CH628622A5 - Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren. Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 3-Sulfamoyl-5-pyrrolylalkylbenzoesäuren der Formel I
fnV1*
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R2-HN-S02/ ^ NCOOH
worin R0 eine Aminogruppe darstellt, und die anderen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder in einem Salz davon, R0 durch Cyclokondensation in einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest Py umwandelt, indem man die Verbindung der Formel (II) mit einem gegebenenfalls ganz oder teilweise enolisierten und gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutan oder einem reaktionsfähigen Carbonyl- oder Enolderivat davon, umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Carbonylderivate eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutans geminale Additionsverbindungen verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als geminale Additionsverbindungen entsprechende Hydrate, Halogenhydrine, Cyanhydrine oder Metallbisulfitverbindungen einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Carbonylderivate eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutans Acetale oder Acyle oder entsprechende Thio- oder Aminoverbindungen sowie gemischte Derivate dieser Art verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acetale Mono- oder Diacetale und entsprechende -halbace-tale, ferner Anhydride von Halbacetalen, und als Acylale die entsprechenden Acylalverbindungen verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Anhydride von Halbacetal- und Halbacylalverbindungen die entsprechenden Tetrahydrofuranverbindungen, die in 2- und 5-Stellung eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe aufweisen, verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-Diniederalkoxytetrahydrofurane verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Carbonylderivate eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutans entsprechende, gegebenenfalls N-hy-droxy- oder N-Niederalkoxysubstituierte Iminoverbindungen einsetzt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der Formel (II) in Form eines Salzes verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1
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I II
(I)
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/ ^ / \ R -N-SO- N» COOH
2 H 1
worin Rj einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, X Sauerstoff oder Schwefel, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Oxaniederalkyl oder einen Arylrest, Py einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest, 30 und n ganze Zahlen von 0 bis 4 bedeuten, und ihren Salzen.
Der Arylrest Rx und der Rest R2, sofern dieser nicht Wasserstoff, Niederalkyl oder Oxaniederalkyl ist, sind vorzugsweise Phenyl oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro- und/oder Aminogruppen substituierte Phenylreste. Dabei ent-35 hält jeder der Phenylreste vorzugsweise bis zu zwei gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten, die irgendeine Stellung einnehmen können.
Ein substituierter 1-Pyrrolylrest Py ist vorzugsweise durch Niederalkylreste, vorzugsweise in den Stellungen 3 und/oder 4, sub-40 stituiert.
Im Alkylenrest CnH2n ist n vorzugsweise von 0 verschieden.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome.
45 Niederalkyl ist insbesondere Methyl, sowie Äthyl, n-Propyl, Iso-propyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, ferner n-Pentyl, Neopen-tyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
Niederalkoxy ist in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n-Pro-pyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, oder t-Butyloxy, fer-50 ner n-Pentyloxy, n-Hexyloxy oder n-Heptyloxy.
Oxaniederalkyl ist vorzugsweise Niederalkoxymethyl, z.B. Methoxymethyl oder Äthoxymethyl.
Halogen ist insbesondere Chlor, sowie Fluor oder Brom, ferner Jod.
55 Aminogruppen sind primäre, sowie sekundäre oder tertiäre Aminogruppen; letztere sind insbesondere Mono- oder Diniederalkyla-minogruppen.
Salze von Verbindungen der Formel I sind Metall- oder Ammoniumsalze, insbesondere solche mit Alkali- oder Erdalkaliio-60 nen, mit Ammoniak oder mono-, bis- oder polyvalenten primären, sekundären oder tertiären Aminen oder quartären Ammoniumionen, oder auch Salze mit Anionenaustauschern.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischen-65 produkte zur Herstellung von solchen verwendet werden.
So zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I eine dosisabhängige langanhaltende Erhöhung der Diurese und Sa-liurese im Dosisbereich ab 0,1 mg/kg. Besonders interessant ist auch,
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dass die Harn- und Elektrolytausschwemmung, speziell auch die Ka-liurese von einem Dosisniveau ab, das dem etwa lOfachen der Normaldosierung entspricht, auch durch erhebliche weitere Dosissteigerung nicht mehr wesentlich erhöht wird, so dass auch bei Anwendung überhöhter Dosen keine Gefahr einer übermässigen Kalium-ausschwemmung oder einer Verschiebung des Na/K-Gleichgewichts besteht.
Die neuen Verbindungen sind deshalb wertvolle Diuretica und Saliuretika und können bei enteraler, z.B. oraler, und parenteraler Verabreichung zur Behandlung beispielsweise des renal bedingten Bluthochdrucks und von Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts im Körper, insbesondere zur Behandlung kardialer, renaler und anderer Ödeme verwendet werden, wobei sie gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, wie Antihypertensiva, z.B. Reserpin, Clonidin, a-Methyldopa, Guanethidin, Hydralazin oder Dihydralazin, verabreicht werden können.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes 1-PyrrolyI, n eine ganze Zahl von 1 bis 4, Ri Phenyl, Niederalkylphenyl, wie Methylphenyl, Niederal-koxyphenyl, wie Methoxyphenyl oder Halogenphenyl, z.B. Chlor-phenyl, X Sauerstoff oder Schwefel, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl oder Oxaniederalkyl, bedeuten, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Metall-, wie Alkalioder Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze von solchen Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II r> rr _d
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Rl-X\ (Ii)
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R2-HN-S02 COOH
worin R0 eine Aminogruppe darstellt, und die anderen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder in einem Salz davon R0 durch Cyclokondensation in einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest Py umwandelt, indem man die Verbindung der Formel (II) mit einem gegebenenfalls ganz oder teilweise enolisierten und gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutan oder einem reaktionsfähigen Carbonyl- oder Enolderivate davon, umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
Als Salze von Ausgangsmaterialien der Formel II können Metalloder Ammoniumsalze oder auch Säureadditionssalze, wie Salze mit Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, ferner auch innere Salze, verwendet werden.
Erfindungsgemäss verwendbare Ausgangsverbindungen der Formel II sind solche, in denen R0 eine primäre Aminogruppe bedeutet. Diese werden z.B. mit einem gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutan oder einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon umgesetzt, wobei ein 1,4-Dioxobutan oder ein Derivat davon auch in Form eines Enols oder Enolderivats, wie eines Enoläthers, z.B. Enolniederalkyläthers, oder Enolesters, z.B. Enolniederalkanoyl-esters, eingesetzt werden kann. Unter einem reaktionsfähigen Carbonylderivat eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutans wird eine Verbindung verstanden, die sich als solche mit dem Ausgangsmaterial der Formel II, worin R0 Amino darstellt, unter Bildung der 1-Pyrrolylgruppe umsetzt, oder die unter den Reaktionsbedingungen in das zugrunde liegende 1,4-Dioxobutan oder in eine andere reaktionsfähige 1,4-Dioxobutanverbindung umgewandelt bzw. übergeführt wird und dann mit dem Ausgangsmaterial der Formel II, worin R„ Amino ist, unter Bildung einer gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylgruppe in Reaktion treten kann.
Reaktionsfähige Carbonylderivate eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutans sind z.B. geminale Additionsverbindungen, wie entsprechende Hydrate, Halogen-, z.B. Chlor- oder Brom-hydrine, Cyanhydrine oder Metall-, wie Alkali- bzw. Erdalkalimetall-, z.B. Natriumbisulfitverbindungen.
Bevorzugt reaktionsfähige Carbonylderivate eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutans sind dessen Acetate und Acylale, ferner entsprechende Thioverbindungen (Thioacetate oder -acylale)
oder Aminoverbindungen (Aminale), sowie gemischte Derivate dieser Art. Acetale umfassen Mono- oder Diacetale und entsprechende -halbacetale, ferner Anhydride von Halbacetalen, und Acylale umfassen die entsprechenden Acylalverbindungen. Gemischte Derivate dieser Art sind z.B. geminale Halogenäther, insbesondere a-Chlor-und a-Bromäther. Anhydride von Halbacetal- und Halbacylalverbin-dungen sind insbesondere entsprechende Tetrahydrofuranverbindun-gen, die in 2- und 5-Stellung eine verätherte oder veresterte Hydroxy-gruppe aufweisen. Verätherte Hydroxygruppen in Acetalverbindun-gen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy- oder Äthoxy-gruppen, während in Acylalverbindungen veresterte Hydroxygruppen in erster Linie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy-, Benzoyl-gruppen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, darstellen. Vorzugsweise als reaktionsfähige Derivate eines 1,4-Dioxobutans einsetzbare Acetalverbindungen sind gegebenenfalls substituierte 2,5-Diniederalkoxytetrahydrofurane, z.B. 2,5-Dimethoxy- oder 2,5 Di-äthoxytetrahydrofuran.
Weitere reaktionsfähige Carbonylderivate eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutans sind entsprechende gegebenenfalls N-substituierte, insbesondere N-hydroxy- oder N-Niederalkoxy-substituierte Iminoverbindungen. Aus gegebenenfalls substituierte 2,3,4,5-Tetrahydroxydipinsäuren, den sogenannten Zuckersäuren können unter den Reaktionsbedingungen beispielsweise im sauren Medium unter Verlust von 2 Mol Wasser über instabile a-Ketocar-bonsäuren unter Verlust von 2 Mol Kohlendioxyd durch Decarboxy-lierung entsprechende 1,4-Dioxobutanverbindungen entstehen. Im Falle der Schleimsäure entsteht beispielsweise der Succinaldehyd, der mit der Aminogruppe R0 des Ausgangsmaterials der Formel II einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest bildet.
Vorstehend aufgeführte Additions- und Substitutionsderivate von gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutanen oder deren Enol-Tautomeren sind in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unmittelbar vor oder im Verlauf des erfindungsgemässen Verfahrens, herstellbar.
Als Beispiele für erfindungsgemäss einsetzbare 1,4-Dioxobutane können gegebenenfalls substituierte Succinaldehyde, insbesondere Succinaldehyd, 2-Methyl- und 2,3-Dimethylsuccinaldehyd oder Lä-vulinaldehyd, als Beispiele für isolierbare erfindungsgemäss einsetzbare Additions- und/oder Substitutionsderivate von gegebenenfalls substituierten 1,4-Dioxobutanen, 1,1,4,4-Tetraniederalkoxybutane, z.B. Succinaldehyd-bis-dimethylacetal (d.h. 1,1,4,4-Tetramethoxy-butan), Succinaldehyd-mono-diäthylacetal; Anhydro-(Succinal-dehyd-bis-mononiederalkylacetale), z.B. 2,5-Dimethoxytetra-hydrofuran; das Bis-bisulfitaddukt des Succinaldehyds; Butan-
1.4-dioxim und seine O-Methylverbindungen; Succinaldehyd-cyanhydrin; Succinaldehyd-bis-aminale, z.B. l,2-Bis-(l,3-diphenyl-2-imidazolidinyl)äthan; Acylale, wie Succinaldehyd-monohydratdiacetat (d.h. 4,4-Diacetoxybutyraldehyd),
2.5-Diacetoxytetrahydrofuran oder 2,5-Dibromtetrahydrofuran; Enoläther, wie 1,4-Diphenoxybutadien und Enolester, wie
1.4-Diacetoxybutadien und als gemischtes Derivat dieser Art z.B. 2-Chlor-5-allyloxytetrahydrofuran eingesetzt werden.
Die Umsetzung wird in an sich bekannter Weise in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei auch ein zusätzliches Reagens, welches z.B. ein Derivat eines 1,4-Dioxobutans in die reaktionsfähige Form zu überführen vermag, wie z.B. einer Säure, hinzugefügt werden kann. So kann man z.B. ein Ausgangsmaterial der Formel II mit einem gegebenenfalls substituierten Succinaldehyd oder einem Acetal davon, insbesondere mit einem
2.5-disubstituierten Tetrahydrofuran, das in 2- und 5-Stellung eine verätherte Hydroxygruppe enthält, wie 2,5-Dimethoxytetra-hydrofuran, beispielsweise durch Erwärmen in Eisessig in Analogie
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zu dem von N. Clausen-Kaas und Z. Tyle, "Acta Chem. Scand." 6, 667 (1952) und 6, 867 (1952) ausgearbeiteten Verfahren, umsetzen.
Die verfahrensgemäss benötigten gegebenenfalls substituierten
1.4-Dioxobutane und Derivate sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel II, worin n für 2-4 steht, können z.B. erhalten werden, indem man nach P.W. Feit, "J. Med. Chem." 14,432 (1971) zugängliche Verbindungen der Formel II, worin R0 eine Aminogruppe und n 0 bedeutet, in die Diazoniumchloride überführt und diese mit einem geeigneten olefinischen Carbonsäurederivat, vorzugsweise einem entsprechenden Amid oder Nitrii, beispielsweise Acrylamid, Acrylnitril oder Methacrylamid, bei Temperaturen vorzugsweise unterhalb 50° C und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Kupfer-II-chlorid, umsetzt. Aus den so entstandenen
2-Chloro-2-carbamoylalkyl- oder -2-cyanalkylverbindungen wird das Chlor in bekannter Weise, beispielsweise durch Reduktion mit Zink und Eisessig, eliminiert. Die dabei entstehenden 2-Cyanalkyl-bzw. 2-Carbamoylalkylverbindungen können dann entweder unter Verkürzung der Alkylkette um ein Kohlenstoffatom dem Säureamid-abbau, z.B. nach Hoffman oder Schmidt, unterworfen oder aber durch Reduktion der Nitrii- oder Amidgruppe, beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid in Eisessig oder mit Raney-Nickel, in Amine der Formel II umgewandelt werden. Auf diese Weise sind Amine der Formel II, worin 2,3 oder 4 bedeutet, gut zugänglich.
Amine der Formel II, worin n 1 bedeutet, können vorzugsweise durch Umsetzung der oben genannten Diazoniumsalze mit einem Al-kalimetallcyanid nach Sandmeyer und anschliessende Reduktion des entstandenen Nitrils oder dadurch erhalten werden, dass man nach W.F. Beech, "J. Chem. Soc.", 1954,1297, die Diazoniumsalze mit Formaldoxim umsetzt, wobei das entstandene Aldoxim noch unter den Reaktionsbedingungen und unter Wasserabspaltung in das oben genannte Nitrii übergeht, das wie oben angeführt, reduziert werden kann.
Erfindungsgemäss erhältliche freie Verbindungen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden, z.B. durch Behandeln mit einem Metallsalzbildenden Reagens, wie einem Alkalimetall oder einer Alkaliverbindung, z.B. einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid, Alkalimetalloxid, oder -hydroxid, einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat oder einem geeigneten Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z.B. Natrium-a-äthylcapronat oder mit Ammoniak, einem Amin oder einem geeigneten Kationenaustauscher.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, z.B. einer Mineralsäure, in die freie Verbindung übergeführt werden.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Bei pharmazeutischen Präparaten, welche die Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüterspezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Dosiseinheitsformen sind z.B. Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositiorien oder Ampullen.
Beispiel 1:
3-SulfamoyI-4-phenoxy-5-[ 1-pyrrolylJbenzoesäure
Eine Mischung von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-aminobenzoesäure [3,08 g = 10 mmol; P.W. Feit, "J. Med. Chem." 14,432 (1971)],
2.5-Dimethoxytetrahydrofuran (1,32 g = 10 mmol) und 5 ml Eisessig wird 15 min im Ölbad unter Rückfiuss erhitzt, im Vakuum zur Trockene gebracht und aus Essigester umkristallisiert; die Verbindung schmilzt bei 209-210°C.
5 Beispiel 2:
3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ ß-f l-pyrrolyl)äthyl]benzoesäure
Eine Suspension von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-aminoäthyl] benzoesäurehydrochlorid (1,86 g = 5 mmol) in 10 ml Hexamethyl-phosphorsäuretriamid (Hexametapol) wird bei 90-100°C gelöst, mit 10 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0,7 g = 5,5 mmol) versetzt und 20 min bei dieser Temperatur umgesetzt. Nach Abkühlen, Eingiessen in Wasser, Ansäuern mit Eisessig, Extrahieren mit Essigester, Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat, Filtrieren über Silikagel, Eindampfen, zweimaligem Aufnehmen in Benzol und Eindampfen erhält 15 man ein braunes Harz, das in 20 ml Benzol aufgenommen, nach Zusatz von 5 ml Cyclohexan filtriert und mit weiterem Cyclohexan zur Kristallisation gebracht wird. Das Rohprodukt (Fp. 205-209°C, Zers.) wird durch mehrfaches Umkristallisieren aus Essigester-Cyc-lohexan gereinigt: Fp. 216-218° (Zers.)
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Das Ausgangsprodukt 3-Sulfamoyl-4-phenoxyl-5-[$-amino-äthyl]-benzoesäurehydrochlorid wird wie folgt erhalten:
Eine aus 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-aminobenzoesäure (15,6 g = 50 mmol; P.W. Feit, "J. Med. Chem." 14,432 (1971), Eisessig (50 ml) 2S und konz. Salzsäure (12 ml) bereitete Lösung wird bei 0,5°C durch Eintropfen einer Lösung von Natriumnitrit (3,5 g) in 25 ml Wasser diazotiert (15 min), 30 min nachgerührt, mit einer Lösung von Acrylamid (3,55 g = 50 mmol) in 40 ml Aceton und gleich darauf mit 2,5 g Kupfer-(n)-chlorid (CuCl2 ■2H20) versetzt und die olivgrüne Lö-30 sung möglichst rasch auf 40° C erwärmt, worauf unter schwach exothermer Reaktion eine heftige Stickstoffentwicklung einsetzt. Die Temperatur wird durch ein Kühlbad bei 40-45° C gehalten. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung (15 min) wird noch 30 min lang bei 40°C gehalten. Anschliessend entfernt man Aceton, Wasser und 35 Eisessig im Vakuum. Der harzige Rückstand wird mit 2 n Salzsäure und Essigester extrahiert, die beiden Phasen getrennt und die wässerige Phase zweimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird, nach Waschen mit Wasser, getrocknet, filtriert und eingedampft: rohe 3Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ ß-carbamoyl-ß 40 -chloräthyljbenzoesäure, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird:
8,5 g des vorstehenden Rohprodukts werden in 25 ml Eisessig gelöst, mit 4 g Zinkstaub, zunächst bei Raumtemperatur, dann 3 h bei 80-85°C gerührt, von überschüssigem Zinkstaub abfiltriert, dieser 45 mit Eisessig nachgewaschen und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Zinkstaub wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die zurückbleibenden Flocken nach dem Absaugen und Nachwaschen mit Wasser, mit dem übrigen Rohprodukt vereinigt.
Die vereinigten, getrockneten Rückstände werden in wenig Esso sigester aufgenommen und auskristallisiert: 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[$-carbamoyläthylJbenzoesäure, nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther, Fp. 222-224°C. Nach Umkristallisieren aus Äthanol liegt der Schmelzpunkt bei 227-229° C.
Das gleiche Amid kann auch auf folgendem Wege erhalten wer-55 den:
Eine Suspension von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-aminobenzoesäure (30,8 g = 0,1 mol) in 100 ml Eisessig wird durch Zugabe von konz. Salzsäure (24 ml = 0,28 mol) bei Raumtemperatur gelöst, die Lösung auf 5°C abgekühlt und unter guter Kühlung und Rühren bei 60 5-10°C innerhalb 15 min mit einer Lösung von Natriumnitrit (6,9 g = 0,1 mol) in 80 ml Wasser und nach weiteren 15 min Nachrühren bei 5°C mit 7 g Acrylnitril (0,107 mol) in 80 ml Aceton und darauf mit 5 g Kupfer-(II)-chlorid-2H20 (0,03 mol) versetzt.
Man lässt die Lösung sich langsam auf Raumtemperatur erwär-65 men und heizt dann sofort mit einem warmen Wasserbad auf 35°C an, wobei unter exothermer Reaktion eine heftige Stickstoffentwicklung einsetzt, die durch sorgfältige Kühlung auf 35° C in Grenzen gehalten wird und nach 15 min beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird
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mit Aceton versetzt und zur Trockene gebracht, der Rückstand in Essigester aufgenommen und verdünnter Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach nochmaligem Aufnehmen des Rückstandes in Äther, Abtrennen unlöslicher Anteile und Eindampfen resultiert rohe 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-cyan-ß-chlor-äthylj benzoesäure, die wie folgt weiterverarbeitet wird:
130 g des vorstehenden Chlornitrils (0,37 mol), gelöst in 400 ml Eisessig, werden innerhalb 15 min mit 65 g technischem Zinkstaub versetzt, wobei die Innentemperatur auf 50°C ansteigt, und das Gemisch noch weitere 3 Stunden auf 80-85°C erwärmt. Nach Filtrieren, Nachwaschen mit Eisessig und Eindampfen des Filtrats, wird der Rückstand zwischen 2 n Salzsäure und Essigester verteilt. Die Essigesterschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, noch zweimal mit Benzol aufgenommen und eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert: 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[$-cyanoäthylJ-benzoesäure, Fp. 212-216°C. Das vorstehende Nitrii kann sauer oder alkalisch verseift werden:
a) Saure Ver seifung: Das Nitrii (21,2 g) wird in 200 ml konz. Schwefelsäure gelöst (20°C) und im Eisbad auf 5°C abgekühlt, mit 10 g Eis versetzt, worauf die Temperatur spontan auf 30°C ansteigt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, das entstandene Produkt auf 2 kg Eis aufgegossen, das Gemisch dreimal mit Essigester extrahiert, die Extraktlösung nach Auswaschen mit Wasser und Trocknen eingedampft und das zurückbleibende braune Harz, rohe 3-Sulfamoyl-4-phenoxyl-5-[ $-carbamoyläthyl] benzoesäure, durch Anreiben mit Äthanol zur Kristallisation gebracht oder direkt weiterverarbeitet.
b) Alkalische Verseifung: Das Nitrii (67,8 g = 0,195 mol) wird bei Raumtemperatur in 970 ml Wasser suspendiert und vorsichtig, portionenweise, mit insgesamt 16,5 g Natriumbicarbonat versetzt. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur mit dem ersten Drittel von insgesamt 390 ml Wasserstoffsuperoxid (30%ig) versetzt und mit etwa 2 n Sodalösung auf pH 8 eingestellt. Diese Lösung wird 2 h lang auf 60° C erwärmt, wobei Sauerstoff entwickelt wird, und danach genau so mit dem zweiten und schliesslich dem dritten Drittel des Wasserstoffsuperoxids verfahren. (Die Lösung wird jedesmal auf pH 8 justiert.) Nach Stehen über Nacht wird zur Zersetzung überschüssigen Wasserstoffperoxids eine kleine Menge Braunstein portionenweise innerhalb 2 h zugefügt, und das restliche Peroxid mit etwas festem Natriumbisulfit zerstört.
Danach wird das Ganze schwach angesäuert und mit Essigester extrahiert, der Essigester verdampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[$-carbamoyläthyl] -benzoesäure, Fp. 227-229°C.
Die auf die eine oder andere Art, wie beschrieben, erhaltene 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-carbamoyläthyl]benzoesäure (32 g = 0,088 mol) wird in Methanol (450 ml) gelöst, bei 3°C mit Brom (14,8 g = 4,75 ml = 0,93 mol) versetzt und noch 15 min bei 3-5°C nachgerührt. Danach wird eine aus 12,2 g Natrium und 500 ml Methanol hergestellte Natriummethylatlösung zugegossen, worauf die Temperatur auf 15°C ansteigt. Das Gemisch wird 30 min unter Rückfluss gekocht, zur Trockne eingedampft, in 500 ml Eiswasser gelöst, mit 10 g Natriumbisulfit versetzt und mit 6 n Salzsäure sauer eingestellt. Die entstehende Suspension wird am Rotationsverdamp-fer vom Schwefeldioxid befreit und mit Essigester extrahiert. Der Rückstand enthält rohe 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[(3-(Methoxy-carbonylamino)äthyl]benzoesäure, die direkt weiter umgesetzt werden oder aus wenig Essigester umkristallisiert werden kann: Fp. 192-196°C.
Das vorstehende Urethan (4,2 g) wird in 50 ml 2 n Natronlauge gelöst, 6 h auf 80° C erwärmt, nach Abkühlen mit 6 n Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert und die wässerige Phase auf 40 ml eingeengt, worauf 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ ß-aminoäthyl] benzoesäurehydrochlorid auskristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Alkanol und Äther gewaschen. Die Mutterlauge wird zur Trockene gebracht und mit Äthanol extrahiert und der Extrakt ebenfalls eingedampft. Die so erhaltenen Rohprodukte können vereinigt und aus Methanol-Äther umkristallisiert werden. Das reine
3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[aminoäthyl] benzoesäurehydrochlorid schmilzt bei 263-273°C unter Zersetzung und teilweiser Sublimation.
Beispiel 3:
3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[y- ( 1-pyrrolyl)propyl]benzoesäure
Eine Lösung von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[-f-ammopropyl] benzoesäurehydrochlorid (9,7 g = 25 mmol) in Hexamethyl-phosphorsäuretriamid ("Hexametapol"; 50 ml) wird unter N2-Schutzgas bei 110°C mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (4,5 g) versetzt und 2 h bei dieser Temperatur gehalten. Die schwarze Lösung wird nach Abkühlen in 500 ml Eiswasser gegossen, mit Essigester (200 ml) verrührt, filtriert, geschüttelt und die Essigesterschicht, nach Waschen mit Wasser, mit 2 n Natronlauge extrahiert, wobei rasch gearbeitet werden sollte, und der alkalische Extrakt mit verdünnter Salzsäure sauer eingestellt.
Der ausfallende harzige Rückstand kann nochmals durch Lösen in Essigester und Extrahieren mit Natronlauge gereinigt werden. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Cyclohexan ergibt sich reine 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[y-(l-pyrrolyl)propyl]benzoesäure, Fp. 178-180°C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Amin wird aus der in Beispiel 2 beschriebenen 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-[ $-cyanäthyl] benzoesäure durch katalytische Hydrierung wie folgt erhalten: Das Nitrii (3,46 g) wird in 70 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst, 30 min lang mit einem Ammoniakdruck von 5 bar nachgesättigt und nach Zusatz von 1 g Raney-Nickel bei 70-80° C und einem Anfangs-Wasserstoff-Druck von 100 bar während 12 h hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und eingedampft. Nach Aufnehmen in wenig Wasser wird angesäuert, mit Essigester ausgeschüttelt und die saure wässerige Phase wiederum eingedampft, getrocknet und mit Äthanol extrahiert, der Äthanolextrakt auf 30 ml eingeengt und mit Äther versetzt: 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[y-aminopropyl] benzoesäurehydrochlorid kristallisiert aus, Fp. 259-262°C.
Beispiel 4:
3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[$- ( 1-pyrrolyl) isopropyl] benzoesäure
3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-aminoisopropyl]benzoesäure (9,7 g = 25 mmol) wird unter Stickstoff mit Hexamethylphosphor-säuretriamid ("Hexametapol"; 50 ml) Übergossen, auf 115°C erhitzt und mit 4,5 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran versetzt, 1 h bei dieser Temperatur gehalten, in 200 ml Eiswasser eingegossen, mit 2 n Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die von unlöslichen Anteilen abfiltrierte Essigesterlösung wird zweimal mit gesättigter Bi-carbonatlösung unter Zusatz von Kochsalzlösung extrahiert, die wässerige Phase wieder mit 6 n Salzsäure angesäuert, der Niederschlag nochmals in Essigester aufgenommen und die Lösung zur Trockene gebracht.
Das resultierende Harz wird durch Lösen in Essigester, Zusatz von Äther, Abfiltrieren unter Zusatz von Hyfio (Diatomeenerde) und Eindampfen gereinigt und aus Chloroform-Cyclohexan umkristallisiert: beigefarbene Blättchen vom Fp. 194-199°C.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten: 3-Sulfamoyl-
4-phenoxy-5-aminobenzoesäure [P.W. Feit, "J. Med. Chem." 14,432 (1971); 46,8 g] wird bei Raumtemperatur mit Eisessig (150 ml) übergössen und mit konzentrierter Salzsäure (36 ml) versetzt, wobei die Temperatur auf 30°C ansteigt. Die gelbrote Lösung wird auf 0-5°C abgekühlt, und unter Kühlung durch Zugabe einer Lösung von
10,5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser (30 min) diazotiert, noch 15 min nachgerührt und dann mit einem Guss zu einer Lösung von Methacrylamid (16,3 g = 195 mmol) in 120 ml Aceton gegeben, worauf die Temperatur auf 18°C ansteigt. Nach Zugabe von Kupfer-(II)-chloriddihydrat (7,5 g) in 10 ml Wasser wird die entstehende Suspension vorsichtig auf 35°C gebracht, wobei eine heftige Stickstoffentwicklung einsetzt, die durch Kühlung gebremst werden muss. Nach 10 min hört die Gasentwicklung auf, man rührt 15 min nach und dampft die Lösung im Vakuum ein. Man versetzt den Rück5
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stand mit 2 n Salzsäure und Essigester, filtriert, trennt die Phasen und dampft die Essigesterphase nach Waschen mit Wasser und Trocknen ein. Der Rückstand wird aus wenig Essigester umkristallisiert und mit Petroläther nachgewaschen: 3-Su(famoyl-4-phenoxy-5-[ $-chlor-isopropyl]benzoesäure, Fp. 233-237° C.
20,7 g dieser Verbindung werden in 60 ml Eisessig suspendiert, auf 85°C erhitzt, innerhalb 15 min mit 10 g Zinkstaub versetzt, wobei die Temperatur auf max. 105°C ansteigt. Nach weiterem Erhitzen auf 90° C (3 h) wird heiss filtriert, mit Eisessig nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der blassgelbe, zähe Rückstand wird mit Essigester extrahiert, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei Kristallisation eintritt: 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[$-carbamoylisopropyl] benzoesäure, Fp. 223-226°C.
Das vorstehende Amid (36,8 g = 0,0975 mol) wird bei Raumtemperatur in einer Mischung aus 800 ml Methanol und 100 ml Dioxan gelöst, nach Abkühlen auf 0°C mit Brom (23,4 = 7,45 ml = 0,146 mol) versetzt, noch 15 min bei 0-5° C nachgerührt, eine aus 9,2 g Natrium und 500 ml Methanol bereitete Natriummethylat-lösung zugefügt, worauf die Temperatur auf 15°C ansteigt, 30 min unter Rückfluss gekocht und im Vakuum eingedampft.
Der honigartige, hellgelbe Rückstand wird in 500 ml Eiswasser gelöst, mit 20 g Natriumbisulfit versetzt, mit 6 n Salzsäure angesäuert, wobei überschüssiges Schwefeldioxid entweicht, und der ausfallende farblose Niederschlag durch Ausschütteln in Essigester aufgenommen. Die Esterphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, filtiert, getrocknet und eingedampft. Der resultierende, nicht zur Kristallisation neigende Sirup, 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[$-(methoxycarbonylamino) isopropyl]benzoesäure, wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Das vorstehende Urethan (40,9 g) wird in 400 ml 2 n Natronlauge gelöst, auf 80°C erwärmt und 8 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Man kühlt ab, extrahiert mit Äther und säuert die wässerige Phase in der Kälte mit konzentrierter Salzsäure an. Die saure wässerige Phase wird durch Schütteln mit Essigester, Schütteln mit Aktivkohle und Filtrieren über Hyflo (Diatomeenerde) von organischen Verunreinigungen befreit, im Vakuum zur Trockene gebracht, zweimal mit wenig Äthanol und Benzol verrührt und eingedampft, zuletzt zweimal mit Äthanol ausgekocht und die vereinigten Äthanolextrakte auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf Kristallisation einsetzt:
3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5- ( ß-aminoisopropyl) benzoesäurehydrochlorid, oberhalb 275°C schmelzende Kristalle (aus Äthanol-Äther).
Beispiel 5:
3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[y-( 1-pyrrolyl)propyl]benzoesäure
1,86 g 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[y-aminopropyl] benzoesäurehydrochlorid werden unter Stickstoffschutz in 10 ml He-xamethylphosphorsäuretriamid ("Hexametapol") suspendiert, auf 110°C erhitzt und 0,7 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran unter Rühren zugegeben, worauf eine braune Lösung entsteht. Nach 1 h wird die Lösung abgekühlt und auf Eis gegossen, mit Essigester ausgeschüttelt, abfiltriert, die wässerige Phase nochmals mit Essigester extrahiert und die vereinigten Essigesterextrakte, nach Waschen mit Wasser und Trocknen, im Vakuum eingedampft. Das spontan kristallisierende Rohprodukt wird nochmals in Essigester aufgenommen, mit Petroläther versetzt, von braunen Flocken über Hyflo (Diatomeenerde) abfiltriert, das Filtrat eingeengt und durch vorsichtigen Zusatz von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Die schon recht reine Verbindung kann nochmals aus Chloroform-Cyclohexan umkristallisiert werden: Fp. 184-187°C(Zers.).
Das Ausgangsprodukt ist auf folgendem Wege zugänglich: 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-aminobenzoesäure [P.W. Feit, H. Braun, C. Kaergaard-Nielsen, "J. Med. Chem." 13,1071 (1970); 5,01 g = 20 mmol] wird mit 4,8 ml konz. Salzsäure und 20 ml Wasser versetzt, der entstehende Brei auf 3°C abgekühlt und mit 20 ml 1 n Natriumnitritlösung bei 0-5°C diazotiert, worauf die dünnflüssig gewordene
Suspension, nach insgesamt 30 min, mit einer Lösung von Acrylnitril (1,4 g = 1,74 ml = 26 mmol) in Aceton (25 ml) versetzt und die entstehende gelbe Lösung zunächst vorsichtig, dann mit einem Mal mit festem CuCl2 -2H20 (1 g) versetzt und langsam, unter starkem Rühren, auf 35°C erhitzt, worauf ziemlich plötzlich eine kräftige Stickstoffentwicklung einsetzt, die nach etwa 15 min beendet ist. Nach weiteren 15 min wird von Flocken abfiltriert, auf 5°C abgekühlt, worauf sich ein dunkles Harz am Kolbenboden absetzt, von dem die überstehende Lösung abdekantiert und das mit 30 ml Wasser verrieben wird. Nach Aufnehmen in 200 ml Essigester wird die Säure mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die Säure durch Ansäuern des Extraktes gefällt und wieder in Essigester aufgenommen. Die getrocknete Essigesterlösung wird zur weiteren Reinigung über eine Kolonne mit 35 g Kieselgel filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand weiterverarbeitet. Das vorstehende Rohprodukt von 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-( $-chlor-{i-cyanäthyl)benzoesäure (2,7 g = 8,35 mmol) wird in Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren portionenweise mit insgesamt 1,5 g Zinkstaub versetzt, wobei die Temperatur langsam ansteigt. Nach 20 min wird die Temperatur für 45 m in auf90-100°C angehoben, anschliessend die entstehende Suspension filtriert und der Niederschlag mit Eisessig nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert, auf ein kleineres Volumen eingeengt und zur Kristallisation gebracht. Die entstehende 3-Sulfamoyl-4-chlor-5-($-cyanäthyl) benzoesäure schmilzt bei 224-228°C. Diese Verbindung (72 g = 0,25 mol) wird unter Stickstoffschutz zu einer aus festem Natriumhydroxid (25 g = 0,625 mol), Wasser (30 ml) und Thiophenol (68,8 g = 63,7 ml = 0,625 mol) bereiteten Thiophenolatlösung gegeben und die entstehende Suspension durch Zugabe von 150 ml Texamethyl-phosphorsäuretriamid, wobei die Temperatur spontan auf über 100°C ansteigt, gelöst. Das Gemisch wird noch 5 h bei 110°C gehalten (Rückfluss) und dann in 300 ml Wasser gegossen, mit 6 n Salzsäure stark angesäuert (Kongorot), dreimal mit Essigester extrahiert, die Esterschicht abgetrennt und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, je zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt (überschüssiges Thiophenol verbleibt in der Esterphase), die vereinigten Bicarbonat- und Wasserphasen angesäuert, der ausfallende Niederschlag nochmals in Essigester aufgenommen, die Esterschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Beim Verreiben mit wenig Essigester kristallisiert
3-Sulfamoyl-4-phenylthiox-S-[$-cyanäthyl]benzoesäure, blassgelbe Kristalle aus Essigester-Äther, Fp. 179-181°C.
Das vorstehende Nitrii (34,3 g = 0,0946 mol) wird in Eisessig (350 ml) über vorhydriertes Platinoxid (6 g) bei Normaldruck innerhalb 74 h hydriert, wobei der Katalysator in drei gleichen Anteilen: vor der Hydrierung, nach Aufnahme von 2% und nach Aufnahme von 74% der theoretischen Wasserstoffmenge zugesetzt wird. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat mit überschüssiger 6 n Salzsäure versetzt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal in Äthanol und Benzol aufgenommen und zur Trockene gebracht; braune Kristalle, die mit Methanol ausgekocht und aus Äthanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert werden: 3-Sulfamoyl-
4-phenylthio-5-[y-aminopropyl] benzoesäurehydrochlorid,
Fp. >300° C (Zers.).
In analoger Weise lässt sich die 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[ß-l-pyrrolyläthyl]benzoesäure, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigester-Chloroform-Petroläther bei 191-193°C schmilzt, herstellen.
Beispiel 6:
3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5- (2,5-dimethyl-l-pyrrolyl) benzoesäure
Die Mischung von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-aminobenzoesäure (1,54 g = 5 mmol; P.W. Feit, "J. Med. Chem." 14,432 (1971)], Acetonylaceton (0,57 g = 5 mmol) und 10 ml Eisessig wird unter N2 30 min unter Rückfluss erhitzt, die rote Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, durch Zusatz von Benzol und Abdampfen azeotrop
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von Eisessig- und Wasserresten befreit, der Rückstand in Aceton, mii Kieselgel aufgekocht, fein filtriert, die Lösung auf 50 ml eingeengt und nach Zusatz von 50 ml Essigester im Vakuum von Acetonresten befreit, worauf Kristallisation eintritt. Nach Wiederholung der Reinigungsprozedur resultieren beigefarbene Kristalle vom Fp. 283-286°C (Zers.).
Beispiel 7:
3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ $-(2,5-dimethyl-l-pyrrolyl)äthyl[benzoesäure
Ein Gemisch von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[ß-aminoäthyl]
benzoesäure (5,0 g = 1,35 mmol; Herstellung siehe Beispiel 3), 1,85 g Acetonylaceton (1,85 g, ca. 16,2 mmol) und Hexamethylphosphor-säuretriamid (Hexametapol; 25 ml) wird unter N2 in einer durch Umkleiden mit Alufolie gegen Lichteinfall geschützten Apparatur s 30 min auf 100°C erwärmt und die Reaktionslösung, immer unter strengem Lichtausschluss, wie folgt aufgearbeitet: Eingiessen in Eiswasser (50 ml), Extrahieren mit Essigester, Waschen mit Wasser, Trocknen, Filtrieren und Eindampfen. Das Rohprodukt wird unter Zusatz von Aktivkohle auch Chloroform-Cyclohexan umkristal-io lisiert und ergibt hellorangefarbene, lichtempfindliche Kristalle, Fp. >210°C (Zers.).
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Claims (3)

  1. 628622
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 3-Sulfamoyl-5-pyrrolylalkylbenzoesäuren der Formel I
    f\
    (I)
    L-N-SO, Z H
    / ^ / \
    COOH
    worin R.! einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, X Sauerstoff oder Schwefel, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Oxaniederalkyl oder einen Arylrest, Py einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest, und n ganze Zahlen von 0 bis 4 bedeuten, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II
    Rr\A
    î M
    C H„ -R Tn 2n o
    (II)
    und ihre Salze herstellt, worin Py gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl substituiertes 1-Pyrrolyl, n eine ganze Zahl von 1 bis 4, R, Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl oder Halogenphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel und R2 Wasser-s Stoff, Niederalkyl oder Oxaniederalkyl bedeuten.
  2. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -9, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[Y-(l-pyrrolyl)propyl]-benzoesäure oder ein Salz davon herstellt.
  3. 12. Verfahren nach einem der Anspräche 1-9, dadurch gekenn-lo zeichnet, dass man 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[ß-
    (l-pyrrolyl)äthyl]benzoesäure oder ein Salz davon herstellt.
CH1630976A 1976-12-24 1976-12-24 Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren. CH628622A5 (de)

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