DE4320570C2 - Verfahren zur Herstellung von C-Nukleosiden und C-Nukleosid-Analoga, neue C-Nukleoside und C-Nukleosid-Analoga sowie deren Verwendung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von C-Nukleosiden und C-Nukleosid-Analoga, neue C-Nukleoside und C-Nukleosid-Analoga sowie deren Verwendung

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von C- Nukleosiden und C-Nukleosid-Analoga, neue C-Nukleoside und C- Nukleosid-Analoga und ihre Verwendung.
Die neuen C-Nukleoside und C-Nukleosidanaloga konnten bisher nicht synthetisiert werden.
6-(D-Ribofuranosylmethyl)-pyrimidine sind bekannt aus J. Org. Chem. 43, 2925 (1978), 47, 5115 (1982), 51, 1058 (1986), Liebigs Annalen 6, 957 (1986), J. Chem. Soc. Perkin I 201 (1983).
Für die Therapie von Virus- und von Krebserkrankungen ist eine Reihe von Nukleosiden synthetisiert und getestet worden. Mehrere davon werden heute in der medizinischen Praxis angewendet, u. a. Acyclovir (Schaeffer et al, Nature 1978, 272, 583-85) und 3'- Azidothymidin (Broder et al, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1985,82,7096). Bei anderen steht der Einsatz als Therapeutikum kurz bevor, u. a. bei 5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin und 3'- Fluorthymidin.
Ein Nachteil aller dieser Verbindungen liegt in ihrer Instabilität. Die N-C-Bindung zwischen dem Heterocyclus und dem Zuckerteil wird relativ leicht hydrolytisch oder enzymatisch ge­ spalten, wonach unwirksame Abbauprodukte entstehen (York, J.; J org. Chem. 1981 (46), 2171; Mansuri, M., J. Med. Chem. 1989 (32), 461). Bei Acyclovir muß dem Patienten z. B. die 10-fache Menge der therapeutisch notwendigen Dosis verabreicht werden. Beim 5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin sind nach 6 Stunden im Körper des Patienten nur noch etwa 1% der eingesetzten Menge vorhanden. 3'-Azido- und 3'-Fluorthymidin sind zwar hochwirksam, aber für eine Dauerbehandlung eines Patienten zu toxisch.
Bei den vom Adenin abgeleiteten 2',3'-Didesoxyadenosin treten darüber hinaus Desaminierung und Nucleosid-Spaltungen ein, was den Einsatz der an sich hochwirksamen Verbindung entscheidend limitiert (Nucleosides & Nucleotides 8 (56), 659-71 (89) und J. Med. Chem. 1988, 31, 2040-48). Man hat versucht, durch Ersatz des Adenosinrestes durch Inosin eine Verbesserung herbei­ zuführen, da im Körper eine geringe Umwandlung in Adenosin erfolgt. Eine entscheidender Durchbruch war aber auch damit nicht zu erreichen.
Die Erfindung hat das Ziel, therapeutisch, insbesondere virostatisch und cancerostatisch wirksame Verbindungen zur Ver­ fügung zu stellen, welche bei einer mit den bekannten Substanzen vergleichbaren Wirksamkeit eine hohe Stabilität aufweisen. Sie sollen als potentielle Therapeutika mit geringer Belastung für den Patienten geeignet sein. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Bausteine für neuartige Oligonukleotide bereitzustellen.
Die Zielstellung der Erfindung wird mit den neuen C-Nukleosiden der allgemeinen Formel I gemäß Ansprüche 4 bis 11 erreicht.
Diese Verbindungen sind bedeutend stabiler als ihre Analogen ohne -C-Brücke zwischen Nukleobase und Zuckerrest. Da der Substituent an der Methylgruppe am C6 des Pyrimidinrings beliebig variiert werden kann, wird durch die Erfindung eine große Zahl von Verbindungen I zur Verfügung gestellt, die eine selektive Hemmung an Enzymen hervorrufen, welche für die Vermehrung von Viren bedeutungsvoll sind. Besonders stabil sind die erfindungsgemäßen Verbindungen I gemäß der Unteransprüche 5- 11.
Die Verbindungen I sind virostatisch und/oder cancerostatisch wirksam. Ihre Wirksamkeit wurde an Knochenmark-Stammzellen getestet. Die Verbindungen zeigen eine mit den bekannten Substanzen vergleichbare, teilweise sogar höhere Hemmung im Knochenmark-Stammzell-Proliferationstest. Sie liegt z. B. bei 6- (β-D-2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxyribofuranos-1-yl)methyl-4- amino-pyrimidin unter 10-4 molar.
Eine weitere, sehr wichtige Anwendungsmöglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen I besteht in ihrer Verwendung als Bausteine für synthetische Oligonukleotide. Unter synthetischen Oligonukleotiden werden RNA- und DNA-Oligonukleotide, darunter vor allem Ribozyme (auch Ribozyme aus DNA- und RNA-Bausteinen) und Antisense-Oligonukleotide, verstanden. Vorzugsweise werden dafür die in Anspruch 4 genannten Verbindungen eingesetzt.
Die Herstellung solcher Verbindungen erfolgt nach bekanntem Muster, einige typische Wege sollen nachfolgend am Beispiel des Thymidins beschrieben werden. Zum Aufbau von DNA- Oligonukleotiden wird Thymidin zunächst zum 5'-Dimethoxy-trityl- Derivat trityliert, danach erfolgt eine Umsetzung über Cyanoethyl(diisopropyl)phosphordiamidit. Das entstandene 5'-Di­ methoxy-trityl-3'-cyanoethyl(diisopropyl)phosphamidit wird an­ schließend in an sich bekannter Weise im Oligonukleotid- Synthesizer weiter umgesetzt.
Zum Aufbau von RNA-Oligonukleotiden muß nach der Tritylierung ein Schutz der 2'-OH-Gruppe z. B. durch den Silylrest erfolgen. Der Aufbau von Ribozymen und von Antisense-Oligonukleotiden erfolgt in prinzipiell gleicher Weise.
In der Möglichkeit, neuartige Ribozyme aufzubauen, liegt ein großer Vorteil der Erfindung. Ein Problem der bisher bekannten Ribozyme liegt darin, daß sie nicht genügend stabil sind. Man hat versucht, die Stabilität zu erhöhen, u. a.
  • - durch Substitution der 2'-OH-Gruppe, z. B. durch F oder durch NH2,
  • - durch Ersatz der Phosphatreste durch Thiophosphate und
  • - durch Ersatz der Phosphatreste durch Phosphonate.
In keinem Falle jedoch war die Stabilität der Ribozyme für die vorgesehenen Verwendungen ausreichend.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann der Ribozymaufbau auf einem neuen Wege gezielt je nach vorgesehenem Verwendungszweck erfolgen. So kann eine geeignete Substition am C5 des Pyrimidinrings der Verbindungen I die Polarität unterschiedlich beeinflussen (z. B. führt eine 5-Fluor­ substitution zur Erniedrigung des pK-Wertes, was eine höhere Azidität bedeutet).
Für den Ribozymaufbau besonders geeignete Verbindungen sind 6-(β-D-Ribofuranos-1-yl)methyl-4-aminopyrimidin und 6-(β-D-Ribofuranos-1-yl)methyl-2-amino-4-hydroxy-pyrimidin und ihre in 2'-Stellung durch F, NH2, H oder ara-OH substituierten Derivate. Diese Verbindungen können als Phosphatester, Thiophosphatester oder als Phosphonate eingesetzt werden.
Für den Aufbau von Antisense-Oligonukleotiden sind besonders geeignet 6-(β-D-2'-Desoxyribofuranos-1-yl)methyl-4-aminopyrimidin und 6-(β-D-2'-Desoxyribofuranos-1-yl)methyl-2-amino-4-hydroxy- pyrimidin und deren Ribose-Analoga.
Diese Verbindungen können ebenfalls als Phosphatester, Thiophosphatester oder als Phosphonate eingesetzt werden. Die hergestellten neuartigen Antisense-Oligonukleotide zeigen eine erhöhte spezifische Aktivität und eine erhöhte Bindungsfähigkeit am gewünschten Träger, wodurch sich verbesserte Anwen­ dungsmöglichkeiten ergeben.
Die Herstellung der Verbindungen I erfolgt gemäß Anspruch 1 durch Umsetzung einer veresterten oder veretherten 1-Halogenose der allgemeinen Formel II mit C-metallierten Pyrimidinen bzw. ihrer Mono-, Di- oder Trimethylsilyloxyether oder -alkylether der allgemeinen Formel III, deren ggf. in 2- und/oder 4-Stellung vorhandene NH2-Gruppen geschützt sind, vorzugsweise durch eine Dimethylaminomethylengruppe, bei Temperaturen von -70°C bis +100°C, bevorzugt bei -70°C bis -50°C.
Das Verfahren läuft im einzelnen folgendermaßen ab.
Die Halogenose II wird in einem inerten Lösungsmittel wie Alka­ nen oder Aromaten gelöst, auf -70°C bis 0°C abgekühlt und tropfenweise mit dem C-metallierten Pyrimidin III versetzt. Diese Metallverbindungen III werden durch Umsetzung der entsprechenden persilylierten oder anders veretherten Pyrimidin- Derivate mit metallorganischen Verbindungen z. B. Butyllithium oder Natriumamid, hergestellt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bevorzugt auf Raumtemperatur gebracht und gegebenenfalls zur Vervollständigung der Umsetzung kurz erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung, erkennbar an ausgefallenem Metallsalz, erhält man nach den üblichen chemischen Operationen das gewünschte Produkt.
Eine andere Variante der erfindungsgemäßen Umsetzung, bevorzugt beim Einsatz von veretherten Halogenosen, besteht darin, daß man die Halogenose II in einem inerten Lösungsmittel vorlegt und das C-metallierte Pyrimidin III unter ständigem Rühren zusetzt. Von wesentlicher Bedeutung für den erfindungsgemäßen Erfolg ist die absolute Wasserfreiheit.
Die Erfindung soll nachstehend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1 6-(β-D-2'-Desoxyribofuranos-1-yl)methyl-uracil
1,42 g (5 Mmol) 2,4-Bis-(trimethylsiloxy)-6-methyl-pyrimidin werden in 10 ml abs. Hexan gelöst, auf -70°C abgekühlt und unter Argon tropfenweise mit 4 ml 1,5 molarer Butyllithium-Lösung in Hexan versetzt. Die Lösung läßt man auf 0°C erwärmen und gibt sie tropfenweise in eine zunächst auf -70°C abgekühlte, später bis auf 0°C sich erwärmende Lösung von 1,95 g (5 Mmol) 2-Desoxy- (3,5-di-toluyl)-ribosylchlorid in 20 ml abs. Toluol. Wenn die Reaktionslösung neutral ist, wird sie einrotiert und mit Natriummethylat entacyliert und an Kieselgel (Merck 60) mit Chloroform-Methanol (9/1) in α, β Anomere aufgetrennt.
F: 125°, M = 242,2 = C10H14N2O5 laut MS Varian CH7 300 MHz
NMR: H' = 6,4146 ppm = β.
Das β-Anomere kann nach bekannten Methoden in Cytosin-, Isocytosin- u. a. Derivate umgesetzt werden, die den Purinderivaten Adenin, Inosin, Xanthin, Guanin u. a. entsprechen.
Beispiel 2 6-(β-D-2-Desoxyribofuranos-1-yl)methyl-4-hydroxy-pyrimidin
5,5 g (~30 Mmol) 4-(Trimethylsilyoxy)-6-methyl-pyrimidin (TK 196°C) werden in 30 ml abs. Toluol gelöst und bei 0°C unter Rühren mit 20 ml 1,6 m Butyllithium in Hexan tropfenweise versetzt (Schutzgas). Die Lithiumsalzlösung wird bei 0°C in eine gerührte Lösung von 10 g (~30 Mmol) 2-Desoxy-(3,5-di-toluyl)- ribosylchlorid in 100 ml abs. Toluol getropft. Zur Vervollständigung der Reaktion wird danach kurz erwärmt. Die Toluollösung wird mit kaltem Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet (MgSO), das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 100 ml 1/20 m NaOCH-Lösung entacyliert. Die Lösung wird danach mit Ionenaustauscher Dowex H+ neutralisiert, das Glykosid und unumgesetztes Pyrimidin werden nachfolgend vom Ionenaustauscher abgelöst und über eine Kieselgelsäule in - und β-Anomere getrennt.
Sirup, M = 226,23 = C10H14N2O4 Massenpeak CH7 (Varian)
Beispiel 3 6-(β-D-2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxyribofuranos-1-yl)methyl-4- hydroxy-pyrimidin
226 mg (1 mmol) 6-(β-D-2-Desoxyribofuranos-1-yl)methyl-4-hydroxy- pyrimidin werden in bekannter Weise in 20 ml abs. Pyridin mit 300 mg Tritylchlorid und nach weiteren 20 Stdn. bei 0°C mit 0,25 ml Mesylchlorid versetzt. Nach Hydrolyse der überschüssigen Chloride in Wassereis wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, nacheinander in kalter verd. Schwefelsäure, Wasser und Bicarbonatlösung extrahiert.
Die Chloroformlösung wird einrotiert, der Rückstand in Acetanhydrid erwärmt, bis der Pyrimidinring vollständig acyliert ist. Eine teilweise Detritylierung stört die nachfolgende Eliminierung nicht. Der nach erneutem Einrotieren erhaltene Rückstand wird in 5 ml DMF aufgenommen und mit 5 ml Ethyl­ diisopropylamin unter Rückfluß gekocht, bis die Ausgangsverbindung nicht mehr im Dünnschichtchromatogramm nachweisbar ist. Nach erneutem Einrotieren werden die Schutzgruppen in bekannter Weise entfernt und der verbliebene Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Chloroform/Methanol 9/1 getrennt.
Die Titelverbindung wird durch die für En-Verbindungen typische Bromentfärbung nachgewiesen.
Beispiel 4 6-(β-D-2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxyribofuranos-1-yl)methyl-4- amino-pyrimidin
50 mg der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung werden in 2 ml Hexamethyldisilazan und 1 Tropfen DMF langsam erwärmt, bis die Substanz in Lösung geht. Überschüssiges Hexamethyldisilazan wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 2 ml verflüssigtem Ammoniak und katalytischen Mengen Ammonchlorids im Bombenrohr bei 160°C über Nacht erwärmt. Nach Verdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand in Methanol aufgenommen und an Kieselgel 60 (Merck) mit Chloroform/Methanol 9/1 getrennt.
Beispiel 5 6-(Hydroxyethyloxyethyl)-2,4-dimethoxypyrimidin
74 mg 1,3-Dioxolan werden in 1 ml absolutem Hexan gelöst und mit einer Lösung von 0,13 ml (1 mMol) Trimethylbromsilan in 1 ml absolutem Hexan versetzt. Nach 24 Stunden bei 20°C ist das Dioxolan zu Brommethoxy-ethoxy-trimethylsilan gespalten, sodaß es bei -70°C zu einer Lösung aus 154 mg (1 mMol) 2,4-Dimethoxy-6- methylpyrimidin in 10 ml THF und 0,8 ml einer 1,5 m Bu-Li-Lösung zugetropft wird. Nach einer Reaktionszeit von 6 Stunden bei -70°C und nachfolgender Erwärmung auf 20°C wird das Reaktions­ gemisch aufkonzentriert und ggf. an Kieselgel 60 mit Chloroform chromatographiert. Ausbeute. 60-80% eines farblosen Öles,
MS: 229,234 = M + 1 entspricht C10H16N2O4
UV: (pH 7) max 258 nm
NMR: 5H 6,40; 2,4-Dimethoxy 4,00; 2'H 3,7; 5'H 4,3 ppm
Beispiel 6 6-(5-Hydroxypentyl)-2,4-dimethoxypyrimidin
1 ml absolutes THF werden mit 0,13 ml (1 mMol) Trimethylbromsilan versetzt und nach 24 Stunden bei 20°C ist das THF zu 1-Brom-5- (trimethylsilyloxy)-butan gespalten. Diese Lösung wird bei -70°C zu einer Lösung von von 154 mg (1 mMol) 2,4-Dimethoxy-6- methylpirimidin in 10 ml THF und 0,8 ml einer 1,5 m Bu-Li-Lösung zugetropft. Nach 10 Stunden Reaktionszeit bei -70°C wird auf 20°C gebracht und aufkonzentriert. Ausbeute: 70% farbloses Öl,
MS: 226,26 = M = C11H18N2O3
UV: (pH 7) max 258 nm
NMR: 5H 6,19; 2,4-Dimethoxy 3,97; 3,93 5'H 3,64; 1'H 2,59 ppm

Claims (19)

1. Verfahren zur Herstellung von C-Nukleosiden und C-Nukleosid- Analoga der allgemeinen Formel I
wobei
R1 = H, Hal, OH, SH, NH2, N3, CN,
R2 = H, Hal, OH, SH, NH2, N3, CN, NH-NH2
R3 = H, Hal, OH, NH2, N3, Alkyl, Aryl, NO, NO2 NH-NH2, NH-Aryl, NH-Alkyl, CH2-Hal, Vinyl, Bromvinyl,
R4 = H, Hal, OH, Alkyl, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, CN,
R5 = H, Hal, OH, Alkyl, NH2, NH-Alkyl, NH-Aryl, CN,
R4 und R5 zusammen = O, S, N-Aryl, N-Alkyl, N-NH-Aryl, N-NH-Alkyl,
R6 =
oder ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Allyl-, Vinyl-, Alkoxyalkyl-, Aroxyalkyl-, Acyloxyalkyl-, Hydroxyalkyl-, Thioalkyl-, Aminoalkylrest
und
R7 = H, Hal, OH,
R8 = H, Hal, OH,
R9 = H, Hal, OH, N3
wobei wenn R7 = OH, R8 nicht OH sein kann und umgekehrt und
R10 = OH, PO4, CH2-PO3, bzw. Salze bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine veresterte oder verätherte 1- Halogenose der allgemeinen Formel II
wobei R11 = H, O-Acyl, O-Alkyl, O-Aryl, O-Silyl,
oder eine Verbindung aus der Gruppe Alkyl-Hal, Aryl-Hal, Aralkyl-Hal, Allyl- Hal, Vinyl-Hal, Alkoxyalkyl-Hal, Aroxyalkyl-Hal, Acyloxyalkyl-Hal, Acylthioalkyl-Hal, Acylaminoalkyl-Hal, Trialkylsilyl-Hal
mit C-metallierten Pyrimidinen bzw. ihren Mono- oder Bis-, Trimethylsilyloxyäthern oder -alkyläthern der allgemeinen Formel III, deren ggf. in 2- und/oder 4-Stellung vorhandene NH2-Gruppen geschützt sind, vorzugsweise durch eine Dimethyl-aminomethylengruppe,
in der R1 bis R5 die o. g. Bedeutung hat und
Me = Li, Na ist,
bei Temperaturen von -70°C bis + 100°C umsetzt, vorzugsweise bei -70°C bis -50°C, und nachfolgend gegebenenfalls mit in der Nukleosidchemie üblichen Operationen weiter umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenose II bei -70°C bis 0°C in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Alkanen, Äthern oder Aromaten, gelöst und tropfenweise mit dem C-metallierten Pyrimidin III im gleichen Lösungsmittel versetzt wird, das Reaktionsgemisch nachfolgend auf Raumtemperatur gebracht und gegebenenfalls zur Vervollständigung der Umsetzung kurz erwärmt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden persilylierten Pyrimidin-Derivate mit metallorganischen Verbindungen wie Butyllithium oder Natriumamid umsetzt und die gebildete Verbindung III im Reaktionsgemisch direkt mit der Halogenose II umsetzt.
4. 6-Methylensubstituierte Nukleoside des
4-Hydroxypyrimidins,
4-Aminopyrimidins,
2-Amino-4-hydroxypyrimidins
und des
2,4-Diaminopyrimidins
und ihre 5-Halogen- und 5-Aminoderivate mit folgenden Kohlenhydratkomponenten:
2',3'-Didesoxy-ribose
3'-Azido-2',3'-didesoxy-ribose
3'-Fluor-2',3'-didesoxy-ribose
2'-Fluor-ara-2',3'-didesoxy-ribose
2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxy-ribose.
5. 6-(β-D-2',3'-Didesoxyribofuranos-1'-yl)methyl-4-hydroxy­ pyrimidin.
6. 6-(β-D-2',3'-Didesoxyribofuranos-1'-yl)methyl-4-amino­ pyrimidin.
7. 6-(β-D-2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxy-ribofuranos-1'-yl)­ methyl-4-hydroxypyrimidin.
8. 6-(β-D-2',3'-Didehydro-2',3'-didesoxy-ribofuranos-1'-yl) methyl-4-aminopyrimidin.
9. 6-(β-D-2',3'-Didesoxy-3'-fluor-ribofuranos-1'-yl)methyl- 4-hydroxypyrimidin.
10. 6-(β-D-2',3'-Didesoxy-3'-fluor-ribofuranos-1'-yl)methyl- 4-aminopyrimidin.
11. 6-(β-D-2',3'-Didesoxy-3'-azido-ribofuranos-1'-yl)methyl- 4-hydroxypyrimidin.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 4 als Virostatikum.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 4 als Krebstherapeutikum.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 4 als Bausteine für synthetische Oligonukleotide.
15. Verwendung nach Anspruch 14 als Bausteine für synthetische RNA-Oligonukleotide.
16. Verwendung nach Anspruch 14 als Bausteine für synthetische DNA-Nukleotide.
17. Verwendung nach Anspruch 14 und 15 zur Synthese von neuartigen Ribozymen.
18. Verwendung nach Anspruch 14 und 15 zur Synthese von neuartigen Antisense-Oligonukleotiden.
19. Verwendung nach Anspruch 14 und 16 zur Synthese von neuartigen Antisense-Oligonukleotiden.
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EP0103464A2 (de) * 1982-09-09 1984-03-21 Warner-Lambert Company Diaminopyrimidine und deren Herstellung

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