute 59,8 %) ergibt.

Beispiel 6

Ein Gemisch mit 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, 82,2 g Natriumsulfid-Nonahydrat (92 % rein), 20 ml Wasser und 200 ml Methyläthylketon kann in einem Autoklaven 1,5 h bei 105 ⁰C reagieren.

Nach beendeter Reaktion kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, danach erhält man wie in Beispiel 1 22,6 g (57,5 % Ausbeute) 2-Methyl-2-äthylthiazolidin.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 12,0 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser werden 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, 25,2 g

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Natriumhydrogensulfid (70 % Reinheit) und 200 ml Methyläthylketon nacheinander gegeben. Das Gemisch wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann der gebildete Niederschlag abfiltriert. Danach folgt man der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und erhält 9,7 g (24,7 % Ausbeute) 2-Methyl-2-äthylthiazolidin.

Beispiel 8

19,8 g Kaliumhydroxid und 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat werden in 108,2 g einer 25%igen Lösung Kaliumhydrogensulfid gelöst, und es werden 200 ml Aceton weiter zugesetzt. Dieses Gemisch wird 3 h bei 75 ⁰C in einem Autoklav umgesetzt.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 15,4 g (43,8 % Ausbeute) 2,2-Dimethylthiazolidin.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, 80,8 g Kaliumsulfid (43 % Reinheit), 20 ml Wasser und 200 ml Methylisobutylketon kann 3 h bei 110 ^eC in einem Autoklav reagieren.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man dann 13,9 g (29,1 % Ausbeute) 2-Methyl-2-isobutylthiazolidin.

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Beispiel 10

Zu einer Lösung von 12,0 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gibt man 46,6 g 1-Amino-2-propylhydrogensulfat, dann 32,4 g Natriumhydrogensulfid (70 % Reinheit) und 200 ml MethylathyIketon. Das so gebildete Gemisch kann 2,5 h bei 90 ⁰C in einem Autoklav reagieren.

Nach beendeter Reaktion kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und man erhält nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 19,7 g (50,0 %) 2,5-Dimethyl-2-äthylthiazolidin; Sdp. 67,8 °C/10 mm Hg.

Beispiel 11

50,8 g 2-Amino-2-methyl-1-propyl-hydrogensulfat werden zu einer Lösung von 12,0 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gegeben. Dann werden 32,4 g Natriumhydrogensulfid (70 % Reinheit) und 200 ml Methyläthylketon weiter zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch kann 2,5 h bei 9O ^eC in einem Autoklav reagieren.

Nach beendeter Reaktion läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen, was zu einem Niederschlag führt, der abfiltriert wird. Das erhaltene Filtrat wird in eine Methyläthylketon-Phase und eine wässrige Phase getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit 30 ml Methyl-

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äthylketon gewaschen, und alle Methyläthylketonphasen werden miteinander vereinigt. Das Gemisch wird zu einem kristallinen Niederschlag eingeengt, der filtriert wird. Die erhaltenen Kristalle werden unter vermindertem Druck, bei 6 mm Hg, in einem ölbad sublimiert und ergeben 14,3 g (32,8 % Ausbeute) 2,4,4-Trimethyl-2-äthylthiazolidin in Form weißer Kristalle/ Schmp. 102 ⁰C.

Beispiel 12

Eine Lösung von 24,0 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser wird mit 10,2 g Schwefelwasserstoff unter Kühlen in einem Eisbad zur Adsorption behandelt. 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat und 200 ml Methyläthylketon werden zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch kann 3 h bei 90 ⁰C in einem Autoklav reagieren.

Nach beendeter Reaktion kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Dann erhält man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 26,1 g (66,4 % Ausbeute) 2-Methyl-2-äthylthiazolidin.

Beispiel 13

Zu 58,6 g des in Beispiel 2 erhaltenen 2,2-Dimethylthiazolidins wird eine Lösung von 53,7 g 35%iger Salzsäure in der gleichen Menge Wasser unter Kühlen in einem Eisbad

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getropft. Das Gemisch wird erwärmt, dann erfolgt bei 56 ⁰C Acetonabspaltung, die Wärmebehandlung wird fortgesetzt, bis die Destillationstemperatur 99 ⁰C erreicht. Diese Behandlung braucht etwa 2,5 h zur Beendigung. Die verbleibende Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingeengt. Der anfallende Rückstand wird mit 100 ml Isopropylalkohol versetzt und dann das Gemisch gekühlt und filtriert, um weiße Kristalle zu liefern. Die so erhaltenen Kristalle werden unter vermindertem Druck bei 40 ⁰C getrocknet, dann eine Nacht weiter über Phosphorpentoxid getrocknet, worauf 55,1 g (97,0 % Ausbeute) Cysteamin-Hydrochlorid in 98,90%iger Reinheit, Schmp. 68,2 ⁰C, erhalten werden.

Beispiel 14

Ein Gemisch wird so hergestellt, daß 88,7 g 47%iger Bromwasserstoffsäure,1,3-fach mit Wasser verdünnt, unter Eiskühlung zu 58,6 g 2,2-Dimethylthiazolidin getropft werden. Das so erhaltene Gemisch wird behandelt, wie in Beispiel 13 beschrieben, und liefert 76,4 g Cysteamin-Hydrobromid (Ausbeute 96,7 %) , 98,75 % rein, Schmp. 41,5 ⁰C.

Beispiel 15

Es wird unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 13 gearbeitet, aber 2,2-Dimethylthiazolidin wird durch 65,6 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin, in Beispiel 1 erhalten, ersetzt, was 54,8 g Cysteamin-Hydrochlorid (Aus-

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beute 96,5 %), 98,87 % rein, Schmp. 68,3 ⁰C, ergibt.

Beispiel 16

Zu 80,0 g 2-Methyl-2-isobutylthiazolidin, nach Beispiel 2 erhalten, wird eine Lösung, hergestellt durch Verdünnen von 53,7 g 35%iger Salzsäure mit der gleichen Menge Wasser, unter Kühlen in einem Eisbad getropft. Das erhaltene Gemisch wird mit 50 ml Benzol versetzt und 2 h unter Rühren rückflußerwärmt· Die Benzolphase wird abgetrennt und die wässrige Phase erneut mit 50 ml Benzol unter Schütteln zwecks Extrahieren versetzt. Die durch das obige Waschen mit Benzol erhaltene Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck nahezu zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 100 ml Isopropylalkohol versetzt, und dann wird das Gemisch gekühlt und filtriert und ergibt weiße Kristalle. Diese werden unter vermindertem Druck bei 40 ⁰C getrocknet, dann weiter eine Nacht über Phosphorpentoxid getrocknet, worauf 55,9 g Cysteamin-Hydrochlorid (98,4 % Ausbeute) in 98,85 % Reinheit, Schmp. 68,5 ⁰C, erhalten werden.

Beispiel 17

Die in Beispiel 16 gewählte Arbeitsweise liefert mit 2,5-Dimethyl-2-äthylthiazolidin und 2,4,4-Trimethyl-2-äthylthiazolidin, erhalten in den Beispielen 1O und 11, als Ausgangsmaterialien anstelle von 2-Methyl-2-isobutylthiazolidin jeweils die entsprechenden Hydrochloride von Cysteamin-Derivaten.

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Claims

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Sogo Pharmaceutical Company Limited
Sagamihara, Kanagawa, Japan

Verfahren zur Herstellung von Mineralsäuresalzen von

Cysteaminen

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung eines Mineralsäuresalzes von Cysteamin der Formel

R R₅

'

HX · NH- —C C SH

I I

6

worin R₃, R₄, R₅ und Rg Wasserstoff oder Niederalkyl sind und X ein Säurerest ist, gekennzeichnet durch Hydrolysieren von 2,2-disubstituiertem Thiazolidin der Formel

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^R5

worin R₁ und R₀, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und weiter bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe sind oder R₁ mit R₂ zu einem Ring verbunden ist, und R₃, R., R₁- und R^ wie oben definiert sind, mit Mineralsäure in Gegenwart von Wasser.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 2,2-disubstituierte Thiazolidin durch Umsetzen von Aminoalkylhydrogensulfat der Formel

,3 ,5

NH₀ C C OSO-.H

²II ³

^R4 ^R6

worin R₃, R₄, R_g und R_g wie zuvor definiert sind, mit einer Verbindung mit dem Hydrogensulfidion ( SH) in Gegenwart eines Ketons der Formel

C = O ^R2

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worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, hergestellt wird.

3. Verfahren zur Herstellung eines Mineralsäuresalzes von Cysteamin der Formel

R R
,3 ,5

HX · NH„ C C SH

² I I

^R4 ^R6

worin R₃, R₄, R₁. und R_g Wasserstoff oder Niederalkyl sind und X ein Säurerest ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aminoalkylhydrogensulfat der Formel

R₃ R

NH₀ C C OSO₀H

²II ³

^R4 ^R6

worin R₀, R., R_c und R, wie oben definiert sind, mit einer 3 4 _> 0

Verbindung mit dem Hydrogensulfidion { SH) in Gegenwart eines Ketons der Formel

C = O
^R2^

worin R₁ und R-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe sein können oder R₁ mit R₂ zu einem Ring verbunden ist, zu einem 2,2-disubstituierten Thiazolidin der Formel

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R, H

I³ I

R₄

^R5

worin R₁ <v Rg wie oben definiert sind,umgesetzt und dann das so gebildete 2,2-disubstituierte Thiazolidin mit Mineralsäure in Gegenwart von Wasser hydrolysiert wird.

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