DE2426279A1 - Derivate von hydrazinozuckern - Google Patents

Description

82 Int Mai 197^zi

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, 775 Konstanz, Ryk-Gulden-Str. 2, Bundesrepublik Deutschland

Derivate von Hydrazinozuckern

Aus den Arbeiten von Stroh et al. (Chem.Ber. jifJ [1965] ΐΑοΊ) , Haas et al. (J .Am.Chem.Soc. j34 [1962] 4:910) und Tipson (J.Org.Chem. 2J_ [1962] 2272) sind Umsetzungsprodukte der unsubstituierten D-Ribose mit Hydrazin, z.B. die unsubstituierte D-Hydrazino-ribose, bekannt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nun Derivate der Hydrazino-aldopentosen oder Hydrazino-aldohexosen der allgemeinen Formel I

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NHNH

CH

'²

CHOR (CHOR "^n

chor'

CH I (CHOR^l5)m

(CHOR )p I H

(I)

oder deren ringoffene Formen, worin n, m, ρ = 0 oder und die Summe η + m + ρ a i oder 2 ist, und R

'3

•4 '5 , '6 R ,R und /oder R. gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff atom, einen Kohl enwassejstoff rest, insbesondere einen Alkylrest oder Alkenylrest mit bis zu 7i ^vorzugsweise* bis zu 3i Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Aralkylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste von einem Wasserstoffatom verschieden sein muß, und worin auch, wenn sterisch möglich, je zwei Reste zusammen einen Alkyliden-, vorzugsweise Isopropylidenrest oder auch einen Benzylidenrest bedeuten können.

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ι 2 Insbesondere bedeuten dabei in Formel I die Reste R , R¹-*, R , R^ und/oder R , soweit sie von Wasserstoff verschieden sind, leicht, z.B. hydrogenalyti sch oder hydrolytisch abspaltbare Reste.

Ein Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein. Ein Alkylrest ist z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl~, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert ·-Butyl- , Pentyl-, Isopentyl-, 1- oder 2-Methylbutyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder 3-Methyl-pentyl-, l-, 2- oder 3-Äthyl-butyl-, 1,2-, 1,3- oder 2,3-Dimethylbutyl-, Heptyl- oder Isoheptylgruppe, ein Alkenylrest, z.B. eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methyl-allyl-, Propen-1-yl-, Buten-1- oder 2-yl-, Penten-1-, 2- oder 3-yl-» Hexenyl- oder 2~Methyl-propen-l-yl-Giruppe.

Alkylidenreste sind vorzugsweise solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, die sich von den genannten Alkylresten mit bis zu 7 Kohlenstoffatoraen durch Ersatz der Endung -yl durch -yliden ableiten.

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- ti -

Ein Arylrest ist z.B. ein gegebenenfalls durch Alkyl, Halogen, vorzugsweise Chlor, Nitro, Trifluormethyl, Alkoxy, Hydroxy, SuIfο, Sulfino, Alkylsulfon, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Dialkylamino oder Carbamoyl substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, voi-zugsweise der Phenylrest.

In einer Ar alkyl gruppe kann die Alkyl gruppe eine der für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe gegenannten Bedeutungen und der Arylrest eine der für Aryl genannten Bedeutungen besitzen; vorzugsweise ist eine AralkylgrTipr>e eine —>- — leicht abspal tbare Gruppe, wie z.B. eine gegebenenfalls λϊ.1ο ein Arylrost, vorzugsweise durch Chlor, substituierte Bcnzhydryl-, vorzugsweise Trityl- und insbesondere Bcnzylgruppe, ferner auch eine oC~ oder ^-Naphthylmethylgruppe

Eine Cyc.loalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine Cyclopropyl-, 2- oder 3-Methyl-cyclopentyl- oder vorzugsweise eine Cyclohexylgruppe.

Ein Benzylidenrest kann im Phenylrest durch die bei Aryl angegebenen Reste substituiert sein, ist aber vorzugsweise unsubstituiert.

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Hydrnz.ino-aldopojitosen der allgemei nen Formel I sind z.B. Hydrazino-lyxosen oder Hydrazino-xylosen, vorzugsweise Hydrazino-arnbinosen mid insbesondere Hydra?,ino-ribosen, Hydrazino-aldohexosen der allge meinen Formel T 7.-.Vi. Hydrazino-allosen, HydrazinonltrosPü, Hydrazono-mannosen, Hydrazino- gulosen, Hydrazino-idoscn, Hydrazino-talosen oder Hydrazinogalactosen, und vorzugsweise Hydrazdno-glucosen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Vorbindungen der allgemeinen Formel I oder von deren ringoffenen Formen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren ringoffene Form,

OH

CH

CHOR

I .,

(CHOR O

¹ ■% CHOR

(II)

¹^- CH

(CH0R^l5)m

(CHOR °)p

I H

¹ 2 '3 '4 '5 '6 •worin n,m,p,R ,R₁R ,R und R die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen, wobei mindestens einer der Reste von einem Wasserstoffatom verschieden sein muß, mit Hydrazin umsetzt.

U 0 9 8 8 1 / 1 1 1 7

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Die Umsetzung von II mit Hydrazin wird vorzugsweise in einem inerten organischen oder organisch-wässerigen Medium durchgeführt; die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen bis ca. 150°£, vorzugsweise aber unter Kühlung bis ca. -20°C, und bei Normaldruck oder erhöhtem Druck und gegebenenfalls unter Schutzgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden.

Statt wasserfreiem Hydrazin kann ebensogut flydrazinhydrat verwendet werden; bei der Darstellung von Hydrazinohexosen, insbesondere Hydrazino-glucosen, arbeitet man aber zweckmäßigerweise unter wasserfreien Bedingungen mit Hydrazin in einem inerten organischen Lösungsmittel.

Dabei kann es zweckmäßig sein, in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. geringen Mengen einer organischen oder anorganischen Säure, wie z.B. Chlor wasserstoffsäure, zu arbeiten.

Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich dazu insbesondere Alkohole, wie Äthanol, Isopropanol, polare ' Fettsäureamide, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, und insbesondere Methanol oder Tetrahydrofuran.

Die Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel II können z.B. aus 1-Methyl—·— glycosideii durch gegebenenfalls selektive Veretherung der freien Hydroxylgruppen nach den in der Zuckerchemie üblichen Methoden und nachfolgend« Abspaltung der glykosidischer. Methylgruppe erhalten werden (vgl. Barker und Fletcher, J.Org.Chem. ji6 [1961] ^605).

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der- Formel X sind ■wertvolle chemische Zvischenprochikto zur "Herstellung" anderer," insbesondere ph ar ma ko Io cc i sch -wirksamer "Verbindungen. Es hat sich nämlich gnzeάgt, daß mit den Verbindungen . der allgemeinen Formel I chemische Umsetzungen durchführbar sind, die r-iit den nicht, substituierten llydrazino- zuckern nicht ausführbar sind;

Es war überraschend, daß Hydrazino-zuckcr-Derivate der Formel I mit Carbonyl-Vfrbindungen, z.B. mit p-Nitro-benzaldehyd, wie Hydrazin zum entsprechenden Hydrazon reagieren, während diese Umsetzung mit unsubstituierten Hydrazino-pnntosen oder Ilydraziino-. .,j,- --vT \ I₁ »π <Q

hexosen (R ,R ,R ,R und R ■ = H) nicht möglich ist.

Im Gegensatz zu den unsubstituierten Hydrazino-pentosen und Hydrazino-hexosen lasseh sich deshalb mit den Verbindungen der Formel I ebenfalls solche Pyrazolsynthisen d\irchführen, wie sie für Hydrazin aus der Literatur (z.B. DT-AS 1 070 635, DT-OS 1 90^ 89**, DT-OS 1 720 02^, DT-OS 1 8H 082) bekannt sind, Z.B. lassen sich auf diese Weise Riboside biologisch wirksamer Pyrazolopyrimidine, z.B. von Allopurinol (vgl. DT-OS 1 927 I36) vorteilhaft herstellen.

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Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch ein Verfahren znr Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 113

(III)

worin R den von den Ilydrazino-pentosen oder Hydrnzinohexosen der allgemeinen Formel I abgeleiteten Rest TV

en

CHOR

CHOR

CH
I
(CHOH'⁵)m

(CHOR )p

II

(IV)

U 0 9 8 8 i / "I 1 1 7

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und insbesondere einen von den weiter unten bevorzugt genannten Hydrazino-glucosedcrivaten der Formel Ia oder von den Hydrazino-arabinosederivaten der Formel Ib, und in erster Linie einen von den Hydrazino-ribo.sederivaten der Formel Tc abgeleiteten Rest darstellt, worin n, m, ρ

ι 2 die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen und R ,

¹ 3 ' ¹I '5 '6
R ,R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Kohlcnwasserstoffrest, insbesondere einen Alkylrest oder Alkenylrest mit bis zu 7» vorzugsweise bis zu 3i Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Aralkylrest oder einen CycIoalkylrest mit 3 bis 6

2 3 k 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R , R , R und R in den von Ia, Ib oder Ic abgeleiteten Resten R die für Ia, Ib bzw. Ic angegebene Bedeutung besitzen, zum Unterschied

2 3 Ί von Ia, Ib und Ic aber auch alle Reste R , R₁ R und R gleichzeitig ein Wasserstoffatom sein können und der Pyrazolkern A in 3, '* und/oder 5-Stellung substituiert oder unsubstituiert sein kann und/oder in 3,k oder ^lt, 5-Stell\ing an einen weiteren alicyclischen oder heterocyclischen aromatischen oder nichtaromatischen Ring kondensiert sein kann und eine =CH-Gruppe in 31 ^ und/oder 5-Stellung, vorzugsweise eine =CH-Gruppe in ^-Stellimg, des Pyrazolkerns A auch durch eine Azagruppe =N- ersetzt sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Vez-bindung der Formel I mit einer zusammen mit I das Pyrazolsystem aufbauenden Komponente umsetzt, und, wenn erwünscht, auf an sich bekannte Weise (vgl. z.B. DT-OS 1 720 02^;t, DT-OS 1 8l4 Ο82) ein weiteres Ring-

'2 '3 ' k system ankondensiert, wobei man, wenn R ,R₁R ,

¹ 5 '6

R und/oder R in Formel III ein Wasserstoffatom bedeuten, von Verbindungen der Formel I bzw. Ia, Ib oder Ic ausgeht, in denen diese Reste, wenn sie von einem Wasserstoff atom verschieden sind, einen nachträglich oder während der Reaktion leicht

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abspaltbaren Rest , wie Trityl oder insbesondere Benzyl oder zwei Reste zusammen Isopropyliden, darstellen, und gegebenenfalls diese Reste nachträglich abspaltet.

Auf diese Weise lassen sich z.B. vorteilhaft Verbindungen der Formel ITT herstellen, in denen A ein unsubstituiertes oder in 3 und 5-Stellung durch Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, oder Phenyl substituiertes Pyrazol, ein in ^!i-Steilung durch Carba" thoxy, Cyano, Carbamoyl, Formylcarbamoyl oder Bc nzoylcnrhamoyl substituiertes 5-Ainino-pyrazol oder ein 4-IIydroxy- oder k-Amino-pyrazolo-[3.4-djpyrimidin darstellt, ferner auch ein durch Alkyl, z.B. Methyl, in 3-Stellung substituiertes 5-Amino-l,2,4-triazol.

Die Umsetzung von I mit einer das Pyrazolsystem auf-. bauenden Komponente wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Je nach der Konstitution des gewünschten Endproduktes Ί.ΤΧ arbeitet man dabei unter Kühlung bis ca. -20 C, bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen bis ca. 200 C, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck und gegebenenfalls unter Schutzgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre. Dabei kann es zweckmäßig'sein, die Umsetzung in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, z.B. in Gegenwart katalytischer Mengen einer organischen oder anorganischen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder von N₁N'-Bicyclohexylcarbodiimid vorzunehmen.

Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich für diese Umsetzung z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, und Alkohole, insbesondere Methanol oder Äthanol oder cyclische Äther, z.B. Tetrahydrofuran.

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Je nach don ReaTrtioiisbedinpniiicn und dein vorhandenen Substitucmtrm Irarm dabei eine sich an die Umsetzung anschließend!! Ankoiidensatior. eines veiter on Ringsystems an den Pyr.r/clrinf Λ bereits im gleichen Reaktionsschritt wie die Bildung von Λ erfolgen, ohne das nichtkondensierte Pyrazol ans dem Reakticmsgemisch /,u isolieren.

Als zusammen r.n.t I das Pyrazolsystem axifbauende Komponr-nten komnen Vm-hr.nriun^fin in Frapc, wie sie für die Synthese von Pyrazolsystemen durch Umsetzung mit Hydrazin verwendet werden, vie z.3«: ρ -Picarbony!verbindungen, z.B. Acetylaceton, Hcptadienon- 3 ι 5 oder Dibenzoylinethan, f. -Oxocarbonsäurennitrile, of-Cyan-o(-forniyl-cssigsaure oder ihre fimkti.onollcn Satire- und/oder Mdohydderivate, z.B. Äthoxymethylrnmalodinitril, Äthoxymothylencyanessigpaureäthylester, 3-Äthoxy-2~cyano-N-(formyl oder bcnzoyl)-acrylamid, 3-Morpholino-2-cyan-acrylamid oder 2-Athoxy-acrolein.

Ein großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht

' 2 darin, daß durch geeignete Auswahl der Substituenten R ",

¹ 3 ' k ' 5 '6 Γ

R , R ,R und R mit guten Ausheilten die reinen-p-Anomeren, in einigen Fällen aiich dicO(-Anomeren, der Verbindungen III erhalten werden können. So werden beispielsweise bei der Umsetzung der l-IIydrazino-2 , 3 , 5- tri-0-benzyl-D-ribose oder der l-Hydrazino-2,3-0-isopropyliden-D-ribose die biologisch wertvolleren ^j-Riboside erhalten, bei der Umsetzung der l-Hydrazino-2,3,k,6-totra- D-benzyl-D-glucoso die (S-Glucoside und bei der Umsetzung der 1-Ilydrazino-2 , 3 , 5-tri-ö-benzyi-D-arabinose die.O( -Arabinoside erhalten. Dadurch ist die langwierige Auftrennung eines Anomerengeniisches nach den üblichen Methoden nicht mehr erforderlich.

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Außerdem werden nach diesem Verfahren ausschließlich Glykoside erhalten, bei denen der Zuckerrest immer an das N-I-Stickstoffatom gebunden ist, während bei den Methoden der nachträglichen Glykopylierunt; eines Pyrazolsystems Gemische entstehen können.

¹ 2 '3 ' h '5 Die Abspaltung eines Restes R ,R ,R ,R und/oder

R kann nach den Üblichort Methoden, z.B. durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse, erfolgen. Vorzugsweise verwendet man als abspaltbnre Gruppen leicht abspaltbare Aralkylgruppen, wie z.B. Benzhydryl-, Bonzyliden-, vorzugsweise Trityl- und insbesondere Benzylgruppen, oder Alkyliden-, vorzugsweise Isopropylidongruppen. Diese werden aus den Reaktionsprodukten TII auf an sich bekannte Weise, ein Benzylrest z.B. durch Behandeln mit naszierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall^, z.B. Palladium-Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff, ein Isopropylidenrest oder auch Tritylrest z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säxire abgespielten. Je nach den Roaktionsbedingungen können dabei alle oder nur einzelne der Reste abgespalten werden. Die Reaktionsbedingungen sind daher unter Berücksichtigung aller übrigen Substituenten des Moleküls zu wählen.

Setzt man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren z.B. 3-Äthoxy-2-cyano-N-formyl-acrylamid (DT-OS 1 8l4 082) mit einer Verbindung der Formel I, z.B. mit 1-IIydrazino-2,3»5-tri-O-benzyl-D-ribose oder l-Hydrazino-2,3-0-isopropyliden-D-ribose um, so erhält man, vorzugsweise nach Abspaltung der Benzyl- bzw- Isopropylidenrest?, neue Pyrazol-Riboside der Formel III mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

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Auf diese Weise kann man z.B. das 5-Amino-4-(N-formylcarbamoyl) -1- ( 2, 3 ι 5-tx*i-0-benzyl-(o~D-ribof uranosyl) pyrazol , das 5-Aiaino-*f- (N-f ormylcarbainoyl ) -1- (2, 3~0-isopi'opyl Lden-jj-D-ribofnranosyl ) -pyrazol oder das 5-Amino-4-carbamoyl-l-(2,3-0-isopropyliden-(y-D-ribofuranosyl)-pyrazol erhalten.

Diese Verbindungen, in erster Linie die Verbindungen mit unsubstituiertem Riboserest, weisen insbesondere eine für eine derartige Snbstanxgruppe neuartige Hemmwirkxmg gegenübex' dem Ferment Xanthinoxidase auf und besitzen eine außerordentlich geringe Toxizität. Die neuai Verbindungen bewirken z.B. In Dosen von 10 bis 100 mg/kg an Ratten bei peroraler Verabreichung eine ausgeprägte Senkung des Harnsäure-Blutspiegels. Die neuen Verbindxingen und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren können daher als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, ferner auch als Mittel zur Behandlung der Koronarinsuffizienz und mit antiarrhytmischer Wirkung, verwendet werden.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind, z.B. im Hinblick auf die Synthese der Verbindungen der Formel III, besonders wertvolle Zwischenprodukte die Hydrazino-D-glucosen der Formel Ia

CH₂OR

tH(NHNH₀) (Ia),

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82 Int Mai 197^ - Ik -

Hydrazino-D-arabinosen der Formel Ib

R OCH

CH(NIINH )

(Ib)

und insbesondere Hydrazino-D-ribosen der allgemeinen Formel Ic

R OCH 0

H(NHNH )

(Ic)

OR-

12 3 h oder deren ringoffene Formen, worin R , R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwassesstoffrest, insbesondere einen Alkylrest oder Alkenylrest mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 3i Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Aralkylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste von einem Wasserstoffatom verschieden sein muß, und worin auch, wenn sterisch möglich, je zwei Reste zusammen einen Alkyliden-, vorzugsweise Isopropylidenrest, oder auch einen Benzylidenrest bedeuten können, und worin im Hinblick auf die Synthese von biologisch besonders wirksamen Ver-

¹ 2 '3 bindungen der Formel III, in denen die Reste R₁R,

¹ k ' 5 ' 6

R ,R und R ein Wasserstoffatom sind, die Reste R ,

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2 3 Ί

R , R und R , vorzugsweise, soweit sie von einem a to VA,

WasserstoffA'crschieden sind, eine leicht, z.B. hydrogenolytisch oder hydrolytisch, abspaltbarc Gruppe, insbesondere eine Id. cht abspal thare Ar alkyl grupp c , wie eine gegebenenfalls substituierte Benzhydryl- oder vorzugsweise Trityl- und insbesondere Benzylgruppe bedeuten, oder je zwei Reste, wenn sterisch möglich, eine Benzyliden- und insbesondere eine Isopropylidengruppe bedeutenkönnen, wobei in Formel Ia insbesondere

3 ' / ¹I
mindestens R und/oder R von einem Wasserstoffatom verschieden sind, in Formel Ib vorzugsweise mindestens

1 3

R und/oder R von einem Wasserstoffatom verschieden sind und in Formel Ic vorzugsweise mindestens R und/oder

3 ' 2 R von einem Wasserstoffatom verschieden sind oder R

3
und R zusammen eine Alkyliden-, insbesondere Isopropylidengruppe, bilden, und vorzugsweise die l-IIydrazino-2 , 3 1 ^li 1 6-tetra-O-bciizyl-D-glucose , die l-IIydrazino-2 , 3>5-tri-O-benzyl-D-arabinose und insbesondere die l-IIydrazino-5-0-trityl-D-ribose oder die l-IIydrazino-2, 3-0-is-opropyliden-5-0-trityl-D-ribose und in erster Linie die 1-IIydrazino-2,3-0-isopropyliden-DTribose oder die l-Hydrazino-2,315-tri-O-benzyl-D-ribose.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen der Verfahren, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates oder Salzes verwendet.

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Als Ausgangsstoffe für alle Verfahren dor vorliegenden Erfindung iverdcn vorzupswiLsp solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Die Reaktionebedingimgen der Vorfahren werden dabei unter Berücksichtigung der Konstitution, Konfiguration und der Substitution der Realcti onstcilnelimer gewählt.

Die nachfolgenden Beispiele erlinrtorn die rCrfindun.tr näher, ohne sie einzuschränken. Für die chromatographyschen Trennungen wurde Kiesol.go! der Fa. Macherey & Nagel/Düren (Korngröße: 0.05-2 mm/70-325 mesh ASTM) verwendet.

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i, int M.i 197»

' Beispiel 1
1-Hcthyl-ß-D-ribofurnnosid

l-Methyl-ß-D~ribofuranosid wurde nach dem Verfahren von Barker und Fletcher dargestellt. Die Autoren beschreiben in ihrem Verfahren auch einen Weg zur ■Kristallisation von 1-Mcthyl-ß-D-ribofuranosid. Dieser Schritt vrurde nicht durchgeführt, sondern es wurde der, nach Reinigung durch Ionenaustauscher und Äthylacetat/Aktivkohle, anfallende Sirup direkt für die Weiterreaktion verwendet.

Beispiel 2

l-Hethyl-2,3,5-tri-O-benzyl-ß-D-ribofuranosid

150 g (5 Mol) 80 %±ge Natriunihydrid-Suspension wird dreimal mit je 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gewaschen und anschließend in einen. 2 1-Dreihalskolben gegeben. Dazu werden 50 g (0,305 Mol) 1-Methyl-ß-D-ribofuranosid gelöst in 5OO ml absolutem Tetrahydrofuran, gegeben, wobei das Reaktionsprodukt sofort zusammenbackt (mit Spatel zerkleinern). Unter Rühren werden 46o g (3*63 Mol) destilliertes Benzylchlorid zugegeben und anschließend 2k Stunden bei 80 C weiter gerührt. Danach wird vom restlichen Natriumhydrid und vom gebildeten NaCl abfiltriert (Dauer ca. 2 Tage). Der Filterrückstand wird noch abzentrifugiert. Die erhaltene gelbe Lösung wird am Rotationsverdampfer

4 0 9 8 81/1117."

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vom restlichen Tetrahydrofuran und Benzylchlorid befreit. Das verbleibende gelbe Öl wird im Metallbad unter Ölpumpenvakuum destilliert. Kp (10 Torr) ca. 235° C.Ausbeute 89 g (67 %)

Beispiel 3

1)

10 g (23 mMol) l-Methyl-2,3,5-tri-O-benzyl-ß-D-ribofuranosid werden in 200 ml Dioxan gelöst und zur Lösung werden 50 ml In HCl gegeben. Nun wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen mit In NaIICO -Lösung neutralisiert. Danach wird das Solvens entfernt und der Rückstand in 200 ml CH Cl aufgenommen. Es wird vom gebildeten NaCl abfiltriert und die Lösung über Na SO, getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleibt ein gelbes Öl zurück, das auf eine KieselgeLsäule

gegeben und mit einem Gemisch aus Chloroform/Ather (70 : 30) eluiert wird. R = 0,59. Man erhält ein gelbes Öl, Ausbeute: 9,0 g (93 %)

Beispiel 4

l-Hydrazino-2,3 ι5-tri-O-benzyl-D-ribose

l8,l g (^3 mMol) 2,3,5-Tri-O-benzyl-D-ribose werden in l8 ml absolutem Methanol gelöst und zur Lösung unter Kühlen und Rühren 21,5 g (^3,0 mMol) 100 Siiges Hydrazinhydrat, gelöst in 20 ml absolutes Methanol,

• .. . 409881/1117;

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• - 19 - .

gegeben. Nach -wenigen Minuten wird das Eisbad entfernt und es wird 2k Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Hydrazinhydrat wird zusammen mit dem Methanol am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur abgezogen (Ölpumpe). Es bleibt ein zähes, gelbes 01 zurück, das noch weiter an der Ölpumpe getrocknet wird. Ausbeute: 17,9 g (96 %),

Beispiel 5

jj,5-Dimethyl-l-(2,3,5-tri-O-benzyl-D-ribofuranosyl)-pyrazol

6,7 g (15,'i mMo'l) 1-Hydrazino-2,3,5-tri-O-benzyl-D-ribose werden in 10 ml absolutem Äthanol gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren 1,5^ g ( 151 ** niMol) Acetylaceton, gelöst in 10 ml absolutem Äthanol, zugegeben. Es tritt Gelbfärbung und leichte Temperaturerhöhung ein. Es wird 2k Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vom Lösungsmittel befreit. Man erhält ein gelbes Öl, das auf eine Kieselgelsä/ule gegeben und mit Äther eluiert wird. R~ = 0,58· Man erhalt ein gelbes Öl. Ausbeute: 5,55 g (72 %)

Beispiel 6

3 , 5-Diinethyl- i- ( ß-D-ribofuraiiosyl) -pyrazol

5i55 g (11,1 mMol) 3,5-Dimethyl-l-(2,3,5-tri-O-benzyl-D-ribofuranosyl)-pyrazol werden in 25 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird zu einer Aufschlämmung von 1 g Palladium in 25 ml Methanol gegeben. (Der Katalysator wurde dabei ca. k Stunden vorhydriert). Zu diesem Gemisch

" "8 8 1 / 1 117

•werden 0,8 ml 12,5 η HCl gegeben, so daß die Lösung 0,2 molar an HCl ist. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur in einer Schüttelente hydriert. Nach ca. 5 Stunden wird die Hydrierung beendet. Wasserstoff-Verbrauch: 900 ml (Theor. 7^0 ml). Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und über eine Anioncnaustauscher Ainberlite IRA-'iO2 (OH^Form) gegeben. (Länge 8 cm, 0 1,5 cm). Das Eluat wird eingeengt und man erhält gelbliche Kristalle, die aus wenig absolutem Äthanol umkristallisiert werden. Es werden weiße Kristalle vom Fp 16O-I62 C erhalten. Ausbeute: 1,7 ε (67 %),

3 , 5"-Dimethyl- 1- (ß-D-ribofuranosyl) -pyrazol wurde nach dem Verfahren von Hampton in die 2^f, 3' -O-Isopropylidenverbindung überführt. Aus dem KMR-Spektrum geht hervor, daß bei 3,5-Dimethyl-l-(ß-D-ribofuranosyl)-pyrazol das ß-Anomere vorliegt.

Beispiel 7

3,5-fliäthyl-1-(2,3,5-tri-O-benzyl-D-ribofuranosy])-pyrazol

3i9 S (9 niiMol) l-Hydrazino-2,3,5-tri-O-benzyl-D-ribose werden mit 1, *i 1 g (9mMol) Heptandion-3, 5 analog dem Verfahren von Beispiel 5 umgesetzt. Das entstandene f.elblichn 01 wird auf einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch Chloroform / Äther (70 : 30) eluiert. R_f = 0,87. Ausbeute: 2 g ('l2,5 %) .

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Beispiel 8

4.-Amino- 1- ( 2 , 3 ι 5-tri-Q-benzyl-ß-D-ribofuranosyl ) - pyrazole)[ 3 ■> 4-d J pyrimidin.

1,9 g (4,4 mMol) l-H
ribose werden in 10 ml absolutem Methanol gelöst. Zur Lösung werden 0,54 g (4,4 niMol) Athoxymethylenmalondinitril, gelöst in 10 ml absolutem Methanol, zugetropft. Es tritt eine leichte Erwärmung ein. Dei Raumtemperatur wird 24 Stunden gerührt und anschließend zur Vervollständigung der Reaktion 30 Minuten reflineed. Danach wird das Produkt saulenchroraatographisch (Kieselgel) getrennt. Als Eluierungsmittel dient ein Geniisch Benzol / Aceton (8 5 : 15). R_f = 0,6l. Man erhält ein gelbes Öl, das mit 7 ml Orthoameisensäuretriäthylester 3 Stunden unter Rückfluß gekocht wird (Badtemperatur l60 C) ^ . Nach Abziehen des restlichen Orthoesters wird das erhaltene Öl in 13 nal Äthanol gelöst. In die Lösung wj,rd bei Raumtemperatur .NII eingeleitet (k Stunden). Nach Abziehen des Äthanols wird säulenchromatographisch gereinigt (Benzol / Aceton = 50 ^: 50). R- = 0,58. Man erhält ein gelbes Öl. Ausbeute: 1,36 g (52 %).

Beispiel 9

4-Ainino-1-(ß-D-ribofuranosyl)-pvrazolo L3 , 4~dJ-pyrimidin

1»^5 £ (2,7 mMol) 4-Amino-l-(2,3,5-tri-O-benzyl-ß-D-ribofuranosyl)-pyrazoloL 3 ι'i-d]pyrimidin werden analog dem Verfahren des Beispiels 6 hydriert. Da 4-Amino-l-(ß-D-ribofuranosyl)-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin jedoch Aiährend der Reaktion ausfällt, wird hier die Aufarbeitung

"■··· -";. 40988 1 /1117·

geändert. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator und dem zum Teil ausgefallenen Realctionsprodukt abfiltriert (Saugnutsche). Die erhaltene Lösung wird mit verdünnter NaHCO„-Lösung neutralisiert. Der Katalysator mit dem restlichen Produkt wird in einer Spitznutsche mit heißem V/asser gewaschen. Die so erhaltene Lösung wird neutralisiert und mit obiger Lösung vereint. Es wird vom Lösungsmittel befreit und das Produkt, das mit wenig NaCl verunreinigt ist, wird aus II_Q0 umkristallisiert. Man erhält weiße Nadeln. Ausbeute: 350 mg (48 %), Fp: 253° C ^4;.

Beispiel 10

^-Amino-^-carbäthoxy-1-(2,3 τ 3-tri-0-benzyl-D-ribofurano sy 3-) - py r a ζ ο 1

2_t5 g (5i8 mMol) l-Hydrazino-2,3,5-tri-O-benzyl-D-ribose werden in 10 ml absolutem Äthanol gelöst. Zur Lösung werden 0,98 g (5?8 mMol) Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester, gelöst in 10 ml absolutem Äthanol, gegeben. Es tritt leichte Temperaturerhöhung und Gelbfärbung auf. Bei Raumtemperatur wird 2 k Stunden gerührt. Danach wird noch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird vom Lösungsmittel befreit und säulenchromatographisch gereinigt. Benzol / Aceton (85 : 15) R_f = 0,78. Man erhält cin-gelbes Öl. Ausbeute: 2,7 g (8*1 %).

/1117

Beispiel 11

82 Int Mai 1974 - 23 -

1-(2,3 , 5-Tri-O-benzyl-D-ribofuranosyl)-2-(p-nitrobenzyliden) -hydrazin

2,4 g (5,55 mMol) l-Hydrazino-2, 3, 5-tri-0-benzyl-D-ribose werden in 10 ml absolutem Methanol gelost. Zur Lösung werden 0,84 g (5,55 mMol) p-Nitrobenz aldehyd, gelöst in 8 ml absolutem Methanol, gegeben. Es Adrd bei Raumtemperatur gerührt, wobei nach ca. 15 Minuten ein gelber flockiger Niederschlag auftritt. Nach 24 Stunden wird der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2,4 g (76 %), Fp: 93° C (aus Methanol).

Beispiel 1

.5-AmJnQ-^-(N-fornylcarbamoyl·)-1-(2 , 3< 5-tri-O-benzy3-

D-ribpfuranosyl)-pyrazol

2 g (4,6 mMol) l-Hydrazino-2, 3,- 5-tri —O-benzyl-D-ribose werden in 20 ml absolutem Äthanol gelöst. Zur Lösung v/erden unter Rühren 0,775 S (4,6 mMol) ß-Athoxy-CJC-cyano-N-f ormylacrylamid gegeben. Die Lösung wird •sofort tief gelb und ß-Äthoxy-</—cyano-N-formylacrylamid geht in Lösung. Es wird bei Raumtemperatur weiter gerührt, wobei sich geringe Mengen eines gelben Niederschlags bilden. Das Reaktionsgemisch wird vom Äthanol befreit und säulenchromatographisch gereinigt. Benzol / Aceton (70 : 30), R = 0,80. Man erhält ein gelbes Öl, das nach dem NMR-Spektrum 5~Amino-4-(N-formylcarbamoyl)-l-(2, 3, 5-tri-0-benzyl-D-ribofuranosyl)-pyrazol ist. Ausbeute: 1,8 g (69 %).

8 1 / 1 1 1 7

82 Int Mai

d-Hydroxy-l-Cß-D-ribofuranosylJ-pyrazolo^, ^-

2,5 S (5i8 nuMol) i-HydrazLno-2, 3, 5-tri-O-benzyl-D-ribose werden in 10 ml absolutem Äthanol gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren 0,9 8 g (5t8 mNol) ß-Äthoxy- «L-cyano-N-forinylacrylamid gelöst in 15 ml lieißem absolutem Äthanol, gegeben. Es tritt tiefe Gelbfärbung auf. Nach 2k Stunden wird vom Äthanol befreit und man erhält ein zähes gelbes Öl( 5-Amino-4-(N-formylcarbamoyl)-1-(2, 3» 5-tri-0-benzyl-D-ribofuranosyl)-pyrazol] das hier allerdings nicht weiter gereinigt wurde. Das 01 wird nun 40 Minuten auf 150° C erhitzt , wobei ein dunkles, zähes Öl entsteht. Durch säulenchromatographische Trennung (Benzol / Aceton =55 - ^5) erhält man ^-Hydroxyl-(2, 3« 5-tri-0-benzyl-ß-D-ribofuranosyl)-pyrazolo [3,^-d]pyrimidin. R_ = 0,64.

Die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt nach dem Verfahren von Beispiel 6. Man erhält ein glasartiges _% Produkt, das durch Reiben in Diäthyläther kristallisiert. Weiße Kristalle (aus Acetonitril), Fp. 204°C.

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82 Int Mai 197*1

Beispiel 1A

2« 3.^.6-Tetra-O-benzyl -D-glucose

20 g (36,1 mmol) l-Methyl-2.3.4.6-tetra-O-benzyl.-c(-D-glucopyranosid, gelöst in ^00 ml Dioxan werden nach Zugabe von 200 ml halbkonzentrierter Salzsäure 2k Stunden bei 105° - 110°C gekocht. Dann läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen. Es ist eine dunkelbraune, klare Lösung entstanden, die durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert wird. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer abgezogen. Der verbleibende braune Rückstand wird mit 3 χ 150 ml kochendem Methylenchlorid extrahiert.' Das Lösungsmittel wird abgezogen und der verbleibende braune, mit Kristallen durchsetzte Sirup in kochendem Methanol gelöst. Aus dieser Lösung fällt das gewünschte Produkt in Form nadeiförmiger Kristalle aus. Beim Einengen der Mutterlauge erhält man eine weitere Fraktion. Zur Reinigung werden beide Fraktionen nochmals aus Methanol umkristallisiert. Beim vollständigen Einengen der Mutterlauge erhält man ca. 8 - 10 g der Ausgangsverbindung in Form eines braunen Sirups zurück. Ausbeute: 6,8 g (35 %)» Fp. °

l-Methyl-o^-D-glucopyranosid wurde nach dem Verfahren von HELFERICH und SCHÄFER ' dargestellt, l-Methyl-2.3.4.6- "

7) tetra-O-benzyl-oC-D-glucopyranosid nach TÄTE und BISHOP.

Beispiel I5

l-Hydrazino-2. 3» ¹I « 6-tetra-O-benzyl-D-glucose

Ii77 g (5515 mmol) wasserfreies, zweimal über NaOH destilliertes Hydrazin werden in 3 ml absol. Methanol gelöst und die Lösung im Eisbad gekühlt. Dazu tropft man unter Rühren und Kühlen 3,0 g (5,55 mmol) 2.3.^.6-Tetra-O-benzyl-uf-D-glucose, gelöst in I5 ml absol. Tetrahydrofuran. Nach

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82 Int Mai 1974 - 26 -

einigen Minuten wird das Eisbad entfernt und die Lösung auf 50 C erwärmt. Bei dieser Temperatur wird das Gemisch 7 Tage im verschlossenen Kolben gerührt. Danach wird das überschüssige Hydrazin mit dem Lösungsmittel bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer abgezogen. Zur Entfernung der letzten Hydrazinspuren wird die Substanz 48 Stunden an der laufenden Ölpumpe getrocknet. Es verbleibt ein farbloser, zäher Sirup, Ausbeute: 3>O5 g (100 %)

Beispiel l6

3.5-Dimethyl-l-(2 .3 .4 .6 -tetra-O-benzyl-ft-D-glucopyrano syl)-pyrazol

3iO5 g (5,5 mmol) l-Hydnazino-2.3.4.6-tetra-O-benzyl-D-glucose werden in 15 ml absol. Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Dazu gibt man 550 mg (5i5 mmol) Acetylaceton, gelöst in 5 ml absol. THF und rührt das Gemisch im verschlossenen Kolben bem Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch färbt sich allmählich zitronengelb. Nach 4 Stunden wird die Reaktion durch Abziehen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur abgebrochen. Man erhält einen gelben Sirup, der durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Äther) aufgetrennt wird. Das Reaktionsprodukt wird als gelbes Öl erhalten, Ausbeute: 1,8 g (53 %); R-_f (Kieselgel/Äther) : 0,92

Beispiel 17

3.5-Dimethyl-l-(ß-D-glucopyranosyl)-pyrazol

Zur Hydrierenden Entbenzylierung von 3»5-Dimethyl-l-(2 .3 «*t .6 ·-tetra-0-benzyl-/?-D-glucopyranosyl)-pyrazol

8)

wurde das Verfahren von GLAUDEMiVNS und FLETCHER in modifizierter Form angewendet.

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82 Int Mai 1.97**

1 g Palladium schwarz wird in 25 ml absol. Tetrahydrofuran (THF) 4 Stunden in einer Schüttelente vorhydriert. Dazu gibt man eine Lösung von 1,8 g (2,9 mmol) 3-5-.Dimethyl-l-(2 .3 ·4 -6 .tetra-O-benzyl-ß-D-glucopyranosyl)-pyrazol in 25 ml absol. THF und 0,8 ml 12,5 η Salzsäure, so daß die Lösung insgesamt 0,2 molar an Salzsäure ist. Dieses Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur hydriert.

H -Aufnahme berechnet : 290 ml
!!--Aufnahme gefunden : 285 ml

Dann wird vom Katalysator abfiltriert und die entstandene fast farblose Lösung zur Neutralisation über eine Säule mit Anionenaustauscher Amberlite IRA-402 in der OH -Form gegeben und mit Methanol eluiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels verbleibt eine' weiße, amorphe klebrige Masse. Diese wird in der benötigten Menge kochendem Äthanol gelöst und zur Kristallisation mehrere Tage im Kühlschrank stehen gelassen. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines weißen kristallinen Pulvers.

Zur Analyse wird noch zweimal aus abso.l. Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 350 mg (48 %), Fp: l47°-l48°C (nach vorhergehendem Sintern),

= 50,9° in Methanol (C = 10,4 mg/ml).

Beispiel l8

3.5-Dimethyl-l-(4 .6 -O-isopropyliden-p-D-glucopyranosyl·)-pyrazol

• 9) Zur Darstellung wurde das von EVANS et al. angegebene Verfahren in abgeänderter Form angewendet.

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82 Int Mai 197*1 - 28 -

100 rag (0,39 mmol) 3-5-Dimethyl-l-(ß-D-glucopyranosyl)-pyrazol werden in 15 ml absol. Aceton gelöst. Dazu gibt man 'lO5 mg (3i9 mmol) 2.2-Dimethoxypropan und zuletzt *i05mg (1,2 mmol) Bis- (p-nitrophenyl)-phosphorsäure als Katalysator und rührt das Gemisch bei Raumtemperatur 5 Stunden. Die Lösung färbt sich im Verlauf der Reaktion gelb bis gelbbraun. Nach beendeter Reaktion wird durch Zugabe von 20 ml 0,1 molarer Natriumhydrogen» carbonatlösung neutralisiert. Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer abgezogen. Der verbleibende gelbe Rückstand wird mit 3 x 20 ml kochendem Chloroform extrahiert. Nach Abziehen des Chloroforms verbleibt ein farbloses Öl, das saulenchromatographisch (Kieselgel/Aceton) gereinigt wird. Man erhält wiederum ein farbloses Öl, Ausbeute: 105 mg (90 %), R (Kieselgel/ Aceton) : 0,67.

Beispiel 19

N-[2.2.-Dicyanäthenyl-(l)]-N'-(2 .3 . ¹J .6 -tetra-0-benzyl-D-glucopyrano syl)-hydrazin

3iO5 S (5»55 mmol) l-Hydrazino-2.3.4.6-tetra-O-benzyl-D-glucose werden in 10 ml absol. Tetrahydrofuran (THP) gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 675 mg (5155 mmol) Athoxymethylenmalodinitril in 5 ml absol. THF. Das Reaktionsgemisch nimmt sofort die gelbe Farbe des Athoxymethylenmalodinitril s an. Die Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Solvens abgezogen. Der verbleibende braungelbe sehr zähe, fast glasartige Sirup wird saulenchromatographisch (Kieselgel/Äther) aufgetrennt. Man erhält 2,2 g eines roten Öls, das durch Verreiben mit Methanol zur Kristallisation gebracht wird.

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82 Int Mai 1974

Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines •weißen, feinkristallinen Pulvers. Ausbeute: 2,0 g (59 %)i Fp. 1O5°-1O6°C (sintert bei 75°C), R_f (Kieselgel/Äther) : 0,55.

Beispiel 20

*t-Cyano-5-aniino-l-(2 .3 «4 »6 -tetra-O-benzyl-D-gluco pyranosyl)-pyrazol

200 mg (0,31 mmol) N-[2.2-Dicyanäthenyl-(l)]-N'-(2 .3 .4 .6 tetra-O-benzyl-D-glucopyranosyl)-hydrazin werden in einem offenen Reagensglas 90 Minuten lang in Substanz auf 120 C erhitzt. Dabei erhält man ein gelbes, glasartiges Produkt, das in einem Gemisch von Cyclohexan und CCl. (50:50) i*¹ der Hitze gelöst wird. Aus dieser Lösung fällt das Produkt in Form eines gallertigen, voluminösen Niederschlags aus". Nach dem Absaugen wird das erhaltene weiße Pulver zur Entfernung des Lösungsmittels mehrere Tage an der Ölpumpe getrocknet.

Ausbeute: l80 mg (90 Yo), Fp: l44°C, R_f (Kieselgel/Äther): 0,63.

Beispiel 21
l-Hydrazino-5-O-trityl-D-ribofuranosid

4,l6 g (10 mmol) 5-0-Trityl-oC-D-ribofuranose gelöst in 12 ml absol. Tetrahydrofuran (THF) tropft man unter Rühren und Kühlen im Eisbad zu einer Lösung von 0,64 g (20 mmöl) wasserfreiem Hydrazin in 2 ml absol. Methanol. Nach einigen Minuten wird das Eisbad entfernt und die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Solvens zusammen mit dein überschüssigen Hydrazin bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand 2 Tage an der Ölpumpe von Lösungsmittel- und Hydrazinresten befreit. Man erhält einen weißen Schaum, der zu einem klebrigen Piilver zerstoßen werden kann, Ausbeute: 4,0 g (99 %)·

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82 Int Mai

5-0-Trityl-g[-D-ribofuranose wurde nach dem von BREDERECK et al. angegebenen Verfahren dargestellt.

Beispiel 22

3.5-Dimethyl-l-(5 -O-trityl-ft-D-ribofuranosyl)-pyrazol

Zu einer Lösung von 4,0 g (10 ramol) l-Hydrazino-5-O-trityl-D-ribofuranosid in 20 ml absol. Tetrahydrofuran (THF) gibt man 1,0 g (10 mmol) Acetylaceton, gelöst in 5 nil absol. THF. Die Lösung färbt sich sofort tiefgelb. Das Reaktionsgemisch wird ^lL· Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abgezogen. Man erhält ein gelbes,, klebriges, amorphes Pulver, das durch Säulenchromatografie (Kieselgel/ Äther) aufgetrennt wird. Nach gründlichem Trocknen an der laufenden Ölpumpe weißer Schaum, Ausbeute:' 1,5 g (32 %) , R_f (Kieselgel/Äther) 0,53.

Beispiel 23

3.5-Diniethyl-l- (p -D-ribofuranosyl) -pyrazol·

Zur Abspaltung der Tritylgruppe wurde im wesentlichen das von BREDERECK et al. angegebene Verfahren durchgeführt. Ii5 g (3,2 mmol) 3-5-Dimethyl-l-(5 -O-trityl-f-D-ribofuranosyl) pyrazol werden in 15 ml 80 /o-iger Essigsäure gelöst und unter Rühren 10 Minuten am Rückflußlcühler gekocht. Beim Abkühlen der entstandenen roten Lösung fällt ein weißer Niederschlag von Triphenylcarbinol aus. Von diesem Niederschlag wird nach Zugabe von 20 ml Wasser abfiltriert und das Filtrat zur Neutralisation über eine Säule mit Anionenaustauscher

Amberlite- IRA-402 in der OH -Form gegeben und die Subianz mit Methanol eluiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels von

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82 Int Mai 197**

der erhaltenen gelben Lösung wird der verbleibende gelbe Sirup zur Kristallisation, mit wenigen ^a?Tropfen 99 ?o-igem Äthanol versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man erhält leicht gelbe, kompakte Kristalle, die zur Reinigung aus absol. Acetonitril umkristallisiert werden. Ausbeute: 48o mg (66 %), Fp: l62-l63°C, ^ = 97,2° in Methanol (C=17,l rag/ml).

Beispiel 2k

3.5-Dimethyl-l-(2' .3' -O-isopropyliden-fo-D-riboftiranosyl)-pyrazol

2) Zur Darstellung wurde das von HAMPTON bekannte Verfahren herangezogen. I70 mg (0,75 mrhol) 3.5-Dimethyl-i-(ß-D-ribofuranosyl)-pyrazol werden in 20 ml Aceton absol. gelöst. Dazu gibt man 78O mg (l itimol) Bis-(p-nitrophenyl)-phosphorsäure . Dann wird das Reaktionsgemisch k Stunden bei Raumtemperatur im verschlossenen Kolben gerührt. Danach wird durch Zugabe von 15 ml 0,In wässriger.Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die flüchtigen Bestandteile werden am Rotationsverdampfer abgezogen. Der gelbe Rückstand wird mit 5 x 20 ml kochendem Chloroform extrahiert. Nach dem Entfernen des Chloroforms verbleibt ein fast farbloser Sirup, der sUulenchromatographisch (Kieselgel/Äther) gereinigt wird. Man erhält wiederum einen farblosen Sirup. Ausbaute: 190 mg (95 %), R_f (Kieselgel/Äther): 0,6.

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82 Int Mai 1974

Beispiel 25

2. 3-Q-IsoprOpylidoii-D-ribose

ik.6 g (97.5 mMol) D-Ribose und 10.5 S (105 inMol) Isopropenylacetat werden in 100 ml trockenes Aceton gegeben. Unter Rühren erfolgt die Zugabe von 0,3 g rotem HgO und 0,3 ml BF -Atherat. Es wird nun 5 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt. Dabei geht die D-Ribose ebenso wie das HgO in Lösung, aiißerdem erfolgt Erwärmung. Das Reaktions

gemisch wird vorsichtig in 100 ml gesättigte NaHCO -Lösung gegossen. Es wird vom restlichen Aceton und vom Wasser abrotiert und die zurückbleibende Masse 4 mal mit je 50 ml warmen Aceton extrahiert. Danach wird vom Aceton befreit. Da das verbleibende farblose Öl meist noch Spuren von Quecksilbersalzen enthält, empfiehlt sich eine Filtration über Kieselgel (kleiner Tropfrichter). Als Lösungsmittel wird Äther verwendet. Das so erhaltene Produkt ist für weitere Umsetzungen ausreichend gereinigt (zur Feinreinigung empfiehlt sich entweder Destillation oder Säulenchromatographie mit Äther).

Rohausbeute: 12 g (68 %) .

Beispiel 26

1-Hydrazino-2.3-0-isopropyliden-D-ribose

3,6 g (19 mMol) 2.3-Isopropyliden-D-ribose werden in 20 ml absol. Methanol gelöst. Unter Rühren erfolgt die Zugabe von 9i5 g (190 mMol) 100-proz. Hydrazin-hydrat, gelöst in 15 ml absol. Methanol. Es wird nun 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer unter Ölpumpenvakuum bei Raumtemperatur vom Methanol und vom überschüssigen Hydrazinhydrat befreit. Das so erhaltene Öl wird noch 2 mal mit je 20 ml Methanol aufgenommen und anschließend wieder unter obigen Bedingungen davon befreit. Der erhaltene farblose Sirup wird noch 1 Tag an der Ölpumpe getrocknet.

Ausbeute: 3,8 g (9^ %)·

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82 Int Mai 1974

Beispiel 27

l-Hydrazino-2. 3«5-tri-0-methyl-*D-ribose

1.7 g (8.5 mMol) 2.3.5-Tri-O-methyl-D-ribose werden in 5 ml absol. Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 4.25 g (85 mMol) 100-proz. Hydrazin-hydrat, gelöst in 5 ml absol. Methanol, gegeben. Dabei tritt leichte Erwärmung auf. Es wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Panach wird am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur vom Methanol und überschüssigem Hydrazin-hydrat befreit (QLpumpenvakuum). Anschließend 1 Tag Trocknung an der Ölpumpe. Man erhält ein farbloses Öl.

Ausbeute: 1.6. g (92 %),

Beispiel 28

1- ( 2. 3 -O-lsopropyliden-ß-D.-ribofuranosyl) -pyrazol

1.4. g (6.9 mMol) l-Hydrazino-2.3-0-isopropyliden-D-ribose werden in 25 nil absol. Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 0.92 g (6.9· mMol) 75-proz. 2-Äthoxyacrolein gegeben. Es tritt sofort tiefe Gelbfärbung ein. Nach 26-stdgem. Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung 1 Tag unter Rückfluß gekocht. Danach wird vom Lösungsmittel befreit und das erhaltene gelbe Öl säulenchromatographisch getrennt. Zunächst erfolgt eine Chromatographie mit Äther/Aceton (95 v/5 v) und anschließend mit Äther/ Chloroform (90 v/10 v)_f wobei hier die 2. Fraktion aufzuarbeiten ist. (Sichtbarmachung in der Jodkammer).

Ausbeute: 500 mg (30 %).

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82 Int Mai 1974

Beispiel 29

3.5-DJP'eth-yl-l- (2. 3-0-isopropyliden-ß-D-ribofurano.syl) -

pyrazol

a) 700 mg (3.45 mMol) l-Hydrazino-2.3-0-isopropyliden-D-ribose werden in 4 nil ab sol. Methanol gelöst. Unter Rühren erfolgt die Zugabe von 345 mg (3.45 raMol) Acetylaceton, das in 3 ml absol. Methanol gelöst ist. Es tritt sofort eine Gelbfärbung und leichte Erwärmung ein. Es wird nun 24 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene gelbe Öl wird säulenchromatographisch getrennt. Als Eluierungsmittel dient Äther (Sichtbarmachung in der Jodkammer). Man erhält ein farbloses 01.

Ausbeute: 700 g (75 ⁰A).

b) 456 mg ( 2 mMol) 3.5-Dimethyl-l-(ß-D-ribofuranosyl)-pyrazol und I728 mg (l6 mMol) 2.2-Ditnethoxypropan werden in 25 ml trockenes Aceton vorgelegt. Zu dieser Suspension gibt man unter starkem "Rühren I36O mg (4 mMol) Phosphorsäufe-bis-(4-nitrophenylester). Es wird nun bei Raumtemperatur gerührt. Nach kurzer Zeit ist das Nucleosid in Lösung gegangen. Das Reaktionsgemisch ist allerdings sehr trübe. Nach 22 Stdn. erhält man eine klare Lösung, die mit 28 ml Wasser verdünnt wird. Diese Lösung wird nun über eine Ionenaustauschersäule (Länge 8 cm, 0 1.5 ^cm) gegeben. Als Ionenaustauschharz verwendet man AMBERLITE IRA-402 in der 0Η^θ-Form. Der Austauscher wird mit Aceton/Wasser (l v/l v) gespült, und die vereinigten Lösungen werden einrotiert. Das gelbliche Öl wird säulenchromatographisch gereinigt. Es wird mit Ähter eluiert.(Sichtbarmachung in der Jodkammer). Man erhält ein farbloses Öl.

Ausbeute: 400 mg (75 %)·

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82 Int Mai 1974t

Das Chromatographieehe Verhalten und die NMR-spektroskopischen Daten der beiden nach a) und b) dargestellten Substanzen sind identisch.

Beispiel 30

3.5-Dimethyl-l-(2.3-5-tri-O-methyl-ß-D-ribofuranosyl-pyrazol

a) 1.5 g (7·3 mMol) l-Hydrazino-2.3.5-tri-O-methyl-D-ribose werden in 4 ml absol. Methanol gelöst. Unter Rühren werden Ο.73 S (7· 3 mMol) Acetylaceton, gelöst in 5 ml absol. Methanol, zugegeben. Es tritt sofortige Gelbfärbung und leichte Erwämung auf. Es wird nun 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vom Lösungsmittel befreit. Man erhält ein gelbes Öl, in dem sich einige Kristalle befinden (3.5-Dimethylpyrazol) . Als Eluierun.crsmittel dient Äther (die Substanz ist in der Jodkanmer sichtbar zu machen). Man erhält ein farbloses, leicht bewegliches Öl.

Ausbeute: 810 mg CiI %).

b) 632 mg (2.77 mMol) 3,5-Dimethyl-l-(ß-D-ribofuranosyl)-pyrazol werden in 1 ml 4o-proz. Natronlauge gerührt. Dazu gibt man 315 mg. (2.5 niMol) dest. Dimethylsulfat. Es wird nun bei 60 C gerührt. Nach 2.5 Stdn. werden zum Reaktionsgemisch weitere 315 ^mg (2.5 mMol) deFt. Dimethylsulfat gegeben. Es wird nun noch einmal 2.5 Stdn. bei 6o°C gerührt und anschließend für 10 Minuten auf 100°C erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 0 C abgekühlt und mit Äther extrahiert. Reinigung erfo3.gt wie beim 1. Verfahren durch chromatographische Reinigung mittels Äther.

Ausbeute: 4θΟ mg (54 %).

Das chromatographische Verhalten und die NMR-spektroskopischen Daten der nach a) und b) dargestellten Substanzen sind identisch.

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82 Int Mai 1974

pI₁ 31
-Lr 5-^iroefrhyl-l- (n-D-^ibofuranosyl) -pyrazol

1.2 g (4.5 mMol) 3.5-pinethyl-l-(2.3.-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-pyrazol und 2 g AIIBiORLITE I» 120 (Ii * -Form) werden in 20 ml eines Gemisches Aceton/Viasser (3 v/l v) gegeben. Es wird nun 4 Stdn. bei 4θ C gerührt. Danach wird vom Ionenaustauscher abfiltriert. Der Ionenaustauscher wird mit Wasser, dann mit wässerigem NII „ gewaschen. Die vereinigten Lösungen werden einrotiert, wobei man ein Öl erhält, das beim Ankratzen mit Äther fest wird. Der Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert. Schmp. 16O-I62 C.

Ausbeute: 450 mg (45 %).

Beispiel 32

3. 5-Diäthyl-l- (2. 3-0-isopropyliden-ß-P-ribofuranosyi )_-_ pyrazol

1.6 g (7·9 inMol) l-Hydrazino-2.3-0-isopropyliden-D-ribose werden in 25 ml absol. Methanol gelöst. Unter Rühren erfolgt die Zugabe von 1.23 g (7.9 mMol) IIeptandion-3.5. Bs tritt nun eine allmähliche Gelbfärbung ein. Nachdem 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt wurde, zieht man das Lösungsmittel ab und erhält ein gelbliches öl, das säulenchromatographisch gereinigt wird. Als Eluierungsmittel dient Äther. Um das Produkt analysenrein zu erhalten, empfiehlt sich eine weitere Chromatographie mit Chloroform als Eluierungsmittel (Sichtbarmachung in der Jodkamtner) . Man erhält ein farbloses Öl.

Ausbeute: 1.44 g (48 %).

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82 Int Mai 197**

Beispiel 33

3. 5-Diäthyl-l- (fi-D-ribofurannSy^rl) -oyrazol

a) 1.5 g (2.85'BiMoI) 3-5-Diäthyl-l_T(2.3.5-tri-O-benzyl-ß-D-ril)ofuranosyl)-pyrazol werden analog Beispiel 6 hydriert. Nach Aufarbeitung erhält, man ein gelbliches Öl, das säulenchromatographis,ch gereinigt wird. Dieser Prozeß wird 2 mal durchgeführt. Als Eluierungsmittel dienen Lösungsmittelgemische aus a) Aceton/Äther (70 v/30 ν) und b) Chloroform/ Methanol (90 v/10 v) (Sichtbarmachung in der Jodkaranier) . Man erhält ein zähes, farbloses Öl.

Ausbeute: 250 mg (38 %).

b) 650 mg (2.2 mMol). 3.5-Diäthyl-l-(2.3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-pyrazol werden in einer Mischung aus 10 ml Methanol und 10 ml 2 N HCl gelöst und 2O Min. bei 6o°C gerührt. Danach ist im Diinnschichtchromatogramm keine Ausgangs verbindung mehr vorhanden.. Es wird rait NaHCO„ neutralisiert und vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird mit Aceton extrahiert. Das Aceton wird abgezogen und das zurückbleibende gelbe Öl 2 mal säulenchromatographisch gereiiigt. Als Eluierungsmittel dienen Lösungs-r mittelgemische aus a) Aceton/Äther (70 v/30 v) und b) Chloroform/Methanol (90 v/10 v) (Sichtbarmachung in der Jodkammer) .

Ausbeute: 310 mg (53 %)·

Das chromatographische und NMR-spektroskopische Verhalten der beiden nach a) und b) dargestellten Substanzen sind identisch.

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- 38 -

Beispiel 34

3 . 5-Dipheny3 - 1- (2 . 3-0-isopropyliden _i -fi-D-rihofu'rpnos=;yI.) -

pyrazol

1.2 te (5·9 mMol) l-IIydrazino-2. 3-0-isopropyliden-D-ribose werden in 25 ml absol. Methanol gelöst. Unter Rühren erfolgt die Zugabe von 1.32 g (5-9 mMol) Dibenzoylmethan. Es wird nun 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach i^t laut Dünnschicht chromat ο nrrnnini keine Bildung des Nucleosids eingetreten, wohl aber von 3· 5-Dipherylpyrazol. Das Repletions gemisch wird nun für 2 Tage unter Rückriuß gekocht, danach ist im Dünnschichtchromatogrnmn ein neuer Fleck aufgetreten. Das Reaktionsgemisch wird vom Methanol befreit und säulenchromatographisch gereinigt. Man eLuiert mit Ather/Chloroform (70 v/30 v). Man erhält eine verunreinigte Fraktion, in der laut KMR-Spcktrum die Verbindung 3-5 Diphenyl-I-(2.3-0-isopropyliden-ß-D-ribofurnnosyl)-pyrazol enthalten ist.

Rohausbeute: 150 mg (ca 4 %).

Beispiel 35

5-Amino-4-cyano- 1- f 2 . 3-0-JgQlTOT''ylidon-ß-n-ribofurar)osy!y-

pyrazol

2..¹I g (11.8 mMol) l-Hydrazino-2.3-0-isopropyliden-D-ribose werden in 30 ml absol. Methanol gelöst. Unter Rühren erfolgt die Zugabe von 1.44 g (11.3 mMol) Athoxymethjrlenmalondinitril. Es tritt sofortige Lösung und Gelbfärbung ein. Es wird nun 17 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt und anschließend noch 6 Stdn. unter Rückfluß gekocht. Danach wird vom Lösungsmittel abrotiert. Das so erhaltene gelbe Öl wird 2 mal säulenchi-omatographisch getrennt. Zunächst wird mit Äther eluiert und anschließend mit einem Gemisch Äther/Benzol (90 v/10 v). Man erhält ein weißes, schaumiges Produkt.

Ausbeute: 1.7 g (52 W.

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82 Int Mai

Beispiel 3 ^

5 - Amino -Λ- cyano-1- (ß-D-ribofura-nosyl) -pyrazol

0.9 E (3.22 mMol) 5-Amino-^i-cyano-I- (2 . 3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl-pyrazol werden in 20 ml eines Geraisches aus Aceton/Wassor (3 v/l v) gelöst. Zur Lösung werden 2 g AMBEHUTE IR-120 (II -Form) gegeben. Es wird nun 2 Tage bei *tO°C gerührt. Danach ist die Ausgangsverbindung laut Dünnschichtchromatogramm zum größten Teil umgesetzt. Der Ionenaustauscher wird nun abfiltriert und mit Wasser \tnd anschließend mit warmem NIi„-Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßr. Lösungen werden einrotiert. Das so erhaltene Produkt wird mit Äther behandelt, wobei man einen gelblichen Feststoff erhält. Die Umkristallisation erfolgt 2 mal aus ca 10 ml Wasser. Man erhält nun weiße Nadeln, die einen Schmp. von 219 C besitzen.

Ausbeute: 590 rag (76 %).

Beispiel 37

5-Amino-4-carbäthoxy-l- (2 . 3-0-isopror>yliden-ß-D-ribofuranosyl pyrazol

l.k g (6.9 mMol) l-Hydrazino-2.3-isopropyliden-ß-D-ribose werden in 25 ml absol. Methanol gelöst. Unter Rühren erfolgt die Zugabe vom I.I6 g (6.9 mMol) Athoxymethylencyanessigsäure äthylester. Es tritt schnelle Lösung und gleichzeitige Gelbfärbung ein. Es wird nun 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nach 1 Tag unter Rückfluß gekocht. Danach wird vom Lösungsmittel befreit, wobei man ein gelbes Öl erhält, das säulenchroraatographisch gereinigt wird. Als EIuierungsiiiittel dient Äther. Man erhält nun ein weißes, schaumiges Produkt.

Ausbeute: 1.1 g (k9 %). - '

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Beispiel 38

5-Amino-4-cnrbäthoxy- 1- (ß-D-ribofuranosyl ) -pyrazql_

1.1 g (3·37 niMol) 5~Amino-4-carbäthoxy-l-(2.3-O-isopropylidenß-D-ribofuranosyl)-pyrazol werden in 5 ^ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 20 ml 1 N HCl gegeben. Die resultierende trübe Lösung wird 25 Min. bei 60 C gerührt. Laut Dünnschichtchromatogramm ist nach dieser Zeit kein Ausgangsr>rodukt mehr nachweisbar. Die Lösung wird mit festem NaHCO- neutralisiert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert, um vom gebildeten NaCl abzutrennen. Die vereinigten Acetonlösungen werden einrotiert und man erhält einen gelblichen Feststoff. Zur Umkristallisation wird in wenig Aceton gelöst und tropfenweise Benzol zugegeben, bis zum Beginn der Kristallisation. Man erhält ein weißes Prodiikt, das außerordentlich stark Benzol festhält. Um das Benzol zu entfernen, wird 2 Tage bei 90 C mit laufender Ölpumpe über Paraffin getrocknet. Schmp. 101 C.

Ausbeute: 650 mg (67 %).

Hoispiel 39

5-A"iino-4- (N-f oriaylcarhamoyl) - 1- (2 . 3-0-is r ib ο fur aiio sy 1) - pyr a ζ ο 1

2.1 g (10.3 niMol) l-Hydrazino-2.3-0-isopropylideii-D-ribose werden in 30 ril absol. Methanol gelöst. Unter Rühren erfolgt die Zugabe von 1.8 g (10.7 niMol) 2-Xthoxy-l-cyano-N-formylacrylamid. Es tritt sofortige Lösung und gleichzeitig starke Gelbfärbung ein. Man rührt 1 Tag bei Raumtemperatur und kocht anschließend 6 Stdn. unter Rückfluß. Danach wird vom gebildeten Niederschlag abgesaugt und vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltene zähe, gelbe Masse wird säulenchromatographisch, mit Benzol/Aceton (40 v/60 v) als Eluierungsmittel, gereinigt. Als 1. Fraktion erhält man das gewünschte Produkt

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(in einer weiteren Fraktion können ca- 500 mn; stark verunreinigtes 1-(2.3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-4-"hydroxypyrazolo C3»4-d3 pyrimidin gewonnen werden). Diese chromatogrnphische Reinigung ist ausreichend für weitere Umsetzungen. Um ein analysenreines Produkt zu erhalten empfiehlt sich eine weitere säulenchroroatographische Reinigung mit Benzol/Aceton (8.5 v/15 v) als Eluierungsmittel. Man erhält auf diese V7eise ein weißes, schaumiges Produkt, das in sehr wenig CH^Cl gelöst wird. Unter Eiskühlung werden wenige Kristalle 5-Amino-4-carbamoyl-l-(2.3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-pyrazol zugegeben. Nach einiger Zeit bildet sich eine kristalline Masse, die abgesaugt und aus Chloroform umkristallisiert wird. Das Produkt kristallisiert in weißen Nadeln aus. Nachdem im Ofen bei 0 C getrocknet wurde, enthält die Verbindung noch immer 1/4 Mol Chloroform. Eine Trocknung bei höherer Temperatur scheidet aus, da sich das Produkt dann teilweise in 5-Amino-4-carbamoyl-l-(2.3-0-isopropylideu-ß-D-ribofuranosyl)-pyrazol und 1-(2.3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxypyrazolo (3. 4-dj pyrimidin umwandelt. Schmp. zwischen 70 und 75 C (Zers.).

Ausbeute: 900 mg (24 %).

Beispiel 40

5-Amino-4-(benzoylcarbamoyl)-1-(2.3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-pyrazol

1.8 g (8.8 inMol) l-Hydrazino-2.3-0-isopropyliden-D-ribose (1.2-facher Überschuß) werden in 200 ml ab so 3.. Tetrahydrofuran (TII gelöst. Unter Rühren erfolgt die Zugabe von 1.82 g (7»35 mMol) ^-Xthoxy-l-cyano-N-benzoylacrylamid, das vorher in 25 ml absol.. THF gelöst wurde. Es tritt sofort eine tiefe Gelbfärbung und gleichzeitige Trübung der Lösung ein. Außerdem ist eine leichte Erwärmung festzustellen. Es wird nun 1 Tag bei Raumtemperatur geTührt und danach vom gebildeten Niederschlag ab-

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filtiert. ■ Das Filtrat wird vom THF befreit, wobei man ein gelbes, zähes Produkt erhält, das säulenchrotnatographisch gereinigt wird. Als Eluierungsmittel dient ein Gemisch aus Chloroform/Methanol (8o v/10 v). Das so erhaltene schaumige Produkt ist für weitere Umsetzungen ausreichend gereinigt. Um ein analysenreines Produkt zu erhalten, empfiehlt sich eine Umlcristallisation aus Chloroform. Man erhält auf diesem Wege weiße Kristalle, die Chloroform sehr stark festhalten. Um das Chloroform zu entfernen, wird bei laufender Ölpumpe 1 Tag bei 100°C über Paraffin getrocknet. Fp. l6o-l6l°C.

Rohausbeute: 1.5 g (51 %).

Beispiel kl

5-AmJnO-It-Ca^aITiOyI-I- (2. 3-^-isopropyT-iden-ß-D-rihofurano?yl) -pyrazol

a) 326 mg (1 mMol) 5-Amino-4-(N-fornylcarbamoyl)-l-(2.3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-pyrazol werden in 10 ml absol. Methanol gelöst. Es erfolgt die Zugabe von weni? Bis-(p-nitrophenyl)-phosphorsäure. Die so erhaltene Lösung wird 30 Min. unter Rückfluß gekocht. Danach ist im Dünnschichtchromatogrnmm keine Ausgangsverbindung mehr nachzuweisen. Es wird vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene, noch mit Katalysator verunreinigte Produkt läßt sich aus Chloroform unter Zusatz von wenig Benzol Umkristallisieren. Man erhält weiße Nadeln mit dem Schmp. I8I C.

Ausbeute: 200 mg (67 %).

b) 1.5 g (3.7 mMol) 5-Amino-4-(benzoylcarbamoyl)-1-(2.3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-pyrazol werden in hO ml absol. Methanol gelöst. Es erfolgt die Zugabe vom 270 mg ( 5 nMol) Natriummethylat. Die Lösung wird nun h5 Min. unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird mit O.5 η HCl

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neutralisiert und danach von Methanol und vom Wasser befreit. Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert, wobei in der Aceton-Phasc das sevrünschte Produkt, sowie der ebenfalls als Reaktionsprodukt anfallende Benzoesäuremethylester zu finden ist. Um nun die Trennung vom Ester vorzunehmen, wird zunächst vorn Aceton befreit und anschliessend mit 100 ml H₀O aufgenommen. Um vollständige Lösung zu erhalten, wird kurz aufgekocht. Nach dem Abkühlen wird 2 mal mit je 50 ral tiefsiedendem Petroläther ausgeschüttelt. Danach wild die wäßr. Phase einrotiert. Das so erhaltene Festprodükt wird aus Chloroform unter Zusatz von wenig Benzol umkristallisiert. Man erhält weiße Nadeln mit dem Schmp.

Ausbeute: 800 mg (72 %).

Die beiden nach a) und b) dargestellten Produkte find in Mischschmp., in ihren chromatographischen und NMR-spektroskopischen Eigenschaften identisch.

Beispiel 42

1-(2.3-0-iPopropyliden-ß-D-ribofuranosvl)-4-hydroxy-pyrnzoIo ^3 · 4 dl -pyrimidin

298 mg (l mMol) 5-Amino-4-carbamoyl-l-(2.3-0-isopropylidenß-D-ribofuranosyl)-pyrazol werden in 5 ml Orthoameisensäuretriäthylester gelöst und für 100 Min. auf l40°C erhitzt. Anschließend werden zur abgekühlten Reaktionsmischung 10 ml absol. Äthanol gegeben, in dem vorher 100 mg (4 mMol) Natrium gelöst wurden. Dieses Gemisch wird 3 Stdn. bei 8o°C gerührt, danach ist im Dünnschichtchromatogramm die Bildung von 1-(2.3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-4-hydroxypyrazolo C.3«4-dj pyrimidin erkennbar. Man neutralisiert mit 0.5 N HCl und befreit am Rotationsverdampfer vom Lösungs-

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mittel. Als Rückstand bleibt ein gelbes Öl, das säulonchromntographisch gereinigt wird . Als EluierungsiT>it.tol dient ein Gemisch aus Benzol/Aceton (40 v/60 v) und zur änschließenden Feinreinigung ein Gemisch aiis Chloroform/ Methanol (90 v/10 v). Man erhält danach ein weißes, schaumiges Produkt.

Ausbeute: 200 mg (65 %).

Beispiel 43

5'.2-Anhvdro-C 3«5-dimethvl-l-(2.3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-pyrazoline ] - p-toluolsiilfo-.at

900 mg (3.35 mMol) 3.5-Dimethyl-l-(2.3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-pyrazol werden in 20 ml trockenem Pyridin gelöst und auf 0 C abgekühlt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe von 890 mg (4.7 mMol) Tosylchlorid (1.4-facher Überschuß). Es wird nun l8 Stdn. bei 0 C gerührt und ar.schlie.ssend das Pyridin am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur abgezogen (Ölpximpenvak. ) . Als Rückstand erhält man eine wea\ßliche, schmierige Masse, die mit absol. Äther geschüttelt wird, um vom Pyridin-hydrochlorid abzutrennen. Die ätherische Lösung, die das restliche Tosylchlorid, nicht umgesetztes 3· 5-i)imethyl-l- (2. 3-0-isopropy3.iden-ß-D-3"ibofuranosyl)-pyrazol und das in 5-Stellung tosylierte Nucleosid enthält, wird einrotiert. Man erhält ein farbloses, zähes und trübes Öl.

Rohausbeute: ca. 1 g

Dieses Produkt wird nun säulenchromatographiscli gereinigt. Als Eluierungsmittel dient ein Gemisch aus CCl,/Äther (50 v/ 50 v). Bei dieser Chromatographie fjieht nun der größte Teil des 5'-Tosylnucleosids in das Cyclonucleosid 5'·2-Anhydro-C 3 · 5-Diniethyl- 1- (2 . 3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl) pyrazoliunfj-p-Toluol su If on at

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über, das von einer Kieselgelsäule nicht mehr eluiert werden kann. Man erhält noch eine kleine Fraktion einer farblosen, sehr zähen Masse.

Enrlausbeute: 150 m-r (.10 ^c/₀)

Beispiel 44

5-A"ιiuo-_3-methyl-1- (2. 3-Qri?_ορroyiyliden-JS-D - ribofuranosyI )_-_ 1.2.4-triazo!

1·3 ν'ϊ (6.4 mMol) l-Hydrazino-2.3-0-isopropyliden-D-ribose werden in 30 nil absol. Tetrahydrofuran gelöst und die leicht trübe Lösung wird auf 0 C abgekühlt. 15s wird nun unter Rühren,- innerhalb einer Stunde, eine Lösung von 0.72 g (6.4 niMol) N-Cyano-äthanimidsäureäthylester zugetropft. Es wird nun weitergerührt, wobei man das Eisbad langsam auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Nach 18 Stdn. erhält man eine ge3.be Lösung, die noch für 3 Stdn. unter Rückfluß gekocht wird. Danach wird vom Lösungsmittel befreit. Es bleibt ein öliges Produkt zurück, das sich unter Umständen stark rot färben kann. Dieses Produkt muß nun mehrmals säulenchromatographisch getrennt werden. Zunächst wird mit Chloroform/ Methanol (80 v/10 v) eluiert. Das mittlere Fraktionsgemisch wird weiter aufgearbeitet. Man eluiert jetzt mit Benzol/ Aceton (25 v/75 v), wobei man ein verhältnismäßig reines Produkt erhält (NMR-Spektrura). Zur Feinreinigung empfiehlt sich eine weitere Trennung. Als Eluxerungsmittel dient Aceton. Man erhält ein farbloses Öl, das im vorliegenden Falle einige Kristalle ausbildete. Aus diesem Grunde wurde noch eine Umkristallisation aus Chloroform unter Zusatz von Benzol vorgenommen, die weiße Kristalle lieferte. Schmp, l4l C,

Ausbeute: 26θ mg (15 %).

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-%■

Beispiel k5
l->HycIi-azino~2«3.5-tri-0-benzyl-D-arabinosG

Zu einer Lösung von 3,8 g (119 mMol) wasserfreiem Hydrazin in 10 ml absolutem Methanol tropft man unter Rühren und Kühlen im Eisbad mit mäßiger Geschwindigkeit eine Lösung von 5g (11,9 mMol) 2.3.5-Tri-O-benzyl-D-arnbinose in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF). Nach 10 Minuten wird das Eisbad entfernt und die Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel mit dem überschüssigen Hydrazin abgezogen und das verbleibende gelbliche Öl zur Entfernung von letzten Hydrazinspuren einen Tag an der laufenden Ölpumpe getrocknet.

2.3«5-Tri-0-benzyl-D-arabinose wurde nach dem von TEJINA

12)
und FLETCHER angegebenen Verfahren dargestellt.

Beispiel 46

3 . 5-Dimethyl-1- (2.3 . 5-tri-0-benzyl-<C-D-arabinof uranosyl) - pyrazol

Zu einer Lösung von 5,1 g (11,9 mMol) l-Hydrazino-2.3.5-

tri-O-benzyl-D-arabinose — in 10 ml absolutem

Äthanol gibt man 1,19 g (11,9 mMol) Acetylaceton, ebenfalls gelöst in 10 ml absolutem Äthanol. Die Lösung wird zunächst etwas trübe und erwärmt sich merklich, wird aber bald wieder klar. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abgezogen. Es verbleibt ein gelbes Öl, das säulenchromatographisch (Kieselgel, Benzol-Aceton 95*5) aufgetrennt wird. Ausbeute: 3,8 g (6k %) R (Kieselgel, Benzol-Aceton 95:.5):O,4

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Beispiel 47

3.5-Dimethyl-l-(o(-D-arabinofuranosyl )-pyrazol

1 g Pd-Sctafarz wird in 25 ml absolutem Methanol 2 Stunden vorhydriert. Dazu gibt man 3 S (6,0 mMol) 3·5-Dimethyl-1-(2.3»5-tri-0-benzyl-o(-D-arabinafuranosyl)-pyrazol in 25 ml absolutem Methanol und 0,3 ml konz. Salusäure und hydriert 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert lind das Reaktionsgemisch zur Neutralisation über eine Säule mit 20 g Amberlite IRA-402 in der ÖH -Form gegeben und mit Methanol eluiert. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein farbloser Sirup, der nicht zur Kristallisation gebracht werden kann. Zur Reinigung wurde daher nur in Metinnol gelöst und mit Aktivkohle aufgekocht. Das Präparat wurde dann an der laufenden Ölpumpe gründlich getrocknet. Ausbeute: 1.35 S (99 %) R_f (Kieselgel, Aceton): 0,5

Beispiel 48

2.3-0-Isopropyliden-5-0-trityl-D-ribose

Zur Darstellung von 2.3-0-Isopropyliden-5-0-trityl-D-ribose wurde im wesentlichen das von BREDERECK al. zur Darstellung von 5-0-Trityl-dL-D-ribofuranose bekannte Verfahren angewendet.

Zu einer Lösung von 3*0 g (I5i8 mMol) Isopropylidenribose in 50 ml absolutem Pyridin gibt man k,k g (15,8 mMol) Tritylchlorid und rührt das Gemisch im verschlossenen Kolben 3 Tage bei Raumtemperatur. Die entstandene gelbbraune Lösung wird in ca. 1 1 Eiswasser gegossen. Von dem sich abscheidenden braunen Sirup wird abdekantiert und dieser mehrmals mit Wasser gründlich durchgerührt. Anschließend wird dieser Sirup in 50 ml CHCl gelöst und 2 mal mit KHSO.-Lösung und 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natrium-

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sulfat wird das Lösungsmittel abgezogen. Zurück bleibt ein hellbrauner, mit Kristallen durchsetzter Sirup. Durch Kristallisation aus Methanol erhält man 1 g Triphenylcarbinol.

Der verbleibende Sirup wird auf eine 30 cm-Kieselgelsäulo aufgegeben und zunächst mit Benzol eluiert, wobei die unpolaren Nebenprodukte abgetrennt werden. Danach wird 2.3-0-Isopropyliden-5-0-trityl-D-ribose mit Benzol-Aceton 50:5 0 eluiert.

Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen leicht gelben Schaum. Das Produkt kann nicht zur Kristallisation gebracht werden.
Ausbeute: 2,0 g (30 %), R (Kieselgel/Benzol): 0,1

Beispiel k9

l-Hydrazino-2.3-isopropyliden-5-0-trityl-D-ribose

Eine Lösung von 1,7 g (4,0 mMol) 2.3-0-Isopropyliden-5-0-

trityl-D-ribose —in 5 ml absolutem Methanol

wird unter Rühren und Kühlen im Eisbad langsam zu einer Lösung von 1,28 g (4:0 mMol) wasserfreiem Hydrazin in 5 nil absolutem Methanol getropft. Nach einigen Minuten wird das Eisbad entfernt und die Lösung bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel mit dem überschüssigen Hydrazin bei Raumtemperatur abgezogen und der entstandene gelbe Schaum an der laufenden Ölpumpe von letzten Hydrazinspuren befreit.

AQ988 1/1117

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Beispiel 50
3.^-

ribo furano syl)-pyrazol.

Zu einer Lösung von 1,5 g (3 »'36 mMol) l-Hydrazino-2.3-0-isopropyliden-5-O-trityl-D-ribose in 5 ml absolutem Äthanol gibt man 336 mg (3»36 mMol) Acetylaceton, ebenfalls gelöst in 5 nil absolutem Äthanol xind rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird das Lösungsmittel abgezogen. Der zurückbleibende gelbe Sirup wird chromatographiert (Kieselgel/Methylenchlorid). Die dabei erhaltene 1. Fraktion wird nochmals chromatographiert (Kieselgel, Chloroform/Aceton = 90/10).
Ausbeute: 450 rag (27 %) R_f (Kieselgel/CCl^-Aceton 90:10):0,6

Die bei der Chromatographie (Kieselgel/Methylenchlorid) erhaltene 2. Fraktion wird mit Essigester eluiert. Das dabei erhaltene Substanzgemisch wird erneut mit Cyclohexan/Äther = Λθ/6θ über eine 60 cm Kieselgelsäule chromatographiert.

Ausbeute: 4θΟ mg (24 %) R_f (Kieselgel/Cyclohexan-Äther = 4O:6O): 0,4

409881/1117

82 Int Mai 197⁷I

-50-

Literatur

1) R. Barker und H.G. Fletcher Jr. J.org.Chem. 2§_, 4605 (1961)

2) A. Hampton

J. Amer.Chem.Soc. 8_3, 3640 (I96I)

3) Suzuki, Katsumi; Kuraashiro, Izutni

ca. 21» 81698 ζ (1970)

4) T.A. Krenitsky, G.B. Elion, R.A. Strelitz u. G.H. Hitchings J.Biol.Chetn. 242, 2675 (1967)

5) B.G. Hildick u. G. Shaw J.Chem. Soc. 1971 (C), 16IO

6) B. HeIferich u. V. Schäfer

Org.Syn.Coll. VoI, I, 364 (1948)

7) M.E. Täte und CT. Bishop

Can.J.Chem. kj_ (7), I8OI (I963)

8) CP.J. Glaiidemans und H.G. Fletcher, Jr. J. Org. Chem. _28, 3004 (1963)

9) M.F. Evans et al.,

Carbohyd. Res. J3 (4), 453 (1967)

10) H. Bredereck, M. Köthnig und E. Berger, Chem. Ber. JQ, 956 (194O)

11) H. Bredereck, E. Berger und J. Ehrenberg Chem. Ber. _73, 272 (194O)

12) S. Tejina und H.G. Fletcher, jr., J.Org.Chem. 28, 2999 (1963).

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Claims (1)

1. 82 Int Mai 197'i

   - Sh

   Patentansprüche

   1. Derivate der Hydrazino-aldopentosen oder Hydrazinoaldohexosen der allgemeinen Formel I

   NHNH₂ CH

   CHOR* ²

   (CHOR^l3)n

   CHOR I

   CH I (CHOR^l5)m

   (CHOR I H

   )p

   oder deren ringoffene Formen, worin n, m, ρ =0 oder

   ¹2 "3 und die Summe η + m + ρ = 1 oder 2 ist, und R₁R , R ,R und/oder R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen Alkylrest oder Alkenylrest mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 3i Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Aralkylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste von einem Wasserstoffatom verschieden sein muß, und worin auch, wenn sterisch möglich, je zwei Reste zusammen einen Alkyliden-, vorzugsweise Isopropyliden- · oder auch einen Benzylidenrest bedeixten können.

   409881 /1117

   82 Int Mai

   -Sl*

   2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Hydrazxnoaldopentose eine Hydrazdno-ribose oder eine Hydrazino-arabinose und eine Hydrazino-aldohexose eine Hydrazino-glucose ist.

   3· Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2,

   '2 "3 ' h dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R ,R₁R , R und/oder R , soweit sie von einem Wasserstoffatom verschieden sind, eine leicht, z.B. hydrogenolytisch oder hydrolytisch, abspaltbare Gruppe, insbesondere eine leicht abspaltbare Aralkylgruppe, wie eine gegebenfalls substituierte Benzhydryl- oder vorzugsweise Trityl- und insbesondere Benzylgruppe bedeuten, oder je zwei Reste, wenn sterisch möglich, eine Benzyliden- und insbesondere eine Isopropylxdengruppe bedeuten,

   4. Hydrazino-D-glucosen der Formel Ia

   H(NHNH₂) (Ia),

   Hydrazino-D-arabinosen der Formel Ib

   R¹OCH

   CH(NHNH₀) (Ib)

   Ct

   409881/1 1 17

   82 Int Mai 19 74

   und Hydrazino-D-ribosen der allgemeinen Formel Ic

   R¹OCH 0

   H(NHNH ). (Ic)

   OR² OR³

   12 3 4 oder deren ringoffene Formen, worin R₁R, R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7» vorzugsweise bis zu 3» Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Aralkylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste von einem Wasserstoffatom verschieden sein muß, und worin auch,-wenn sterisch möglich, je zwei Reste zusammen einen Alkyliden-, vorzugsweise Isopropylidenrest, oder auch einen Benzylidenrest bedeuten.

   Verbindungen der Formel Ia, Ib oder Ic nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R₁R, R^J und/oder R , soweit sie von einem Wasserstoffatom verschieden sind, eine leicht, z.B. hydrogenolytisch oder hydrolytisch, abspaltbare Gruppe, insbesondere eine leicht abspaltbare Aoralkylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Benzhydryl- oder vorzugsweise Trcfcyl- und insbesondere Benzylgruppe bedeuten, oder Q.& zwei Reste, wenn sterisch möglich, eine Benzyliden- und insbesondere eine Isopropyüdengruppe bedeuten.

   4 0 9 8 81/1117

   82 Int Mai

   6. Verbindungen der Formeln Ia, Ib oder Ic nach Anspruch k

   oder 5) dadurch gekennzeichnet, daß in Formel Ia

   3 4

   mindestens R und/oder R von einem Wasserstoffatom

   verschieden sind, in Formel Ib mindestens R und/oder

   3
   R von einem Wasserstoffatom verschieden sind und in

   1 3

   Formel Ic -mindestens R und/oder R von einem Wasser-

   2 3 stoffatom verschieden sind oder R und R zusammen

   eine Alkyliden-, insbesondere Isopropylidengruppe, bilden.

   7. l-Hydrazino-2, 3,¹I, 6-tetra-Q-bcnzyl-D-glucose.

   8. l-Hydrazino-2,3 ι5-tri-O-benzyl-D-arabinose. 9· l-Hydrazino-5-O-trityl-D-ribose.

   10. l-Hydrazino-2,3-0-isoproρyliden-5-0-trityl-D-ribose.

   11. l-Hydrazino-2,3-0-isopropyliden-D-ribose.

   12. l-Hydrazino-2,3i5-tri-O-benzyl-D-ribose.

   13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren ringoffene Form,

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   Int Mai

   CH

   ι CHOR

   O (CHOR ^J)n II

   CHOR I
   CH

   (CHOR'⁵)m (CHOR )p

   to I *ϊ 14 t C lg

   worin n, m, p, R , R ^J, R ,R^ und R die

   in Anspruch 1 angegebene Bedeutung b.esitzen, wobei mindestens einer der Reste von einem Wasserstoffatom verschieden ist, mit Hydrazin umsetzt.

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III oder deren tautomeren Formen,

   (III)

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   82 Int Mal 197'i - 9? -

   •worin R den von den Hydrazino-pentosen oder Hydrazinohexosen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 abgeleiteten Rest IV

   CH

   ' ·2
   CHOR

   I
   (CHOR*³)n

   •4

   I
   CHOR

   CH

   I
   (CHOR*⁵)m

   I
   (CHOR )p

   IV

   darstellt, worin n, m, ρ die für Formel I Von Anspruch 1 ange-

   ¹ 2 '3 '4 "j '6 gebene Bedeutung besitzen und R , R , R ,R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwassestoffrest, insbesondere einen Alkylrest oder Alkenylrest mit bis zu 7> vorzugsweise bis zu 3» Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, einen Aralkylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und der Pyrazolkern A in 3i^ und/oder 5-Stellung substituiert oder unsubstituiert sein kann und/oder in 3i^ oder 4,5-Stellung an einen weiteren alicyclischen oder heterocyclischen aromatischen oder nichtaromatischen Ring kondensiert sein kann und eine =CH-Gruppe in 3j'l und/oder 5-Stellung, vorzugsweise eine =CH-6ruppe in 4-Stellung, des Pyrazolkerns A auch durch eine Azagruppe =N- ersetzt sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der

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   82 Int Mai

   Formel I nach. Anspruch I mit einer zusammen mit I das Pyrazolsystem aufbauenden Komponente umsetzt, und, wenn erwünscht, auf an sich bekannte" Weise ein weiteres Ring-

   2 '3 ' k system ankondensi ert, wobei man, wenn R ,R ,R ,

   ¹ 5 ' 6 '

   R und/oder R in Formel III ein Wasserstoffatom bedeuten, von Verbindungen der Formel I ausgeht, in denen diese Reste, wenn sie von einem Wasserstoffatom verschieden sind, einen nachträglich oder während der Reaktion leicht abspaltbaren Resty wie Trityl oder insbesondere Benzyl oder zwei Reste zusammen Isopropyliden, darstellen, und gegebenenfalls diese Reste nachträglich abspaltet.

   15. Verfahren nach Anspruch Ik zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III oder deren tautomeren Formen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 2 oder 3 mit einer zusammen mit I das Pyrazolsystem aufbauenden Komponente umsetzt.

   16. Verfahren nach Anspruch Ik zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III oder deren tautomeren Formen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindimg der Formel Ia, Ib oder Ic nach, einem der Ansprüche k bis 6 mit einer zusammen mit Ia, Ib oder Ic das Pyrazolsystem aufbauenden Komponente umsetzt.

   17· Verfahren nach Anspruch Ik zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III oder deren tautomeren Formen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 12 mit einer das Pyrazolsystem aufbauenden Komponente umsetzt.

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   82 Int Mai

   l8. Verfahren nach Anspruch l4 zur Synthese von Ij-Anomeren der Pyrazolderivate der Formel III (R = D-Ribofuranosyl), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Vorbindung nach Anspruch 11 oder 12 mit einer das Pyrazolsystem aufbauenden Komponente umsetzt.

   19· Verfahren nach Anspruch I¹I zur Synthese vonp -Anomeren

   • der Pyrazolderivate der Formel III (R = D-Glucopyranosyl), dadurch gekennzeichnet, daß man l-Hydrazino-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glucose mit einer das Pyrazolsystem aufbauenden Komponente umsetzt.

   20. Verfahren nach Anspruch ik zur Synthese vono(-Anomeren der Pyrazolderivate der Formel III (R = D-Arabinofuranosyl), dadurch gekennzeichnet, daß man l-Hydrazino-2,315-tri-0-benzyl-D-arabinose mit einer das Pyrazolsystera aufbauenden Komponente umsetzt.

   21. Verfahren zur Herstellung von" Verbindungen der Formel III nach einem der Ansprüche ik bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel III der Pyrazolkern A ein unsubstituiertes oder in 3 und 5-Stellung durch Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, oder Phenyl substituiertes Pyrazol, ein in 4-Stellung durch Carbäthoxy, Cyano, Carbatnoyl, Formylcarbamoyl oder Benzoylcarbamoyl substituiertes 5-Amino-pyrazol oder ein 4-Hydroxy- oder 4-Amino-pyrazolo-[3»4-d]pyrimidin_f .

   ferner auch ein durch Alkyl, z.B. Methyl, in 3-Stellung substituiertes 5-Amino-1,2,4-triazol darstellt.

   22. Die in den Beispielen beschriebenen Hydrazinozucker.

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   82 Int Mai 1974t

   23· Das in den Beispielen beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII nach Anspruch lA.

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