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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-Sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel
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in der Reste R I und R 2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und, falls R'für Wasserstoff steht, R2 auch Alkoxymethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Phenoxymethyl oder Phenylthiomethyl bedeuten, RI Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringgliedern, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, Phenyl, oder gegebenenfalls im Phenylkern durch Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiertes Benzyl,
Benzhydryl oder Alkanoyloxymethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, X Halogen, CF,, Cil,, geradkettig oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls im Phenylkern durch Halogen, Hydroxy, Amino, niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy substituiertes Benzyl,
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oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Gruppe NR'*R auch einen gesättigten heterocyclischen, 5 bis 6gliedrigen Ring, der gegebenenfalls durch 0, N oder S-Atome unterbrochen ist, bedeuten kann, A eine einfache Bindung oder eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch 0, N oder S-Atome unterbrochen oder durch Halogenatome und/oder durch gegebenenfalls verzweigte C1-C4-Alkyl-, Ar-C1-C4-alkyl-,
Aryl- oder durch einkernige heteroaromatische Ringe substituiert sein kann oder A für einen ortho-Phenylenrest oder die Gruppierung
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steht, wobei Y eine einfache Bindung oder Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R 6 und R 7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Halogensulfonylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel
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in der R', A und X die angegebenen Bedeutungen haben, Hal für ein Halogenatom steht und worin im Rest X Hydroxy- oder Aminogruppen durch Schutzgruppen blockiert sein können, mit Aminen der Formel
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worin R'und R die angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen der Formel (I) zur Umwandlung in andere Verbindungen der Formel (I) Doppelbindungen hydriert oder durch Eliminationsreaktionen Doppelbindungen einführt und/oder freie Carbonsäuren der Formel (1) (R = H) verestert oder Carbonsäureester der allgemeinen Formel (1) duch Hydrolyse oder Eliminationsreaktionen in die Carbonsäuren (R'= H) überführt und/oder im Substituenten X Sulfid- oder Sulfinyl-gruppen oxydiert, Aminogruppen alkyliert oder Hydroxyoder Aminogruppen freisetzt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel (1) durch Behandlung mit Basen oder Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen die Reste RI und R 2 für Wasserstoff stehen, oder falls RI = H, R2 auch niederes Alkyl bedeuten kann ; R'Wasserstoff, niederes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl ; Benzyl, -OR4, - SR'*,-SO-R", wobei R 4 als Phenylrest von besonderer Bedeutung ist, und der Phenylkern auch in allen denkbaren Positionen einfach oder mehrfach z.
B. durch die Gruppen Cl, OH, CF,, geradkettig oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder NH-substituiert sein kann ; und A eine Einfachbindung oder eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylenkette mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die durch Halogenatome, Phenyl oder niedrig Alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein kann, bedeutet.
Die Halogensulfonylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (III) werden in an sich be-
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mel (III) erhält man auf verschiedenen Wegen, beispielsweise aus den Aminobenzoesäurederivaten der Formel
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entsprechend der nach Meerwein bekannten Reaktionsfolge, in der in J. pr./2/152, 251 [1939] bzw.
DE-PS Nr. 859461 beschriebenen Weise.
Die Aminobenzoesäurederivate der Formel (XX) erhält man auf verschiedenen Wegen, z. B. aus den literaturbekannten Aminonitrobenzoesäurederivaten der Formel (XXI) nach dem Reaktionsschema
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Z steht für 2 Wasserstoffatome oder 1 Sauerstoffatom,
L bedeutet Halogen, Trialkylammonium oder einen aktivierten Esterrest, oder beide L bedeu- ten zusammen ein Sauerstoffatom indem man die Verbindungen mit Carbonsäurederivaten der Formel (XVI) wie oben beschrieben umsetzt und anschliessend die entstandenen Verbindungen der Formel (XXII) mit Borwasserstoffen oder komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren zu den Nitrobenzoesäureestern (XXIII) reduziert.
Anschliessend wird die Nitrogruppe reduziert, vorteilhaft durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, oder durch sonstige übliche Reduktionsmethoden.
Besonders vorteilhaft lässt sich die Verbindung (XX) wie folgt herstellen
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Bei der Reduktion der 3-Amido-bzw. 3-Imidoverbindungen der Formel (XXIII) und (XXIV) kommen als Reduktionsmittel komplexe Borhydride oder Diboran in Gegenwart von Lewis-Säuren in Betracht. Bei der Reduktion von Laktamen der Formel (XXIV) (Z = 2 H) kann man mit Diboran in Gegenwart von Lewis-Säuren arbeiten. Imide (Z = 0) dagegen erfordern, um gute Ausbeuten zu erhalten, Verwendung von komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren. Die Reduktionsmittel können unter entsprechenden Schutzmassnahmen, wie z. B. durch die Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung eingeführt werden. Bei Verwendung von Diboran ist es für die Reaktionsführung einfacher, es die Lösungsmittel aufzunehmen und diese Lösung zur Reduktion zu verwenden.
Als Lösungsmittel eignen sich besonders Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthylen- glykoldimethyläther.
Als komplexe Borhydride des Bors verwendet man z. B. Alkaliboronate wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid oder die Erdalkaliboronate, wie Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid oder Aluminiumborhydrid. Diese Borhydride reduzieren bei Zugabe von LewisSäuren die in den eingesetzten Molekülen vorhandenen Amid- bzw. Imidgruppen, überraschenderweise, ohne die Carbonsäureesterfunktion wesentlich anzugreifen.
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Addukte, wie beispielsweise Bortrifluoridätherat. Hiebei besteht die Möglichkeit, dass bei der Umsetzung des Bortrifluoridätherats z. B. mit Natriumborhydrid Diboran in situ entstehen kann (vgl.
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Fieser, Fieser : Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, S. 199).
Zur Erzielung eines besonders hohen Umsatzes und besonders reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen mit den Verbindungen der Formel (XXIV) vorzulegen und das komplexe Borhydrid einzutragen.
Besonders günstig ist es, die Lewis-Säure im Überschuss und das komplexe Borhydrid in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Amidgruppe, einsetzen.
So erzielt man günstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise beim Titantetrachlorid die dreifache stöchiometrische Menge an NaBH hinzufügt, während bei Verwendung von Bortrifluoridätherat das komplexe Borhydrid in stöchiometrischer Menge bezogen auf die jeweils zu reduzierende Anzahl von Amidgruppen eingesetzt werden kann.
Für die Durchführung der Reduktion ist es ohne Belang, ob die zu reduzierenden Substanzen als Imidoverbindungen der Formel (XXIV) (Z = 0) oder als Amidoverbindungen (Z = 2H) eingesetzt werden. Die Imidoverbindungen gehen überraschenderweise in einer Eintopfreaktion direkt in die Sulfamylbenzoesäurederivate der Formel (XX) über. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme). Das Lösungsmittel, in dem die Reduktion durchgeführt wird, kann das gleiche sein wie das, in dem das Reduktionsmittel gelöst ist, kann aber auch davon abweichen.
Die Reduktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Die Reduktion kann bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Während sekundäre Amide mit Diboran, und Lactame mit Diboran und Lewis-Säure vorzugsweise bei leicht erhöhter
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man etwas längere Reaktionszeiten in Kauf, so lässt sich die Reduktion auch in der Kälte durchführen. Die Reduktionsdauer hängt von den eingesetzten Reaktionskomponenten und der gewählten Temperatur ab.
Im Anschluss an das aufgeführte Verfahren können gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel (l) vorhandene Doppelbindungen in üblicher Weise hydriert werden, wobei man sich der katalytischen Hydrierung bedient. Umgekehrt können auch durch Eliminationsreaktionen nachträglich Doppelbindungen eingeführt werden, beispielsweise durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus halogenierten Verbindungen, durch Wasserabspaltung von Hydroxyverbindungen und sonstige übliche Spaltungsreaktionen.
Sind freie Carbonsäuren der Formel (1) durch Einsetzung entsprechender Ausgangsverbindungen zunächst erhalten worden, so können diese in üblicher Weise in die Ester überführt werden. Hiefür
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rung in anderer literaturbekannter Weise durchgeführt. Umgekehrt können zunächst erhaltene Carbonsäureester der allgemeinen Formel (1) in die entsprechenden freien Carbonsäuren überführt werden. Hiefür kommt insbesondere Hydrolyse oder in geeigneten Fällen auch Hydrogenolyse oder sonstige Eliminierungsreaktionen in Frage. So lassen sich beispielsweise Alkylester durch alkalische Hydrolyse, die Aralkylester, insbesondere der p-Nitrobenzylester durch Hydrogenolyse oder die tert. Butylester durch Abspaltung von Isobutylen bei der Behandlung mit Trifluoressigsäure spalten.
Die freien Carbonsäuren können durch Umsetzung mit entsprechenden Basen, wie Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumhydroxyden oder-carbonaten, in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden. Schliesslich ist es möglich, die neuen Verbindungen der Formel (I) dadurch zu erhalten, dass in letzter Reaktionsstufe eine der üblichen Schutzgruppen für die Hydroxy- oder Aminogruppen im Rest X freigesetzt werden, wobei beispielsweise acylierte Hydroxygruppen in üblicher Weise hydrolysiert werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfamylbenzoesäurederivate der Formel (1) sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind hochwirksame Diuretika und Saluretika, die als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden in Dosierungen von 0, 5 bis 100 mg in Kapseln, Dragees, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen enteral, z. B. oral mit
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Sonde od. dgl., oder parenteral (Injektionen in das Gefässsystem, z. B. intravenös oder auch Injektion in die Muskulatur oder unter die Haut u. dgl.) verabfolgt. Sie eignen sich zur Behandlung von Ödemkrankheiten, wie kardiale, renale oder hepatisch bedingter Ödeme und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zurückzuführenden Erscheinungen. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit andern salidiuretisch wirksamen Substanzen auch anderer Wirkungsart angewendet werden, oder mit verschiedenen andern Arzneimitteln getrennt, alternierend oder in Kombination verabfolgt werden.
Insbesondere sind zu nennen Spironolacton, Triamteren, Amilorid u. a. K + -retinierende Verbindungen alternierend mit lang wirkenden Salidiuretika vom Typ des Chlorthalidon oder andern zusammen oder getrennt mit den bei der Salidiurese beobachteten K-Verlust substituierenden Kalium-enthaltenden Verbindungen (Salze od. dgl.).
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturangaben in OC angegeben.
Beispiel 1 : 3- (1-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure a) 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-nitro-b enzoesä uremeth y lester.
105 g 3-Amino-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäuremethylester wurden mit 210 g Bernsteinsäure- anhydrid gemischt und unter Rühren 2 h auf 180 erwärmt, das Reaktionsgemisch in
3 1 Wasser eingerührt und nach einiger Zeit mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische
Phase wurde isoliert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisa- tion aus Methanol die gewünschte Verbindung vom Schmp. 152 bis 1540 in sehr guter
Ausbeute (85 bis 90%). b) 3- (1-PyrrolidinylJ-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäuremethylester.
Eine Lösung von 44, 4 g des unter a) erhaltenen Esters in 300 ml Diglyme unter Stickstoff wurde unter Rühren bei 00 mit 34 g Bortrifluoridätherat und anschliessend mit einer Lö- sung von 9, 2 g NaBH4 in 200 ml Diäthylenglycoldimethyläther umgesetzt, wobei die Tem- peratur unter +15 gehalten wurde. Nach einer weiteren Stunde wurde tropfenweise Wasser zugefügt. Nach Ende der dabei auftretenden exothermen Reaktion wurden 500 ml Wasser zugefügt. Dabei scheidet sich die gewünschte Verbindung als orangefarbene Nadeln vom
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Eine Lösung von 30 g des unter b) erhaltenen Nitrobenzoesäuremethylesters in 500 ml Di- oxan wurden unter Zusatz von Raney-Nickel katalytisch hydriert. Nach Ende der Wasser- stoffaufnahme wird filtriert und das Filtrat eingeengt.
Der Rückstand liefert nach Umkri- stallisation aus Methanol die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle vom
Schmp. 153 bis 1560 in sehr guter Ausbeute (90%). d) 3- (1-Pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäuremethy lester.
Eine Lösung von 24, 3 g des unter c) erhaltenen Aminesters in 150 ml konzentrierter Salz- säure wurde auf -50 gekühlt und mit einer Lösung von 5, 46 g Nans2 in 40 ml Wasser diazotiert, wobei die Temperatur unter +5'gehalten wurde.
Nach 15 min wurde die hellbraune Diazoniumsalzlösung in eine Mischung aus 7, 8 g Cu- II-chloriddihydrat, 24 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml einer gesättigten Löung von SO ;, in Eisessig bei 00 eingetragen. Nach Ende der Gasentwicklung wurde noch eine kurze Zeit nachgerührt, anschliessend die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und das ausgefallene Sulfochlorid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde 2mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Das zurückbleibende Öl liefert beim
Versetzen mit Diisopropyläther die gewünschte Verbindung vom Schmp. 108 bis 112 in guter Ausbeute (80%).
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temperatur portionsweise unter Rühren in eine Mischung aus 150 ml Methylenchlorid und 75 ml 25% wässerigem Ammoniak eingetragen, die Mischung 1 h nachgerührt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte den 5-Sulfamoyl-
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50 g 3- (1-Pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-nitrobenzoesäuremethylester (Herstellung s. Beispiel 1
Stufe b) wurden in der Hitze mit verdünnter Natronlauge verseift.
Die orangerote Lösung wurde 2mal mit CHz Clz extrahiert, anschliessend wird die wässerige
Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man isoliert die gewünschte Säure als hellgelbe Kristalle vom Schmp. 228 bis 230 . Ausbeute 70%. b) 3- (1-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesäure.
32, 8 g der unter a) hergestellten Nitrobenzoesäure wurden in eine Lösung von 8 g NaOH
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rotorangefarbene Lösung schlägt nach hellgelb um. Die Lösung wurde 1 h ohne Kühlung nachgerührt, anschliessend mit konzentrierter Salzsäure auf PH 1 angesäuert und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Man erhält das Hydrochlorid der gewünschten Amino- benzoesäure als farblose Kristalle vom Schmp. 245 bis 247 . Ausbeute 65 bis 70%.
Enthält das Dithionit Sulfat, so erhält man bereits vor dem Einengen der wässerigen Lö- sung das entsprechende Sulfat als farblose Kristalle vom Schmp. 175 bis 176 .
Aus beiden lässt sich das freie Amin vom Schmp. 100 bis 103 durch Abstumpfen der wässe- rigen Lösung auf PH 4 bis 4, 5 erhalten. c) 3- (1-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesäure
Eine Lösung von 8, 35 g des unter b) hergestellten Aminobenzoesäurehydrochlorids in
25 ml konzentrierter Salzsäure wurde bei 0 mit einer Lösung von 1, 75 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser diazotiert, wobei die Temperatur unter +5'gehalten wurde. Nach 15 min wurde die Diazoniumsalzlösung unter Rühren in eine auf 0 gekühlte Mischung aus 2 g
Cu-dichlorid-dihydrat, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 15 ml einer gesättigten Lösung von S02 in Eisessig eingetragen.
Nach Ende des Schäumens wurde noch 30 min nachge- rührt, anschliessend die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser versetzt und mehrmals mit
Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, ge- trocknet, eingeengt und lieferte auf Zugabe von Äther und Hexan das kristalline Sulfo- chlorid vom Schmp. 163 bis 165OC. Ausbeute 75%.
Setzt man das Aminobenzoesäuresulfat ein, so erhält man das gleiche Sulfochlorid in etwas geringerer Ausbeute.
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niak eingetragen. Der Ammoniak wird bei Raumtemperatur abgedampft und der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf p u l gebracht. Dabei füllt die gewünschte Sulfamoylbenzoesäure als bräunlich gefärbte Kristalle an, die aus Methanol/Wasser umkristallisiert als blassgelbe Kristalle vom Schmp. 2250 isoliert wird. Ausbeute 65 bis 70%.
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Schwefelsäure versetzt und 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung Spuren von nicht umgesetzter Säure entfernt.
Nach Trocknen der Essigesterlösung wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand aus Essigester/Methanol umkristallisiert.
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gelöst, mit 10 g Raney-Nickel versetzt und hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt wobei das zurückbleibende Öl kristallisiert. Das Rohprodukt kann direkt weiter umgesetzt werden oder aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden, wobei der Diaminoester in Form farbloser
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Kristalle vom Schmp. 140 bis 1420 in ausgezeichneter Ausbeute (90 bis 95%) erhalten wird.
Alternativ kann die Hydrierung auch im Autoklaven bei 50 und 100 atm vorgenommen wer- den.
Die Reaktionszeit beträgt dann 3 bis 5 h, je nach Aktivität des Raney-Nickels. c) 3-Succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester.
30 g 3, 5-Diamino-4-phenoxy-benzoesäuremethylester wurden unter Rühren in 300 ml Chloro- form oder Methylenchlorid mit 12, 8 g Bernsteinsäureanhydrid bei Raumtemperatur 8 h ge- rührt, wobei der gewünschte Benzoesäuremethylester als farbloser Niederschlag ausfällt.
Die abgeschiedenen Kristalle werden isoliert, mit Chloroform nachgewaschen und aus Me- thanol umkristallisiert. Man erhält den 3-Succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesäure- methylester als farblose Kristalle vom Schmp. 190 bis 192 . Ausbeute 80 bis 90%. d) 3- (l-Succinimido) -4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethy lester.
30 g 3-Succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester werden in eine Mischung aus 260 ml Orthophosphorsäure und 60 g Pa Os eingetragen, 2 h auf 500 erwärmt, an- schliessend gekühlt und in 750 ml Wasser eingetragen. Man isoliert den ausgefallenen 3- (Succinimido) -4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester als farblose Kristalle vom
Schmp. 200 bis 201 in nahezu quantitativer Ausbeute.
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(1-Succinimido) -4-phenoxy-5-aminobenzoesäuremethylesterReaktionsmischung wird unter Kühlung eine Lösung von 5, 7 g NaBH4 in 125 ml Diglyme zugetropft, dass die Temperatur nicht über 150 stieg. Nach Ende der Zugabe wird 1 h nachgerührt und anschliessend die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser vorsichtig zersetzt.
Der ausgefallene Feststoff wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert. Man isoliert den 3- (1-Pyrrolidinyl-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester vom Schmp. 154 bis 156 in ausgezeichneter Ausbeute (80 bis 90%). f) 3- (1-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure.
Die nach e) erhaltene 5-Aminoverbindung wird gemäss der im Beispiel ld) angegebenen
Reaktionsfolge in den 3-(1-Pyrrolidinyl)-4-phenoy-5-chlorsulfonyl-benzoesäuremethylester überführt. Ausbeute 73%. g) 3- (l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure.
Der nach f) erhaltene Ester wird durch Reaktion mit konzentriertem Ammoniak in den
3-(1-Pyrrolidinyl)-4-phenoy-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester vom Schmp. : 186 bis 188 überführt, der durch Erwärmen mit Natronlauge und anschliessendes Ansäuern in die ge- wünschte 3-(1-Pyrrolidinyl)-4-phenoy-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmp. : 226 bis 228 überführt werden kann. Ausbeute 80%.
Beispiel 4 : 3- (l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
Die im Beispiel 3 angegebene Reaktionsfolge (a bis c) wird bis zum 3-Succinylamino-4-phenoxy-aminobenzoesäuremethylester wiederholt. Anschliessend werden 10 g des 3-Succinylamino-4-phenoxy-5-aminobenzoesäureesters 2 h bei 2000 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen
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vom Schmp. 198 bis 200 in guter Ausbeute (60%).
Das erhaltene Produkt wird in der im Beispiel 3 e) bis g) beschriebenen Weise in die ge-
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(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureDie im Beispiel 3 angegebene Reaktionsfolge wird bis zur Stufe e) wiederholt.
51 g 3- (l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester werden in 780 ml In Natronlauge 2 h zum Sieden erhitzt, wobei sich eine klare Lösung bildete. Anschliessend wurde gekühlt, die Reaktionsmischung auf PH 4 gestellt und das ausgefallene Produkt in 60 ml 2n HCl gelöst. Nach kurzem Stehen kristallisierte das Hydrochlorid der 3- (1-PyrrolidinylJ-4-phenoxy-5-amino-benzoe- säure in prächtigen Kristallen vom Schmp. 254 bis 257 aus. Mischschmp. mit dem Produkt aus Beispiel 2 (Stufe b) : 252 bis 254 . Ausbeute 95%.
Das Hydrochlorid der 3- (1-PyrrolidinylJ-4-phenoxy- 5-aminobenzoesäure wird in der bereits im Beispiel 2c) beschriebenen Weise über die 3- (1-Pyrroli-
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dinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure und nach Beispiel 2d in die gewünschte 3- (1-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmp. : 225 bis 2260 überführt. Ausbeute 60%.
Beispiel 6 : 4-Phenoxy-3- (l-pyrrolidinyl)-5-dimethylsulfamoyl-b enzoesäure
7, 2 g (0,02 Mol) 4-Phenoxy-3-(1-Pyrrolidinyl)-4-phenoy-5-sulfamoylbenzoesäure werden in 100 ml In NaOH gelöst und mit 10 ml Dimethylsulfat versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gut gerührt. Nach etwa 30 min fällt eine weisse flockige Substanz aus. Sie wird abgenutscht und mit 2n NaOH auf dem Dampfbad erwärmt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist lässt man abkühlen und fällt die 4-Phenoxy-3-(1-Pyrrolidinyl)-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure mit 2n HCl aus. Die Substanz kann aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden. Gelbe Fasern vom Schmp. 214 bis 215 .
Ausbeute 90%.
Beispiel 7 : 4-Phenoxy-3- (l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester
36, 2 g 4-Phenoxy-3-(1-Pyrrolidinyl)-4-phenoy-5-sulfamoylbenzoesäure werden in 200 ml Methanol und
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der Ester aus. Umkristallisation aus Methanol, Schmp. : 191 c.
Beispiel 8: 4-Phenoxy-3-(1-Pyrrolidinyl)-3-sulfamoylbenzoesäure
Eine Lösung von 7, 8 g 4-Phenoxy-3-(1-Pyrrolidinyl)-3-sulfamoylbenzoesäure in 130 ml Eisessig und 20 ml 30%ige H zO 2 wird bei Raumtemperatur gerührt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 20 h wird die Lösung auf - 800 ml Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol/Wasser gibt 4-Phenoxy-3-(1-Pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure gelbe Kristalle vom Fp. : 142 bis 144 unter Zersetzung.
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5-sulfamoylbenzoesäure mit 2n HCl ausgefällt (PH - 3). Man erhält durch Umkristallisation aus CH, OH/HzO 6, 2 g hellgelbe Nadeln vom Schmp. : 271 bis 273 .
NMR-Daten : (D6-DMSO, 60 MHz, TMS) 6 = 1, 73 (quasi-s ; 4H),
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24 (quasi-s ;ô = 9, 0 (s [breit] ; 1H)
Beispiel 10 : 4-Phenylsulfonyl-3- (1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure
Eine Lösung von 11, 8 g (0,3 Mol) 4-Phenoxy-3-(1-Pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesäure in 130 ml Eisessig und 20 ml 30% H2 O2 wird etwa 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Fortgang der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch (Toluol/Eisessig 4 : 1) verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung in Eiswasser getropft, der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus CHOH/HO umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Schmp. : 170 bis 172 unter Zersetzung.
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