DE3850571T2 - 2',3'-dideoxyribofuranoxid-derivate. - Google Patents

2',3'-dideoxyribofuranoxid-derivate.

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DE3850571T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft antivirale Verbindungen und vor allem Ester und Amide von Nucleosidderivaten, die aktiv sind gegenüber menschlichem Immunschwächevirus (HIV), dem Retrovirus, der die AIDS-Erkrankung verursacht.
  • AIDS ist eine relativ neue Krankheit. Es wurde 1981 entdeckt und seitdem wurden mehrere tausend Fälle der Krankheit diagnostiziert. Man geht davon aus, daß die Zahl auf zumindest mehrere Hunderttausend in den nächsten Jahren zunehmen wird. Die Situation ist insbesondere in mehreren zentralafrikanischen Ländern ernst. AIDS ist lebensbedrohend, und etwa 40% sämtlicher diagnostizierter Fälle führten zum Tod. Man nimmt an, daß von denjenigen, bei denen man vor drei oder mehr Jahren AIDS festgestellt hat, nun 85% tot sind.
  • Klinische Symptome sind Gewichtsverlust, chronische Diarrhöe, anhaltendes Fieber und gelegentliche Infektionen aufgrund eines Verlustes an T-Zellen, wobei so die Gesamtbilanz des Immunsystems umgestoßen wird. Der Patient verliert seine/ihre Fähigkeit, anderweitig signifikante Infektionen zu bekämpfen.
  • Es wurden verschiedene Methoden zur Bekämpfung der Infektion untersucht. Unter den untersuchten Methoden befinden sich die Stimulierung des Immunsystems und die herkömmliche Behandlung der (sekundären) lebensbedrohenden Infektionen. Die meistversprechende Methode bestand bisher darin. Die Replikation des HIV-Virus anzugreifen. Es wurden verschiedene unterschiedliche Verbindungen, die in die Replikation eingreifen, untersucht, z. B. Phosphonoformiat (Foscarnet), Suramin, Evans Blue, 3'-Azido-3'-desoxythymidin (AZT) und 2',3'-Didesoxynucleoside.
  • Die europäische Patentanmeldung 01 961 85A beispielsweise beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die AZT, eine bekannte Verbindung, enthalten, welche sich bei der Behandlung von AIDS und AIDS-related Komplex als vielversprechend erwies. Man nimmt an, daß AZT durch Inhibierung der reversen Transkriptase, einem vitalen Enzym in dem Lebenszyklus der Retroviren, wirkt.
  • Weitere Arbeit richtete sich auf alternative Inhibitoren der reversen Transkriptase, die die Einschränkungen und Nachteile von AZT, z. B. die Knochenmarksuppression oder die Notwendigkeit einer häufigen Verabreichung relativ großer Mengen, vermeiden könnten, und unter den empfohlenen befanden sich die 2',3'-Didesoxynucleoside.
  • Die Synthese und Aktivität dieser Verbindungen wurde beschrieben [Mitsuya und Broder, Proc.Natl.Acad.Sci. 83, 1911 (1986)], und es wurde gezeigt, daß sowohl die 2'- als auch die 3'-Stellungen unsubstituiert sein müssen, während die 5'-Hydroxygruppe vorhanden sein muß, vermutlich um eine in vivo-Umwandlung in die entsprechenden Nucleotide zu ermöglichen. Die Verbindungen scheinen eine geringere Toxizität und eine höhere Wirkung als AZT zu besitzen; das 2',3'-Didesoxycytidin ist gerade dabei, klinisch untersucht zu werden.
  • Die europäische Patentanmeldung 0206497A offenbart 2',3'- Didesoxyribofuranosidderivate von Cytosin oder Purinbasen als antivirale Verbindungen. Während auf Ester dieser Verbindungen als mögliche metabolische Vorläufer Bezug genommen wird, findet sich keine Empfehlung, daß Ester irgendwelche vorteilhaften Eigenschaften, verglichen mit den 5'- Hydroxy-Stammverbindungen besitzen würden, und es werden keine Ester speziell genannt oder ihre Synthese veranschaulicht. Es findet sich kein Bezug auf irgendwelche entsprechenden Thymidinverbindungen oder irgendwelche Nucleosidderivate mit N-acylierten Aminogruppen.
  • Wir haben nun gefunden, daß die Veresterung der 5'-Hydroxygruppe und/oder Amidierung der in dem Purin- oder Pyrimidinring vorhandenen Aminogruppen signifikante Vorteile im Hinblick auf Uptake bzw. Aufnahme, Gesamtaktivität und Nebenwirkungen ergeben können.
  • Somit betrifft ein Merkmal der Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I)
  • worin R für ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch verträgliche Acylgruppe der Formel R¹.CO- oder R¹.O.CO- steht, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist und X unter
  • ausgewählt ist, worin R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch verträgliche Acylgruppe der Formel R&sup4;.CO- oder R&sup4;.O.CO- bedeuten, wobei R&sup4; eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß zumindest eines von R und R² eine Acylgruppe sein muß, und/oder von deren Salzen bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Bekämpfung von neurologischen Störungen, die durch neurotrope Viren verursacht werden. X ist vorteilhaft eine Thymingruppe.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine oral verabreichbare, pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktiven Bestandteil eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I)
  • worin R ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch verträgliche Acylgruppe der Formel R¹.CO- oder R¹.O.CO- darstellt, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist und X unter
  • ausgewählt ist, worin R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch verträgliche Acylgruppe der Formel R&sup4;.CO- oder R&sup4;.O.CO- bedeuten, wobei R&sup4; eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß zumindest eines von R und R² eine Acylgruppe sein muß, und wenn R ein Wasserstoffatom ist und X ein Cytosinteil bedeutet, worin R² für eine Gruppe der Formel R&sup4;.CO steht, R³ von einem Wasserstoffatom verschieden ist, und/oder deren Salze.
  • Die Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise durch Mischen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, mit Exzipienten und/oder Trägern hergestellt werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung neue Verbindungen der Formel (I)
  • worin R ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch verträgliche Acylgruppe der Formel R¹.CO- oder R¹.O.CO- bedeutet, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist und X für
  • steht, worin R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch verträgliche Acylgruppe der Formel R&sup4;.CO- oder R¹.O.CO- bedeuten, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß zumindest eines von R und R² eine Ayclgruppe sein muß, mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R für eine Acetylgruppe steht, X keinen Thyminrest bedeutet; wenn R eine Benzoylgruppe ist, X keinen Thyminrest bedeutet und wenn R eine 3-(Trifluormethyl)-benzoylgruppe ist, X kein N-unsubstituierter Adeninrest ist; und deren Salze.
  • Die Acylgruppen R, R² und R³ in der Formel (I) sind vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Acylgruppen und insbesondere C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Acylgruppen (die vorliegend verwendete Bezeichnung "Acyl" soll Gruppen einschließen, die sich entweder von Carbonsäuren oder Kohlensäuren ableiten). Die Acylgruppe kann gesättigt oder ungesättigt sein oder ein aromatisches System enthalten und kann z. B. C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoyl- und C&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Aroylgruppen einschließen. Die Acylgruppen können substituiert sein, z. B. durch Hydroxy- oder Carboxygruppen. Alkanoylgruppen können C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppen aufweisen. Geeignete Beispiele umfassen Formyl-, Acetyl-, Butyryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl-, Stearoyl-, Palmitoyl-, Succinoyl-, Phenylacetyl-, Benzoyl-, Isobutyloxycarbonyl-, Ethyloxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppen.
  • Die Zusammensetzungen, worin R² und R³ Wasserstoff sind und R für eine Gruppe R¹.O.CO-, wie vorstehend definiert, steht, bilden einen besonders interessanten Aspekt der Erfindung. Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, worin R² eine Acylgruppe, wie vorstehend definiert, darstellt, R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, wie vorstehend definiert, ist und R für Wasserstoff oder eine Acylgruppe, wie vorstehend definiert, steht. Im allgemeinen ist R³ vorzugsweise Wasserstoff.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Phosphorsäuren oder Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Naphthylsulfonsäure Pivalinsäure und Pamoasäure sein. Antivirale Gegenionen, wie Phosphonoformiat oder Suramin, können ebenfalls verwendet werden. Organische oder anorganische Basensalze können mit sauren Gruppen, die in dem Molekül vorhanden sind, gebildet werden; geeignete Gegenionen umfassen Alkalimetallionen, wie Natrium- und Kaliumionen, zweiwertige Ionen, wie Calcium- und Zinkionen, und organische Ionen, wie Tetralkylammonium- und Cholin, oder Ionen, die sich von Meglumin oder Ethylendiamin ableiten. Salze gemäß der Erfindung können durch Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Säure oder Base gebildet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Retrovirusinfektionen, insbesondere HIV-Infektionen, verwendet werden.
  • Man nimmt an, daß die Ester der Formel (I) ihrerseits nicht Inhibitoren der reversen Transkriptase sind, jedoch in vivo in die 5-Hydroxy-2,3-didesoxynucleoside umgewandelt werden. Dennoch ergibt die Veresterung und/oder Amidierung der Hydroxy- und Aminogruppen überraschende Vorteile hinsichtlich Aufnahme bzw. Uptake und Anhalten der Aktivität. Die Verbindungen der Formel (I) sind lipophiler als die Stammverbindungen, und dies erlaubt eine rasche und wirksame Absorption aus dem Gastro-Intestinaltrakt. Die Absorptionsrate kann durch sorgfältige Auswahl der Acylgruppe optimiert werden, um die gewünschte Balance zwischen Lipophilie und Hydrophilie zu erhalten. Die lipophile Natur der Verbindungen der Formel (I) verleiht auch den Molekülen die Fähigkeit, die Zellmembranen einfacher zu durchdringen, und führt zu höheren intrazellulären Konzentrationen, was ein verbessertes Dosis/Wirkungsverhältnis bedingt. Die stete Hydrolyse der Esterverbindungen stellt eine langanhaltende Konzentration der aktiven Verbindung in der Zelle sicher und ermöglicht hierdurch längere Intervalle zwischen den Dosen, womit ein signifikanter Nachteil der Verbindungen des Standes der Technik, wie von AZT, überwunden wird.
  • Schließlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen die Blut-Hirn-Barriere durchdringen und somit die Behandlung neurologischer Störungen ermöglichen, bei denen man eine Beziehung zur Anwesenheit von neurotropen Viren, z. B. Retroviren, wie HIV, und Lentiviren beobachtet hat (Yarchoan et al., The Lancet, 17.Januar 1987, Seite 132). Dies stellt, verglichen mit den entsprechenden unsubstituierten Verbindungen oder anderen antiviralen Verbindungen, einen bedeutenden Vorteil dar und wird nirgendwo im Stand der Technik, wie beispielsweise der EP-A-0206497 angesprochen. Versuche wurden durchgeführt, diese neurologischen Störungen mit AZT zu behandeln, allerdings mit beschränktem Erfolg.
  • Die bekannten Verbindungen der Formel (I) werden in zahlreichen Publikationen beschrieben; es findet sich jedoch kein Hinweis, daß sie gegenüber HIV aktiv sein könnten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und insbesondere die vorstehend definierten neuen Verbindungen können hergestellt werden durch Acylierung der Verbindungen der Formel (II)
  • [worin R wie vorstehend definiert ist und XB wie vorstehend für X definiert ist, mit der Ausnahme, daß R und R² und/ oder R³ jeweils zusätzlich eine Schutzgruppe bedeuten können, mit der Maßgabe, daß zumindest eines von R, R² und R³ ein Wasserstoffatom ist] mit einem Acylierungsmittel, das der Einführung einer Acylgruppe R¹CO-, R¹OCO-, R&sup4;CO- oder -R&sup4;OCO- dient, woran sich erforderlichenfalls die Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen und/oder unerwünschter Acylsubstituenten anschließt.
  • Es sollte festgestellt werden, daß, wenn in dem Ausgangsmaterial mehr als eines von R, R² und R³ Wasserstoff ist, eine Diacylierung oder Triacylierung erfolgen kann.
  • Wir haben gefunden, daß im allgemeinen bei Verwendung von Säureanhydriden als Acylierungsmittel für die Einführung einer Gruppe R¹CO oder R&sup4;CO die O-Acylierung rascher stattfindet als die N-Acylierung, wohingegen bei Verwendung von Säurehalogeniden die N-Acylierung oder gar die N-Diacylierung vorwiegt. Jedoch können N-Acylgruppen R&sup4;CO- selektiv, z. B. durch Umsetzung mit einem Phenol, wie p-Methylphenol, entfernt werden. Möchte-man sicherstellen, daß eine O-Acylierung zur Einführung einer Gruppe R¹OCO- erfolgt,während und R³ als Wasserstoffatome verbleiben, kann es erwünscht sein, zuerst das exocyclische Stickstoffatom zu schützen, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin R² und R³ N-Schutzgruppen sind, wobei diese nach Einführen der O-Acylgruppe entfernt werden. Solche Schutzgruppen können in der Tat herkömmliche N-Schutzgruppen einschließlich anderer Gruppen R&sup4;OCO- sein, die selektiv in Gegenwart der O-Acylgruppe R¹OCO- entfernt werden können. Somit kann beispielsweise eine N-Benzyloxycarbonylgruppe verwendet werden, um eine exocyclische Aminogruppe zu schützen, und wenn die O-Acylgruppe R&sup4;OCO- nicht eine solche ist, die durch Reduktion entfernbar ist, z. B. eine geradkettige Alkoxycarbonylgruppe, kann die N-Benzyloxycarbonylgruppe einfach selektiv unter Verwendung von Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator, wie Palladium, entfernt werden.
  • Im allgemeinen kann, wenn mehr als eines von R, R² und R³ Wasserstoff ist, eine Mischung von acylierten Verbindungen gebildet werden. Jedoch können die einzelnen Komponenten einfach, z. B. durch Chromatographie, getrennt werden.
  • Geeignete Acylierungsmittel für die Verwendung bei der Reaktion besitzen die Formel Ac-L, worin L eine aus tretende Gruppe ist. Leitet sich die Acylgruppe Ac- von einer Carbonsäure ab, d. h. besitzt sie die Formel R¹-CO- oder R&sup4;-CO-, dann umfassen geeignete Acylierungsmittel die Säurehalogenide und Säureanhydride, vorteilhaft in Gegenwart einer Base; wenn die Acylgruppe sich von einer Kohlensäure ableitet, d. h. die Formel R¹.O.CO- oder R&sup4;.O.CO- besitzt, dann umfassen Acylierungsmittel die Haloformiatester und die reaktiven Kohlensäurediester. Die Base für die Verwendung bei der Umsetzung mit dem Säurehalogenid oder -anhydrid kann z. B. eine heterocyclische Base, wie Eyridin oder Dimethylaminopyridin, sein. Die letztgenannte erhöht die Reaktionsgeschwindigkeit und kann vorteilhaft mit Pyridin verwendet werden. Die Umsetzung wird normalerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Methylenchlorid, durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (II), worin R, R² und R³ sämtlich Wasserstoffatome sind, sind in der Literatur gut beschrieben - siehe z. B. Lin et al., J.Med.Chem. 30, 440 (1987).
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise mit Hilfe aus dem Stand der Technik gut bekannter Methoden formuliert werden und über irgendeinen üblichen Weg verabreicht werden, z. B. oral, rektal, vaginal, intravenös oder intramuskulär. Beispiele für geeignete Formulierungen umfassen Tabletten und Kapseln, wäßrige Formulierungen für die intravenöse Injektion und Formulierungen auf Ölbasis für die intramuskuläre Injektion. Geeignete Dosierungen liegen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je Periode von 24 Stunden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch andere aktive, antivirale Komponenten, z. B. Acyclovir, Phosphonoformiat, Suramin, Evans Blue, Interferone oder AZT, enthalten.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Capsugel ist eine Handelsbezeichnung.
    • Beispiel 1 2',3'-Didesoxy-5'-O-palmitoyl-cytidin
  • Palmitoylchlorid (2,80 g, 10,2 mMol) wird tropfenweise während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2',3'-Didesoxycytidin (2,11 g, 10 mMol) in trockenem 1 : 1 Pyridin/N,N- Dimethylformamid (130 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wird 30 Stunden gerührt. Man versetzt mit Wasser (20 ml) und dampft die Mischung ein. Das Produkt wird an einer Silicagelsäule mit Methanol/Chloroform/Hexan als Lösungsmittel gereinigt.
    • Beispiel 2 5'-O-Butyryl-2',3'-didesoxy-adenosin
  • Butyrylchlorid (1,09 g, 10,2 mMol) wird tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2',3'- Didesoxyadenosin (2,45 g, 10 mMol) in trockenem 1 : 1 Pyridin/N,N-Dimethylformamid (100 ml) bei 0ºC gegeben. Das Gemisch wird 30 Stunden bei 0ºC gerührt. Man versetzt mit Wasser (20 ml) und dampft die Mischung ein. Das Produkt wird an einer Silicagelsäule mit Methanol/Chloroform als Lösungsmittel gereinigt.
    • Beispiel 3 3'-Desoxy-5'-O-hexanoyl-thymidin
  • 3'-Desoxythymidin (0,0100 g, 4,4203 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurde in einem Gemisch von Pyridin (0,44 ml) und Dimethylformamid (0,44 ml) (beide als Calciumhydrid destilliert) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Hexanoylchlorid (frisch destilliert, 0,00682 ml, 4,8622 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurde mittels einer Spritze zugesetzt. Das Gemisch wurde 48 Stunden unter Stickstoff bei 0ºC gerührt, worauf die Dünnschichtchromatographie eine teilweise Umwandlung anzeigte. N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (0,0001 g) wurde unter Ausschluß von Luft zugegeben und das Gemisch weitere 24 Stunden gerührt, wonach Hexanoylchlorid (0,00682 ml, 4,8622 · 10&supmin;&sup5; Mol) zugesetzt wurde. Nach weiteren 24 Stunden wurde Wasser (2 ml) zugegeben und die Lösung unter Hochvakuum eingedampft. Wasser wurde viermal (4 · 2 ml) unter Hochvakuumverdampfung zwischen jeder Zugabe zugesetzt. Der entstandene Semi-Feststoff wurde in Chloroform gelöst, auf eine Silicasäule (E.Merck 9385) aufgebracht und mit Chloroform und Chloroform/Ethanol (99/1) eluiert. Zuerst eluierte die Titelverbindung. Ausbeute 0,0085 g (59,3%), Fp.94-96ºC (nichtkorrigiert).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 0,90 (t, 3H, J=6,8Hz),1,32 (m, 4H), 1,66 (m,2H), 1,83 (m,1H), 1,95 (s,3H), 2,05 (m,2H), 2,37 (t,2H,J=7,5 Hz), 2,45 (m,1H), 4,33 (m,3H), 6,08 (dd,1H,J&sub1;=4,4 Hz,J&sub2;=6,70 Hz), 7,40 (s,1H), 8,54 (bs,1H)
  • ¹³c-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 12,674, 13,879 22,288, 24,593, 25,919, 31,285, 32,223, 34,183, 64,801, 78,462, 86,180, 110,508, 135,272, 150,163, 163,530, 173,442.
    • Beispiel 4 3'-Desoxy-5'-O-palmitoyl-thymidin
  • 3'-Desoxythymidin (0,0100 g, 4,4203 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurde in einer Mischung von Pyridin (0,221 ml) und Dimethylformamid (0,221 ml) (beide aus Calciumhydrid destilliert) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Palmitoylchlorid (frisch destilliert, 0,01476 ml, 4,8623 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurde mittels einer Spritze zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage unter Stickstoff gerührt, worauf die Dünnschichtchromatographie eine teilweise Umwandlung zeigte. Pyridin (0,221 ml) und Dimethylformamid (0,221 ml) (beide auf 0ºC gekühlt) wurden zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 24 Stunden bei 10ºC gerührt und anschließend mit Wasser (2 ml) versetzt. Das entstandene Gemisch wurde bei niedriger Temperatur unter Hochvakuum eingedampft. Wasser wurde viermal (4 · 2 ml) unter Hochvakuumverdampfung zwischen jeder Zugabe zugegeben. Der resultierende Semi-Feststoff wurde in Chloroform suspendiert und auf eine Silicasäule (E.Merck 9385) aufgebracht und zuerst mit Cbioroform, dann mit chloroform/Methanol (9/1) eluiert. Die Titelverbindung eluierte zuerst. Ausbeute 0,0076 g (34,7%), Fp. 92-94ºC (unkorrigiert).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 0,88 (t, 3H, J=7,1 Hz), 1,25 (m+s, 20H), 1,61 (m,2H), 1,83 (m,1H), 1,95 (s,3H), 2,04 (m,2H), 2,37 (t,2H,J=3Hz), 2,42 (m,1H), 4,32 (m,3H), 6,07 (dd,1H), 7,40 (s,1H), 8,20 (breites s, 1H)
  • ¹³c-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 12,68, 14,12, 22,69, 24,91, 25,89, 29,15, 29,25, 29,36, 24,46, 29,60, 29,68 (großer Peak - 5 Kohlenstoffatome), 31,93, 32,23, 78,47, 86,16, 110,48, 135,25' 150,03, 163,35, 173,48.
    • Beispiel 5 N&sup4;,5'-O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-cytidin und N&sup4;-Benzoyl- 2',3'-didesoxy-cytidin
  • 2',3'-Didesoxycytidin (0,0200 g, 9,469 · 10&supmin;&sup5; Mol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,0127 g, 10,367 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurden in Methylenchlorid (1,0 ml, destilliert aus Calciumhydrid) gelöst. Benzoylchlorid (0,0146 g, 10,367 · 10&supmin;&sup5;Mol) wurde mittels einer Spritze zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde vor der Zugabe von destilliertem Wasser (2,0 ml) 24 Stunden gerührt. Nach vollständigem Verdampfen (Hochvakuum) wurde der Rückstand an einer Silicasäule mit Chloroform und Chloroform/Ethanol (9/1) chromatographiert. N&sup4;, 5'-O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-cytidin eluierte zuerst, gefolgt von N&sup4;-Benzoyl-2',3'-didesoxy-cytidin.
  • N&sup4;,5'-O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-cytidin Ausbeute 0,0144 g (36,4%), Fp. 180-190ºC (unkorrigiert) (nicht umkristallisiert) H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) 6 : 1,76-1,92 (m,1H), 2,04-2,16 (m, 1H), 2,18-2,30 (m,1H), 2,54-2,70 (m,1H), 4,47-4,56 (m,1H,H4'), 4,56 (breites d,2H,H5'), 6,10 (dd,1H, H1'), 7,43 (d,1H,H5), 7,46-7,54 (breites t,4H,Ph), 7,56-7,64 (breites t, 2H,Ph), 7,86 (breites d,2H, Ph), 8,05 (breites d,2H, Ph), 8,26 (d,1H,H6,J= 7,46 Hz), 8,59 (breit,1H,NH)
  • ¹³c-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 25,03, 33,42, 64,73, 80,16, 88,27, 95,90, 127,42, 128,69, 129,06, 129,36, 129,57, 133,16, 133,16, 133,64, 144,19, 162,06, 166,27;
  • N&sup4;-Benzoyl-2',3'-didesoxy-cytidin Ausbeute 0,0060 g (28,0%), Fp.202-205ºC (unkorrigiert) (nicht umkristallisiert) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,85-2,05 (m,2H), 2,16-2,30 (m, 1H), 3,78-3,88 und 4,06-4,16 (ABX,2H,H5'), 4,29 (m,1H,H4'), 6,12 (dd,1H,H1'), 7,41-7,64 (m,3H,Ph), 7,92 (breites d,2H,Ph), 8,51 (d,H6), 8,52 (breit, 1H,NH)
  • ¹NMR (DMSOd&sub6;, 300 MHz)δ : 1,72-1,90 (m,2H), 1,90-2,10 (m, 1H), 2,35-2,48 (m,1H), 3,55-3,65 und 3,72-3,82 (2H,ABX,H5'), 4,12 (m,1H,H4'), 5,16 (t,1H,0H), 5,95 (dd,1H,H1'), 7,33 (d,1H,H5), 7,47-7,56 (breites t,2H,Ph), 7,59-7,66 (breites t,2H,Ph), 7,59- 7,66 (breites t,1H,Ph), 7,99 (breites d,2H,Ph), 8,55 (d,1H,H6,J=7,38 Hz), 11,22 (s,1H,NH)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3; + 5% DMSOd&sub6;, 75 MHz) δ: 23,66, 33,37, 62,00, 82,96, 87,82, 95,76, 127,53, 128,53, 132,34, 132,66, 132,95, 145,30, 154,91, 162,19.
    • Beispiel 6 5'-O-Benzoyl-2',3'-didesoxy-cytidin
  • N&sup4;, 5'-O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-cytidin (0,01 42 g, 3,385 · 10&supmin;&sup5; Mol) und p-Methylphenol (0,0183 g, 1,689 · 10&supmin;&sup4; Mol) wurden in Toluol (0,5 ml, destilliert aus Natrium und Benzophenon) gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Temperatur wurde dann auf 120ºC erhöht und das Gemisch weitere 12 Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxid, chloroform/Ethanol 99/1 und 9/1) den fast vollständigen Verbrauch an Ausgangsmaterial. Das Toluol wurde verdampft und der Rückstand an Siliciumdioxid mit Chloroform, Chloroform/Ethanol 99/1 und Chloroform/Ethanol 9/1 chromatographiert. Die Verbindungen wurden in der nachstehenden Reihenfolge eluiert: p-Methylphenol, N&sup4;, 5'-O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-cytidin und 5'-O- Benzoyl-2',3'-didesoxy-cytidin. Gewonnenes N&sup4;,5'-O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-cytidin 0,0018 g (13%).
  • Ausbeute (5'-O-Benzoyl-2',3-didesoxy-cytidin) 0,0092 g (86,0%). Glasartiges Material, Fp. 114-116ºC (unkorrigiert) (nicht umkristallisiert).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,67-1,86 (m,1H), 2,02-2,21 (m, 2H), 2,44-2,62 (m,1H), 4,41-4,46 (m,1H,H4'), 4,52- 4,68 (ABX,2H,H5'), 5,54 (d,H5,J=7,2 Hz), 6,08 (dd, H1'), 7,44-7,50 (breites t,2H,Ph), 7,57-7,64 (breites d,1H,Ph), 7,81 (d,H6,J=7,2 Hz), 8,04 (breites d, 2H,Ph), 5,1-6,3 (sehr breit,2H,NH&sub2;)
  • ¹³c-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 25,51, 33,28, 65,28, 73,98, 79,25, 87,64, 93,07, 128,55, 129,57, 129,63, 133,41, 140,93, 155,77, 164,46.
    • Beispiel 7 N&sup4;-Benzoyl-2',3'-didesoxy-5'-O-palmitoyl-cytidin
  • N&sup4;-Benzoyl-2',3'-didesoxy-cytidin (0,0215 g, 6,797 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurde in einem Gemisch von Pyridin (0,25 ml) und Dimethylformamid (0,25 ml) gelöst. N,N-Dimethylaminopyridin (0,0083 g, 6,797 · 10&supmin;&sup5; Mol) und Palmitoylchlorid (0,0374 g, 1,359 · 10&supmin;&sup4; Mol) wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 60ºC erhitzt und 12 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, worauf ein neues Aliquot Palmitoylchlorid (0,0374 g, 1,359 · 10&supmin;&sup4; Mol) bei Raumtemperatur zugesetzt wurde. Die entstandene Mischung wurde auf 60ºC erhitzt und 12 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, worauf ein weiteres Aliquot Palmitoylchlorid (0,0374 g, 1,359 · 10&supmin;&sup4; Mol) und Pyridin (0,25 ml) bei Raumtemperatur zugegeben wurden. Die Temperatur wurde erneut auf 60ºC erhöht und weitere 8 Stunden bei diesem Wert gehalten. Wasser (2 ml) wurde zugesetzt und die Lösungsmittel wurden unter Hochvakuum entfernt. Der resultierende Semi-Feststoff wurde auf eine Siliciumdioxidsäule aufgebracht und mit Chloroform und chloroform/Ethanol 99/1 eluiert. Das Produkt wurde als weißes, mit Palmitinsäure verunreinigtes Pulver isoliert. Es wurde kein Versuch unternommen, die Palmitinsäure zu diesem Zeitpunkt zu entfernen. Ausbeute (nach Abziehen von überschüssiger Palmitinsäure aus der ¹H-NMR-Integration): 0,0199 g (52,8%).
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,95 (t,CH&sub3;), 1,2-1,6 (m,CH&sub2;- Alkyl), 2,06-2,20 (m,1H), 2,25-2,35 (m,1H), 2,35- 2,50 (m,4H), 2,60-2,75 (m,1H), 4,40-4,58 (m,3H, H4' und H5'), 6,15 (dd, H1'), 7,55-7,80 (m,4H,Ph+ H5), 8,05 (breites d,2H,Ph), 8,26 (d,1H,H6)
  • ¹³c-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) (Probe mit einem Gehalt an freier Palmitinsäure) δ: 14,12, 22,69, 24,71, 24,95, 29,09, 29,17, 29,27,29,36, 29,36, 29,45, 29,48, 29,60, 29,68 (breit-große Resonanz-mehrere Kohlenstoffatome), 31,92, 33,29, 34,06, 34,22, 64,22, 80,13, 88,43, 96,07, 128,15, 128,76, 132,86, 133,13, 144,80, 163,01, 173,43, 179,60.
    • Beispiel 8 2',3'-Didesoxy-5'O-palmitoyl-cytidin
  • N&sup4;-Benzoyl-2',3'-didesoxy-5'-O-palmitoyl-cytidin (0,0199 g, 3,587 · 10&supmin;&sup5; Mol) (verunreinigt mit etwas Palmitinsäure) und p-Methylphenol (0,0256 g, 2,367 · 10&supmin;&sup4; Mol) wurden in Toluol (0,5 ml, destilliert aus Natrium und Benzophenon) gelöst. Die entstandene Lösung wurde 15 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Toluol wurde eingedampft und der Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule chromatographiert und mit Chloroform, chloroform/Ethanol 99/1 und Chloroform/Ethanol 9/1 eluiert. Das Benzoat des p-Methylphenols und die Palmitinsäure-Verunreinigung aus der vorhergehenden Stufe wurden zuerst eluiert, gefolgt von p-Methylphenol, N&sup4;-Benzoyl-2', 3'-didesoxy-5'-O-palmitoyl-cytidin und 2',3'-Didesoxy-5'- O-palmitoyl-cytidin. Ausbeute (2',3'-Didesoxy-5'-O-palmitoyl-cytidin) 0,0107 g (66,2%), Fp.120-122ºC (unkorrigiert) (nicht umkristallisiert).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 0,88 (t,CH&sub3;), 1,2-1,38 (breites s,22H,Alkylkette), 1,57-1,76 (m,4H), 1,96-2,06 (m, 1H), 2,06-2,18 (m,1H), 2,35 (t,CH&sub2;-COO), 2,43-2,58 (m,1H), 4,32-4,40 (m,3H,H5'+H4'), 5,0-6,0 (sehr breit, 2H,NH2), 5,67 (d,1H,H5,J=7,51 Hz), 6,05 (dd,H1'), 7,79 (d,H6,J=7,51 Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 14,13, 22,69, 24,91, 25,50, 29,16, 29,27, 29,36, 29,47, 29,61, 29,65 und 29,69 (diese beiden Resonanzen geben mehrere Kohlenstoffatome wieder), 31,92, 33,16, 34,21, 64,81, 73,99, 79,18, 87,71, 92,82, 96,89, 141,09,155,74, 165,40, 173,49.
    • Beispiel 9 3'-Desoxy-5'-O-isobutyloxycarbonyl-thymidin
  • 3'-Desoxythymidin (0,0100 g, 4,42 · 10&supmin;&sup5; Mol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,0059 g, 4,8 · 10&supmin;&sup4; Mol) wurden in trokkenem Methylenchlorid (1 ml) suspendiert und auf 0ºC abgekühlt. Isobutylchlorformiat (12,62 ul, 8,84 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurde zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde 11 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (2 ml) wurde zugegeben. Nach vollständiger Verdampfung unter Hochvakuum wurde der Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule chromatographiert. Das Produkt wurde mit Chloroform und Chloroform-Ethanol 99/1 eluiert.
  • Ausbeute 0,0119 g (82,4%), Fp. 128-130ºC (unkorrigiert) (nicht umkristallisiert).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 0,96 (d,6H,J=6,75 Hz), 1,95 (s, 3H), 1,91-2,18 (m,4H), 2,4 (m,1H), 3,97 (d,2H,J= 6,59 Hz), 4,32 (m,1H), 4,40 (ABX,2H), 6,12 (q,1H), 7,56 (s,1H), 8,47 (breites s,1H)
  • ¹³c-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 12,51, 18,89 (2 Kohlenstoffatome), 25,40, 27,81, 32,46, 67,73, 74,61, 78,41, 85,97, 110,58, 135,64, 150,22, 155,21, 163,60
  • MSCI (Isobutan): 327 (M+1, 41,4), 209 (5,3), 202 (7,4), 200 (67,0), 169 (16,5), 167 (18,1), 145 (58,4), 127 (100), 83 (24,6).
    • Beispiel 10 N&sup4;,5'-O-Di-(benzyloxycarbonyl)-2',3'-didesoxy-cytidin und N&sup4;-Benzyloxycarbonyl-2',3'-didesoxy-cytidin
  • 2''3'-Didesoxy-cytidin (0,0250 g, 1,178 · 10 Mol) wurde in einem Gemisch von Pyridin (0,25 ml) und N,N-Dimethylformamid (0,25 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Benzylchlorformiat (0,0603 g, 3,534 · 10&supmin;&sup4; Mol) wurde mittels einer Spritze zugesetzt. N,N-Dimethylaminopyridin (0,0144 g, 1,178 · 10&supmin;&sup4; Mol) wurde zugegeben und die resultierende Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxid, chloroform/Ethanol 9/1) zeigte zu diesem Zeitpunkt eine teilweise Umwandlung. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und mittels einer Spritze mit Benzylchlorformiat (0,0603 g, 3,534 · 10&supmin;&sup4; Mol) versetzt. Das Gemisch wurde weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (2 ml) zugegeben und die Lösung unter Hochvakuum eingedampft. Der entstandene Semi-Feststoff wurde auf eine Siliciumdioxidsäule aufgebracht und mit Chloroform/ Chloroform-Ethanol 99/1 eluiert.
  • N&sup4;-Benzyloxycarbonyl-2',3'-didesoxy-cytidin Ausbeute 0,0385 g (84,9%); glasartiges Material.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,82-1,98 (m,2H), 2,10-2,22 (m,1H), 2,42-2,59 (m,1H), 3,05 (breit, 1H,0H), 3,76 und 3,80 (ABX,2H,H5'), 4,24 (m,H4'), 5,17 (s, 2H,O-CH&sub2;-Ph), 6,06 (dd,1H,H1'), 7,24 (d,1H,H5,J= 7,57 Hz), 7,93 (breit,1H,NH), 8,50 (d,1H,H,J= 7,57 Hz)
  • ¹³c-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 24,10, 3337, 62,93, 67,85, 82,72, 88,19, 94,26, 128,33, 128,44, 128,64, 134,94, 145,01, 152,28, 155,23, 162,11.
  • N&sup4;, 5'-O-Di-(benzyloxycarbonyl)-2',3'-didesoxy-cytidin wurde ebenfalls in geringen Mengen isoliert. Dieses Produkt coeluierte mit verschiedenen Verunreinigungen und Zersetzungsprodukten. Das Produkt wurde schließlich durch sorgfältige Rechromatographie an einer Siliciumdioxidsäule mit reinem Chloroform als Elutionsmittel isoliert.
  • N&sup4;,5'-O-Di-(benzyloxycarbonyl)-2',3'-didesoxy-cytidin
  • Ausbeute: 0,0075 g (13,2%); glasartiges Material.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz)δ: 1,64-1,82 (m,1H), 1,92-2,08 (m, 1H), 2,08-2,22 (m,1H), 2,46-2,62 (m,1H), 4,32-4,40 (m,1H,H5'), 4,34-4,52 (ABX,2H,H4'), 5,21 (s,2H, CH&sub2;-O), 5,23 (s,2H,CH&sub2;-O), 6,06 (dd,1H,H1'), 7,21 (d,H5,J=7,38 Hz), 7,39 (breit,10H,2Ph), 7,5 (breit, 1H,NH), 8,16 (d,1H,H6,J=7,38 Hz)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 24,83, 33,23, 67,67, 67,95, 70,06, 79,51, 88,10, 94,16, 128,36, 128,52, 128,71, 134,86, 144,05, 152,12, 154,93, 162,05.
    • Beispiel 11 5'-O-Acetyl-2',3'-didesoxy-cytidin und 5'-O-Diacetyl- 2',3'-didesoxy-cytidin
  • 2',3'-Didesoxy-Cytidin (0,0300 g, 1,42 · 10&supmin;&sup4; Mol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,0087 g, 7,10 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurden in einem Gemisch von Methylenchlorid (1 ml) und Pyridin (1 ml) gelöst. Die entstandene Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und mittels einer Spritze mit Essigsäureanhydrid (0,0290 g, 2,84 · 10&supmin;&sup4; Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gab Wasser (4 ml) zu und entfernte die Lösungsmittel durch Eindampfen unter Hochvakuum. Der resultierende Feststoff wurde an einer Siliciumdioxidsäule chromatographiert und mit Chloroform/Ethanol 99/1, Chloroform/Ethanol 9/1 und Chloroform/ Ethanol 7/3 eluiert.
    • 5'-O-Acetyl-2',3'-didesoxy-cytidin
  • Ausbeute: 0,0120 g (31,3%) Öl, glasartiges Material. 1 H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,60-1,78 (m,1H), 1,94-2,20 (m, 2H), 2,12 (s,3H), 2,40-2,58 (m,1H), 4,32 (m,3H, H4'+H5'), 5,77 (d,1H,H5,J=7,20 Hz), 6,05 (dd,1H, H1'), 7,40 (d,1H,H6,J=7,20 Hz), 5,0-7,3 (sehr breit, 2H,NH2)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz, Pulsverzögerung 3 s ) δ: 20,85, 25,54, 33,02, 65,04, 78,98, 87,54, 93,58, 140,61, 155,76, 165,63, 170,63.
    • N&sup4;, 5'-O-Diacetyl-2',3'-didesoxy-cytidin
  • Ausbeute: 0,0268 g (63,9%), Fp. 230ºC (unkorrigiert)(nicht umkristallisiert)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,63-1,80 (m,1H), 1,96-2,09 (m, 1H), 2,10-2,23 (m,1H), 2,15 (s,3H), 2,30 (s,3H), 2,48 (m,1H), 4,30-4,45 (m,3H), 6,06 (dd,1H,H1'), 7,46 (d,1H,H5,J=7,54 Hz), 8,19 (d,1H,H6,J=7,54 Hz), NH nicht beobachtet
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz, Pulsverzögerung 3 s) δ: 20,84, 24,85, 33,21, 64,40, 79,91, 88,20, 96,03, 143,96, 155,04, 162,90, 170,49, 171,12.
    • Beispiel 12 N&sup6;,5'-O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-adenosin und 2',3'-Didesoxy-N&sup6;,N&sup6;,5'-O-tribenzoyl-adenosin
  • 2',3'-Didesoxy-adenosin (0,0250 g, 1,063 · 10&supmin;&sup4; Mol) wurde in einem Gemisch von Methylenchlorid (1,0 ml) und Pyridin (0,25 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Benzoylchlorid (0,0299 g, 2,125 · 10 Mol) wurde mittels einer Spritze zugesetzt und die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt, erneut auf 0ºC abgekühlt und ein zweites Mal mit Benzoylchlorid (0,0299 g, 2,125 · 10&supmin;&sup4; Mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man setzte Wasser (4 ml) zu und entfernte die Lösungsmittel und Wasser durch Eindampfen unter Hochvakuum. Der resultierende Semi-Feststoff wurde an einer Siliciumdioxidsäule chromatographiert und mit Chloroform und Chloroform/Ethanol 99/1 eluiert. Nach der ersten Säule enthielten nicht alle Fraktionen reine Verbindungen. Die unreinen Fraktionen wurden ein zweites Mal an einer Siliciumdioxidsäule chromatographiert und mit Chloroform und chloroform/Ethanol 99/1 eluiert.
  • N&sup6;,5'-O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-adenosin
  • Ausbeute: 0,0387 g (82%), farbloses Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 2,17-2,37 (m,2H), 2,57-2,71 (m, 1H), 2,73 (m,1H), 4,48-4,68 (ABX+m,3H,H5'+H4'), 6,37 (dd,1H,H1'), 7,39-7,66 (komplexes Muster,6H, 2Ph), 7,87-8,06 (komplexes Muster,4H,2Ph), 8,26 (s,1H), 8,79 (s,1H), 8,99 (breites s,1H,NH)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz, Pulsverzögerung 3 s ) δ: 26,39, 32,34, 65,51, 79,57, 86,23, 127,79, 128,48, 128,88, 129,49, 129,59, 132,77, 133,68, 141,38, 149,40, 151,05, 152,58, 164,46, 166,30.
    • 2',3'-Didesoxy-N&sup6;, N&sup6;,5'-O-tribenzoyl-adenosin
  • Ausbeute: 0,0087 g (15%) klares, glasartiges Material
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 2,14-2,34 (m,2H), 2,56-2,77 (m, 2H), 4,52-4,63 (m,3H,H4'+H5'), 6,36 (dd,1H,H1'), 7,32-7,58 (komplexes Muster,9H,3Ph), 7,83-7,89 (dd,4H,2Ph), 7,98-8,02 (dd,2H,1Ph), 8,33 (s,1H), 8,62 (s,1H)
  • ¹³c-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz,Pulsverzögerung 3 s) δ: 26,13, 32,37, 65,61, 79,56, 86,18, 128,05, 128,51, 128,71, 129,44, 129,66, 132,96, 133,30, 134,03, 143,29, 151,73, 152,03, 152,29, 166,33, 172,28.
    • Beispiel 13 5'-O-Benzoy-2',3'-didesoxy-adenosin (Alternative A)
  • 2',3'-Didesoxy-N&sup6;,N&sup6;,5'-O-tribenzoyl-adenosin (0,0294 g, 5,369 · 10&supmin;&sup5; Mol) und p-Methylphenol (0,0290 g, 2,685 · 10&supmin;&sup4; Mol) wurden in Toluol (1,0 ml, aus Natrium und phenon destilliert) gelöst und 1 Stunde bei 50ºC gerührt Die Temperatur wurde dann auf 110ºC erhöht und dabei 24 Stunden gehalten. [Die Umwandlung aus 2',3'-Didesoxy-N&sup6;,N&sup6;, 5'-O-tribenzoyl-2',3'-didesoxy-adenosin verlief schnell (TLC) und die Umwandlung aus N&sup6;, 5'-O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-adenosin zu 5'-O-Benzoyl-2',3'-didesoxy-adenosin langsam (TLC).] Das Toluol wurde eingedampft und der Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule mit Chloroform, chloroform/ Ethanol 99/1 und chloroform/Ethanol 9/1 chromatographiert.
  • Ausbeute: 0,0079 g (43,3%); Öl, welches nach Vakuumtrocknen Schäume bildet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 2,14-2,32 (m,2H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,65-2,77 (m,1H), 4,50-4,66 (m,3H,H4' und H5'), 5,66 (breites s,1H,NH), 6,31 (dd,1H,H1'), 7,40- 7,47 (m,2H,Ph), 7,53-7,61 (m,1H,Ph), 7,96-8,02 (m, 2H,Ph), 8,05 (s,1H), 8,34 (s,1H)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz, Pulsverzögerung 3 s) δ : 26,40, 32,38, 65,60, 79,29, 85,84, 120,29, 128,46, 129,55, 129,62, 133,26, 138,80, 149,28, 152,95, 155,34, 166,35.
    • 5'-O-Benzoyl-2',3'-didesoxy-adenosin (Alternative B)
  • N&sup6;,5'-O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-adenosin (0,0200 g, 4,510 · 10&supmin;&sup5; Mol) und p-Methylphenol (0,0122 g, 1,127 · 10&supmin;&sup4; Mol) wurden in Toluol (1,0 ml, aus Natrium und Benzophenon destilliert) gelöst und 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Die Temperatur wurde dann auf 110ºC erhöht und 24 Stunden bei diesem Wert gehalten. Das Toluol wurde eingedampft und der Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule mit Chloroform, Chloroform/Ethanol 99/1 und Chloroform/Ethanol 9/1 chromatographiert.
  • Ausbeute: 0,0064 g (41,8%) (die ¹H-NMR- und ¹³C-NMR-Spektraldaten waren mit den aus der Umsetzung von 2',3'-Didesoxy-N&sup6;, N&sup6;, 5'-O-tribenzoyl-adenosin mit p-Methylphenolerhaltenen identisch).
    • Beispiel 14 2',3' Didesoxy-N&sup4;-palmitoyl-cytidin und 2',3'-Didesoxy-N&sup4;, 5'-O-dipalmitoyl-cytidin
  • 2',3'-Didesoxy-cytidin (0,005 g, 2,356 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurde in einem Gemisch von Pyridin (0,22 ml) und Dimethylformamid (0,22 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Palmitoylchlorid (8 l, 2,59 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurde mittels einer Spritze zugesetzt. Es bildeten sich sofort Niederschläge. Zur Erhöhung der Löslichkeit wurde weiteres Eyridin (0,22 ml) zugegeben. Nach 48stündigem Rühren wurde die Temperatur auf 15ºC erhöht.
  • Nach weiteren 24 Stunden bei dieser Temperatur wurden Palmitoylchlorid (10 ul, 3,24 · 10&supmin;&sup5; Mol) und N,N-Diinethylaminopyridin (kat.Menge) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage bei 0ºC gerührt. Man gab Wasser (2 ml) zu und dampfte die Lösung unter Hochvakuum ein. Wasser wurde viermal (4 · 2 ml) unter vollständiger Verdampfung nach jeder Zugabe zugesetzt. Die Produkte wurden durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Chloroform und anschließend mit Chloroform/Ethanol 9/1 isoliert.
    • 2',3' Didesoxy-N&sup4;-palmitoyl-cytidin
  • Ausbeute: 0,0032 g (30%) weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ: 0,87 (t,6H,2·CH&sub3;), 1,21-1,40 (breit,24H), 1,44-1,80 (breit,4H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,10-2,25 (m,1H), 2,30-2,42 (t,4H), 2,43- 2,60 (m,1H), 3,81 und 4,07 (d·AB,2H,H5'), 4,20- 4,27 (m,1H,H4'), 6,07 (dd,H1'), 7,40 (H5), 8,15- 8,25 (breit,1H,NH), 8,37 (d,H6,J=7,32 Hz).
    • 2', 3' -Didesoxy-N&sup4;, 5'-O-dipalmitoyl-cytidin
  • Ausbeute: 0,0049 g (30%) weißes Pulver.
    • Beispiel 15 2',3'-Didesoxy-N&sup4;-hexanoyl-cytidin und 2',3'-Didesoxy-N&sup4;, 5'-O-dihexanoyl-cytidin
  • 2',3'-Didesoxy-cytidin (0,0050 g, 2,356 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurde in einem Gemisch von Pyridin (0,22 ml) und Dimethylformamid (0,22 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Hexanoylchlorid (3,7ul, 2,60 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurde mittels einer Spritze zugesetzt. Die entstandene Mischung wurde 48 Stunden bei 0ºC gerührt. Die Temperatur wurde auf 15ºC erhöht und das Gemisch weitere 24 Stunden gerührt, worauf Hexanoylchlorid (3 ,7 ul) und N,N-Dimethylaminopyridin (kat .Menge) zugegeben wurden. Die resultierende Lösung wurde 5 Tage bei 0ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann unter Hochvakuum eingedampft. Wasser wurde viermal (4 · 2 ml) unter vollständiger Verdampfung nach jeder Zugabe zugesetzt. Die Produkte wurden durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit Chloroform und Chloroform/Ethanol 9/1 isoliert.
    • 2',3' Didesoxy-N&sup4;-hexanoyl-cytidin
  • Ausbeute: 0,0018 g (24%) weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ: 0,88(t,3H), 1,15-1,40 (m,4H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,85-1,98 (m,2H), 2,10-2,25 (m,2H), 2,41 (t, 2H), 2,4-2,6 (m,2H), 3,93 (dxAB,J AH4'=2 62 Hz, J BH4'=3 92 Hz, JAB=12,00 Hz, 2H), 4,25 (m,1H,H4'), 6,06 (dd,1H,H1'), 7,41 (breites d,1H,H5')
  • MSCI (Isobutan): 310 (M+1, 2,6), 252 (3,3), 250 (4,0), 248 (2,5), 212 (4,8), 211 (12,5), 210 (100,0), 201 (3,1), 199 (4,3), 154 (2,7), 153 (9,8), 152 (5,5), 138 (2,9), 116 (2,4), 113 (3,6), 112 (24,6), 109 (2,6), 101 (35,9), 85 (4,3), 83 (9,0).
    • 2',3'-Didesoxy-N&sup4;-5'-O-dihexanoyl-cytidin
  • Ausbeute: 0,0031 g (32%) weißes Pulver.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ: 0,89 (breites t,6H,2-CH&sub3;), 1,2- 1,4 (m,10H), 1,5-1,85 (m,5H), 1,85-2,10 (m,1H), 2,10-2,25 (m,1H), 2,30-2,50 (t,4H,2xCH&sub2;-CO), 2,45- 2,65 (m,1H), 4,25-4,50 (m,3H,H4'+H5'), 6,05 (d, H1'), 8,18 (d,1H,H6), 8,0-8,5 (breit,1H,NH)
  • MSCI (Isobutan): 408 (m+1,3,5), 311 (1,0), 310 (2,3), 247 (1,0), 245 (2,9), 233 (1,2), 211 (3,7), 210 (11,1), 200 (12,0), 199 (100), 148 (2,5), 147 (22,4), 117 (3,2), 112 (7,6), 99 (9,5), 83 (17,9), 88 (17,0), 81 (6).
    • Beispiel 16 N&sup4;-Benzyloxycarbonyl-2',3'-didesoxy-5'-O-ethyloxycarbonylcytidin
  • N&sup4;-Benzyloxycarbonyl-2',3'-didesoxy-cytidin (0,0358 g, 1,037 · 10&supmin;&sup4; Mol) wurde in Tetrahydrofuran (1,0 ml, aus Natrium und Benzophenon destilliert) gelöst und auf -78ºC gekühlt. Natriumhydrid (0,0045 g, 80% in Öl, 1,05 · 10&supmin;&sup4; Mol) wurde zugesetzt, und die Mischung konnte auf Raumtemperatur ansteigen. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf 0ºC abgekühlt, sobald die Wasserstoffgasentwicklung aufhörte. Ethylchlorformiat (0,0111 ml, 1,1403 · 10&supmin;&sup4; Mol [98%]) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ethylchlorformiat (0,0111 ml, 1,1403 · 10&supmin;&sup4; Mol) wurde ein weiteres Mal zugegeben und das Rühren weitere 4 Stunden fortgesetzt. Man gab gesättigtes Ammoniumchlorid (1 ml) zu und dampfte das gesamte Gemisch unter Hochvakuum ein. Der resultierende Feststoff (einschließlich NH&sub4;Cl) wurde auf eine Siliciumdioxidsäule aufgebracht und das Produkt mit Chloroform/Ethanol 99/1 und Chloroform/Ethanol 9/1 eluiert.
  • Ausbeute: 0,0350 g (80,9%) Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,34 (t,CH&sub3;), 1,70-1,86 (m,1H), 1,97-2,10 (m,1H), 2,10-2,23 (m,1H), 2,48-2,62 (m, 1H), 4,24 (k,CH&sub2;-CH&sub2;), 4,30-4,50 (m,3H,H4'+H5'), 5,22 (s,CH&sub2;-O)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz) δ: 14,23, 24,81, 33,20, 64,50, 67,36, 67,87, 79,55, 88,06, 94,13, 134,95, 144,05, 152,21, 154,94, 162,09.
    • Beispiel 17 2',3'-Didesoxy-5'-O-ethyloxycarbonyl-cytidin
  • N&sup4;-Benzyloxycarbonyl-5'-O-ethyloxycarbonyl-2',3'-didesoxycytidin (0,0350 g, 8,387 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurde zu einer Suspension von Palladium-auf-Kohle (5% Pd, 0,0040 g) in Ethanol (1,0 ml) gegeben. Die Luft wurde durch wiederholtes Absaugen und Zugabe von Stickstoff durch Stickstoff ersetzt. Der luftleere Kolben (15 ml Kolben) wurde mittels einer gasdichten Spritze mit Wasserstoffgas beschickt (5 ml). Der Reaktionskolben wurde 1 Stunde unter diesem Wasserstoffdruck (1/3 atm) geschüttelt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte einen teilweisen Verbrauch des Substrats und die Bildung eines polareren Produkts an. Die Umsetzung verlangsamte sich nach einer Weile und der Wasserstoffdruck stieg auf 1 atm. Nach weiteren 30 Minuten wurde weiteres Palladium-auf-Kohle (0,0200 g) zugegeben und die Reduktion fortgeführt, bis fast das gesamte Substrat verbraucht war (TLC) (2 Stunden).
  • Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der entstandene schwarze (Aktivkohle) Feststoff wurde einer kombinierten Filtration und Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule unterworfen. Die Elutionsmittel waren Chloroform, chloroform/Ethanol 99/1 und Chloroform/Ethanol 9/1.
  • Ausbeute: 0,0080 g (38,9%) glasartiges Material.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 1,33 (t,CH&sub3;), 1,65-1,85 (m,1H), 1,90-2,18 (m,1H), 2,40-2,55 (m,1H), 4,23 (k,CH&sub2;- CH&sub3;), 4,28-4,43 (m,3H,H4'+H5'), 5,74 (d,H5,J= 7,44 Hz), 6,07 (dd,1H,H1'), 7,78 (d,1H,H6,J= 7,44 Hz), 5,2-7,3 (sehr breit,2H,NH&sub2;)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 75 MHz, Pulsverzögerung 3 s) δ: 14,24, 25,31, 32,99, 64,39, 67,90, 78,68, 87,36, 93,54, 140,90, 154,99, 155,87, 165,63.
    • Beispiel 18 5'-O-Butyroyl-2',3'-didesoxy-cytidin und N&sup4;, 5'-O-Dibutyroyl-2',3'-didesoxy-cytidin
  • 2',3'-Didesoxy-cytidin (0,0200 g, 9,467 · 10&supmin;&sup5; Mol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,0116 g, 9,467 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurden in einem Gemisch von Pyridin (1 ml) und Methylenchlorid (1 ml) gelöst. Die entstandene Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und mittels einer Spritze mit n-Buttersäureanhydrid (0,0236 g, 1,420 · 10&supmin;&sup4; Mol) (95%) versetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser (2 ml) versetzt. Wasser und organische Lösungsmittel wurden durch Eindampfen unter Hochvakuum entfernt. Die Produkte wurden durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule mit Chloroform/Ethanol 9/1 als Elutionsmittel gereinigt.
    • 5'-O-Butyroyl-2',3'-didesoxy-cytidin
  • Ausbeute: 0,0168 g (47,0%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 100 MHz) δ: 0,96 (t,CH&sub3;), 1,47-1,83 (m,1H), 1,68 (k,CH&sub2;), 1,83-2,20 (m,2H), 2,20-2,67 (m,1H), 2,35 (t,CH&sub2;), 4,35 (breit,3H,H4'+H5'), 5,76 (d,1H, H5,J=7,3 Hz), 6,04 (dd,1H,H1'), 5,5-7,2 (sehr breit,2H,NH&sub2;), 7,73 (d,1H,H6).
    • N&sup4;, 5'-O-Dibutyroyl-2',3'-didesoxy-cytidin
  • Ausbeute: 0,0021 g (4,1%) Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 100 MHz), δ: 0,98 (t,CH&sub3;), 1,00 (t,CH&sub3;), 1,7 (2xk, 2-CH&sub2;), 2,0-2,5 (2xt,2-CH&sub2;), 4,37 (breit, 3H,H4'+H5'), 6,05 (dd,1H,H1'), 7,42 (d,1H,H5,J= 7,8 Hz), 8,18 (d,1H,H6,J=7,8 Hz), 8,0 (breit,1H, NH), H2' und H3' verdeckt durch andere Peaks.
    • Beispiel 19 2',3'-Didesoxy-5'-O-propioyl-cytidin und 2',3'-Didesoxy- N&sup4;, 5'-O-dipropioyl-cytidin
  • 2',3'-Didesoxy-cytidin (0,0200 g, 9,467 · 10&supmin;&sup5; Mol) und N,N-Dimethylaminopyridin (0,0116 g, 9,467 · 10&supmin;&sup5; Mol) wurden in einem Gemisch von Pyridin (1 ml) und Methylenchlorid (1 ml) gelöst. Das resultierende Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und mittels einer Spritze mit Propionsäureanhydrid (0,0185 g, 1,42 · 10&supmin;&sup4; Mol) versetzt. Man rührte die Mischung 14 Stunden bei Raumtemperatur und gab Wasser (2 ml) zu. Wasser und organische Lösungsmittel wurden durch Eindampfen unter Hochvakuum entfernt. Die Produkte wurden durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule mit Chloroform/Ethanol 9/1 als Elutionsmittel gereinigt.
    • 2',3'-Didesoxy-N&sup4;-5'-O-dipropioyl-cytidin
  • Ausbeute: 0,0132 g (43,1%) Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 100 MHz) δ: 1,19 (t,2CH&sub3;), 1,43-2,78 (mehrere Multipletts,4H,H2'+H3'), 2,46 (2xk,2CH&sub2;), 4,38 (breit,3H,H4'+H5'), 6,60 (dd,1H,H1'), 7,44 (d,1H, H5,J=7,3 Hz), 6,19 (d,1H,H6,J=7,3 Hz), 9,0 (breit, 1H,NH).
    • 2',3'-Didesoxy-5'-O-propioyl-cytidin
  • Ausbeute: 0,0085 g (33,5%) Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 100 MHz) δ: 1,18 (t,CH&sub3;), 1,43-2,70 (mehrere Multipletts, 4H,H2'+H3'), 2,40 (k,CH&sub2;), 4,33 (breit,3H,H4'+H5'), 5,73 (d,1H,H5,J=7,8 Hz), 6,50 (dd,1H,H1¹), 7,79 (d,1H,H6,J=7,8 Hz), 5,0-7,3 (sehr breit,2H,NH&sub2;)
    • Pharmazeutisches Beispiel A Herstellung von Kapseln für die orale Verwendung
  • 5'-O-Butyryl-2',3'-didesoxy-adenosin 50 mg
  • Amylum maydis q.s.
  • Das Pulver wird gemischt und in Hartgelatinekapseln (Kapselgröße 00) abgefüllt.
    • Pharmazeutisches Beispiel B Herstellung einer Salbe
  • N&sup6;,5'-O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-adenosin 1 g
  • flüssiges Paraffin 100 g
  • weißes, weiches Paraffin auf 1000 g
  • Weißes, weiches Paraffin wurde geschmolzen und in das flüssige Paraffin eingebracht und bis zum Abkühlen der Mischung gerührt. N&sup6;,5'-O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-adenosin wurde mit einem Teil der Grundlage behandelt und der verbliebene Teil der Grundlage wurde allmählich eingebracht. Die Salbe wurde in lackierte Aluminiumröhrchen (20 abgefüllt und verschlossen. Die Salbe enthielt 0,1% N ,5'- O-Dibenzoyl-2',3'-didesoxy-adenosin.
    • Pharmazeutisches Beispiel C Suspension für die parenterale Verabreichung
  • 2',3'-Didesoxy-5'-O-palmitoyl-cytidin 200 g
  • Polysorbate 80 3 g
  • Sorbit 400 g
  • Benzylalkohol 8 g
  • Wasser auf 1000 ml
  • 1M HCl q.s.
  • Polysorbate 80, Sorbit und Benzylalkohol wurden in 500 ml destilliertem Wasser gelöst. 2',3'-Didesoxy-5'-O-palmitoylcytidin wurde durch ein 0,15 mm-Sieb gesiebt und in der Lösung unter kräftigem Rühren dispergiert. Der pH wurde durch tropfenweisen Zusatz von IM HCl auf 4,5 eingestellt. Wasser wurde bis auf 1000 ml zugegeben, die Suspension in 1 ml- Fläschchen abgefüllt. Die Fläschchen wurden durch Bestrahlung sterilisiert. Jedes Fläschchen enthielt 200 mg 2',3'- Didesoxy-5-O-palmitoyl-cytidin.
    • Pharmazeutisches Beispiel D Herstellung von Tabletten g
  • N&sup4;,5'-O-Diacetyl-2',3'-didesoxy-cytidin 200
  • Lactose 85
  • Polyvinylpyrrolidon 5
  • Stärke 42
  • Talkpulver 15
  • Magnesiumstearat 3
  • N&sup4;,5'-O-Diacetyl-2',3'-didesoxy-cytidin und Lactose wurden durch ein 0,15 mm-Sieb gesiebt und 10 Minuten miteinander vermischt. Das vermischte Pulver wurde mit einer wäßrigen Polyvinylpyrrolidon-Lösung benetzt. Die Masse wurde granuliert und das getrocknete (40ºC) Granulat mit Stärke, Talkpulver und Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wurde in Tabletten verpreßt. Der Tablettendurchmesser betrug 11 mm, die Tablette wog 350 mg,und jede Tablette enthielt 200 mg N&sup4;,5'-O-Diacetyl-2',3'-didesoxy-cytidin.
    • Pharmazeutisches Beispiel E Herstellung einer Suspension für die rektale Verabreichung
  • Methyl-parahydroxybenzoat (70 mg) und Propyl-parahydroxybenzoat (15 mg) wurden in Wasser (100 ml) bei 90ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30ºC wurde Methylcellulose (2 g) zugesetzt und die Mischung 3 Stunden gerührt. 1 g N&sup4;-Benzoyl- 2',3'-didesoxy-cytidin wurde durch ein 0,15 mm-Sieb gesiebt und in der Lösung unter kräftigem Rühren dispergiert. Die Suspension wurde in ein 100 ml-Rohr abgefüllt. Die Suspension enthielt 10 mg N&sup4;-Benzoyl-2',3'-didesoxy-cytidin/ml.
    • Pharmazeutisches Beispiel F Herstellung einer oralen Suspension
  • 2',3' Didesoxy-N&sup4;-hexanoyl-cytidin 10
  • Carboxymethylcellulose 1,5
  • Sorbit 200
  • Natriumbenzoat 1,0
  • Orangenessenz 0,3
  • Aprikosenessenz 0,7
  • Ethanol 50
  • Wasser 236,5
  • Carboxymethylcellulose, Sorbit und Natriumbenzoat wurden unter 2stündigem Rühren in Wasser gelöst. Eine Lösung der Essenzen in Ethanol wurde zugesetzt. 2',3'-Didesoxy-N&sup4;hexanoyl-cytidin wurde durch ein 0,15 mm-Sieb gesiebt und in der Lösung unter kräftigem Rühren dispergiert. Die Suspension (10 g) wurde in ein 20 ml-Röhrchen abgefüllt. Jedes Röhrchen enthielt 200 mg 2',3'-Didesoxy-N-hexanoylcytidin.
    • Pharmazeutisches Beispiel C Herstellung einer Injektionslösung
  • 10 mg 5'-O-Acetyl-2',3'-didesoxy-cytidin wurden in 10 ml 0,9% Natriumchlorid gelöst. Der pH wurde mit IN HCl auf 4,5 eingestellt. Die Lösung wurde steril filtriert und in ein 10 ml-Fläschchen abgefüllt. Die Lösung enthielt 1 mg 5'-O-Acetyl-2',3'-didesoxy-cytidin/ml.
    • Pharmazeutisches Beispiel H Herstellung von Tabletten (Formulierung für die kontrollierte Freigabe) g
  • 2',3'-Didesoxy-5'-O-ethyloxycarbonyl-cytidin 500
  • Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15) 120
  • Lactose 45
  • Povidone 30
  • Magnesiumstearat 5
  • 2',3'-Didesoxy-5'-O-ethyloxycarbonyl-cytidin, Hydroxypropylmethylcellulose und Lactose wurden 20 Minuten miteinander vermischt und mit einer Lösung von Povidone granuliert. Magnesiumstearat wurde zugegeben und die Mischung in Tabletten verpreßt. Der Tablettendurchmesser betrug 13 mm, das Tablettengewicht 700 mg und jede Tablette enthielt 500 mg 2',3'-Didesoxy-5'-O-ethyloxycarbonyl-cytidin.

Claims (16)

1. Verwendung der Verbindungen der Formel (I)
worin R für ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch verträgliche Acylgruppe der Formel R¹.CO- oder R¹ .O.CO- steht, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist und X unter
ausgewählt ist, worin R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch verträgliche Acylgruppe der Formel R&sup4;.CO- oder R&sup4;.O.CO- bedeuten, wobei R&sup4; eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß zumindest eines von R und R² eine Acylgruppe sein muß, und/oder von deren Salzen bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Bekämpfung von neurologischen Störungen, die durch neurotrope Viren verursacht werden.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin R² und R³ in der Verbindung der Formel (I) Wasserstoffatome sind und R für eine Gruppe R¹.O.CO- steht, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin R² in der Verbindung der Formel (I) eine Gruppe der Formel R&sup4;.CO oder R&sup4;.O.CO- ist, wobei R&sup4; eine gegebenenfalls substuierte Alkyl- oder Arylgruppe ist, R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe wie für R² definiert steht und R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel R¹.CO oder R¹.O.CO- darstellt, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist.
4. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R, R² und R³ in der Verbindung der Formel (I) unabhängig unter Wasserstoffatomen und C&sub1;.&sub2;&sub0;-Acylgruppen ausgewählt sind.
5. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X in der Verbindung der Formel (I) ein Thyminrest ist.
6. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutische Zusammensetzung außerdem ein antivirales Mittel, ausgewählt unter Acyclovir, Phosphonoformiat, Suramin, Evans Blue, Interferonen und 3'-Azido-3'-desoxythymidin, enthält.
7. Oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch verträgliche Acylgruppe der Formel R¹.CO- oder R¹.O.CO- darstellt, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist und X unter
ausgewählt ist, worin R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch verträgliche Acylgruppe der Formel R&sup4;.CO- oder R&sup4;.O.CO- bedeuten, wobei R&sup4; eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß zumindest eines von R und R² eine Acylgruppe sein muß, und wenn R ein Wasserstoffatom ist und X ein Cytosinteil bedeutet, worin R² für eine Gruppe der Formel R&sup4;.CO steht, R³ von einem Wasserstoffatom verschieden ist, und/oder deren Salze.
8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, worin R² und R³ in der Verbindung der Formel (I) Wasserstoffatome bedeuten und R für eine Gruppe R¹.O.CO- steht, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist.
9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, worin R² in der Verbindung der Formel (I) für eine Gruppe der Formel R&sup4;.CO oder R&sup4;.O.CO- steht, wobei R&sup4; eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe wie für R² definiert bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel R¹CO oder R¹.O.CO- darstellt, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist.
10. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, worin R, R² und R³ in der Verbindung der Formel (I) unabhängig unter Wasserstoffatomen und C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Acylgruppen ausgewählt sind.
11. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10, worin X in der Verbindung der Formel (I) ein Thyminrest ist.
12. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11, die weiterhin ein antivirales Mittel, ausgewählt unter Acyclovir, Phosphonoformiat, Suramin, Evans Blue, Interferonen und 3'-Azido-3'-desoxythymidin, enthält.
13. Verbindungen der Formel (I)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch verträgliche Acylgruppe der Formel R¹.CO- oder R¹ .O.CO- bedeutet, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist und X für
steht, worin R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine physiologisch verträgliche Acylgruppe der Formel R&sup4;.CO- oder R&sup4;.O.CO- bedeuten, wobei R&sup4; eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß zumindest eines von R und R² eine Ayclgruppe sein muß, mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R für eine Acetylgruppe steht, X keinen Thyminrest bedeutet; wenn R eine Benzoylgruppe ist, X keinen Thyminrest bedeutet und wenn R eine 3-(Trifluormethyl)-benzoylgruppe ist, X kein N-unsubstituierter Adeninrest ist; und deren Salze.
14. Verbindungen gemäß Anspruch 13, worin R² und in der Gruppe X Wasserstoffatome sind und R eine Gruppe R¹.O.CO- bedeutet, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe ist.
15. Verbindungen gemäß Anspruch 13, worin R² in der Gruppe X Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel R¹.CO- oder R¹.O.CO- ist, wobei R¹ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe darstellt.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 13 definiert, oder eines Salzes hiervon, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
[worin R wie in Anspruch 13 definiert ist und XB wie in Anspruch 13 für X definiert ist, mit der Ausnahme, daß R und R² und/oder R³ in der Gruppe X zusätzlich eine Schutzgruppe bedeuten können, mit der Maßgabe, daß zumindest eines von R, R² und R³ ein Wasserstoffatom ist] mit einem Acylierungsmittel, das der Einführung einer Acylgruppe R¹CO-, R¹OCO-, R&sup4;CO- oder R&sup4;OCO- dient, wobei R¹ und R&sup4; jeweils eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten, und erforderlichenfalls die anschließende Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen und/oder unerwünschter Acylsubstituenten umfaßt.
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