DE2365469A1 - Alpha-acylamino- eckige klammer auf alpha-alkyl-(oder -aryl)-thio eckige klammer zu -carbonsaeure-thiolester und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

a-Acylamino-[a-alkyl-(oder -aryl)-thio]-carbonsäurethiolester und Verfahren zu ihrer Herstellung

(Ausscheidung aus P 23 4-5 775.2-42)

Gegenstand der Erfindung sind a-Acylamino-[a-alkyl-(oder -aryl)-thio]-carbonsäure-thiolester der Formel

NHCOR ι

R¹ - C - C

SR²

worin R ,
bedeuten.

2 4 ^:

R und R unabhängig voneinander Alkyl- und Arylgruppen

Gegegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen,das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Enaminsulfoxid der Formel

N₉N ²

R¹

SOR

mit einem Acylierungsmittel, das Acylgruppen der Formel R CO⁺ enthält, umsetzt, wobei in der obigen Formel dieSubstituenten die oben gegebene Bedeutung besitzen.

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ok·

Die Erfindung betrifft auch neue Enaminsulfoxide der folgenden allgemeinen Formel

NH₉

* C R¹ '

worin R eine Alkyl-, Dialkoxyalkyl-, Phenylalkyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Alkylphenyl- oder/und Dialkoxyphenylgruppe bedeutet, worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 bis Kohlenstoffatome enthalten,

die beiden Gruppen R je unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Tolyl- oder/und eine HaIogenphenylgruppe bedeuten.

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Die Enaminosulfoxyde der obigen Formel (I) sind sehr wertvoll, da sie leicht in verschiedene nützliche Verbindungen überführt werden können. Beispielsweise können aus den Enaminosulfoxyden verschiedene Ketosäurederivate und Acylaminosäureester synthetisiert werden, und die so synthetisierten Verbindungen können weiter in die entsprechenden Aminosäuren überführt werden·. Die Synthese dieser Verbindungen aus den Enaminosulfoxyden wird später in Einzelheiten beschrieben.

In der obigen Formel.I bedeutet R bevorzugt Methyl, Äthyl, i-Propyl, Butyl, Dimethoxypropyl, Dimethoxybutyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenylbutyl, Phenyl, Chlorphenyl, ToIyI, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl oder/und Diäthoxyphenyl.

2
In der obigen Formel I bedeutet R bevorzugt Methyl, Äthyl, i-Propyl, Butyl, Tolyl, Chlorphenyl oder/und Phenyl.

Typische Enaminosulfoxyde der Formel I sind die folgenden:

1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-aminopropen, 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-methyl-1-buten, 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen, 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-pheny!propen, 1-Methylthio-1-(p-tolylsulfinyl)-2-amino-2-phenyläthylen,

1-(p-Chlorphenyl)-sulfinyl-1-(p-chlorphenyl)-thio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-penten,

1-Isopropylsulfinyl-1-isopropylthio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-penten,

1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-penten, 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-(m-toIyI)-äthylen, 1-Methylsulfinyl-1-(p-tolylthio)-2-amino-2~phenyläthylen, 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-4-phenyl-1-buten,

1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-(p-methoxyphenyl)-äthylen,

1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-(p-chlorphenyl)-äthylen.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Enaminosulfoxyden der Formel I. Das erfindungs-

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gemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Nitril der folgenden Formel (II)

R¹CN (II)

worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, mit einem SuIfoxyd der Formel (III)

R²SCH₀SR² (III)

I!
0

ρ
worin R die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines Metallisierungsmittels bzw. eines Metallisationsmittels umsetzt und die entstehende Reaktionsmischung mit einem protischen Material behandelt, wobei ein Enaminosulfoxyd der Formel I gebildet wird.

Die Nitrile der Formel II, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind Verbindungen, die üblicherweise billig zur Verfügung stehen. Die Sulfoxyde der Formel III können leicht nach dem Verfahren hergestellt werden, das früher von der Anmelderin beschrieben wurde, d.h. durch Oxydation von Formaldehyd-Mercaptalen oder durch Umsetzung eines a-Halogensulfoxyds mit einem Thiol (vergl. US-Patentschrift 3 742 066, deutsche Offenlegungsschrift 2 130 923).

Die "Metalation" ist als Verfahren bekannt, bei dem ein Metallatom an ein Kohlenstoffatom eines organischen Moleküls gebunden wird*und das Metallierungsmittel ist das Reagens, das bei der ''Metalation" verwendet wird. Die Verwendung des Metallierungsmittels bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bewirkt den Ersatz eines Wasserstoffatoms in der Methylengruppe, die zwischen der SuIfoxydgruppe und der Sulfidgruppe in der Verbindung der Formel III vorhanden ist, durch ein Alkalimetall. Geeignete Metallierungsmittel umfassen beispielsweise Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid und organische Alkalimetallverbindungen wie Methyllithium, Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumcyclohexylisopropylamid. Von den oben erwähnten Metallierungs-

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»S ·

mitteln ist Natriumhydrid am billigsten und steht leicht zur Verfügung und daher ist es am meisten bevorzugt. Man erhält zufriedenstellende Ergebnisse, wenn ungefähr äquivalente Menge des Metallierungsmittels, bezogen auf das als Ausgangsmaterial verwendete SuIfoxyd, verwendet werden.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der der Formel III in Anwesenheit eines Metallierungsmittels ,wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel, das verwendet wird, sollte bei der Umsetzung inert sein oder, anders ausgedrückt, aprotisch. Beispiele solcher Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Äther, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder/und Hexamethylphosphorsäure-triamid. .

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, üblicherweise werden Temperaturen im Bereich von' 0 bis 100 C ausgewählt. Bei Temperaturen unter O⁰C wird die Reaktionsgeschwindigkeit langsam und bei Temperaturen über 100°C können Nebenreaktionen . auftreten.

Die Reaktionszeit ist variabel und hängt von der Art der Ausgangsmaterialien, der Art des Metallisierungsmittels und der verwendeten Reaktionstemperatur ab. Üblicherweise liegt sie im Bereich von 1 bis 50 Stunden.

Nach Beendigung der obigen Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit einem protischen Material behandelt, und dabei erhält man das erfindungsgemäße Enaminosulfoxyd der Formel I in freier Form. Das protische Material ist mit dem Alkalimetallion, das aus dem Metallierungs- bzw. Metallisierungsmittel stammt, verbunden, wobei ein Wasserstoffion freigesetzt wird und wobei das freie Enaminosulfoxyd gebildet wird. Beispiele solcher nützlichen protischen Materialien umfassen Wasser, Alkohole wie Methanol und Äthanol, organische Carbonsäuren wie Essigsäure, wäßrige Lösungen von anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure und wäßrige Lösungen von

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Ammoniumchlorid. Von den zuvor erwähnten protischen Materialien ist Wasser am leichtesten verfügbar und für den gewünsch ten Zweck ausreichend. Es ist ausreichend, das protische Material' in einer Menge zu verwenden, die äquivalent zu der des Metallisierungsmittels ist, aber die Verwendung eines Überschusses an protischem Material ergibt keine nachteiligen Wirkungen.

Das Enaminosulfoxyd der Formel I wird entsprechend dem Reaktionsmechanismus, der in den folgenden Gleichungen dargestellt ist, gebildet:

^S0R Metallisierungsmittel ^ Θ CR-s ^S0R

j, \

SR* . SR

R¹PM ^N^C ß^0R

R CN ν <^ „ . _CH^ _> v_c _ _c

QIJ^ D S

SOR² p+ H₀N ^SOR²

SR^ R ¹^ °"^

Beispiele der oben angegebenen Enaminosulfoxyde und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den folgenden Beispielen A-1 bis A-19 angegeben.

Im folgenden werden Verfahren beschrieben, mit denen man die Enaminosulfoxyde in die entsprechenden oc-Ketosäurederivate, a- Acylamino-α-[alkyl(oder aryl)-thio]-carbonsäure-thiolester, Acylaminosäureester, α-Thioaminosäurederivate und Aminosäurederivate überführen kann, wobei die angegebene Reihenfolge ver-

wendet wird. In den folgenden Erläuterungen besitzen R und

R ,die in den chemischen Formeln auftreten, die gleiche Definition, wie sie zuvor gegeben wurde.

Herstellung von oc-Ketosäurederivaten

Werden die neuen Enaminosulfoxyde der Formel I sauer hydrolysiert, so werden die entsprechenden oc-Ketosäurederivate leicht

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gebildet. Die Umsetzung kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:

H_?N .SOR² 1 2 2 2

T->C = CC ο > R¹ - C - C - ^

(D (IV)

oc-Ketosäurederivate der Formel IV sind eine Gruppe neuer Verbindungen. .

Die Säuren, die für die saure Hydrolyse verwendet werden können, umfassen Mineralsäuren, organische Säuren und Lewissäuren. Als Mineralsäuren kann man Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, als organische Säuren p-Toluolsulfonsäure und Essigsäure und als Lewissäuren Kupfer(II)-Chlorid und Zinn(lV)-chlorid bevorzugt verwenden. Da die Säure als Katalysator bei der Hydrolyse wirkt, reicht die Verwendung katalytischer Mengen im Falle der Mineralsäuren und organischen Säuren aus.

Die Umsetzung wird bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt, das an der Reaktion nicht teilnimmt wie Wasser, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid ü.ä.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Umsetzung verläuft glatt bei Zimmertemperatur, und ein besonderes Erwärmen oder Abkühlen ist nicht erforderlich, und die gewünschten Produkte werden in hoher Ausbeute erhalten.

Wird die obige Umsetzung in Anwesenheit eines Alkohols (R^OH) durchgeführt, so werden die ct-Ket ο säurederivate der Formel V entsprechend der folgenden Gleichung erhalten:

7 ^C = C< ρ S-ÜS » R¹ - C - C - OR^

R¹ ^ SR^

(D (V)

Die Gruppe R^ bedeutet in der Formel R^OH eine Alkylgruppe, bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Man nimmt an, daß, bedingt durch die Anwesenheit eines solchen

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"*·Ί. 2385469

Alkohols, das α-Ketosäurederivat der Formel IV, das bei der sauren Hydrolyse des Enaminosulfoxyd der Formel I gebildet wird, weiter mit dem Alkohol reagiert und in eine Verbindung der obigen Formel V überführt wird.

Die oc-Ketosäurederivate der Formeln IV und V sind wertvoll als Ausgangsmaterialien für verschiedene Aminosäuren oder heterocyclische Verbindungen. Werden diese cc-Ketosäurederivate der Transaminierungsumsetzung oder einem Fermentationsverfahren unterworfen, so können optisch aktive Aminosäuren hergestellt werden. Die Aminosäure kann ebenfalls hergestellt werden, indem man zuerst das oc-Ketosäurederivat in Oximderivate überführt und anschließend diese reduziert. Werden a-Ketosaurederivate umgesetzt, beispielsweise mit o-Phenylendiamin, so kann man heterocyclische Verbindungen erhalten.

Zur Herstellung von α-Ketosäuren wurden verschiedene Verfahren vorgeschlagen, die Verwendung eines Nitrils als Ausgangsmaterial ist jedoch überhaupt nicht bekannt. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, um die Enaminosulfoxyde der zuvor beschriebenen Formel I, die aus den Nitrilen als Ausgangsmaterialien synthetisiert wurden, in a-Ketosäuren zu überführen. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen a-Ketosäuren ist neu. Vorteile, die industriell mit dem neuen Verfahren erzielt werden, sind bemerkenswert, da die Nitrile leicht billig zur Verfügung stehen.

Beispiele von a-Ketosäurederivaten der Formeln IV und V und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in den später aufgeführten Beispielen B-1 bis B-9 gegeben.

Herstellung von a-Acylamino-[a-alkyl(oder aryl)-thio]-carbonsäure-thiolestern

Werden die Enaminosulfoxyde der Formel I mit einem Acylierungsmittel umgesetzt, so werden die entsprechenden a-Acylamino-[a-alkyl(oder aryl)-thio]-carbonsäure-thiolester der Formel VI entsprechend der folgenden Gleichung gebildet: .

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H₉It SOR² _R4_rn+ ψ°^ϋκ Ο

? ^ c = c<- ρ S-S2 » R¹ - c -

(D (VI)

4 + In der obigen Gleichung, bedeutet R CO die Acylgruppe des Acylierungsraittels und R bedeutet eine Alkyl-oder Arylgruppe. Acylierungsmittel, die bei Acylierungsverfahren zweckdienlich im allgemeinen verwendet werden, sind gut bekannt. Als typische Beispiele können Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid usw. und Säurechloride wie Benzoylchlorid, Acetylchlorid usw. erwähnt werden.

Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels als Reaktionsmedium durchgeführt. Verwendet man als Acylierungsmittel eine feste Verbindung, so wird als Reaktionsmedium bevorzugt ein" Lösungsmittel, in dem sich das Acylierungsmittel löst, verwendet. Ist in dem Reaktionssystem eine basische Verbindung vorhanden, so beobachtet man, daß die Verbindung als Säureakzeptor wirkt und daß die Reaktion glatter verläuft. Die Anwesenheit einer solchen basischen Verbindung ist jedoch nicht wesentlich. Beispiele geeigneter basischer Verbindungen umfassen Pyridin und Acetate oder Hydroxyde der Alkalimetalle.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Im allgemeinen ist ein spezielles Erwärmen oder Kühlen nicht erforderlich, und die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung jedoch sehr stark exotherm verläuft, was von der Art des Ausgangsmaterials abhängt, ist ein Kühlen bevorzugt.

Die Thiolester der Formel VI sind neu. Sie besitzen wertvolle Verwendung als Materialien für Aminosäuren. Die .entsprechenden Aminosäuren können leicht hergestellt werden, indem man die Thiolester einer Desulfurisierungsbehandlung (=Entschwefelungsbehandlung) unterwirft.

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Beispiele von Thiolestern der Formel VI und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in den späteren Beispielen C-1 bis C-11 gegeben.

Herstellung von Acvlaminosäureestern

Acylaminosäureester können hergestellt werden, indem man die Thiolester der Formel VI einer reduzierenden Desulfurisierungsumsetzung.in Anwesenheit eines Alkohols und eines aktivierten Übergangsmetallkatalysators unterwirft. Der Mechanismus für die Bildung der Acylaminosäureester der Formel VII kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:

^₀ ψ

R¹ - C - cf — > R¹ - C -

^¹ R⁵OH g

(VI) - (VII)

In der obigen Gleichung bedeutet R^OH einen Alkohol und R bedeutet eine Alkylgruppe, bevorzugt eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Als aktivierten Übergangsmetallkatalysator kann man Raney-Niekel oder Kobalt und Urushibara-Nickel verwenden, was dem Fachmann geläufig ist. Beispielsweise wird Raney-Nickel (W II) bevorzugt verwendet, da seine Herstellung und Lagerung leicht sind. Die Herstellung von Raney-Nickel (¥ II) wird in Org. Synth., Coll. Vol. III, 181 (1955) beschrieben.

Die obige Umsetzung kann in Anwesenheit einer stöchiometrischen Menge oder einer größeren Menge eines Alkohols bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des Alkohols erfolgen*. Die Umsetzung verläuft jedoch im allgemeinen bei Zimmertemperatur glatt, ohne daß ein besonders Erwärmen oder Kühlen erforderlich ist. Wenn die Reduktions-Entschwefelungsreaktion in Abwesenheit des Alkohols, aber in Anwesenheit eines entaktivierten Übergangsmetalls (beispielsweise entaktiviertem Nickel) erfolgt, können die Acylaminosäureester der Formel VIII entsprechend der folgenden Gleichung erhalten \verden:

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NHCOR⁴ ₀ NHCOR⁴ _Q

R¹ - C - C^ ' -» R¹ - C - C^ _?

•_R2 W _ά ^SR²

. (VI) (VIII)

Das entaktivierte Nickel, das für das obige Verfahren geeignet ist, kann hergestellt werden, indem man die Aktivität von Raney-Nickel oder Urushibara-Nickel vermindert. Verfahren, um die Aktivität zu vermindern, sind per se gut bekannt. Beispielsweise kann das aktivierte Nickel in Äthanol behandelt werden, indem man eine geringe Menge Chlorwasserstoffsäure oder Chloroform.zugibt, oder es kann in Aceton am Rückfluß erwärmt v/erden. Verfahren zur Herstellung von solchem entaktivierten Nickel sind beispielsweise in Chem.Reviews, Vol.62, 347 (1962) beschrieben.

Die Umsetzung wird bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Mediums durchgeführt. Als Medium kann man organische Lösungsmittel, die bei der Umsetzung inert sind, wie Aceton, Alkohol, Äther usw. verwenden. Obgleich die Temperatur bei der Umsetzung kein kritischer Faktor ist, wird üblicherweise vorteilhaft Zimmertemperatur verwendet.

Die Acylaminosäureester der Formeln VII und VIII können leicht in die entsprechenden Aminosäuren durch Hydrolyse überführt v/erden.

Beispiele von Acylaminosäureestern und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in den späteren Beispielen D-1 bis D-12 gegeben.

Herstellung von Acylaminosäuren oder deren Ester

Setzt man den Thiolester der Formel VI, worin R eine nichtsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe bedeutet, mit Wasser oder einem Alkohol der Formel R OH um, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, bevorzugt eine niedrige

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Alky !gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, in Anwesenheit einer Base um, so wird die Acylaminosäure der Formel IX oder ein Ester davon entsprechend der folgenden Gleichung gebildet:

NHCOR⁴ _n ■ f- NHCOR⁴ _n

_R1 - έ - et ο SfoH > _R1 - 4 - et ₆

._R2 ^SR² -2 OR⁵

(VI) · (IX)

Geeignete Basen sind in dem obigen Reaktionsschema Ammoniak, organische Amine wie Diäthylamin und Triäthylamin und anorganische Basen wie Kaliumcarbonat und Alkalihydroxyd. Verwendet man eine anorganische Base, sowird ein Salz der gewünschten Verbindung gebildet, und daher wird das Reaktionssystem nach der Umsetzung bevorzugt neutralisiert. Da die Base als Katalysator wirkt, ist es ausreichend, diese in katalytischen Mengen zu verwenden, während die anorganischen Basen bevorzugt im Überschuß verwendet werden.

Es ist ausreichend, eine stöchiometrische Menge an Wasser' oder Alkohol zu verwenden. Verwendet man jedoch einen Überschuß, so können das Wasser und der Alkohol gleichzeitig als .Reaktionsteilnehmer und als Reaktionsmedium dienen. Gewünschtenfalls können organische Lösungsmittel, die gegenüber der Reaktion inert sind, wie Chloroform, Tetrahydrofuran u.a. gleichzeitig als Reaktionsmedium verwendet werden.. Die Temperatur ist zur Zeit der Umsetzung nicht kritisch, und man kann Zimmertemperatur verwenden. Das System kann erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Es wird üblicherweise empfohlen, daß die Umsetzung am Rückfluß des verwendeten Reaktionsmediums durchgeführt wird.

Wenn die Acylaminosäure der Formel IX oder ein Ester davon einer reduzierenden Desulfurisierungsbehandlung in Anwesenheit eines reduzierenden Desulfurierungsmittels unterworfen wird, werden die Aminosäurederivate der Formel X entsprechend der folgenden Gleichung gebildet:

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„ HHCOR⁴ _η

_R1 . έ - < β > R¹ - C - < ,

¹ P OR ' OR

SR^ ^UK . H ^UK

(IX) (X)

Das reduzierende Desulfurierungsmittel, das bei der obigen Umsetzung verwendet wird, kann irgendeines von denen sein, die üblicherweise bei reduzierenden Desulfurierungsbehandlungen verwendet werden. Beispiele davon umfassen die zuvor erwähnten Ubergangsmetallkatalysatoren wie Raney-Nickel und Urushibara-Nickel, Thiolatanionen wie Methylmercaptidanion und Thiophenolatanion, Ester der phosphorigen Säure und das Anion der phosphorigen Säure u.a.

Die Umsetzung wird bevorzugt in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen Wasser, Aceton, Methylenchlorid, Alkohol und Äther usw. Die Umsetzung verläuft bei Zimmertemperatur, es wird jedoch empfohlen zu erwärmen, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen.

Wenn die Thiolester der Formel VI, worin R eine nichtsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, mit Wasser oder einem Alkohol der zuvor erwähnten Formel R OH in Anwesenheit einer Base umgesetzt werden, so werden die Aminosäurederivate der Formel X direkt entsprechend der folgenden Gleichung gebildet:

NHCOR⁴ _n r NHCOR⁴ _n

R¹ - C - Cf ₂ OH _> R¹ - C - t

f _{2 >} t ₆

SR^{2 N}SR² H ^0R

(VI) (X)

Bevorzugte Basen für die obige Umsetzung umfassen anorganische Basen wie Alkalihydroxyde und Alkalicarbonate und organische Basen wie Trialkylamin, Pyridin, Triäthylendiamin und Tetraalkylammoniumhydroxyd.

Von den oben erwähnten Basen ergeben anorganische Basen und Tetraalkylaramoniumhydroxyd die gewünschten Produkte in Salz-

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form und daher v/erden sie bevorzugt in einer größeren Menge als der äquivalenten Menge verwendet. Wenn das erhaltene Produkt in Form des Salzes vorliegt, kann es mit einer Säure nach der Umsetzung neutralisiert werden, wobei man die gewünschte freie Säure erhält. Wenn weniger als die äquivalente Menge einer organischen Base verwendet wird, im Falle von α- Aminosäurederivaten der Formel YI, worin R eine Methyl- oder Athylgruppe bedeutet, können oc-Thioaminosäurederivate der Formel IX als Nebenprodukte gebildet werden. Um dies zu verhindern, werden geeigneterweise mindestens 5 Mol organischer Base/Mol des Ausgangsthiolesters der Formel VI verwendet. Verwendet man weniger als 5 Mol an organischer Base, so werden jedoch die gewünschten Aminosäurederivate der Formel X selektiv gebildet, wenn die Umsetzung in gleichzeitiger Anwesenheit eines reduzierenden Desulfurierungsmittels wie der zuvor erwähnten Thiolverbindungen, beispielsweise Thiophenol und Alkylmereaptan, oder einem Ester der phosphorigen Säure durchgeführt wird.

Wenn eine überschüssige Menge an Wasser oder Alkohol als Reäktionsteilnehmer verwendet wird, so wirkt diese ebenfalls als Reaktionsmedium. Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung, die bei der Umsetzung inert ist, wie Chloroform, Tetrahydrofuran u.a. als Reaktionsmedium verwenden.

Die Umsetzung verläuft glatt bei Zimmertemperatur, die Reaktionsgeschwindigkeit kann jedoch durch Erwärmen erhöht werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Umsetzung bei Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums durchzuführen.

Die Verbindungen der Formeln IX und X können leicht in die entsprechenden Aminosäuren durch Hydrolyse überführt werden.

Beispiele von Verbindungen der Formeln IX und X und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in den später angegebenen Beispielen E-1 bis E-24 gegeben.

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Beispiel A-1

1,20 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 10 ml Tetrahydrofuran (TIiF) gelöst. Dazu fügt man unter Eiskühlung 250 mg Natriumhydrid. Das System wird dann während 30 Minuten bei
Zimmertemperatur gerührt. Anschließend v/erden 1,25 ml Isobutyronitril zugegeben. Dann rührt man 13 Stunden bei Zimmertemperatur, fügt 50 ml Methylenchlorid und 1 ml Wasser hinzu und rührt weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach dem
Trocknen über Glaubersalz wird die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein hellgelbes, kristallines Produkt erhält. Umkristallisation (Waschen) des Produktes mit Tetrachlorkohlenstoff und Cyclohexan ergibt
682 mg 1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio^-amino^-methyl-i -buten als hellgelben Feststoff.

Die Mutterlauge wird durch eine Chromatographiesäule (Silikagel, Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol) geleitet,
wobei man 672 mg einer Mischung aus Methylmethylthiomethylsulfoxyd und 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-methyl-1-buten als hellgelbes Öl erhält. Dies besteht aus einer Mischung aus 575 mg Methylmethylthiomethylsulfoxyd und 97 mg
1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-methyl-1-buten, wie
die NMR-Analyse zeigt. Die letztere Verbindung wurde in
4i,7%iger Ausbeute isoliert und die Umwandlung betrug 80,2%. Eine Probe für die Analyse wurde durch Umkristallisation des Produktes aus Chloroform-n-Hexan erhalten.

1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-methyl-1-buten: Fp.
145 bis 147°C (Zers.), farblose Kristalle

IR (KBr): 3410, 3250, 3170, 3010, 1620, 1528, 1000 cm"¹ NMR (CDCl₃): ζ 1,14 D (3H, J = 7 Hz), 1,25 D (3H₁ J = 7 Hz)

3,67 Septett (1H, J = 7 Hz), 5,33 breit (2H) Analyse: C₇H₁

Berechnet: C 43,49% H 7,82% S 33,17%
Gefunden : 43,26 7,54 33,38.

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Beispiel A-2

1,78 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 20 ml THF gelöst, dazu fügt man 375 mg Natriumhydrid unter Kühlen mit Eis und anschließend rührt man 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Anschließend werden 1,6 ml Isobutyronitril zugegeben und man rührt während 16 Stunden bei Zimmertemperatur und während 6 Stunden bei 50⁰C. Anschließend werden weitere 70 ml Methylenchlorid und 2 ml Wasser zugefügt und dann wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Glaubersalz getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei ein gelber Feststoff zurückbleibt. Der Feststoff wird mit Tetrachlorkohlenstoff-η-Hexan gewaschen. 1,525 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-methyl-1-buten werden als hellgelber Feststoff erhalten. Die Waschlösungen werden bei vermindertem Druck konzentriert und an einer Säule (Silikagel, Methylenchlorid, Athylacetat und Methanol) chromatographiert, wobei man 117 mg Methylmethylthiomethylsulfoxyd und 480 mg 1 -Methylsulf inyl-1-methylthio-2-amino-3-methyl-1-buten erhält. Die isolierte Ausbeute beträgt 72,3% und die Umwandlung beträgt 77,5%. ·

Beispiel A-3

1,31 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 10 ml THF gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlen 7 ml n-Butyllithiumlösung (I5%iges Hexan) zugefügt. Anschließend rührt man 30 Minuten und gibt 2,0 ml Isobutyronitril hinzu. Dann rührt man 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur, fügt 50 ml Methylenchlorid und 3 ml Wasser hinzu und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur und schließlich gibt man 17 ml Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid (3 x 50 ml) extrahiert, mit Glaubersalz getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird einer Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol) unterworfen, wobei man 231 mg Methylmethylthiomethylsulfoxyd und 343 mg 1 -Methylsulf inyl-1-methylthio-2-amino-3-butyl-1-buten erhält. Die Ausbeute beträgt 16,9% und die Umwandlung beträgt 20,4%.

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Beispiel A-4

4,38 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd·werden in 45 ml THF gelöst, zu der Lösung fügt man 900 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen und dann wird das System 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4 ml Benzonitril und anschließendem Rühren während 42,5 Stunden bei Zimmertemperatur verfestigt sich das ganze System. Dann fügt man 100 ml Methylenchlorid und 3 ml Wasser hinzu und anschließend rührt man 30 Minuten und trocknet mit Glaubersalz. Der hellgelbe Feststoff, den man bei nachfolgendem Konzentrieren bei vermindertem Druck erhält, wird mit 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gewaschen, man erhält 5,158 f 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen als hellgelben Feststoff. Die Waschlösungen werden bei vermindertem Druck konzentriert und der Säulenchromatographie (Silikagel, Äthylacetat und Methanol) unterworfen, wobei man 1,106 g einer hellgelben, öligen Verbindung erhält. Nach der NMR-Analyse besteht die ölige Substanz aus 972 mg Methylmethylthiomethylsulfoxyd und 134 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen. Die Ausbeute an der letzteren Verbindung beträgt 66,0% und die Umwandlung beträgt 84,1

Das 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen wird durch Umkristallisation aus Methylenchlor-Tetrachlorkohlenstoff gereinigt.

1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen: Fp. 162 bis 163°C (Zers.), hellgelbe Kristalle:

IR (KBr): 3360, 3260, 3130, 1617, 1514, 995 cm"¹ NMR (CDCl₃): <£*2,38 S (3H, 2,57 S (3H), 5,42 breit (2H), 7,38 S

(5H)
Analyse: C₁₀H₁

Berechnet: C 52,83% H 5,76% S 28,21% Gefunden : 52,57 5,62 28,38

Beispiel A-5

1,830 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 20 ml THF ge löst, zu der Lösung fügt man 415 mg Natriumhydrid unter Eis-

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kühlen und anschließend rührt man 90 Minuten bei Zimmertemperatur. Anschließend werden 1,520 g Benzonitril zugegeben. Das System wird 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur und 16 Stunden bei 50°C gerührt und dann fügt man 2 ml V/asser und 70 ml Methylenchlorid hinzu und'rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird über Glaubersalz getrocknet und filtriert, Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und der entstehende gelbe Feststoff wird aus Äthylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff und einer geringen Menge Cyclohexan kristallisiert. Man erhält 2,391 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2~amino-2-phenyläthylen. Die Ausbeute beträgt 77»1%.

Beispiel A-6

1,753 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 20 ml 1,2-Diraethoxyäthan gelöst und zu der Lösung fügt man 580 mg Kaliumhydrid unter Kühlen mit Eis. Das System wird 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann fügt man 1,460 g Benzonitril hinzu und rührt 15 Stunden bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 50⁰C. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung 70 ml Methylenchlorid und 2 ml Wasser und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Die Mischung wird über Glaubersalz getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und der entstehende gelbe Feststoff wird.aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff -Cyclohexan kristallisiert, wobei man 2,208 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen erhält. Die Ausbeute beträgt 69%.

Beispiel A-7

1,815 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung fügt man 380 mg Natriumhydrid unter Kühlen mit Eis. Dann rührt man 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend werden 1,515 g Benzonitril gegeben. Die Mischung wird dann 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur und 10 Stunden bei 50°C gerührt. Dann fügt man.70 ml Methylenchlorid und 2 ml Wasser hinzu und rührt während 20 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach dem Trocknen mit Glaubersalz und FiI-

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trieren wird das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Das entstehende Produkt wird aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff -Cyclohexan kristallisiert, wobei man 2,332 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen erhält. Die Ausbeute beträgt 70%.

Beispiel A-8

991 mg n-Butyllithium werden zu'10 ml einer THF-Lösung, die 1»539 g Diisopropylamin enthält, zugegeben, um eine THF-Lösung aus Lithiumdiisopropylamid herzustellen. Zu dieser Lösung werden 10 ml THF-Lösung, die 1 890 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd enthält, tropfenweise zugegeben. Anschließend rührt man 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach der Zugabe von 1,570 g Benzonitril und Rühren während 1 Stunde bei Zimmertemperatur und während 18 Stunden bei 50⁰C fügt man zu der Mischung 70 ml Methylenchlorid und 2 ml Wasser und rührt während 1 Stunde bei Zimmertemperatur und anschließend wird mit Glaubersalz getrocknet und filtriert. Der Feststoff, den man nach dem Konzentrieren des Filtrats bei vermindertem Druck erhält, wird aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff-Cyclohexan kristallisiert, wobei man 2,284 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen erhält. Die Ausbeute beträgt 66%.

Beispiele A9 bis 11

Methylmethylthiomethylsulfoxyd wird in 20 ml THF gelöst und zu der Lösung fügt man unter Eiskühlen Natriumhydrid und anschließend rührt man 1,5 Stunden-bei Zimmertemperatur. Zu dem System gibt man unterschiedliche Mengen an Nitril und rührt dann 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur und während 16 Stunden bei 50⁰C. Anschließend werden 70 ml Methylen und 2 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Glaubersalz getrocknet und filtriert. Das entstehende Produkt wird aus Methylenchlorid-Tetra-Chlorkohlenstoff-Cyclohexan kristallisiert, wobei man 1-Methylsulf inyl-1 -methylthio-2-amino-2-aryläthylen erhält.

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Die Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

NH₀ ^SOCH,

ArCN + CH₇₅SCH₉SCH, > ^C = C

g Ar ^XSCH₃

Bsp. Menge Menge Menge Menge an

Nr. Ar an Ver- an Ver- an erhaltenem

bindung bindung NaPI Produkt Ausbeute

(A)(^ (BXg) (mg) (C) (^)

A-9	CH3. <	1	470	1	554	330	2	058	68
A-10	Cl-/	1	801	1	623	345	2	569	75
A-11	MeO-<	1	860	1	735	370	2	075	80
©^

Die Produkte, die in den Beispielen A-9 bis A-11 erhalten werden, besitzen die folgenden Eigenschaften:

Beispiel A-9: 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-(m-tolyl)-äthylen- --

farblose Kristalle: Fp. 129 bis 130°C,

IR (KBr) : 3370, 3230, 3095, 1620, 1535, 1005 cm"¹ NMR (CDCl₃): ^2,38 S(3H), 2,41 S (3H), 2,58 S (3H), 5,40 breit

(2H), 7,23 M (4H).
Analyse: H₁₁H₁

Berechnet: C 54,73% H 6,26% S 26,57%
Gefunden : 54,80 6,18 26,39

Beispiel A-10: 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-(p-chlor-

phenyl)-äthylen

schwachgelbe Kristalle: Fp. 150 bis 150,5⁰C (Zers.) IR (KBr> 3360, 3230, 3080, 1620, 1530, 1000 cm"¹ NMR (CDCl₃): S 2,38 S (3H), 2,56 S (3H), 5,54 breit (2H), 7,32 S (4H)

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Analyse; C₁₀H₁₂NOS₂Cl

Berechnet: C 45,88% H 4,62% S 24,50% Gefunden : 45,71 4,60 24,29

Beispiel A-11: 1-Methylsulfinyl-1raethylthio-2-amino-2-(p-meth-

oxyphenyl)-äthylen

farblose Kristalle: Fp.· 156,5 bis 157_f5°C (Zers.) IR (KBr): 3385, 3230, 3030, 1625, 1605, 1500, 1260, 990,

840 cm"¹
NMR (CDCl₃): S 2,38 S (3H), 2,57 S (3H), 2,81 S (3H),' 5,39

breit (2H), 6,87 D (2H, J=9 Hz), 7,28 D (2H, J=

9Hz).
Analyse: C₁₁H₁₅NO₂S₂

Berechnet: C 51,33% H 5,88% S 24,92% Gefunden : 51,39 5,92 24,88

Beispiel A-12 ■ . .

2,90 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 25 ml THF gelöst und dazu· fügt man unter Kühlen mit Eis 650 mg Natriumhydrid und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Dann werden zu dem System 1,8 ml Acetonitril zugegeben und dann rührt man bei Zimmertemperatur 12 Stunden, bei 50⁰C 4,5 Stunden und anschließend v/erden 2 ml Wasser und 70 ml Methylenchlorid zugegeben und dann rührt man schließlich 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit Glaubersalz getrocknet, bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol) unterworfen, wobei man 341 mg Methylmethyl thiomethylsulfoxyd und 2,889 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-aminopropen (hellgelbe Kristalle) erhält. Die Ausbeute an der letzteren Verbindung beträgt 75,6% und die Umwandlung beträgt 84,7%.

Eine analytische Probe von 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-aminopropen wurde durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff erhalten.

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1-Methylsulfinyl-i-methylthio-2-aminopropen: Fp. 114,5 bis 115,5°C

IR (KBr): 3340, 3300 (sh), 3170, 1632, 1550, 1012, 1000 cnf¹ NMR .(CDCl₃): <£*2,28 S (6H), 2,66 S (3H), 5,60 breit (2H) Analyse-: C₅H₁₁NOS₂

Berechnet: C 36,33% H 6,71% S 38,80% Gefunden : 36,56 6,51 38,86

Beispiel A-13

1,84 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 20 ml THF gelöst. Dazu fügt man 800 mg Natriumhydrid (als 50%ige Lösung) . unter Eiskühlen und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Zu dem System gibt man dann 1,8 ml Benzylcyanid und anschließend rührt man 14 Stunden bei Zimmertemperatur, 6 Stunden bei 6O⁰C, fügt 2 ml Wasser hinzu und 70 ml Methylenchlorid und schließlich rührt man noch 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit Glaubersalz getrocknet, bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird der Säulenchromatographie (Silikagel, Äthylacetat-Methylenchlorid [1:1-Mischung], Äthylacetat und Methanol) unterworfen, wobei man 998 mg Metliylmethylthiomethylsulfoxyd und 286 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-pheny!propen gewinnt. Die letztere Verbindung wird durch Umkristallisation aus Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-n-Hexan gereinigt. Die Ausbeute beträgt 8,0% und die Umwandlung beträgt 18,4%.

1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio^-amino^-phenylpropen: Fp. 135 bis 136°C (Zers.) hellgelbe Kristalle

IR (KBr): 3380, 3240, 3160, 3100, 1620, 1536, 1010 cm"¹ NMR (CDCl₃): 2,31 S (3H), 2,60 S (3H), 4,00 breit (2H),

5,40 breit (2H-NH₂)
Analyse: C₁₁H₁

Berechnet: C 54,73% H 6,26% S 26,57% Gefunden : 54,53 6,11 26,39

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Beispiel A-14

1,316 g Methylthiomethyl-p-tolylsulfoxyd werden in 10 ml THF gelöst, und dazu fügt man 175 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Dann werden 0,9 ml Befizonitril zugegeben und das System wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur und 4 Stunden bei ,60⁰C gerührt. Nach der weiteren Zugabe von 50 ml Methylenchlorid und 1 ml Wasser wird die Reaktionsmischung über Glaubersalz getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff und η-Hexan gewaschen, wobei man 2,017 g eines hellgelben Feststoffs erhält, der in heißem Chloroform gelöst wurde, und das unlösliche Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 1,569 g 1-Methylthio-1-(p-tolylsulfiiiyl)-2-amino-2-phenyläthylen als hellgelbe Kristalle erhält.

Die analytische Probe wird durch Umkristallisation des obigen Produktes aus Methylenchlorid-Tetrachlorkohlenstoff-n-Hexan erhalten.

1-Methylthio-1-(p-tolylsulfinyl)-2-amino-2-phenyläthylen: Fp. 145 bis 146°C (Zers.) farblose Kristalle IR (KBr): 3470, 3225, 3025, 1610, 1520, 1003 cm"¹ NMR (CDCl₃): 5 2,02 S (3H), 2,38 S (3H), 5,38 breit (2H), 7,17 S (5H), 7,47 M (4H)

Beispiel A-15

3,00 g p-Chlorphenyl-p-chlorphenylthiomethylsulfoxyd werden in 40 ml wasserfreiem THF gelöst. Dazu fügt man 240 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen. Dann wird 1 Stunde bei O⁰C und eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden tropfenweise 1,29 ml 4,4-Dimethoxybutyronitril zugegeben, anschließend rührt man 18 Stunden bei Zimmertemperatur und dann weitere 24 Stunden bei 60⁰C. Dann fügt man 80 ml Methylenchlorid und 1 ml Wasser hinzu und schließlich rührt man 30 Minuten bei 0°C und 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird über Glaubersalz getrocknet und filtriert. Nach dem Konzen-

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trieren des Filtrats erhält man 3,530 g eines braunen Öls, das durch Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid, Äthylenacetat und Methanol) gereinigt wird, wobei man 595 mg 1-(p-Chlorphenyl) -sulf inyl-1 - (p-chlorphenyl) -thio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-penten erhält. Die Ausbeute beträgt 14% und die Umwandlung beträgt 25%.

1-(p-Chlorphenyl)-sulfinyl-1-(p-chlorphenyl)-thio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-penten (umkristallisiert aus Tetrachlorkohlenstoff -Cyclohexan): Fp. 103 bis 104°C, farblose Kristalle IR (KBr): 1005, 3183, 3290, 3370 cm"¹ NMR (CDCl₃): ^1,6 bis 2,7 M (2H), 3,02 T (2H), J = 7 cP),

3,42 S (6H), 4,49 T (1H, J = 5 cP), 5,61 breit

(2H), 7,08 S (4H), 7,38 A₂B_2Q (4H)

Analyse: C	19H21	NO3S	2ci2	4	,74%	S	14	,37%
Berechnet:	C 51	,12%	H	4	,69		14	,41
Gefunden :	51	,19

Beispiel A-16

5,0 g Isopropylisopropylthiomethylsulfoxyd werden in 70 ml wasserfreiem THF gelöst. Dazu fügt' man 675 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen und rührt 1 Stunde bei 0°C und eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird erneut in Eis-Wasser gestellt und dann gibt man 5,42 ml 4,4-Dimethoxybutyronitril tropfenweise hinzu und rührt anschließend 11,5 Stunden bei Zimmertemperatur und 50 Stunden bei 50°C. Dann fügt man 50 ml Methylenchlorid und 1 ml Wasser hinzu und rührt 30 Minuten bei 0°C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird über Glaubersalz getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid, Äthylacetat, 10% Methanol-Äthylacetat und Methanol) unterworfen. Man erhält 1,66 g 1-Isopropylsulfinyl-1-Isopropylthio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-penten als hellgelbe, ölige Verbindung. Die Ausbeute beträgt 19%.

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IR (rein): 3130, 3175, 3275, 3420, 1007 cm"¹ NMR (CDCl₃): (Γ 0,86 D (3H, J = 7Hz), 1,20 D (3H, J = 7Hz), 1,25 D (3H, J = 7 Hz), 1,38 D (3H, J = 7Hz), 1,54 bis 2,18 M (2H), 2,36 bis 2,93 M (2H), 2,98 bis 3,72 M (2H), 3,33 S (6H), 4,35 T (1H), J = 5 Hz), 5,50 breit (1H)

Beispiel A-17

2,370 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 20 ml wasserfreiem THF gelöst, dazu fügt man 475 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen und rührt anschließend 50 Minuten bei O⁰C. Dann rührt man weitere 50 Minuten bei Zimmertemperatur. Man kühlt das System erneut mit Eis, fügt tropfenweise 3,73 ml 4,4-Dimethoxybutyronitril hinzu und rührt anschließend 18 Stunden und dann weitere 23 Stunden bei 50 bis 55°C. Die Reaktionsflüssigkeit wird erneut mit Eis gekühlt, während 30 ml Methylenchlorid und 1 ml Wasser dazu gegeben werden, Anschließend wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man trocknet über Nacht mit Glaubersalz, dann wird die Reaktionsmischung filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird über eine Chromatographiesäule (Florisil, Methylenchlorid, Äthylenacetat und Methanol) gegeben, wobei man 457 mg Methylmethylthiomethylsulfoxyd und 4,332 g kristallines Produkt erhält. Die Kristalle werden in heißem Methylenchlorid gelöst .und das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt. Dars Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 3,70 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-penten in hellgelber kristalliner Form erhält. Die Ausbeute beträgt 76,5% und die Umwandlung beträgt 94,8%.

1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-penten (umkristallisiert aus Tetrachlorkohlenstoff): Fp.86 bis 87⁰C. IR (KBr): 1008, 1627, 3150, 3273, 3400 cm"¹ NMR (CDCl,): Zwischen E und Z sind zwei Arten von geometrischen ; Isomeren vorhanden

£2,29 S(3H), 2,65'S(3H), 3,37 S(6H), 1,65-3,15 M (4H), 4,40 T(1H, J=5,3 Hz), 5,53 breit (2H)

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2,19 S (3H), 2,74 S(3H), 3,37 S (6H), 1,65-3,15 M (4H), 4,45 T (iH,J=5,3Hz), 5,90 breit (2H) Analyse:

Berechnet: C 42,66$ Η 7,56$ S 25,31% Gefunden : 42,54 7,61 25,15

Beispiel A-18

1,20 g Methyl-p-tolylthiomethylsulfoxyd werden in 15 ml THF ge löst und dazu fügt man 165 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Dann werden zu der Lösung 1 ml Benzonitril zugegeben und dann rührt man 16,5 Stun den bei Zimmertemperatur und 5 Stunden bei 60⁰C. Anschließend werden Methylenchlorid" und 2 ml Wasser zugegeben. Nach dem Trocknen über Glaubersalz und dem Filtrieren wird das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Cyclohexan gewaschen, wobei man 1,212 g 1-Methylsulfinyl-1-(ptolylthio)-2-amino-2-phenyläthylen erhält; farblose Kristalle, Fp. 171 bis 172⁰C (Zers.)

IR. (KBr): 3400, 3240, 3105, 1620, 1517, 1493, 1008 cm"¹ NMR (CDCl,): 6*2,30 S(3H), 2,44 S(3H), 5,40 breit(2H), 7,17

Beispiel A-19

^A2^B2Q ^(ZfH' ^J=8

995 mg Methylmethylthiomethylsulfoxyd werden in 10 ml THF gelöst und zu der !Lösung fügt man 235 mg Natriumhydrid unter Eiskühlen und anschließend rührt man 10 Minuten. Nach 30 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur v/erden zu dem System 1,4 ml Hydrocinnamonitril zugefügt und man rührt 37,5 Stunden bei Zimmertemperatur und 9 Stunden bei 55°C. Nach der Zugabe von 50 ml Methylenchlorid und 2 ml Wasser wird das System 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, anschließend trocknet man über Glaubersalz und filtriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol) unterworfen, wobei man 1,515 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-4-phenyl-1-buten abtrennt. Die Ausbeute be-

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trägt 74%; farblose Kristalle, Fp. 119 bis 121⁰C (aus CH₂Cl₂-CCl₄-C₆H₁₂)

IR (KBr): 3300, 3125, 1.638, 1544, 997 cm"¹ NMR (CDCl₃): £2,20 S(3H), 2,27 S(3H), 2,87 M (4H), 5,57 breit

(2H), 7,17 S (5H) .

(Signal des Isomeren von Methyl erscheint bei

^2,07 und 2,77)
Analyse: C₁₂H₁

Berechnet: C 56,43% H 6,71% S 25,1
Gefunden: 56,46 6,63 25,08

Beispiel B-1

Zu 361 mg 1 -Methylsulf iny 1-1 -methylthio^-amino^-phenyläthylen. fügt man 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und dann wird das System 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dann werden 5 ml Äthanol und 20 ml Äther zugegeben und der Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und durch eine Chromatographiesäule (Silikagel und η-Hexan) gegeben. Man erhält 258 mg Methanthiolester der Phenylglyoxylsäure als gelbe, ölige Verbindung. Das Produkt wird durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt.

Phenylglyoxylsäure-methanthiol-ester, Fp. 40 bis 41⁰C, gelbe Kristalle

IR (rein): 1673 cm"¹

NMR (CCl₄): C 2,39 S(3H), 7,2 bis 7,65 M(3H), 8,0 bis 8,25 M (2H) .

Beispiel B-2

367 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst und dazu fügt man 1 ml 10%ige verdünnte Schwefelsäure und rührt anschließend 3,5 Stunr den bei Zimmertemperatur. Anschließend werden 30 ml Methylenchlorid zugegeben und die Reaktionsmischung wird mit Glaubersalz getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und

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eine 1:1-Mischung aus η-Hexan und Benzol) gereinigt, wobei man 168 mg Phenylglyoxylsäure-methanthiolester erhält. Die Ausbeute beträgt 48,9%.

Beispiel B-3

144 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu fügt man 96 mg Kupfer(II)-chlorid und rührt 3 Tage bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird durch eine Säule (Silikagel und Benzol) chromatographiert. Man erhält 106 mg Phenylglyoxylsäure-methanthiolester in Form gelber Kristalle. Die Ausbeute beträgt 92,8%.

Beispiel B-4

10,0 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-aminopropen werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert, dazu gibt man 10,32 g Kupfer(Il)-chlorid-dihydrat unter Kühlen mit Eis und anschließend rührt man 20Stunden bei Zimmertemperatur. Man erhält einen pulverförmigen Niederschlag, der durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck (82 bis 89°C/70 bis 80 mm Hg) destilliert, wobei man 7,35 g einer gelben Flüssigkeit gewinnt. Diese wird durch Destillation weiter gereinigt, wobei man 4,59 g Benztraubensäure-methanthiolestar, Kp. 80 bis 83°C/66 mm Hg als gelbe Flüssigkeit erhält. Die Ausbeute beträgt 64,2%.

IR (rein): 1728, 1672 cm"¹

NMR (CDCl₃): S 2,36 S, 2,43 S (relative Intensität 1:1) Analyse: C^HgO₂S

Berechnet: C 40,66% H 5,12%
Gefunden: 40,80 5,15

Beispiel B-5

5,709 g 1 -Methylsulfinyl-1 r-methylthio^-amino^-methyl-i -buten werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, dazu fügt man 5,30 g

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Kupfer(ll)-chlorid-dihydrat und rührt weitere 22 Stunden bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 3,495 g 2-0xo-3-methylbuttersäuremethanthiolester, Kp. 72 bis 73°C/19 mm Hg, als gelbes Öl erhält. Die Ausbeute beträgt 81%.
IR (rein): 1720, 1670' cm"¹-

"NMR (CDCl₃): £i,13 D(6H, J=7H), 2,33 S(3H), 3,36 Septett (1H, J=7 Hz).

Beispiel B-6

11,002 g 1-Methylsulfiny1-1-methylthio-2-amino-5,5-dimethoxy-1-p\enten werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu fügt man 7,43 g Kupfer(Il)-chlorid-dihydrat und rührt 24,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Der unlösliche,· farblose Niederschlag wird durch Filtration entfernt^v und das Filtrat wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 2-Keto-5,5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester, Kp. 100 bis 105°C/4 mm Hg, in Form eines gelben Öls erhält.
IR (KBr): 1676, 1726 cm""¹

NMR (CDCl₃):£i,75 bis 2,20 M(2H), 2,36 S(3H), 2,88 T(2H, J= 7Hz), 3,33 S ("6H), 4,39 T(1H, J=5,5 Hz).

Beispiel B-7

236 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenylathylen werden in 10 ml Äthanol gelöst. Dazu fügt man 114 mg Kupfer(II)n Chlorid (Anhydrid) und läßt* die Reaktionsmischung 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Das"System wird bei vermindertem Druck konzentriert, dann werden zu dem Konzentrat 30 ml Methylenchlorid zugegeben und das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird erneut bei vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Florisil und Benzol) aufgetrennt. Man erhält 135 mg Phenylglyoxylsäure-lthylester als farblose Flüssigkeit. Die Ausbeute beträgt 72,9%. Das Produkt wurde mit einer Standard-

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probe durch IR- und NMR-Analysen identifiziert.

Beispiel B-8

452 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-aminopropen werden in 5 ml Methanol gelöst. Dazu fügt man 369 mg Kupfer(II)-chlorid (Anhydrid) und rührt während 2 Tagen bei Zimmertemperatur. Bei der quantitativen Analyse mit Gaschromatographie wird bestätigt, daß 243 mg Methylpyruvat gebildet sind. Die Ausbeute beträgt 82,0%. Das Produkt wurde auf ähnliche V/eise wie in Beispiel B-7 beschrieben isoliert und durch die IR- und NMR-Analysen identifiziert und mit einer Standardprobe verglichen.'

Beispiel B-9

375 mg 1-Methylsulfinyl-1 -methylthio-2-amino-3-methyl-1 -buten werden in 5 ml Methanol gelöst. Dazu fügt man 261 mg Kupfer(II)· chlorid (Anhydrid) und rührt 2 Tage bei Zimmertemperatur. Die Nachbehandlung erfolgt auf ähnliche Weise wie in Beispiel B-7 beschrieben. Dabei erhält man 205 mg Isopropylglyoxylsäuremethylester als farblose Flüssigkeit. Die Ausbeute beträgt 73,5%

Beispiel B-10

339 mg 1-Isopropylsulfinyl-1 -isopropylthio^-amino^-phenylpropen werden in 7 ml Äthanol gelöst. Dazu fügt man 154 mg Kupfer(II)-chlorid und rührt 2 Tage bei Zimmertemperatur. Anschließend wird das System auf ähnliche Weise wie in Beispiel B-7 beschrieben behandelt. Man erhält 147 mg Phenylbrenztraubensäure-äthylester. Die Ausbeute beträgt 67,2%.

Beispiel B-11

317 mg 1-Methylsulfinyl-i-methylthio-2-amino-2-(3',4'-diäthoxypheny])äthylen werden in 5 ml Äthanol gelöst. Dazu fügt man 135 mg Kupfer(II)-chlorid und rührt 3 Tage bei Zimmertemperatur. Das System wird anschließend auf ähnliche Weise wie

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*Ϊ>1· ■ . ■

in Beispiel B-7 behandelt, wobei man 210 mg (3,4-Diäthoxyphenyl)-glyoxylsäure-äthylester erhält. Die Ausbeute beträgt 78,6%.

Beispiel C-1

Zu 1,72 g 1 -Methylsulfinyl-i-methylthio^-amino^-methyl-ibuten fügt man 5 ml.Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin und rührt das System 5 Stunden bei Zimmertemperatur. Überschüssiges Essigsäureanhydrid und Pyridin werden bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 1,246 g 2-Acetylamino-2-methylthio-isovaleriansäure-methanthiolester als hellgelbe Kristalle. Die Ausbeute beträgt 59,4%.

Die analytische Probe des obigen Produktes wurde durch Umkristallisation aus Äthanol und Wasser erhalten.

2-Acetylamino-2-methylthio-isovaleriansäure-methanthiolester: Fp. 103 bis 104⁰C, farblose Kristalle. IR (KBr): 3330, 1680 (sh), 1663, 1506 cm"¹ Nr-IR(CDCl₃): £".1,-01 D(3H, J=6,5 Hz), 1,12 D(3H, J=6,5 Hz),

1,99 S(3H), 2,09 S(3H), 2,35 S(3H), 2,88 Septett

(1H), 6,63 breit (1H)
Analyse: CgH^yN02S2

Berechnet: C 45,92% H 7,28% S 27,25% Gefunden : 46,00 7,01 27,27

Beispiel C-2

Zu 383 mg 1-Methylsulf inyl-i-methylthio^-amino^-phenyläthylen fügt man 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin und dann wird das System 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem Entfernen des überschüssigen Essigsäureanhydrids und Pyridin durch Konzentration des Systems bei vermindertem Druck wird das Konzentrat aus einem Benzol-n-Hexan-System kristallisiert. Man erhält 263 mg α-Äcetylamino-α-methylthiophenylescigsäure-methanthiolester als hellgelbe Kristalle.

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Die analytische Probe wurde durch Umkristallisation des obigen Produktes aus Tetrachlorkohlenstoff-η-Hexan und Methanol erhalten.

α-Acetylamino-α-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester:

-1

Fp. 174 bis 174,5°C, farblose Kristalle IR (KBr): 3230, 1690 (sh), 1680 (sh) , 1655, 1520 cm"

NMR- (CDCl₃): £2,05 S(3H), 2,08 S(3H), 2,25 S(3H), 7,2 bis 7,7 M(6H)

Massenspektrum (100⁰C, 70 ev): m/e 222 (M-SCH₃, 14%),

194 (27%), 180 (24%), 174 (23%), 152 (41%), 146 (23%), 105 (88%), 77 (30%), 76 (11%), 51 (13%), 48 (27%), 47 (37%), 45 (19%), 43 (100%).

Analyse: C₁₂H₁

Berechnet: C 53,50% H 5,61% S 23,81% Gefunden : 53,44 - 5,44 23,88

Beispiel C-3

Zu 800 mg 1-Methylsulfiny1-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen fügt man 2 ml Pyridin und. 0,33 ml Essigsäureanhydrid in der angegebenen Reihenfolge. Man läßt die Reaktionsmischung 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und dann wird die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert. Man erhält so 6O3 mg a-Acetylamino-a-methylthiophenylessigsäuremethanthiolester. Die Ausbeute beträgt 63,6%.

Beispiel C-4

508 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen werden in 2,5 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung suspendiert. Zu der Suspension werden weitere 0,285 ml Benzoylchlorid zugegeben und dann schüttelt man gut während 15 Minuten bei Zimmertemperatur und anschließend werden 50 ml Methylenchlorid zugefügt. Man trocknet die Reaktionsmischung mit Glaubersalz und dann wird bei vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromato-

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graphie [Silikagel, Benzol-n-Hexan-Mischung (1:1), Benzol und Methylenchlorid] gereinigt. Man erhält so 174 mg α-Benzoylamino-a-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester in Form hellgelber Kristalle. Die analytische Probe wird durch Umkristallisation des obigen Produktes aus Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff erhalten. Die Ausbeute beträgt 23,5%.,

a-Beiizoylamino-a-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester: Fp. 157,5 bis 159,5°C, farblose Kristalle IR (KBr): 3330, 1657, 1510, 1480 cm"¹

MMR (CDCl₃):/2,08 S(3H), 2,29 S(3H), 7,2 bis 8,2 M(11H), Massenspektrum (70 ev 100⁰C): m/e 284 (10%), 256 (13%), ²36 (12%), 105 (Grundpeak), 104 (12%), 77 (38%), 51 (10%), 48 (9%), 47 (11%) Analyse; C₁₁JELJyITO₂S₂

Berechnet: C 61,60% H 5,17% S 19,35% Gefunden : 61,51 5,09 19,32

Beispiel C-5

Zu 600 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-aminopropen fügt man 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin und dann wird das System 18 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Man konzentriert bei vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus einem System von Benzol und Cyclohexan. Man erhält so 477 mg 2-Acetylamino-2-methylthiopropionsäure-methanthiolester als farblose Kristalle.^Di e Ausbeute beträgt 63,3%. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation des obigen Produktes aus Tetrachlorkohlenstoff-Cyclohexan erhalten.

2-Acetylamino-2-methylthiopropionsäure~methanthiolester: Fp.

122 bis 123°C, farblose Kristalle.

IR (KBr): 3250, 1685 (sh), 1658, 1530 cm"¹

NMR (CDCl₃): £1,99 S(3H), 2,02 S(3H), 2,05 S(3H), 2,36 S(3H), 6,60 breit (1H)

Massenspektrumanalyse·(100°C 70 ev): m/e 207 (M⁺, Spur), 16O (37%), 132 (64%), 118 (41%), 112 (11%), 90 (92%) 48 (11%),47 (18%), 45(13%), 43(Grundpeak),42(96%).

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Analyse; C₇H₁₅₂

Berechnet: C 40,55% Η 6,32% S 30,94% Gefunden : 40,28 6,13 31,01

Beispiel C-6

Zu 522 mg 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-(p-tolyl)-äthylen fügt man 2 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin und dann wird das System 20 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dann konzentriert man bei vermindertem Druck und dann wird das Konzentrat aus Tetrachlorkohlenstoff und η-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 259 mg oc-Acetylamino-a-(ptolylthio)-phenylessigsäure-methanthiolester in Form farbloser Kristalle, Fp. 156 bis 157°C
IR (KBr): 3220, I69O (sh), 1680 (sh), I665 cm"¹ NMR (CDCl₅): £i,95 S(3H), 2,23 S(3H), 2,37 S(3H), 6,85 breit (1H), 7,0 bis 7,8 -M (9H).

Beispiel C-7

1;383 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-3-methyl-1-buten werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, dazu gibt man 1;5 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin. ,Anschließend rührt man 22 Stunden bei Zimmertemperatur. Man konzentriert bei vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 1,459 g 2-Acetylamino-2-methylthioisovaleriansäure-methanth±olester als hellgelbe Kristalle. Die Ausbeute beträgt 87%.

Beispiel C-8

627 mg 1 -Methylsulf inyl-1 -methylthio-2-aminopropen werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu fügt man 0,5 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Pyridin. Nach 12stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält so 684 mg 2-Acetylamino-2-methylthiopropionsäure-methanthiolester als farblose Kristalle. Die Ausbeute beträgt 87%.

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Beispiel C-9

1,306 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-2-phenyläthylen werden in 10 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und 5 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 1 ,.365 g oc-Acetylamino-a-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester. Die Ausbeute beträgt 88$.

Beispiel C-10

2,439 g 1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio^-amino^-phenyläthylen werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu fügt man 1,5 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin, anschließend rührt man 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Das überschüssige Methylenchlorid wird bei vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand fügt man 10 ml Wasser und dann v/erden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Man erhält 2,593 g a-Acetylamino-Dimethyl thiophenylessigsäure-methanthiolester. Die Ausbeute beträgt 88?ό.

Beispiel C-11

Zu 300 mg 1 -Methylsulfinyl-1 -methylthio^-amino-S^-dimethoxy-1-penten fügt man 1 ml Essigsäureanhydrid. Man bewahrt die Reaktionsmischuiig 16 Stunden bei Zimmertemperatur auf, das Essigsäureanhydrid und die Essigsäure werden aus dem System bei vermindertem Druck entfernt, wobei ein kristallines Produkt zurückbleibt. Umkristallisation des Produktes aus Tetrachlorkohlenstoff und Benzol ergibt 229 mg 2*-Acetylamino-2-, methylthio-5,5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester. Die Mutterlauge wird der Säulenchromatographie (Florisil, Methylenchlorid, Äthylacetat und Methanol) unterworfen. Man erhält 2,5 mg 2-Acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvaleriansäuremethanthiolester. Die Ausbeute beträgt 72,7?6. 2-Acetylamirjo~2~methylthio-5,5-dimethoxyValeriansäure-methanthiolester: Fp. 101 bis 102°C, farblose Kristalle

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IR (KBr): 1668 - 1692, 3272 cm*"¹

NMR (CDCl₃): 6 1,96 S(3H), 2,07 S(3H)_f 2,38 S(3H), 1,2 - 2,3 M

(4H), 3,22 S(6H), 4,37 T(1H, J=5,6 Hz), 6,72 breit

(1H)
Analyse: C₁₁H₂₁O^NS₂

Bereclinet: C 44,72% H 7,17Jt S 21,71% Gefunden : 44,46 6,88 21,64

Beispiel D-1

Zu 243 mg Methanthiolester von 2-Acetylamino-2-methylthiopropionsäure fügt man 2,3 ecm Raney-Nickel (¥11) zusammen mit 7 ml Äthanol und rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wird durch Filtration abgetrennt und das FiI-trat wird bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel, Äthylacetat und Metliylenchlorid) geieLnigt, wobei man 66 mg des Äthylesters von N-Acetylalanin erhält. Die Ausbeute beträgt 35,4%. Das Produkt wurde mit einer Standardprobe durch IR- und NMR-Analysen identifiziert.

Beispiel D-2

285 mg 2-Acetylamino-2-methylthio-isovaleriansäure-methanthiolester werden in 5 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung fügt man 2,2 ecm Raney-Nickel (WII) zusammen mit 8 ml Äthanol. Nachdem man 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt hat, wird das System filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt. Man erhält 137 mg Äthylester von N-Acetylvalin. Die Ausbeute beträgt 60,4%. Das Produkt wird durch IR- und NMR-Analysen und Vergleich mit einer Standardprobe identifiziert.

Beispiel D-3

308 mg α-Acetylamino-α-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester werden in 5 ml Äthanol gelöst und zu der Lösung fügt man 2,1 ecm Raney-Nickel (¥11) zusammen mit 15 ml Äthanol. Man rührt

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1 Stunde bei Zimmertemperatur und das System wird filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Silikagel und Athylacetat) gereinigt. Man erhält 96 mg eines farblosen Öls, das, wie durch quantitative NMR-Analyse bestätigt wurde, eine 3:4-Mischung aus N-Acetylphenylglycin-äthylester und N-Benzylacetamid war. Die Ausbeute an N-Acetylphenylglycin-äthylester betrug 12%.

Beispiel D-4

Zu einer Äthanollösung, die 1,5 ecm Raney-Niekel enthielt, fügte man 200 mg 2T-Acetylamino-2-methylthio-5,5-dimetho:x:yvaleriansäure-methanthiolester und rührte bei 0⁰C während

2 Stunden. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid, 50% Athylacetat-Methylenchlorid, Methanol) gereinigt, wobei man 94,5 mg Äthyl-2-acetylamino-5,5-dimethoxyvalerat als farbloses Öl erhielt. Die Ausbeute beträgt 56J

Eigenschaften des farblosen Öls:
IR: 1651, 1738, 3270 cm"¹

NMR(GDCl₃) £1,28 (3H, J=7,5 Hz), 1,5-2,0 M(4H), 2,03 S(3H), 3,84 S(6H), 4,11 Q(2H, J=7 Hz), 4,35 T(1H, J=5 Hz), 4,4-4,8 N (1H), 5,9-6,4 breit (1H).

Beispiel D-5

Zu einer Suspension, die aus 1,5 ecm Raney-Nickel (WII), suspendiert in 15 ml Äthanol, hergestellt war, fügt man 36O mg ß- (5-Benzyloxyindolyl-3 ) - cc-acetylamino- α-methyl thiopropionsäure-methanthiolester und rührte 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der abgetrennte Feststoff wurde mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die ¥asclilösungen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Λ0% Athylacetat-Methylenchlorid

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und- Äthylacetat) gereinigt. Man erhielt 105 mg Äthyl-α-(5-benzyloxyindolyl-3)-co-acetylaminopropionat als farbloses Öl.

Die Ausbeute betrug 32.%.

Eigenschaften des farblosen Öls:

IR(reih) 3400 - 3270, 1735, 1655 cm""¹ HMR (CDCl₃) £i,21 T(3H, J=7,2Hz), 1,92 S(3H), 3,28 D(2H, J=

5,5 Hz), 4,15 Q (2H, J=7,2 Hz), 5,00 M(1H), 5,10 S (2H), 6,08 breit D (1H, KH), 6,8-7,3 M(9H) 8,23 breit S (1H, NH)

Beispiel D-6

Zu 10 ml Aceton fügte man 2,6 ecm Raney-Nickel (Viii). Das System wurde 8 Minuten am Rückfluß erwärmt. Dann v/urden 314 mg E-Acetylamino^-methylthiopropionsäure-methanthiolester bei Zimmertemperatur zugegeben und anschließend rührte man 5 Stunden. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) unterworfen, wobei man 182 mg N-Acetylalaninmethanthiolester erhielt. Die Ausbeute betrug 74,5°o. N-Acetylalanin-methanthiolester: Fp. 53 bis 54,5°C, farblose Kristalle

IR (IiBr): 3290, I69O (sh), 1680 (sh), I65O, 1550 cm"¹ NMR (CDCl₃): C 1,37 D(3H, J=8 Hz), 2,03 S(3H), 2,26 S(3H), 4,60

Quintett (1H, J=8 Hz), 7,06 breit (1H) Analyse: C₆H₁₁NO₃S

Berechnet: C 44,70# H 6,88?6 S 19,89% Gefunden : 44,89 7,05 19,85

Beispiel D-7

Zu 10 ml Aceton fügte man 1,8 ecm Raney-Nickel (Viii) und erwärmte am Rückfluß während 5 Minuten. Das System vnirde auf Zimmertemperatur gekühlt und 250 mg Methanthiolester von ct-Acetylamino-α-methylthiophenylessigsäure wurden zugegeben. Anschließend vairde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das

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Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und durch Säulehchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt. Man erhielt 157 mg Methanthiolester von N-Acetylpheiiylglycin als farblose Kristalle.

N-Acetylphenylglycin-methanthiolester, Fp. 82 bis 84⁰C IR (IvBr): 3225, 1680, 1640, 1515 cm"¹

1,98 S(3H), 2,27 S(3H), 5,72 D (1H, J=7Hz), 7,37 S(5H)', 7,30 breit (1H)

Analyse: C11I	113	NO2S	H 5	,87%	S 14	,36%
Berechnet: C	59	,17%	5	,64	13	,95
Gefunden :	59	,23
Beispiel D-8

Eine Suspension wurde aus 2,6 ecm Raney-Nickel (WII) in 10 ml Aceton gebildet und am Rückfluß während 8 Minuten erwärmt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Dann wurden 274 mg Methanthiolester von 2-Acetylamino-2-methylthioisovaleriansäure zugegeben und das System wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid und Äthylacetat) gereinigt. Man erhielt 180 mg Methanthiolester von N-Acetylvalin in Form farbloser Kristalle. Die Ausbeute betrug 81,7%. N-Acetylvalin-methanthiolester (umkristallisiert aus Benzoln-Hexan): Fp. 77,5 bis 78,5°C

IR (KBr): 3275, i690(sh), i680(sh), 1650, 1530 cm"¹ NMR (CDCl₃): ί 0,86 D(3H, J=7 Hz), 0,97 (3H, J=7 Hz), 2,10 S (3H), 2,29 S(3H), 2,0-2,3 M(1H), 4,47 D von D (1H, J=5,3, 9,5 Hz), 6,75 breit(IH) Analyse: C₈H₁₅NO₂S

Berechnet: C 50,76% H 7,99% S 16,94% Gefunden : 50,84 8,25 16,93

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MO,

Beispiel D-9

Beispiel D-6 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Raney-Nickel durch 2,5 ecm Urushibara-Nickel ersetzt wurde. Man erhielt 163 mg N-Acetylalanin-methanthiolester. Die Ausbeute betrug 67/4·

Beispiel D-10

Zu einer Mischung aus 1,7 ecm Raney Nickel (¥11) und 0,5 ml Äthanol wird 0,1 ml konz.Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Dann rührt man 5 Minuten bei Zimmertemperatur. Dann werden 183 mg α-Acetylamino-α-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester zugegeben und man rührt weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach Entfernung'des unlöslichen Materials durch Filtration wird das FiItrat bei vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt, wobei man 85.mg des Methanthiolestersvon N-Acetylphenylglycin erhält. Die Ausbeute beträgt 55,7^.

Beispiel D-11

Entaktivierter Raney-Nickel wurde gebildet, indem man 3»10 ecm Raney-Nickel in 15 ml Aceton suspendierte und die Suspension 5 Minuten am Rückfluß erwärmte. Die Reaktionsmischung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt und dann wurden 220 mg 2-Acetylamino-2-methylthio-5j5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester zugegeben. Anschließend rührte man 4,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material.wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid und Äthylacetat) gereinigt, wobei man 127 mg 2-Acetylamino-5,5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester als farbloses Öl erhielt. Die Ausbeute betrug 68,

Eigenschaften des farblosen Öls:
IR: 1660, 1688, 3273 cm"¹

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11MR(CDCl₃): SO,5 S(3H), 2,80 S(3H), 1,5-2,1 M(4H), 3,35 S(6h) 4,36 T(1H, J=5 Hz), 4,4-4,9 M(IH), 6,4-6,9 M(1H)

Beispiel D-12

Entaktivierter Raney-Nickel wurde hergestellt, indem man 1,2 ecm Raney-Nickel (¥11) in 10 ml Aceton suspendierte und die Suspension 10 Minuten am Rückfluß erwärmte. Das System wurde auf Zimmertemperatur gekühlt. 254 mg Methanthiolester von ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-cc-acetylamino-a-methylthiopropionsäure wurden zugegeben, anschließend rührte man 4 Stunden. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer 1:1-Lösungsmittelmischung aus Äther und η-Hexan gewaschen. Die restlichen 110 mg farbloser Feststoff wurden als Methanthiolester von ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-ct-acetylamino-a-methylthiopropionsäure durch IR-Analyse identifiziert. Die Waschlösungen wurden ebenfalls bei vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid und Äthylacetat) gereinigt, wobei man 77 mg hellgelbe, glasartige Verbindung erhielt. Aus den im folgenden gegebenen physikalischen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Substanz der ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-aacetylaminopropionsäure-methanthiolester war. Die Ausbeute betrug 34?6 und die Umwandlung betrug 60?ί>. IR(KBr): 1660, 1690, 3250-3380 cm"¹ NMR(CDCl₃): ζ 1,93 S(3H), 2,23 S(3H), 3,28 D(2H, J=6 Hz),

4,8-5,3 M(1H), 5,21 S(2H), 5,8-6,2 breites D (1H),

6,7-7,7 M(9H), 8,1-8,4 breit(1H).

Beispiel. E-1

Zu 205 mg Methyl-ß-(5-benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-amethylthiopropionat fügte man 2,0 ecm entaktivierten Raney-Nickel, den man hergestellt hatte, indem man Räney-Nickel (WII) zusammen mit 10 ml Aceton während 10 Minuten am Rückfluß

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erwärmt hatte, und dann 15 ml Aceton zufügte. Man rührte 4,f> Stunden bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und mit 50 ml Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, bei vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie (Silikagel und eine 1:19-Mischung aus Äthylacetat und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt so 102 mg Methyl-ß-(5-benzyloxyindolyl-3)-ct-acetylaminopropionat. Die Ausbeute betrug 56%.

Beispiel E-2

4 ecm Raney-Nickel wurden in 15 ml Aceton suspendiert und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, um den Raney-Nickel zu entaktivieren. Zu dem System fügte man dann 417 mg 2-Acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester und rührte 18 Stunden bei Zimmertemperatur. Nachdem das unlösliche Material durch Filtration entfernt war, wurde das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt, wobei man 310 mg Methyl-2-acetylamino-5,5-dimethoxyvalerat als farbloses Öl erhielt. Die Ausbeute betrug 89?^. NMR (CDCl₃): £ 1,4-2,0 M(4H), 2,02 S(3H), 3,32 Sien), 3,75 S

(3H), 4,15-4,85 M(2H), 6,30 breit(1H) IR (rein): 1745, 1655-cm"¹

Beispiel E-3

Zu 192 mg Methyl-a-acetylamino-a-methylthiophenylacetat fügte man 2 ecm Raney-Nickel, den man entaktiviert hatte, indem man 7 Minuten mit 15 Ml Aceton am Rückfluß erwärmt hatte. Die Reaktionsmischung wurde 5»5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie {Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt, wobei man 156 mg Methyl-a-acetylaminophenylacetat als farblose Kristalle erhielt.

509809/1 126

Beispiel E-4

Zu 293 mg Methylester von N-Acetyl-oc-methylthiovalin fügte man 2,6 ecm Raney-Nickel (¥11) zusammen mit 15 ml Äthanol und rührte 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Wasehlösungen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säul-enchroraatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt, wobei man 215 mg Methylester von N-Acetylvalin als farbloses Öl erhielt." Die Ausbeute betrug 93/S.

Beispiel E-5

Zu 275 mg Äthylester von N-Acetyl-α-methylthioalanin fügte man 2,1 ecm Urushibara-Nickel zusammen mit 15 ml Äthanol und rührte 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) unterworfen, wobei man 206 mg Äthylester von N-Acetylalanin erhielt. Die Ausbeute betrug 90%.

Beispiel E-6

2 ecm Raney-Nickel (WII) wurden in 15 ml Aceton suspendiert und 7 Minuten am Rückfluß erwärmt. Die Suspension wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, 315 mg α-Acetylamino-a-tolylthiophenylessigsäure wurden zugegeben, anschließend rührte man 5,5 Stunden bei Zimmertemperatur. Das unlösliche Material wurde durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol get^aschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther und η-Hexan kristallisiert, wobei man 141 mg α-Acetylaminophenylessigsäure erhielt. Die Ausbeute betrug 73%.

5 09809/1126

Mt-

Beispiel E-7

500 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionsäure wurden in 30 ml Methanol suspendiert. Durch diese Reaktionsmischung wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur Ammoniak bis zum Sättigungspunkt eingeleitet. Anschließend rührte man 19 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt, wobei man 113 mg Methyl-ß-(5-benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionat erhielt. Die Ausbeute betrug 23,

Beispiel E-8

449 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionsäure-methanthiolester v/urden zu 10 ml Methanol gegeben. Nach der weiteren Zugabe von 1 ml Triäthylamin wurde das System 17 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel und Äthylacetat) gereinigt. Man erhielt 353 mg Methyl-ß-(5-benzyloxyindolyl-3)-a-acetylamino-a-methylthiopropionat als farblose, glasartige Verbindung. Die Ausbeute betrug 81,5%. Umkristallisation des Materials aus Methanol und Wasser ergab 287 mg farbloser Kristalle. Der Schmelzpunkt betrug 178 bis 179,5°C.

MMR(DHSO-Cl₆): 6" 1,85 S(3H), 2,03 S(3H), 3,32 D(1H, J=15 Hz), 3,71 D(1H, J=15 Hz), 5,09 S(2H), 6,7-7,6 M(9H), &,29 S(iH, MH-), 10,82 breit (1H,NH)

IR(KBr): 3360, 3200, 1736, 1600 cm"¹ Analyse:

Berechnet: C 64,05% H 5,87%
Gefunden : 64,11 6,05

Beispiel E-9

2,2426 g 2-Acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvaleriansäure-methanthiolester wurden in 20 ml Methanol gelöst, dazu

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fügte man 2 πύ, Triäthylamin und erwärmte 16,5 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Florisil und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt so 2,234 g Methyl^-acetylamino-E-methylthio-S^-dimethoxyvalerat. Die Ausbeute betrug -97$·

KMR (CDCl₃):-5i,2-3,1 M(4H), 2,04 S(3H), 2,06 S(3H), 3,32 S (6H), 3,86 S(3H), 4,37 T(1H, J=5,5 Hz), 6,60 breit (1H)

IR(IiBr): 3250, 1736·, 1655 cm""¹

Analyse: C₁₁H₂₁O₅NS

Berechnet: C 47,29% H 7,58% S 11,48% Gefunden : 47,12 7,40 11,50

Beispiel E-10

194 mg a-Aeetylamino-a-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester werden in 5 ml Methanol gelöst, dazu gibt man 2 Tropfen Triäthylamin und erwärmt 10,5 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt so 158 mg Methyl-ocacetylamino-α-methylthiophenylacetat als,farblose Kristalle, Fp. 166 bis 167°C. Die Ausbeute betrug 86%. IR (KBr): 3200, 1737, 1650, 1530 cm"¹ NMR (CDCl₅): £2,06(6H), 3,75 S(3H), 7,0? breit(1H), 7,17 bis

7,74 M (5H).
Analyse: C₁₂H₁₅O₃SN

Berechnet: C 56,89% H 5,97% S 12,66% Gefunden : 56,89 5,88 12,77

Beispiel E-11

308 mg Methanthiolester von N-Acetyl-α-methylthiovalin werden in 10 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man 3 Tropfen Triäthylamin und erwärmt 15 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand

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wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel und eine 1:1-Mischung aus Methylenchlorid und Athylacetat) gereinigt. Man erhält so 287 ing Methylester von N-Acety 1-oc-methylthiovalin. NMR (CDCl₃): if 1,00 D(3H, J=7,5 Hz), 1,13 D(3H, J=7,5 Hz),

2,03 S(3H), 2,10 S(3H), 2,5-3,3 M(1H), 3,87 S

(3H), 6,68 breit (1H)
IH (KBr): 1737, 1660, 3230 cm"¹
Analyse: C₉H₁₇NO₃S

Berechnet: C 49,29% H 7,81%
Gefunden : 49,11 7,57

Beispiel E-12

1311 mg Methanthiolester von N-Acetyl-oc-methylthioalanin werden in 10 ml Methanol gelöst. Dazu fügt man 3 Tropfen Triäthylamin und erwärmt 15 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und eine 1:1-Mischung aus Methylenchlorid und Athylacetat) gereinigt. Man erhält so 262 mg Methylester von N-Acetyl-oc-methylthioaianin. Die Ausbeute beträgt.91%.
NMR (CDCl₅):£ 1,93-S(3H), 2,07 S(3H), 2,12 S(3H), 3,85 S(3H),

6,52 breit (1H)

IR (KBr): 3220, 1735,. I63O cm"¹
Analyse: C₇H₁₃NO₃S

Berechnet: C 43,97% H 6,85%
Gefunden : 43,94 6,88

Beispiel E-13

300 mg Methanthiolester von N-Acetyl-oc-methylthio alanin werden in 10 ml Äthanol gelöst, dazu fügt man 3 Tropf en Triäthylamin und erwärmt 20,5 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält so 263 mg Äthylester von N-

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Acetyl-α-methylthioalanin mit einem Schmelzpunkt von 70,5 Ms 71,5°C. Die Ausbeute beträgt 88%. NMR (CDCl₃): 8 1,29 T(3H, J=7 Hz), 1,88 S(3H), 2,02 S(3H),

2,09 S(3H), 4,23 Q(2H, J=7 Hz), 6,60 breit(1H) IR(ICBr): 1730, 1628, 1520 cm"¹

Beispiel E-14

Beispiel E-12 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß die 3 Tropfen Triäthylamin durch 5 Tropfen Pyridin ersetzt werden. Man erhält so 235 mg Methylester von N-Acetyl-cc-methylthioalanin. Die Ausbeute beträgt 82%.

Beispiel E-15

428 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-oc-acetylaminopropionsäuremethanthiolester und 276 mg Kaliumcarbonat werden zu 10 ml einer Methanol-Wasser-Mischung (1.:9) gegeben und 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck auf ungefähr 1 ml konzentriert. Das Konzentrat wird mit 20 ml Wasser, welches mit 6n Chlorwasserstoffsäure angesäuert war, verdünnt. Das System wird mit Methylenchlorid und Äthylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und mit Glaubersalz getrocknet. Der Rückstand wird aus einem Chloroform-Tetrachlorkohlenstoff-System kristallisiert, wobei man 240 mg ß-(5-Benzyloxyindolyl-3)-oc-acetylaminppropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168,5°C erhält. Die Ausbeute beträgt 63%.

Beispiel E-16

113 mg Methyl-a-acetylamino-a-methylthiophenylacetat und 41 mg Thiophenol werden in 5 ml Methanol gelöst und zu der Lösung fügt man 0,5 ml Triäthylamin und erwärmt 1 Stunde am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält so 92 mg Methyl-a-acetylaminophenylacetat. Die Ausbeute beträgt 99%.

5 0 9809/1126 :

-Wf.

Beispiel E-17

145 mg Methyl-a-acetylaraino-α-methylthiophenylacetat werden in 10 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung fügt man 0,15 ml Triäthylphosphit und erwärmt die Reaktionsmischung 4,5 Stunden am Rückfluß. Man konzentriert bei vermindertem Druck und dann wird der Rückstand durch Säulenchromatographie (Florisil und Methylenchlorid) gereinigt, wobei man 78 mg Methyl-ct-acetylaminophenylacetat erhält. Die" Ausbeute beträgt 65,5%.

Beispiel E-18

340 mg N-Acetylamino-a-methylthiophenylessigsäure, 240 mg Isopropylmercaptan und 351 mg Kaliumcarbonat werden zu 10 ml Methanol-Wasser-Mischung (9:1) zugegeben und dann wird die Reaktionsmischung 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck auf ungefähr 1 ml konzentriert, 20 ml Wasser werden zu dem Konzentrat zugegeben, das dann mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Glaubersalz getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Äther und η-Hexan kristallisiert, wobei man 247 mg oc-Acetylaminophenylessigsäure erhält. Die Ausbeute beträgt 90%.

Beispiel E-19

173 mg Methanthiolester von a-Acetylamino-a-methylthiophenylessigsäure und 50 mg Thiophenol werden in 10 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung fügt man 1 ml Triäthylamin und dann wird die Reaktionsmischung 1,5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält so 127 mg Methyl-ocacetylaminophenylacetat.

Beispiel E-2Q

368 mg a-Acetylamino-a-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester und 355 mg Kaliumcarbonat werden zu 10 ml einer Methanol-

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Wasser-Mischung (9:1) gegeben und 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck auf ungefähr 1 ml konzentriert. Das Konzentrat wird mit 20 ml ¥asser verdünnt und extrahiert (Methylenchlorid 3 x 30 ml und Äthylacetat 3 x 30 ml). Die organischen Phasen v/erden gesammelt, mit Glaubersalz· getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Äther und η-Hexan kristallisiert, wobei man.241 rag a-Acetylaminophenylessigsäure erhält. Die Ausbeute beträgt 91%. "

Beispiel E-21

297 mg a-Acetylamino-a-äthylthiophenylessigsäure-äthanthiolester und 0,2 ml Triäthylphosphit werden in 10 ml Äthanol gelöst und dann wird die Reaktionsmischung 5 Stunden nach Zugabe von 0,5 ml Triethylamin am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Florisil und Methylenchlorid-Äthylacetat-Mischung) gereinigt. Man erhält so 165 mg Äthyl-a-acetylaminophenylacetat. Die Ausbeute beträgt 75%. ■

-Beispiel E-22

353 mg a-Acetylamino-a-butylthiophenylessigsäure-butanthiolester werden in 10 ml Propanol gelöst und 15 Stunden nach der Zugabe von 0,3 ml Pyridin am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Drück konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und eine Methylenchlorid-Äthylacetat-Mischung) gereinigt. Man erhält so 188 mg Propyl-a-acetylaminophenylacetat. Die Ausbeute beträgt 80%.

Beispiel E-23

Beispiel E-20 wird wiederholt, mit der Ausnahme,- daß 355 rag Kaliumcarbonat durch 113 mg Natriumhydrid ersetzt werden. Man erhält so 223 mg cc-Acetylaminopheiiylessigsäure. Die Ausbeute beträgt 84%.

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Beispiel Ε-24-

387 mg a-Acetylamino-a-methylthiophenylessigsäure-methanthiolester werden in 5 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung fügt man 0,5 ml Triäthylamin und dann wird die Reaktioiismischung 80 .Minuten am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird bei vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel und Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält so 151 mg Methyl-a-acetylaminophenylacetat, Die Ausbeute beträgt

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Claims (12)

Patentansprüche

1. a-Acylamino-Ea-alkyl-Coder aryl )-thio]-carbonsäure-thiolester der Formel

NHCOR⁴ _n·
R¹ - C - C

12 4

worin R , R und R unabhängig von einander Alkyl- und Arylgruppen bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung eines a-Acylamino-[α-alkyl (oder -aryl)-thio]-carbonsäure-thiolester der Formel

NHCOR⁴

R¹ - C - ^

SR² ^^SR

worin R , R und R unabhängig voneinander Alkyl- und Arylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Enamid sulfoxid der Formel

H₂N

1 ^ V
R¹

mit einem Acylierungsmittel umsetzt, welches Acylgruppen der Formel

R⁴CO⁺

enthält.

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