Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo róz¬ ne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R* oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X ozna¬ cza jedna z grup O—R4, S—R4, SO—R4, gdzie R4 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez chlo¬ rowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloaminowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa a 1—3 atomach wegla, A oznacza ewentualnie nienasycony lancuch alkilenowy o 2—3 atomach wegla, który moze byc podstawiony przez atpmy chlorowca i/albo przez ewentualnie roz¬ galeziony nizszy alkil, oraz ich farmaceutycznie nieszkodliwych soli z zasadami albo kwasami.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku przewyzszaja wyraznie podobne, znane wczesniej zwiazki np. z opisu patentowego PRL nr 84 447, w ich dzialaniu salidiuretycznym. Z przeprowa¬ dzonych badan wynika, ze z jednej strony tak zwana wartosc Lipschitz a dla diurezy, z drugiej strony wydzielanie jonów sodu i chloru w pro¬ duktach otrzymanych sposobem wedlug wynalazku sa wyraznie korzystniejsze niz w przypadku wczes¬ niej znanego zwiazku, który znany jest jako „Bu- metanide" /kwas 3-n-butyloamino-4-fenoksy-5-sul- famylo-benzoesowy/ i stanowi produkt handlowy.Niepozadane wydzielanie jonów potasu, podobnie jak w znanym wczesniej zwiazku, jest równiez stosunkowo bardzo niewielkie.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa dlatego cennymi srodkami salidiuretyczny- mi.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze po¬ chodne kwasu 5-chlorowcosulfonylobenzoesowego o ogólnym wzorze 2, w którym Rf, A i X maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlo¬ rowca, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, i ewentualnie wolne kwasy karboksylowe pod¬ daje sie estryfikacji albo estry hydrolizuje sie do kwasu i ewentualnie kwasy karboksylowe o wzo¬ rze 1, w którym R*=H, przez traktowanie zasa¬ dami albo kwasami przeprowadza sie w ich far¬ maceutycznie dopuszczalne sole.Zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze CH=CH, otrzymuje sie poddajac zwia¬ zek o wzorze 2, w którym A oznacza grupe o wzo¬ rze —CH2—CH—Cl, reakcji z aminami o wzorze 3, i w zwiazkach o wzorze 1 wprowadza sie wiaza¬ nia podwójne przez reakcje eliminacji.Zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza fenyl podstawiony przez grupe OH otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze 2, gdzie grupa OH jest zabezpieczona grupa ochronna, z aminami o wzorze 3 i uwolnienie grup hydroksylowych przez odszczepienie grupy ochronnej.Zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza gru^i, 106 070m 070 3 SO—R4 otrzymuje sie, poddajac reakcji zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe —SR4, z aminami o wzorze 3 i utlenia sie grupe fenylo- tio do fenylosulfinylo.Zwiazki o wzorze 1, w którym co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza rodnik alkilowy, otrzymuje sie przez poddanie reakcji zwiazków o wzorze 2 z aminami o wzorze 3, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub naj¬ wyzej jeden z podstawników oznacza rodnik al¬ kilowy, i poddaje sie alkilowaniu w grupie sul- temylowej.Korzystne zwiazki wytworzone sposobem we- lug wynalazku stanowia te, w których rodniki R1 i R2 oznaczaja wodór, albo w przypadku gdy R1—H, R2 moze równiez oznaczac nizszy alkil, R3 oznacza wodór, nizszy alkil, X oznacza grupe —OR4, —SR4, —SOR4, przy czym R4 ma szczególne znacze¬ nie jako rodnik fenylowy, i rdzen fenylowy moze byc równiez podstawiony we wszystkich mozliwych polozeniach jednokrotnie albo kilkakrotnie np. przez grupy Cl, OH, CFs, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkU Q 1—3 atomach wegla* przez gru¬ pe alkiloaminowa, dwualkiloaminowa albo alkoksy- lowa o ]—12 atomach wegla, i A oznacza ewen¬ tualnie nienasycony lancuch alkilenowy o 1—2 ato¬ mach wegla, który moze byc podstawiony jedno- albo kilkakrotnie przez atomy chlorowca, albo niz¬ szy alkil.Potrzebne w sposobie pochodne kwasu 5-chlo- rowcosulfonylobenzoesowego. o wzorze 2 otrzymuje sie róznymi sposobami, np. z pochodnych kwasu aminobenzoesowego o wzorze 4 odpowiednio do kolejnosci reakcji znanej wedlug Meerwein's, w g&9*$b opisany w J. pr, flf 15.S, 351 /1939/ lub opisu patentowego RFN nr 859 461 przez dwuazo- w^nie i obróbke zwiazku dwuazoniowegp za po¬ moca $Q| i kwasu solnego /por. przyklad Id/.Pochodne kwasu chlorowcosulfonylobenzoesowego poddaje sie w znany sposób reakcji z aminami o wzorze 3 z utworzeniem produktów koncowych p wzorae \.Reakcje przeprowadza sie albo w obecnosci roz- auczpealnika z nadmiarem aminy, albo z cieklym ae&oniakiem. gtps.pwane jako substancje wyjsciowe pochodne kwasw aapaineienzoe^owego o wzorze 4 otrzymuje Sie cóznymi, sposobami, np. ?e znanych z literatu¬ ra pochodnych kwasu anunonitrobenzoesowego o wzprze 5 wedlug zalaczonego schematu 1, pod¬ dajac reakcji te zwiazki z pochodnymi kwasu kar- boksylowego P wzprze 6, w których Z oznacza tien, albo 2 atomy wodoru i L oznacza „leaving- -group", i nastepnie powstale zwiazki o wzorze 7 redukuje sie za pomoca borowodorów albo kom¬ pleksowych borowodorków w obecnosci kwasów Lewis'a z utworzeniem estrów kwasu nitrobenzo- aspwegp o wzorze 8. Nastepnie redukuje sie grupe nrtrpwa, korzystnie przez katalityczne uwodornie¬ nie w obecnosci niklu Raney'a, albo innymi zna¬ nymi metodami redukcji.Szczególnie korzystnie mozna wytwarzac zwia¬ zek o wzorze 4 w sposób przedstawiony w sche¬ macie 2.Przy redukcji 3-amidozwiazków, w których Z=0, 40 50 55 60 lub 3-imidozwiazków, w których Z=2H, o waofze 9 stosuje sie jako srodki redukujace komplekso¬ we borowodorki albo boroetan w pbecnojci kwa¬ sów Lewis'a. Warunki redukcji odpowiadaja wa¬ runkom opisanym w opisie patentowym nr /zgl.P 179 894/. Przy redukcji laktamów o wzorze 9, w których Z=2H, mozna stosowac boroetan w obec¬ nosci kwasów Lewis'a. Imidy w których Z=0, wymagaja natomiast dla uzyskania dobrej wydaj¬ nosci zastosowania kompleksowych borowodorków w obecnosci kwasów Lewis'a. Srodki redukujace mozna wprowadzac do mieszaniny reakcyjnej przy zachowaniu odpowiednich srodków ochronnych, jak np. przez zastosowanie azotu jaka gazu obojetne¬ go. Przy zastosowaniu boroetanu prpstsze Jest przeprowadzenie reakcji przez pobranie gp w rozpuszczalniku i zastosowanie tego roztworu do redukcji. Jako rozpuszczalniki stosuje sie szcze¬ gólnie etery, np. czterowodorofuran albo eter dwu- etylenoglikolodwumetylowy.Jako kompleksowe borowodorki boru stosuje sie np. boroniany metali alkalicznych takie jak boro¬ wodorek litu, borowodorek sodu albo borowodo¬ rek potasu albo boroniany metali ziem alkalicz¬ nych, jak borowodorek wapnia, lecz takze boro¬ wodorek cynku albo borowodorek glinu. Te bo¬ rowodorki redukuja przy dodaniu kwasów Lewis'a obecne w uzytych czasteczkach grupy amidowe lub imidowe, nieoczekiwanie bez istotnego atako¬ wania funkcji estru kwasu karboksylowego.Jako kwasy Lewis'a wedlug wynalazku stosuje sie szczególnie chlorek glinu, czterochlorek tyta¬ nu, czterochlorek cyny, chlorek kobaltawy, chlo¬ rek zelazowy, chlorek rteciawy, chlorek cynku i tróijfluorek boru i jego addukty, jak np. eterat trójfluorku boru. Istnieje przy tym mozliwosc, ze przy reakcji eteratu trójfluorku boru np. z boro¬ wodorkiem sodu moze powstac boroetan in situ /por. Fieser, Fieser, Reagents for Organie Synthe- sis, John WUey and Sons, Inc., Nowy Jork, tom 1, str. 199/.W celu uzyskania szczególnie wysokiej przemia¬ ny i szczególnie czystych produktów koncowych korzystne jest umieszczenie kwasu Lewis'a razem ze zwiazkami wyjsciowymi i wprowadzenie kom¬ pleksowego borowodorku.Szczególnie korzystne jest stosowanie kwasu Lewis'a w nadmiarze kompleksowego borowodorku w ilosci co najmniej stechiometrycznej, w odnie¬ sieniu do redukowanej grupy amidowej.Uzyskuje sie tak dobre wyniki, jesli np. w przypadku czterochlorku tytanu dodaje sie trzy¬ krotna ilosc stechiometryczna NaBH4, podczas gdy przy zastosowaniu eteratu trójfluorku boru mozna stosowac kompleksowy borowodorek w ilosci stechiometrycznej w odniesieniu do kazdorazowo redukowanej liczby grup amidowych.Dla przeprowadzenia redukcji nie ma znacze¬ nia, czy redukowane substancje o wzorze 9 za¬ stosuje sie w postaci imidozwiazków, w których Z=0 czy amidozwiazków, w których Z=2H, Imi- dozwiazki przechodza nieoczekiwanie W reakcji jednonaczyniowej bezposrednio w pochodne kwasu benzoesowego o wzorze 4. Redukcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki stosu-106 070 Je sie np. etery jak czterowodorofuTan albo eter dwuetylenoglikolodwumetylowy /diglymu/. Roz¬ puszczalnik, w którym przeprowadza sie reduk¬ cje, moze byc taki sam jak ten, w którym roz¬ puszczony jest redukujacy, moze sie jednak takze i od niego róznic.Redukcje mozna przeprowadzic w szerokim za¬ kresie temperatur. Redukcje mozna przeprowadzic w temperaturze pokojowej albo nieco podwyzszo¬ nej. Podczas gdy drugorzedowe amidy reaguja ko- u rzystnie w lekko podwyzszonej temperaturze, 40— —6Ó°C, z boroetanem, a laktany z boroetanem i kwasem Lewis'a, redukcja za pomoca komplekso¬ wych borowodorków i kwasów Lewis'a zwlaszcza w przypadku imidów zachodzi czesto juz bardzo ii korzystnie w zakresie temperatur 0—20°C. Jesli stosuje sie dluzszy czas trwania reakcji, to mozna przeprowadzic redukcje równiez w niskiej tempe¬ raturze. Czas trwania redukcji zalezy od uzytych skladników reakcji i wybranej temperatury. to W dolaczeniu do sposobu wedlug wynalazku, to znaczy reakcji zwiazków o wzorze 2 z aminami, mozna ewentualnie przeksztalcac podstawnik A przez wprowadzenie wiazania podwójnego, odszcze- pic grupe ochronna, która chronila w podstawni- 21 ku R4 grupe OH, utlenic grupe SR4 do grupy SOR* albo poddac alkilowaniu grupe NH, grupy sul- famylowej.Jesli otrzymano najpierw wolne kwasy karbo¬ ksylowe o wzorze 1 przez zastpsowanie odpowied- *• nich zwiazków wyjsciowych, to mozna je przepro¬ wadzic w znany sposób w estry. Do tego celu stosuje sie alkohole o wzorze R*OH lub ich funkcjonalne pochodne albo przeprowadza sie estryfikacje w inny, znany z literatury sposób. w Odwrotnie mozna najpierw otrzymane estry kwa¬ su karboksylowego o ogólnym wzorze 1 przepro¬ wadzic w odpowiednie wolne kwasy karboksylo¬ we. Do tego celu stosuje sie w szczególnosci hy¬ drolize albo w odpowiednich przypadkach równiez 4i hydrogenolize albo inne reakcje eliminacji. Tak np. mozna estry akilowe rozszczepiac przez alka¬ liczna hydrolize, albo estry IH-rzed. butylowe przez odszczepienie izobutylenu przy traktowaniu kwasem trójfluorooctowym. 4* Wolne kwasy karboksylowe mozna przeprowa¬ dzic przez reakcje z odpowiednimi zasadami jak wodorotlenki albo weglany metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych albo amonu w ich far¬ maceutycznie tolerowane sole. Mozliwe jest wresz- ,0 cie otrzymanie zwiazków wedlug wynalazku o wzorze 1 w ten sposób, ze w ostatnim stopniu re¬ akcji uwalnia sie jedna ze znanych grup ochron¬ nych dla grup hydroksylowych, aminowych albo merkapto, przy czym np. acylowane grupy hy- w droksylowe hydrolizuje sie w znany sposób. Cirupy Ochronne grup hydroksylowych, aminowych albo merkapto sa w szczególnosci potrzebne przy wy¬ twarzaniu substancji wyjsciowych o wzorze 7 al¬ bo 9, aby uniknac acylowania z pochodnymi kwa- *• su karboksylowego w niepozadanych miejscach.W tym przypadku redukcje wedlug wynalazku przeprowadza sie czesto z chronionymi zwiazkami hydroksylowymi, aminowymi albo merkapto i do¬ piero w dolaczeniu do redukcji przeprowadza sie w odszczepienie grupy ochronnej w sposób wyzej opisany.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac wiele wysokoskutecznych srodków farmaceutycz¬ nych, w szczególnosci moczopednych i leczniczych, z których niektóre wymieniono ponizej.Kwas 3-N-pirolidyno-4-p-chlorofenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-metylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/3'-metylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2'-metylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2',4'-dwumetylofenoksy/- -5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/3',5'-dwumetylofenoksy/- -5-sulfamylobenzoesowy^ kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-hydroksyfenoksy/-5-sul- famyloberizoesowy, kwas 3-N^pirolidyno-4-/4'-metoksyfenoksy/-5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4/-propylofenokS3n/*5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N^pirolidyno-4-fenylotio-5-sulfamylobenzo- esowy, { kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-dwumetyloaminofenok- sy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-fenylosulfinylo-5-sulfamy- lobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-chloro-5-sulfamy- lobenzoesowy, kwas 3-NV3-metylopirolidyno/-4-p-chlorofenoksy- -5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-metylofenok- sy,/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/3'-metylofenok- sy/-5-sulfamylobenzoesowy; kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/2'-metylofenok- sy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/2',4'-dwumetyl- lofenoksyi/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/3',5'-dwumetylo- fenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-hydroksyfe- noksy/^5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-metoksyfe- noksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-propylofenok- sy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-fenylotio-5-sulfa- mylobenzoesowy. kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-dwumetylo- aminofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-fenylosulfinylb-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,3-dwumetylopirolidyno/-4-fenoksy-5- -sulfamylo-benzoesowy, kwas 3-N-/3,3-dwumetylopirolidyno/-4-/4'-metylo- fenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-i/3,4-dwumetylopirolidyno/-4^fenoksy-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,4-dwumetylopirolidyno/-4-/4'-nietylQ- fenoksy/-5-culfamylol?enzoe§owy?146 OTO kw«s 3-N-A S-pirolino-4-fenoksy-5-^uliamyloben2o- esowy, kwas 3-N-A 3*pirolino-4-/4'-metylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-A 3-pirolino-4-/4'-chlorofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-A 3-pirolino-4-benzylo-5-sulfamylobenzo- esowy, kwas 3-N-/3-chloropirolidyno/-4-fenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-bromopirolidyno/-4*fenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-p-chlorofenoksy-5*sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-metylofenoksy/-5*sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/3'-metylofenoksy/*5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-^2,-nietylolenok8y/'fc5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/2',4'-dwumetylofenoksy/-3- -sulfamylobemoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4y3',5'-dwumetylofenoksy/- -B-sulf&mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-hydroksyfenoksy/-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-propylofenoksy/-5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-fenylotio-5-sulfamyloben- zoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-dwumetyloaminofenok- sy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-fenylosulfinylo/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-metoksyfenoksy/-5-sul- famylobenzoesowy.W wyliczonych powyzej zwiazkach wedlug wy¬ nalazku moze byc np* w kazdym zwiazku równiez w miejsce czesci wyrazu „5-sulfamylo-" wstawio¬ na nastepujaca czesc wyrazu: „5-N-metylosulfamy- lo" i „5-N-etylosulfamylo".Powyzsze zestawienie zawiera podstawione kwa¬ sy benzoesowe o ogólnym wzorze 1. Aktualne sa np. równiez wszystkie wyzej wymienione produkty procesu, w których zamiast koncówki „kwas ben¬ zoesowy" sa nastepujace czesci wyrazu; ester me¬ tylowy kwasu benzoesowego, ester etylowy kwasu benzoesowego, ester III-rzed. butylowy kwasu ben¬ zoesowego.Pochodne kwasu sulfamylobenzctesowego wedlug wynalazku o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie tolerowane sole stanowia cenne Srodki moczopedne i lecznicze, które jako srodki farmaceutyczne moz¬ na stosowac w leczeniu ludzi i w weterynarii.Zwiazki wedlug wynalazku podaje sie w daw¬ kach 0,S—100 mg w kapsulkach, drazetkach, ta¬ bletkach albo w roztworach z róznymi dodatkami '.dojelitowe np. doustnie za pomoca sondy lub itp. albo pozajelitowo /iniekcja do ukladu naczyniowe¬ go, np. dozylnie lub tez iniekeja do umiesnienia albo pod skóre itp-/. Nadaja sie one do leczenia chorób obrzekowych, jak obrzeków wywolanych choroba serca, nerek albo watroby i innych tego rodzaiu zjawisk przypisywanych zaklóceniom ukla¬ du wodnego i elektrolitycznego.Zwiazki mozna stosowac same albo w kombina¬ cji z innymi substancjami dzialajacymi leczniczo- -mocHopednie równiez o innym rodzaju dzialania, albo z róznymi innymi lekarstwami, oddzielnie, s alternatywnie albo w kombinacji. W szczególnosci nalezy wymienic SPIRÓNOLACTON, T&IAMTE- REN AMILORID i inne zatrzymujace K zwiazki alternatywnie z dlugo dzialajacymi srodkami lecz- nicso-moczopednymi typu CHLORTHATLIDÓ^u io lub innymi razem albo oddzielnie ze zwiazkami zawierajacymi potas substytuujacymi strate K+, obserwowana przy leczeniu srodkami leczniczymi moczopednymi /sole lub tp./.Przyklad I. Kwas S-/l-pirolidynyloy-4-ftliek- s?-5-8ulfamylo-b«nzoesowy. a/ Ester metylowy kwasu 3-N^ttkcynimi*to-4*tt- nófcsy-8*nitrt)*tehzo^ówegó. 105 g fcstfu metylo¬ wego kwaSU 3-^minó^4*fen^My-B*nitfe^ftr^ó18W9We- go miesza sie z lift g bezWddnike. kw&sti burszty¬ nowego i mieszajac ogrywa w elagU 1 godain W temperaturze iW^, mieszanine reakcyjna wpro¬ wadza Sie, mieSzfcjae, do 8 litrów wbdjr 1 pt pew¬ nym czafcle ekstrahuje chlorkiem tftetytentf* Paae ^ organiczna wyodrebnia sie, feuszy i z&tit&L Pozo¬ stalosc po przekrystaiizówAnili z fttetaftoltt daje zadany zwiazek o temfcerattirze topnienia 152*- —i54*C z bartlzo dóbr* wyddJnoScia. b/ Ester metylowy kwasu 3-/l-pirolid$hiyip/*4-te- jo noksy-5-riitróberizós§owcgb. ttóztwof 44,4 z estru otrzymanego wedlug a/ W 30Ó nil digfymu w &tfeió- sferze azótu poddaje sie reakcji, mieszajac, w temperaturze 0dC z 34 g eteratu trójfluórkU boru i nastepnie z roztworem 6,2 g NafiH^ w Sftft fnl dlglymu, przy czym Utrzymuje si£ tempferattrrt* po¬ nizej + 15ÓC. Po uplywie nastepnej UoAzlnf dodaje sie kroplami wode. Pó zakonczeniu WJteteptijacej przy tym reakcji egzotermicznej dflddje sie 5(H) mi wody. Wydziela sie przy tym zadarty zwiazek w 4o postaci pomaranczowo zabarWiohyfch igiel o tem¬ peraturze topnienia lift—12Ó°C i fear"dzb dobra wy¬ dajnoscia. c/ Ester metylowy kwasu 3-/l-piroiidynylo/-4- fenoksy-5-amino-benzoesowego. Roztwór 56 g otrzy- 45 manego wedlug b/ estru metylowego kwasu nitró- benzoesowego w 500 ml dioksanu poddaje sie u- wodofnieniu katalitycznemu z dodatkiem niklu Raney'a. Po zakonczeniu pobierania wodoru saczy sia i przesacz zateza. Pozostalosc daje po przekry- 50 stalizowaniu z metanolu zadany zwiazek w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze tepnienia 153—156aC z bardzo dobra wydajnoscia. . d/ Ester metylowy kwasu 3-/l-pirolidynylo/-4- -fenoksy-5-chlorosulfonyio-benzoesowego. Roztwór 55 24,3 g aminoestru, otrzymanego wedlug c/, w 150 ml stezonego kwasu solnego oziebia sie do tem¬ peratury —5°C? i dwuazuje za pomoca roztworu ,46 g lJaNOt w 40 ml wody, przy czym utrzy¬ muje sie temperature ponizej +5°C.•• Po uplywie 15 minut iasriobrunatiiy roztwórf soli dwuaizóniowej wprowadza sie do miesztofny skla¬ dajacej na z 7,8 g dwuWódzianU chlorku mietfzitf- wa#9# %* ml stezonego kwasu solnego i 200 ml na¬ syconej fwtwotU SO* w kwasie* octowym lódo- M watym w tanpeoraftorzg 0°Gr Po zfdioncfceniu Wy-106 070 9 10 dzielania gazu miesza sie jeszcze dodatkowo w ciagu krótkiego czasu, nastepnie mieszanine reak¬ cyjna zadaje sie woda i wytracony sulfochlorek przemywa sie dwukrotnie woda, suszy i zateza.Pozostaly olej przy zadaniu eterem dwuizopropy- lowym daje zadany zwiazek o temperaturze top¬ nienia 108—112°C z dobra wydajnoscia. e/ Ester metylowy kwasu 3-,/l-pirolidynylo/-4- -fenoksy-5-sulfamylo-benzoesowego. ,0 g estru metylowego kwasu 5-chlorosulfamy- lobenzoesowego, wytworzonego wedlug d/, wpro¬ wadza sie w temperaturze pokojowej porcjami, mieszajac, do mieszaniny skladajacej sie ze 150 ml chlorku metylenu i 75 ml 25%-go amoniaku, mie¬ szanine dodatkowo miesza sie w ciagu godziny, oddziela faze organiczna, przemywa dodatkowo woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza. Pozo¬ staly olej przekrystalizowuje sie z metanolu, otrzy¬ mujac ester kwasu 5-sulfamylobenzoesowego o tem¬ peraturze topnienia 186—188°C z bardzo dobra wydajnoscia.Zmydianie estru z utworzeniem kwasu 3-/l-pi- rolidynylo-4-fenoksy-5-sulfamylo-benzoesowego przeprowadza sie w znany sposób za pomoca roz¬ cienczonego lugu sodowego. Temperatura topnie¬ nia 227—2z8°C.Przyklad II. Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fe- noksy-5-sulfamylobenzoesowy. a/ Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-nitroben- zoesowy. 50 g estru metylowego kwasu 3-/l-piroli- dynylo/-4-fenoksy-5-nitrobenzoesowego, wytworzo¬ nego wedlug przykladu XXXIV, stopien b/, pod¬ daje sie zmydleniu w wysokiej temperaturze za pomoca rozcienczonego lugu sodowego.Pomaranczowo-czerwony roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie za pomoca CH2C12, nastepnie zakwasza sie faze wodna za pomoca stezonego kwasu sol¬ nego. Wyodrebnia sie zadany kwas w postaci ja- snozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 228—230°C. b/ Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-amino- benzoesowy. 32,8 g kwasu nitrobenzoesowego, wy¬ tworzonego wedlug a/, rozpuszcza sie w roztwo¬ rze 8 g NaOH w 200 ml wody, oziebia do tempe¬ ratury 0°C i zadaje roztworem 90 g podsiarczynu sodowego w 380 ml wody, przy czym utrzymuje sie temperature ponizej 10°C. Zabarwiony najpierw czerwono-pomaranczowo roztwór przybiera barwe jasnozólta. Roztwór miesza sie dodatkowo w ciagu 1 godziny bez oziebiania, nastepnie zakwasza ste¬ zonym kwasem solnym do pH 1 i zateza do roz¬ poczecia krystalizacji. Otrzymuje sie chlorowodorek zadanego kwasu aminobenzoesowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 245—247°C.Jesli podsiarczyn zawiera siarczan, to otrzymuje sie juz przed zatezeniem wodnego roztworu od¬ powiedni siarczan w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 175—176°C.Z obydwóch mozna otrzymac wolna zasade o temperaturze topnienia 100—103°C przez zobojetnie¬ nie roztworu wodnego do pH 4—4,5. c/ Kwas 3-/lHpirolidynylo/-3-fenoksy-5-chlorosul- fonylo-benzoesowy. Roztwór 8,35 g chlorowodorku le 40 55 60 65 kwasu aminobenzoesowego, wytworzonego wedlug b/, w 25 ml stezonego kwasu solnego dwuazuje sie w temperaturze 0°C za pomoca roztworu 1,75 g azotynu sodu w 15 ml wody, przy czym utrzymuje sie temperature ponizej +5°C. Po uplywie 15 mi¬ nut roztwór soli dwuazoniowej, mieszajac, wpro¬ wadza sie do oziebionej do temperatury 0°C mie¬ szaniny, skladajacej sie z 2 g dwuwodzianu dwu- chlorku miedzi, 2 ml stezonego kwasu solnego i ml nasyconego roztworu SO£ w kwasie octo¬ wym lodowatym. Po zakonczeniu pienienia mie¬ sza sie jeszcze dodatkowo w ciagu 30 minut* na¬ stepnie mieszanine reakcyjna zadaje sie 150 ml wody i kilkakrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fa¬ ze organiczna przemywa sie woda, suszy, zateza i otrzymuje sie po dodaniu eteru i heksanu kry¬ staliczny sulfochlorek o temperaturze topnienia 163—165°C.Jesli stosuje sie siarczan kwasu aminobenzoeso¬ wego, to otrzymuje sie ten sam sulfochlorek z nie¬ co mniejsza wydajnoscia. d/ Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-sulfamy- lobenzoesowy. 7,6 g pochodnej chlorosulfonylu, wytworzonej wedlug c/, wprowadza sie do 15 ml cieklego amoniaku. Ambniak odparowuje sie w temperaturze pokojowej i pozostalosc pobiera sie w niewielkiej ilosci wody. Roztwór saczy sie i do¬ prowadza za pomoca stezonego kwasu solnego do pH 1. Przy tym zadany kwas sulfamylobenzoesowy otrzymuje sie w postaci brunatnawo zabarwionych krysztalów, które po przekrystalizowaniu z meta- nolul/wody wyodrebnia sie w postaci bladozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 255°C.Przyklad III. Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fe- noksy-5-sulfamylobenzoesowy. a/ Ester metylowy kwasu 3,5-dwunitro-4-fenok- sy-benzoesowego. 30 g kwasu 3,5-dwunitro-4-fe- noksybenzoesowego w 200 ml metanolu zadaje sie 3 ml stezonego kwasu siarkowego i gotuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika pobiera sie pozostalosc w octanie etyluT slady nieprzereagowanego kwasu u- suwa sie za pomoca rozcienczonego roztworu wo¬ doroweglanu sodu. Po wysuszeniu roztworu w octanie etylu odparowuje sie rozpuszczalnik, pozo¬ stalosc przekrystalizowuje z octanu etylu/metano¬ lu. Otrzymuje sie zadany ester o temperaturze topnienia 171—173°C z bardzo dobra wydajnoscia, b/ Ester metylowy kwasu 3,5-dwuamino-4-fenok- sy-benzoesowego. 25 g estru metylowego kwasu 3,5-dwunitro-4-fenoksy-benzoesowego rozpuszcza sie w 250 ml estru etylowego kwasu octowego, zadaje sie 10 g niklu Raney'a i poddaje uwodor¬ nieniu. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru od¬ sacza sie katalizator, usuwa rozpuszczalnik, przy czym krystalizuje pozostaly olej. Surowy produkt mozna bezposrednio poddawac dalej reakcji albo przekrystalizowac z metanolu/wody, przy czym o- trzymuje sie ester dwuaminowy w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 140—142°C z doskonala wydajnoscia. Alternatyw¬ nie mozna przeprowadzic równiez uwodornienie w autoklawie w temperaturze 50°C i pod cisnieniem 100 atn. Czas reakcji wynosi wtenczas 3—5 go¬ dzin, zaleznie od aktywnosci niklu Raney'a,106 070 u c/^Ester metylowy kwasu 3-sukcynyloamino-4- -fenoksy-5-amino-benzoesowego. 30 g estru mety¬ lowego kwasu 3,5-dwuamino-4-fenoksy-benzoesowe- go, mieszajac, w 300 ml chloroformu albo chlorku metylenu, miesza sie z 12,8 g bezwodnika kwasu 5 bursztynowego w temperaturze pokojowej w ciagu 8 godzin, przy czym wytraca sie zadany ester metylowy kwasu benzoesowego jako bezbarwny osad. Wydzielone krysztaly wyodrebnia sie, prze¬ mywa dodatkowo chloroformem i przekrystalizo- 10 wuje z metanolu. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 3-sukcynyloamino-4-fenoksy-5-amino-benzo- esowego w postaci bezbarwnych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 190—192°C. d/ Ester metylowy kwasu 3-/l-sukcynimido/-4- 15 -fenoksy-5-amino-benzctesowego. 30 g estru mety¬ lowego kwasu 3-sukcynyloamino-4-fenoksy-5-ami- no-benzoesowego wprowadza sie do mieszaniny, skladajacej sie z 260 ml kwasu ortofosforowego i 00 g P205, ogrzewa w ciagu 2 godzin w tempera- 20 turze 50°C, nastepnie oziebia i wprowadza do 750 ml wody. Wyodrebnia sie wytracony ester mety¬ lowy kwasu 3-/sukcynimido/-4-fenoksy-5-aminoben- zoesowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 200—201°C, prawie z ilos- 2s ciowa wydajnoscia. e/ Ester metylowy kwasu 3-/l-pirolidynylo/-4- -fenoksy-5-aminobenzoesowego. Roztwór 24 g estru metylowego kwasu 3-/l-sukcynimido/-4-fenoksy-5- -aminobenzoesowego w 180 ml diglymu zadaje z% sie 20 g eteratu trójfluorku boru i oziebia do temperatury 10°C. Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie, oziebiajac, roztwór 5,7 g NaBH4 w 125 ml diglymu, tak aby temperatura nie wzrosla powyzej 15°C. Po zakonczeniu dodawania miesza 35 sie dodatkowo w ciagu 1 godziny i nastepnie mie¬ szanine reakcyjna rozklada sie ostroznie za pomo¬ ca 300 ml wody. Wytracona substancje stala wy¬ odrebnia sie i przekrystalizowuje z metanolu. Wy¬ odrebnia sie ester metylowy kwasu 3-/l-pirolidy- 40 nyIo/-4-fenoksy-5-amino-benzoesowego o tempera¬ turze topnienia 15*—156°C z doskonala wydajnos¬ cia. f/ Kwas 3-/lnpirolidynylo/-4-fenoksy-5-sulfamy- lobenzoesowy. Powtarza sie kolejnosc reakcji po- 45 dana w przykladzie I d. Otrzymuje sie poprzez ester metylowy kwasu 3-/l-pirolidynylo/-4-feiioksy- -5-chIorosulfonylo-benzoesowego przez reakcje ze stezonym amoniakiem zadany ester metylowy kwa¬ su 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoe- 50 sowego o temperaturze topnienia 180—188°C, któ¬ ry przez ogrzewanie z lugiem sodowym i nastep¬ nie zakwaszenie mozna przeprowadzic w zadany kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-sulfamyloben- zoesowy o temperaturze topnienia 226—228°C.Przyklad IV. Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fe- nok&y-5-sulfamyiQbenzoesowy. Powtarza sie kolej¬ nosc reakcji podana w przykladzie III do kwasu 3-sukcynyloamino-4-fenoksy-aminobenzoesowego. #0 Nastepnie miesza sie 10 g estru kwasu 3-sukcyny- loamino-4-fenoksy-5-aminobenzoesowego w ciagu 2 godzin w temperaturze 200°C. Mieszanine reakcyj¬ na przekrystalizowuje sie po oziebieniu z meta- noju i otrzymuje ester metylowy kwasu 3-sukcy- •? 12 55 nimido-4-fenoksy-5-amino-benzoesowego o tempera¬ turze topnienia 199—200°C z dobra wydajnoscia.Otrzymany produkt przeprowadza sie w sposób opisany w przykladzie III w zadany kwas 3-/1- -pirolidynylo/-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy o temperaturze topnienia 227—228°C.Przyklad V, Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fe- noksy-5-sulfamylobenzoesowy. Powtarza sie kolej¬ nosc reakcji podana w przykladzie III do stop¬ nia o. 51 g estru metylowego kwasu 3-/l-pirolidy- nylo-4-fenoksy-5-amino-benzoesowego ogrzewa sie w 780 ml In lugu sodowego w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia, przy czym tworzy sie kla¬ rowny roztwór. Nastepnie oziebia sie, mieszanine reakcyjna nastawia sie na pH 4 i wytracony pro¬ dukt rozpuszcza sie w 60 ml 2n HO. Po krótkim odstaniu wykrystalizowuje chlorowodorek kwasu 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-amino-benzo8SOwego w postaci doskonalych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 254—257°C.. Temperatura topnienia mieszana z produktem z preparatu XXXV /stopien b/ wynosi 252—254°C.Chlorowodorek kwasu 3-/l-pirplidynylo/-4-fenok- sy-5-aminobenzoesowego przeprowadza sie w spo¬ sób opisany juz w przykladzie lic poprzez kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fenoksy-5-chlorosulfqnylo-ben- zoesowy w zadany kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-fe- noksy-5-sulfamylobenzoesowy o temperaturze top¬ nienia 225—226°C.Przyklad VI. Kwas 4-fenoksy-3-/l-pirolidy- nylo/-5-dwumetylosulfamylo-benzoesowy. 7,2 g /0,02 mola/ kwasu 4-fenoksy-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfa- mylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 100 ml In NaOH i zadaje 10 ml siarczanu dwumetylowego.Mieszanine dokladnie miesza sie w temperaturze pokojowej. Po uplywie okolo 30 minut wytraca sie biala klaczkowata substancja. Odsacza sie ja na nuczy i ogrzewa na lazni parowej z 2n NaOH.Po powstaniu klarownego roztworu oziebia sie i wytraca kwas 4-fenoksy-3-/l-pirolidynylo/-5-dwu- metylo-sulfamylo-benzoesowy za pomoca 2n HC1.Substancje mozna przekrystalizowac z metanolu/ wody. Zólte wlókna o temperaturze topnienia 214— —215°C.Przyklad VII. Ester metylowy kwasu 4-fe- noksy-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowego. 36,2 g kwasu 4-fenoksy-3-/l-pirolidynylo/-5-«ulfa- mylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 200 ml meta¬ nolu i 7 ml stezonego H2S04 i ogrzewa w ciagu 4—5 godzin pod chlodnica zwrotna. Przy oziebia¬ niu wykrystalizowuje ester. Przekrystalizowuje sie z metanolu, temperatura topnienia 191aC Przyklad VIII. Kwas 4-fenylosuIfinyIo-3-/l- -pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. Roztwór 7,8 g kwasu 4-fenylotio-3-/l-pirolidynyIo/-5-*ulfa- mylo-benzoesowego w 130 ml kwasu octowego lo¬ dowatego i 20 ml 30*/orgo K£2 miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej. Postep reakcji sledzi sie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej. Po uply¬ wie 20 godzin roztwór przenosi sie na okolo 800 ml wody z lodem. Osad odsacza sie, przemywa woda i sufczy. Przekrystalizowuje sie z metanolu/ wody, otrzymujac kwas 4-fenylosuIfinyIo-3-/l-piro- lidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy, zólte krysztaly o temperaturze topnienia 142^144°C z rozkladem,1*6 Oli 13 14 Przyklad IX. Kwas 4-/4'-aminofenoksy/-3- ¦^pifolidynylo/^sulfamylo^benzoesowy. v 18,5 g kwasu 4-/4'*Jiitrofeiioksy/-3-/l-piroaidynylo/-5-sulfa- inylobenzoesowego rozpuszcza sie w dwuimetylo- formamidzie i poddaje uwodornieniu za pomoca niklu Haney'a w temperaturze pokojowej i pod normalnymi cisnieniem. Po przesaczeniu wytraca sie kwas 4*/4'^aminofenoksy/'3yi-pirolidynylo/-5- -sulfamylobenzoesowy aa pomoca wody. Brunatne krysztaly z dwumetyloformamidu/HjO o tempera¬ turze topnienia 2S4~*240°C z rozkladem. Zwiazek krystalizuje z 1/2 mola dwumetyloformamidu, któ¬ ry równiez przy dlugotrwalym suszeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 120^150°C nie ulatnia sie.Przy Jela 4 X. Kwas 4*/4'-hydroksyfenoksy/« -3i/l-frirolidynylo/-5-sullamyloben20esowy. 8,5 g kwasu 4-ly44'-fcenzyloksyienoksy/-3*/l~pirolidynylo/- -^-sulfamylobenzoesowege rozpuszcza sie w wodzie pittez dodanie równowaznej ilosci KOH i poddaje uwodornieniu za pomoca niklu Raney'a w tempe* raturze 50°C i pod cisnieniem 100 at w autokla¬ wie w ciagu 5 godzin. Nastepnie saczy sie i wy¬ traca kwas 4-/4'-hydroksyfenoksy/-3-/l-pirolidyny- lo/-5-sulfamylobenzoesowy za pomoca 2n HCl przy wartosci pH okolo 3. Otrzymuje sie przez prze- krystalizowanie z CH,OH/H20 6,2 g jasnozóltych igiel o temperaturze topnienia 271—273aC.Dane magnetycznego rezonansu jadrowego: /D5-DMSO, 60 MHz, TMS/ 8=1,73 /quasi-s; 4H/, 6=3,24 /quasi-s; 4H/, 5=6,64 /auasi^s; 4H/, o=7,24 /s; 2H/, o=7,58 /d; 1H/, 5=7,88 /d; 1H/, 6=9,0 /s/ szerokie; 1H/.Przyklad XI. Kwas 4-fenoksy-3-/3-pirolin-l- -ylo/-5-sulfamylobenzoesowy. Kwas 4-fenoksy-4-/3- -chloro-lnpirolidynylo/-5-sulfamoilo-benzoesowy rozpuszcza sie w dwumetylosulfotlenku i dodaje -krotna molowa ilosc t-butylanu potasu. Miesza¬ nine ogrzewa sie w ciagu 2—3 godzin w tempe¬ raturze 120°C, zakwasza potem w temperaturze pokojowej za pomoca 2n HCl i wytraca produkt za pomoca wody. Po przekrystalizowaniu z nie¬ wielkiej ilosci acetonu albo CH,OH otrzymuje sie bialozólte krysztaly o temperaturze topnienia 275— —277°C. !** ptzez trak¬ towanie zasadami albo kwasami przeprowadza sie w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 9-sulfamylobeozoeso* iB wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R* sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, B1 oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna 2 grup O—R4, S^RAt SO—R4, gdzie R4 oznacza fenyl awentual- nie podstawiony przez chlorowiec, grup* OH, al¬ kilo- albo dwualkilo-aminowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza grupe o wzorze CH=CH, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze pochodne kwasu 5-chlorowcosulfonylobenzoesowego o ogólnym wzorze 2, w którym Rf, i X maja wy¬ zej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlorow- ca, a A oznacza grupe o wzorze —CH^—CH—Cl, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w któ¬ rym R1 i Rf maja wyzej podane znaczenie, i w zwiazkach o wzorze 1 wprowadza sie wiazania podwójne przez reakcje eliminacji. 3. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R* sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, Rf oznacza wo- «o dór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O—R4, S—R4, SO—R4, gdzie R4 oznacza fenyl pod¬ stawiony przez grupe OH, A oznacza ewentualnie ^ nienasycony lancuch alkilenowy o 2—3 atomach 45 wegla, który moze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze pochodne kwasu 5-chlorowcosulfonyloben- 50 zoesowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1, A ' i X maja wyzej podane znaczenie przy czym gru¬ py OH sa zabezpieczone grupami ochronnymi, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R1 i Rf maja M wyzej podane znaczenie, i uwalnia sie grupy hy¬ droksylowe przez odszczepienie grupy ochronnej. 4. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 60 i R* sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R* oznacza wo¬ dór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza grupe SO—R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 65 przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwual-1Ó6 07Ó 16 kilo-aminowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza ewentualnie nienasycony lancuch alki- lenowy o 2—3 atomach wegla, który moze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze pochodne kwasu -chlorowcosulfonylobenzoesowego o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R8 i A maja wyzej podane zna¬ czenie Hal oznacza atom chlorowca, a X oznacza grupe —SR4, w której R4 ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, i utlenia sie grupe fenylotio do fenylosulfinylo.. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R* sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R1 oznacza wo¬ dór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z podstawników R1 i Rf oznacza rodnik alkilowy, X oznacza jedna z grup O—R4, S—R4i SO—R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwual- kilo-aminowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza ewentualnie nienasycony lancuch alki- lenowy o 2—3 atomach wegla, który moze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze pochodne kwa¬ su 5-chlorowcosulfonylobenzoesowego o ogólnym wzorze 2, w którym R*, A i X maja wyzej po¬ dane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w któ¬ rym R1 i Rf oznaczaja atomy wodoru lub najwy¬ zej jeden z podstawników oznacza rodnik alkilo¬ wy, i poddaje sie alkilowaniu w grupie sulfamy- lowej.H9C NOo S' -,1 --' k COOR3 WZÓR 1 HalOoS COOR3 WZÓR 2106 070 R1 HN WZOR 3 -A- CH2 CH2 N X H2N COOR- WZ0R4 /AX NH, \ COOH NH H2NT ^ ^COOR3 u N XX /A z=c co \ N X COOR3 H2N^^ ^COOR3 WZOR 9 COOR^ Schemat 2 WZOR A106 070 WZOR 5 WZOR 7 COOR3 WZOR 8' Schemat 1 *COOR3 WZÓR A Bltk 2005/79 r. 95 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL