CH574921A5 - Anti-inflammatory alpha-aminophenyl carboxylic acids - Google Patents

Anti-inflammatory alpha-aminophenyl carboxylic acids

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CH574921A5 CH1383069A CH1383069A CH574921A5 CH 574921 A5 CH574921 A5 CH 574921A5 CH 1383069 A CH1383069 A CH 1383069A CH 1383069 A CH1383069 A CH 1383069A CH 574921 A5 CH574921 A5 CH 574921A5
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Abstract

Preparation of alpha(-aminophenyl) carboxylic acids having the formula: (in which R represents an opt. functionally modified carboxylic acid group, R1 is H lower alkyl or -Delta, R2 is H, halogen or -CF3 and represents a 5 or 6 membered heterocyclic moiety unsatd. at the 3 position of the rings) by a) reaction of where X1 is a replaceable group with a cpd. which will replace X1 by -CH(R1)-R b) reaction of where X2 replaceable with a cpd. which will replace X2 by c) reaction of a X3-CH(R1)-R in which X3 is a phenyl residue opt. partially saturated carrying at its 4 position and R2 at is 3 position to produce the required material of formula (I) or (d) reaction of in which R degrees 2 is transformable with a cpd. which substitutes H, Hal, or -CF3 for R degrees 2. The cpds. (I) are useful in the treatment of arthritic and dermatopathological inflammation).

Description

       

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   cc-(Alkenylaminophenyl)-aliphatischen    Carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten der   allgemeinen    Formel I
EMI1.1     
 worin R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, R1 für ein Wasserstoffatom, einen Nie   deralkylrest    oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, und
EMI1.2     
 für einen 5- bis 6gliedrigen 3-Alkenylenaminorest steht, mit der Massgabe, dass in einer Säure der obigen Formel oder einem   Äthylester    davon, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
EMI1.3     
 einen 6gliedrigen 3-Alkenylenaminorest bedeutet, sowie Säureadditionssalze oder N-Oxyde davon,

   die besonders ausgeprägte antinflammatorische Eigenschaften aufweisen.



  Eine Gruppe
EMI1.4     
 ist in erster Linie ein 3-Pyrrolin   -1-yl-rest,    ferner eine   1,2,5,6-Tetrahydro-1-pyridylgruppe.   



   Ein Halogenatom ist in erster Linie ein Fluor- oder insbesondere ein Chloratom.



   Funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R sind in erster Linie veresterte Carboxylgruppen, insbesondere gegebenenfalls substituierte   Carbo-niederalkoxygruppen,    sowie funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, in welchen das Kohlenstoffatom durch mindestens ein Stickstoffatom substituiert ist, wie gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppen, durch gegebenenfalls Heteroatome als Kettenglieder aufweisende Niederalkylengruppen oder durch Hydroxygruppen, mono- oder disubstituierte Carbamoyl- oder Thiocarbamylgruppen, sowie Cyangruppen, ferner in Salz-, z.B. in Metall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppen.



   Eine Niederalkylgruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe.



   Ein substituierter Niederalkylrest enthält als Substituenten z.B. Hydroxy-, Niederalkoxy- oder gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise tert.-Aminogruppen, wobei solche Substituenten vorzugsweise durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Verknüpfungskohlenstoffatom des Niederalkylrestes entfernt sind.



   Eine Niederalkoxygruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy- oder n-Butyloxygruppe.



   Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe enthält z.B. Niederalkyl-, Niederalkylen-,   Mederoxaalkylen-    oder
Niederazaalkylenreste als Substituenten und steht z.B. für eine Niederalkylamino- oder   Diniederalkylamino-,    wie eine
Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino- oder Diäthyl aminogruppe, eine Alkylenaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern, wie eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, eine Morpho linogruppe oder eine, gegebenenfalls in 4-Stellung, z.B. durch einen Niederalkylrest, substituierte Piperazinogruppe. Die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Aminogruppen können auch den Stickstoffteil von Amid- oder Thioamidgruppierung bilden.



   Die antiinflammatorischen Eigenschaften können anhand von Tierversuchen nachgewiesen werden, wobei man vorzugsweise Säuretiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet. Nach der zB. von Winter et al., Proc. Soc. Exptl. Biol.



   & Med., Bd. 111, S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethode werden die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, welche z.B. Carboxymethylcellulose oder Poly äthylenglykol als Lösungsvermittler enthalten, mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg, verabreicht. Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer 1 %igen Suspension von Carrageenin in einer wässrigen physiologischen Salzlösung in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3-4 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen.

  Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Massstab der   antünflam-    matorischen Wirkung der Versuchsverbindungen.



   Nach dem von Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., Bd. 21, S. 127 (1963), entwickelten Adjuvans-Arthritistest werden Ratten unter Ätheranästhesie durch Verabreichen von   û,05      ml    %iger wässriger Carrageeninsuspension an allen 4 Pfoten sensitisiert. Nach 24 Stunden injiziert man 0,1 ml einer 1 %igen Suspension von   Mycobacteriurn    butyricum zwischen die Schwanzhaut. Die Versuchsverbindungen werden nach 7 Tagen in der obgenannten Weise während 14 Tagen mit Hilfe von Magensonden verabreicht. Die Ratten werden einmal wöchentlich gewogen; dreimal wöchentlich werden Anzahl und Stärke der sekundären arthritischen Läsionen festgestellt.



   Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, z.B. pharmakologisch aktlven, Verbindungen verwendet werden.



   Besonders ausgeprägte pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formel   1, worin    R für die Carboxylgruppe steht, R1 Wasserstoff, oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R2 für Wasserstoff oder ein Chloratom steht und
EMI1.5     
 für eine 3-Pyrrolin-1-ylgruppe steht, oder Salze, insbesondere prarmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze davon, und insbesondere die   a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin- l.yl).phenyl]-propionsäure    und ihre Salze, wie ihre pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze, die in den oben beschriebenen Testsystemen bei täglichen Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg hervorragende antiinflammatorische Eigenschaften aufweist.



   Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI1.6     
  mit einer Verbindung der Formel   Y-CH(R1)-R    (III) umsetzt, worin eine der Gruppen X1 und Y1 eine metallische Gruppierung und die andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt.



   Eine metallische Gruppierung ist z.B. ein Alkalimetall-, wie Lithiumatom, oder ein substituiertes Erdalkalimetall-, Zink- oder   .Cadmiumatom,    wie eine Halogenmagnesium-, sowie eine Niederalkyl-zink- oder Niederalkyl-cadmium-, z.B.



  Chlor-, Brom- oder Jodmagnesium-, sowie Methyl- oder Äthylzink- oder -cadmiumgruppe. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist vorzugsweise eine durch eine starke Mineral- oder organischen Sulfonsäure, wie eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Niederalkansulfon- oder Benzolsulfonsäure, z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.



   Die obige Reaktion kann nach der Grignard-Reaktion, in welcher eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung aus zwei verschiedenen Reaktionsteilnehmern gebildet wird, durchgeführt werden.



   Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z.B. erhaltene freie Säuren unter Verwenden von Alkoholen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z.B.



  Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoverbindungen verestern, ferner durch Behandeln mit Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z.B. -chlorid oder -oxychlorid, in Säurehalogenide überführen.



   Erhaltene Ester können z.B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässrigen Alkalimetallhydroxyden, zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.



   Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen in Ester bzw. Amide, und erhaltene Metallsalze der Säuren durch Behandeln mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder mit geeigneten organischen Halogensulfiten, wie Niederalkylchlorsulfiten, ebenfalls in Ester übergeführt werden. Erhaltene Metallsalze ergeben beim Behandeln z.B. mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid, die entsprechenden Säurehalogenide, während man beim Behandeln von erhaltenen Ammoniumsalzen mit dehydratisierenden Mitteln, wie Phosphorpentoxyd, Thionylhalogeniden, Phosphorhalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden, Amide und Nitrile bilden kann.

  Schwefelhaltige Verbindungen, wie Thioamide, kann man aus den entsprechenden Sauerstoffanalogen, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid, erhalten.



   Erhaltene Amide oder   Thioamide    können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner, z.B. durch Behandeln mit Quecksilber-IIoxyd und Niederalkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden.



   Erhaltene Nitrile können z.B. durch Behandeln mit konzentrierten wässrigen oder alkoholischen Säuren oder mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholisiert werden.



   Erhaltene Verbindungen der Formel   1,    in welchen die Gruppe R1 für Wasserstoff steht, können in   Stellung    zur funktionell abgewandelten Carboxygruppe, z.B. wie oben beschrieben, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH umgesetzt werden.



  Man kann so in   5c-Stellung    eine organische Gruppe   RX    einführen.



   Erhaltene Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, können z.B. unter Verwendung von Halogen, insbesondere Chlor, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. eines Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-III- oder Zinn-IV-halogenids, oder eines Halogenierungsmittels, z.B. Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder eines Alkalimetall-, z.B. Natriumchlorats, eines Nitrosyd-halogenids, wie Nitrosylchlorid, oder eines N-Halogen-, z. B.



  N-Chlorimids, wie -succinimids oder -phthalimids, in 3-Stellung halogeniert, insbesondere chloriert werden.



   Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, eines Amins oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats oder -hydrogencarbonats, in ein Salz umgewandelt werden. Erhaltene Ammonium- oder Me   tallsalze    dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, z.B. bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes, in die freie Verbindung überführen.



   Eine erhaltene basische Verbindung kann, z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem   Alkalimetallhydroxyd,    Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.

  Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-,   Anthranil-,      4-Hydroxy-    benzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-, 4-Chlorbenzolsulfon-, 4-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.

 

   Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zur Identifizierung, sowie Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden.



   Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.



   N-Oxyde können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit Wasserstoffsuperoxyd oder einer anorganischen oder organischen Persäure, insbesondere Percarbonsäure, wie Peressig-, Trifluorperessig- oder Perbenzoesäure, erhalten werden.  



   Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können, z.B. durch Bilden und Trennen, wie fraktioniertem   KristaDi-    sieren, von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z.B. mit d- oder   ±-Weinsäure,    oder mit d-a-Phenyläthylamin,   d- < z-(l-    -Naphthyl)-äthylamin oder   e-Cinchonidin,    und, wenn erwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.



   Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z.B.



  Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/ oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.



   Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Formel I führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Stellt X1 z.B.



  eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe dar, so kann man diese durch Halogenieren oder durch Nitrieren, gefolgt von Reduzieren, Diazotisieren und Sandmeyer-Reaktion einführen. Das erhaltene Ausgangsmaterial kann nachträglich in eine metallische Verbindung, z.B. durch Reaktion mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Lithium oder Magnesium, oder mit einem Diniederalkyl-Zink oder -Cadmium, übergeführt werden.



   Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Formel I können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topikalen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kisselerde, Talk, Stearinsäure   odei;    Salzen davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel, z.B.

  Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose   undZoder    Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder Natriumalginat, oder Brausemischungen und/oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geruchsstoffe oder Süssmittel auf. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen; Suppositorien und Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B.



  Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drukkes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B.



  mittels konventioneller Misch-, Granulier- bzw. Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, des Aktivstoffes, und können, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfin dung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 25,9 g 1-(2-Chlor-4-brom-phenyl)-3-pyr rolin in 25   ml    Diäthyläther wird unter Rühren und in einer
Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Suspension von
1,4 g Lithium in   100mol    Diäthyläther gegeben. Nachdem alles Lithium verbraucht ist, wird das Reaktionsgemisch durch
Glaswolle filtriert und das Filtrat tropfenweise zu einer Lö sung von 18 g   a-Brompropionsäureäthylester    in 100 ml Di  äthyläther gegeben. Nach dreistündigem Kochen am Rück fluss, werden 100 ml einer gesättigten wässrigen Ammonium chloridlösung zugegeben, die organische Schicht wird abge trennt, getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand, enthal tend den   a-[3 -Chlor-4-(3 -pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-propionsäure-     äthylester, wird in 100 ml Äthanol aufgenommen und die Lö sung mit 100   ml    einer 8%igen äthanolischen Kaliumhy droxydlösung vereinigt. Man kocht das Gemisch während 4
Stunden unter Rückfluss, dampft dann ein und   nimmt    den
Rückstand in 100   ml    Wasser auf. Man wäscht die Lösung mit Diäthyläther, stellt den pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 ein und extrahiert mit Diäthyläther. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so die    oc-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure,    die nach
Umkristallisieren aus Toluol bei 96-980 schmilzt.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 20,7 g 4-Brom-2-chlor-anilin, 200 ml  Äthanol und 71 g Natriumcarbonat wird tropfenweise mit
43 g 1,4-Dibrom-2-buten versetzt. Das so erhältliche Gemisch wird während 25 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man de kantiert die Lösung vom festen Material ab und entfernt das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der obige Rück stand wird fraktioniert destilliert und ergibt das 1-(2-Chlor  -4-brom-phenyl)-3-pyrrolin, welches bei   115 /10    mm Hg sie det.



   In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten
Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten:    a-[4-(3-Prrrolin-1-yi)-phenyli-propionsäure,    F. 197-1990 nach Umkristallisieren aus Äthanol;    a-[3-Chtor-4-(3-pYrrolin-l-yl)-phenyl]-buttersäures    F.   103.lO5O    nach Umkristallisieren aus Hexan;    a-[3-Chlor-4-(3 -pyrrolin-l -yl)-phenyl]-a-cyclopropyl-essig-    säure, F.   152-156"    nach Kristallisieren aus Diäthyläther;    4-(1 ,2,5,6-Tetrahydro-pyridyl)-phenylessigsäure,    durch Hy drolyse aus dem   4-(1 ,2,5,6-Tetrahydro-pyridyl)-phenylessig-    säureäthylester, der im Infrarotabsorptionsspektrum bei
5,86   ,    und 6,08   (x charakteristische    Banden aufweist;

   und    4-(3-Pyrrolin- 1 -yl)-phenylessigsäure,    F.   162.1650 -   
Beispiel 2
Eine Lösung von 25,1 g der nach dem Verfahren des Bei spiels 1 erhältlichen   d,ern-i3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-pheny     -propionsäure in 450 ml Äther wird unter Rühren mit 17,1 g    d-a-(l-Naphthyl)-äthylamin    versetzt; das Gemisch wird un ter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand sie benmal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkri    stallisiert.    Eine Lösung von 5 g des so erhältlichen Salzes,
F.   133-135",    in einer minimalen Menge einer 5%igen wässri gen Natriumhydroxydlösung wird mit Äther gewaschen, der pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 gestellt und mit Äther extra hiert. 

  Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und man erhält so die   d-a-[3-Chlor-4-(3 -pyrro-       lin-l-yl)-phenyl]-propionsäure,      tD25    =   +34,8     (Äthanol).  



   Beispiel 3
Man behandelt ein Gemisch von 5 g   a-[3-Chlor-4-(3-pyr-    rolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure, 200 ml 1,2-Dichloräthan und 42,6 wasserfreiem Dinatriumphosphat innerhalb von 40 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur   von -50    bis   0     mit einer, aus 2,1 ml 90%igem wässrigem Wasserstoffperoxyd und 12,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 50 ml 1,2-Di   chloräthan    gebildeten Trifluorperessigsäurelösung. Nach 2 Stunden werden 300 g Eis zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert.

  Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und konzentriert; man erhält so das   oc-[3-      -Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl).phenyl]-propionsäure-N-oxyd    der Formel
EMI4.1     
 das bei   140-142     schmilzt.



   Beispiel 4
Ein Gemisch von 5,5 g   4-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenylessig-    säureäthylester, 100 ml Dimethyläthylformamid und 100 ml Toluol wird portionenweise unter Rühren mit 1,25 g einer 54%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt; man rührt während   2    Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Darauf gibt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Methyljodid in 25 ml Toluol zu, rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand, enthaltend den   a-[4-(3-Pyrrolin-l-yl)-    -phenyl]-propionsäureäthylester, wird in 75 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung aufgenommen und das Gemisch während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, mit Salzsäure auf pH 5 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert.

  Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt, das Konzentrat mit Petroläther verdünnt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält so die a-[4-(3   -Pyrrolin-1 .yl)-phenylj-propionsäure,    die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei   197-199     schmilzt.



   Beispiel   f   
Eine Suspension von 4,37 g   a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-    -phenyl]-propionsäure in 30 ml Wasser wird tropfenweise bis zur vollständigen Lösung mit einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt; der pH beträgt etwa 12,5. Die Lösung wird unter einem Druck von 0,8 mm Hg eingedampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der beim Kühlen und Animpfen entstandene Niederschlag wird abfiltriert und während 16 Stunden bei   90 /0,8    mm Hg getrocknet; man erhält so das Natriumsalz der   a-[3 -Chlor-4-(3 -pyrrolin- 1 -yl) -phenylj-    -propionsäure, F. 207-2100.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von a-(Alkenylenaminophenyl) -aliphatischen Carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten der Formel
EMI4.2     
 worin R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet u.
EMI4.3     


 

  für einen 5- bis 6gliedrigen 3-Alkenylenaminorest steht, mit der Massgabe, dass in einer Säure der obigen Formel oder einem Äthylester davon, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
EMI4.4     
 einen 6gliedrigen 3-A1kenylenaminorest bedeutet, und deren Säureadditionssalze dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI4.5     
 mit einer Verbindung der Formel   Yl-CH(Rl)-R    (III) umsetzt, worin eine der Gruppen X1 und Y1 eine metallische Gruppierung und die andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet. 



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of cc- (alkenylaminophenyl) -aliphatic carboxylic acids and their functional derivatives of the general formula I
EMI1.1
 wherein R is an optionally functionally modified carboxyl group, R1 is a hydrogen atom, a Nie deralkylrest or the cyclopropyl group, R2 is a hydrogen atom, a halogen atom or the trifluoromethyl group, and
EMI1.2
 stands for a 5- to 6-membered 3-alkenyleneamino radical, with the proviso that in an acid of the above formula or an ethyl ester thereof, in which R1 and R2 are hydrogen,
EMI1.3
 denotes a 6-membered 3-alkenyleneamino radical, and acid addition salts or N-oxides thereof,

   which have particularly pronounced anti-inflammatory properties.



  A group
EMI1.4
 is primarily a 3-pyrrolin -1-yl radical, also a 1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl group.



   A halogen atom is primarily a fluorine or especially a chlorine atom.



   Functionally modified carboxyl groups R are primarily esterified carboxyl groups, in particular optionally substituted carbo-lower alkoxy groups, as well as functionally modified carboxyl groups in which the carbon atom is substituted by at least one nitrogen atom, such as optionally, e.g. by optionally substituted lower alkyl groups, by lower alkylene groups optionally containing heteroatoms as chain links or by hydroxyl groups, mono- or disubstituted carbamoyl or thiocarbamyl groups, as well as cyano groups, furthermore in salt, e.g. carboxyl groups present in metal or ammonium salt form.



   A lower alkyl group preferably contains up to 4 carbon atoms and is e.g. for a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl group.



   A substituted lower alkyl radical contains as substituents e.g. Hydroxy, lower alkoxy or optionally substituted, preferably tert-amino groups, such substituents preferably being removed from the linking carbon atom of the lower alkyl radical by at least one carbon atom.



   A lower alkoxy group preferably contains up to 4 carbon atoms and is e.g. for a methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy or n-butyloxy group.



   An optionally substituted amino group contains e.g. Lower alkyl, lower alkylene, mederoxaalkylene or
Niederazaalkylenreste as substituents and is e.g. for a lower alkylamino or di-lower alkylamino, such as a
Methylamino, dimethylamino, ethylamino or diethylamino group, an alkyleneamino group with 3-7 ring members, such as a pyrrolidino or piperidino group, a morpholino group or one, optionally in the 4-position, e.g. by a lower alkyl radical, substituted piperazino group. The above-mentioned, optionally substituted amino groups can also form the nitrogen part of the amide or thioamide group.



   The anti-inflammatory properties can be demonstrated on the basis of animal experiments, preferably using acid animals such as rats as test animals. After the e.g. by Winter et al., Proc. Soc. Exptl. Biol.



   & Med., Vol. 111, p. 544 (1962), the compounds obtainable according to the present invention are used in the form of aqueous solutions or suspensions which e.g. Contain carboxymethyl cellulose or poly ethylene glycol as a solubilizer, with the aid of gastric tubes to adult, male and female rats in daily doses of about 0.0001 to about 0.075 g / kg, preferably from about 0.0005 to about 0.05 g / kg and in the first place Line from about 0.001 to about 0.025 g / kg. About one hour later, 0.06 ml of a 1% suspension of carrageenin in an aqueous physiological saline solution is injected into the left hind paw of the test animal. After 3-4 hours, the volume and / or weight of the edemaic left hind paw are compared with that of the right hind paw.

  The difference between the two extremities is compared with that in untreated control animals; this comparison serves as a yardstick for the anti-inflammatory effect of the test compounds.



   According to that of Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., Vol. 21, p. 127 (1963), developed adjuvant arthritis test, rats are sensitized under ether anesthesia by administering 0.5 ml% aqueous carrageenin suspension to all 4 paws. After 24 hours, 0.1 ml of a 1% suspension of Mycobacteriurn butyricum is injected between the tail skin. The test compounds are administered after 7 days in the above-mentioned manner for 14 days with the aid of gastric tubes. The rats are weighed once a week; The number and severity of the secondary arthritic lesions are determined three times a week.



   The compounds obtainable according to the present invention can therefore be used as anti-inflammatory agents in the treatment of arthritic and dermatopathological conditions, as well as intermediates in the preparation of other valuable, e.g. pharmacologically active compounds can be used.



   Compounds of the formula 1 in which R represents the carboxyl group, R1 represents hydrogen or the methyl or cyclopropyl group, R2 represents hydrogen or a chlorine atom and have particularly pronounced pharmacological, in particular anti-inflammatory properties, show
EMI1.5
 stands for a 3-pyrrolin-1-yl group, or salts, in particular prarmaceutically usable, non-toxic alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts thereof, and in particular the a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1.yl ) .phenyl] propionic acid and its salts, such as its pharmaceutically acceptable, non-toxic alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts, which in the test systems described above have excellent anti-inflammatory properties at daily doses of about 0.001 to about 0.025 g / kg.



   The compounds of the formula I are prepared according to the invention by adding a compound of the formula
EMI1.6
  with a compound of the formula Y-CH (R1) -R (III) in which one of the groups X1 and Y1 is a metallic group and the other is a reactive esterified hydroxy group, and, if desired, a compound obtained within the defined scope in transferred to another connection.



   A metallic grouping is e.g. an alkali metal, such as lithium atom, or a substituted alkaline earth metal, zinc or cadmium atom, such as a halogenomagnesium, as well as a lower alkyl-zinc or lower alkyl-cadmium, e.g.



  Chlorine, bromine or iodine magnesium as well as methyl or ethylzinc or cadmium group. A reactive esterified hydroxy group is preferably one formed by a strong mineral or organic sulphonic acid such as a hydrohalic, sulfuric, lower alkanesulphonic or benzenesulphonic acid, e.g. Hydrochloric, hydrogen bromide, methanesulphonic, ethanesulphonic, benzenesulphonic or p-toluenesulphonic acid, esterified hydroxyl group.



   The above reaction can be carried out after the Grignard reaction, in which a new carbon-carbon bond is formed from two different reactants.



   Compounds obtained can be converted into one another in a manner known per se. So you can e.g. obtained free acids using alcohols in the presence of esterifying agents such as strong acids, e.g.



  Hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, as well as dicyclohexylcarbodiimide, or esterifying of diazo compounds, furthermore by treatment with halogenating agents such as thionyl halides, e.g. Thionyl chloride, or phosphorus halides or oxyhalides, e.g. -chloride or oxychloride, convert into acid halides.



   Esters obtained can e.g. hydrolyzed to free acids by treatment with suitable basic agents, such as aqueous alkali metal hydroxides, or transesterified with alcohols in the presence of acidic or alkaline agents, such as heavy metal acids, and alkali metal carbonates or alcoholates; by treating with ammonia or corresponding amines, esters can be converted into amides.



   Acid halides obtained can be converted into esters or amides by treatment with alcohols, as well as ammonia or amines, and metal salts obtained by treatment with alcohols or corresponding halides, e.g. Chlorides or bromides, or with suitable organic halogen sulfites, such as lower alkyl chlorosulfites, can also be converted into esters. Metal salts obtained give e.g. with halogenating agents such as phosphorus halides, e.g. Phosphorus pentachloride, or phosphorus oxyhalides, e.g. Phosphorus oxychloride, the corresponding acid halides, while treating ammonium salts obtained with dehydrating agents such as phosphorus pentoxide, thionyl halides, phosphorus halides or phosphorus oxyhalides, amides and nitriles can be formed.

  Sulfur-containing compounds such as thioamides can be prepared from the corresponding oxygen analogues, e.g. by treating with phosphorus pentasulfide.



   Obtained amides or thioamides can be used under acidic or alkaline conditions, e.g. by treatment with aqueous mineral and / or carboxylic acids, or alkali metal hydroxides, hydrolyzed, as well as alcoholized or transaminated, furthermore, e.g. desulfurized by treatment with mercury oxide and lower alkyl halides, followed by hydrolysis.



   Obtained nitriles can e.g. hydrolyzed or alcoholized by treatment with concentrated aqueous or alcoholic acids or with alkaline agents such as alkali metal hydroxides and alkaline hydrogen peroxide.



   Compounds of formula 1 obtained in which the group R1 is hydrogen can be in position to the functionally modified carboxy group, e.g. as described above, metallized and then reacted with a reactive ester of an alcohol of the formula R1-OH.



  An organic group RX can thus be introduced in the 5c position.



   Compounds obtained in which R2 is hydrogen can e.g. using halogen, especially chlorine, preferably in the presence of a Lewis acid, e.g. an iron (III), aluminum, antimony (III) or tin (IV) halide, or a halogenating agent, e.g. Hydrochloric acid in the presence of hydrogen peroxide, or an alkali metal, e.g. Sodium chlorate, a nitroside halide such as nitrosyl chloride, or an N-halogen, e.g. B.



  N-chloride imides, such as succinimides or phthalimides, are halogenated, in particular chlorinated, in the 3-position.



   A free acid obtained can be used in a manner known per se, e.g. converted to a salt by reaction with an approximately stoichiometric amount of a suitable salt-forming agent such as ammonia, an amine, or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate. Obtained ammonium or metal salts of this kind can be purified by treatment with an acid, e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid, e.g. until the necessary pH value is reached, transfer into the free compound.



   A basic compound obtained may e.g. by reacting with an inorganic or organic acid or a corresponding anion exchanger and isolating the salt formed, converted into an acid addition salt. An acid addition salt obtained can be treated with a base, e.g. an alkali metal hydroxide, ammonia or a hydroxy ion exchanger, can be converted into the free compound.

  Acid addition salts such as pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts are e.g. those with inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or organic acids, especially organic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, Milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymalein, pyruvic, phenyl vinegar, benzoin, 4-aminobenzoic, anthranil, 4-hydroxybenzoic, salicylic, aminosalicylic , Embon or nicotine, as well as methanesulphonic, ethanesulphonic, 2-hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic, benzenesulphonic, 4-chlorobenzenesulphonic, 4-toluenesulphonic, naphthalenesulphonic, sulphanil or cyclohexylsulphamic acid.

 

   These and other salts, e.g. the picrates can also be used to identify and purify the free compounds; free compounds can thus be converted into their salts, these can be separated off from the crude mixture and the free compounds can then be obtained from the isolated salts.



   With regard to the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds or salts are to be understood as meaning, appropriately and appropriately, the corresponding salts or free compounds above and below.



   N-oxides can be prepared in a manner known per se, e.g. by reaction with hydrogen peroxide or an inorganic or organic peracid, in particular percarboxylic acid, such as peracetic, trifluoroperacetic or perbenzoic acid.



   Isomer mixtures obtained can be used in a manner known per se, e.g. separated into the individual isomers by fractional distillation or crystallization and / or by chromatography. Racemic products can e.g. by forming and separating, such as fractional crystallization, of mixtures of diastereoisomeric salts, e.g. with d- or ± -tartaric acid, or with da-phenylethylamine, d- <z- (l- -naphthyl) -ethylamine or e-cinchonidine, and, if desired, releasing the antipodes from the salts, separated into the optical antipodes .



   The above reactions are carried out according to methods known per se, e.g. in the absence or presence of diluents, preferably those which are inert towards the reactants and are able to dissolve them, if necessary, in the presence of catalysts, condensation or neutralizing agents, in an inert gas, e.g.



  Nitrogen atmosphere, carried out with cooling or heating and / or under elevated pressure.



   The invention also relates to those modifications of the above process according to which starting materials are used in the form of salts.



   According to the process, preference is given to using those starting materials which lead to those compounds of the formula I which are described above as being particularly preferred.



   The starting materials are known or, if new, can be prepared in a manner known per se. If X1 represents e.g.



  If a reactive esterified hydroxyl group is, it can be introduced by halogenation or by nitration, followed by reduction, diazotization and Sandmeyer reaction. The starting material obtained can subsequently be converted into a metallic compound, e.g. by reaction with an alkali or alkaline earth metal, such as lithium or magnesium, or with a di-lower alkyl zinc or cadmium.



   The pharmacologically usable compounds of formula I can e.g. can be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral, parenteral or topical administration. Preferably tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. Pissing earth, talc, stearic acid or i; Salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also have binders, e.g.

  Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and Z or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. Starches, agar, alginic acid or sodium alginate, or effervescent mixtures and / or adsorbents, dyes, odorous substances or sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions; Suppositories and ointments, primarily fat emulsions or suspensions. The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliary materials, e.g.



  Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations are made in a manner known per se, e.g.



  by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1% to about 75%, in particular from about 1% to about 50%, of the active ingredient, and can, if desired, contain other pharmacologically valuable substances.



   The following examples serve to illustrate the invention. Temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
A solution of 25.9 g of 1- (2-chloro-4-bromophenyl) -3-pyr roline in 25 ml of diethyl ether is stirred and in a
Nitrogen atmosphere dropwise to a suspension of
1.4 g lithium in 100 mol diethyl ether added. After all of the lithium is consumed, the reaction mixture is through
Filtered glass wool and the filtrate added dropwise to a solution of 18 g of ethyl a-bromopropionate in 100 ml of diethyl ether. After refluxing for three hours, 100 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution are added, the organic layer is separated off, dried and evaporated.

  The residue, containing the a- [3 -chloro-4- (3 -pyrrolin- 1 -yl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester, is taken up in 100 ml of ethanol and the solution with 100 ml of an 8% ethanol Potassium hydroxide solution combined. The mixture is boiled for 4
Hours under reflux, then evaporate and take the
Residue in 100 ml of water. The solution is washed with diethyl ether, the pH is adjusted to 5.5 with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The organic extract is washed with water, dried and evaporated and the residue is recrystallized from toluene. This gives the oc- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid, which according to
Recrystallize from toluene at 96-980 melts.



   The starting material can be obtained as follows:
A mixture of 20.7 g of 4-bromo-2-chloro-aniline, 200 ml of ethanol and 71 g of sodium carbonate is added dropwise
43 g of 1,4-dibromo-2-butene were added. The mixture obtainable in this way is refluxed for 25 hours. The solution is decanted from the solid material and removed
Solvent under reduced pressure. The above residue is fractionally distilled and gives 1- (2-chloro -4-bromophenyl) -3-pyrroline, which it det at 115/10 mm Hg.



   In an analogous way one can choose the appropriate
Starting materials obtained the following compounds: a- [4- (3-Prrrolin-1-yi) -phenyli-propionic acid, mp 197-1990 after recrystallization from ethanol; α- [3-chloro-4- (3-pYrrolin-1-yl) -phenyl] -butyric acid F. 103.105O after recrystallization from hexane; a- [3-Chloro-4- (3-pyrrolin-l -yl) -phenyl] -a-cyclopropyl-acetic acid, F. 152-156 "after crystallization from diethyl ether; 4- (1, 2.5, 6-tetrahydro-pyridyl) -phenylacetic acid, by hydrolysis from the 4- (1, 2,5,6-tetrahydro-pyridyl) -phenylacetic acid ethyl ester, in the infrared absorption spectrum
5.86, and 6.08 (x has characteristic bands;

   and 4- (3-pyrrolin-1 -yl) -phenylacetic acid, m.p. 162.1650 -
Example 2
A solution of 25.1 g of the d, ern-i3-chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl) -pheny-propionic acid obtainable by the method of Example 1 in 450 ml of ether is stirred with 17.1 g da- (l-naphthyl) ethylamine added; the mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized seven times from a mixture of ethanol and ether. A solution of 5 g of the salt thus obtainable,
F. 133-135 ", in a minimal amount of a 5% aqueous sodium hydroxide solution is washed with ether, the pH is adjusted to 5.5 with hydrochloric acid and extracted with ether.

  The organic extract is dried, filtered and evaporated and the d-a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid is obtained, tD25 = +34.8 (ethanol).



   Example 3
A mixture of 5 g of a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid, 200 ml of 1,2-dichloroethane and 42.6 g of anhydrous disodium phosphate is treated over the course of 40 minutes with stirring and at a temperature of -50 to 0 with a trifluoroperacetic acid solution formed from 2.1 ml of 90% aqueous hydrogen peroxide and 12.6 ml of trifluoroacetic anhydride in 50 ml of 1,2-di chloroethane. After 2 hours, 300 g of ice are added, the organic phase is separated off and the aqueous layer is extracted with methylene chloride.

  The combined organic solutions are dried, filtered and concentrated; the oc- [3- -Chlor-4- (3-pyrrolin-1 -yl) .phenyl] -propionic acid-N-oxide of the formula is obtained
EMI4.1
 that melts at 140-142.



   Example 4
A mixture of 5.5 g of 4- (3-pyrrolin-l-yl) phenyl acetic acid ethyl ester, 100 ml of dimethylethylformamide and 100 ml of toluene is added in portions with stirring with 1.25 g of a 54% suspension of sodium hydride in mineral oil; stirring is continued for 2 hours at room temperature. A solution of 6.8 g of methyl iodide in 25 ml of toluene is then added dropwise over the course of 20 minutes, the reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The residue, containing ethyl a- [4- (3-pyrrolin-l-yl) - phenyl] propionate, is taken up in 75 ml of a 10% strength aqueous potassium hydroxide solution and the mixture is heated on the steam bath for 2 hours, then cooled , adjusted to pH 5 with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether.

  The organic extract is dried and concentrated, the concentrate is diluted with petroleum ether and the precipitate formed is filtered off. The α- [4- (3-pyrrolin-1 .yl) -phenylj-propionic acid is obtained in this way, which, after recrystallization from ethanol, melts at 197-199.



   Example f
A suspension of 4.37 g of a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl) - phenyl] propionic acid in 30 ml of water is treated dropwise with a 50% aqueous sodium hydroxide solution until it is completely dissolved; the pH is about 12.5. The solution is evaporated under a pressure of 0.8 mm Hg, the residue is taken up in isopropanol, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The precipitate formed on cooling and inoculation is filtered off and dried for 16 hours at 90 / 0.8 mm Hg; the sodium salt of α- [3 -chloro-4- (3 -pyrrolin-1 -yl) -phenyl-propionic acid, mp 207-2100, is obtained in this way.



   PATENT CLAIM I
Process for the preparation of α- (alkenylenaminophenyl) -aliphatic carboxylic acids and their functional derivatives of the formula
EMI4.2
 wherein R represents an optionally functionally modified carboxyl group, R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl or the cyclopropyl group, R2 represents hydrogen, a halogen atom or the trifluoromethyl group and the like.
EMI4.3


 

  stands for a 5- to 6-membered 3-alkenyleneamino radical, with the proviso that in an acid of the above formula or an ethyl ester thereof, in which R1 and R2 are hydrogen,
EMI4.4
 is a 6-membered 3-Alkenylenaminorest, and their acid addition salts characterized in that a compound of the formula
EMI4.5
 with a compound of the formula Yl-CH (Rl) -R (III), in which one of the groups X1 and Y1 is a metallic group and the other is a reactive esterified hydroxyl group.

Claims (1)

UNTERANSPRüCHE SUBCLAIMS 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in den Ausgangsverbindungen eine der Gruppen X1 und Y1 ein Alkalimetallatom, ein substituiertes Erdalkalimetallatom, eine Halogenmagnesium-, eine Niederalkylzink- oder eine Niederalkylcadmiumgruppierung darstellt. 1. The method according to claim I, characterized in that one of the groups X1 and Y1 in the starting compounds represents an alkali metal atom, a substituted alkaline earth metal atom, a halogenomagnesium, a lower alkylzinc or a lower alkylcadmium group. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den Ausgangsverbindungen eine der Gruppen X1 und Y1 eine durch eine starke Mineralsäure oder organische Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt. 2. The method according to claim 1, characterized in that in the starting compounds one of the groups X1 and Y1 is a hydroxyl group esterified by a strong mineral acid or organic sulfonic acid. 3. Verfahren nach Patentanspruch I oder dem Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel III, worin Y1 ein Halogenatom bedeutet, verwendet. 3. The method according to claim I or the dependent claim 2, characterized in that a starting compound of the formula III in which Y1 is a halogen atom is used. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I mit freier Carboxylgruppe diese verestert. 4. The method according to claim I, characterized in that in a compound of formula I obtained with a free carboxyl group this is esterified. 5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung der Formel I in ihre Salze oder erhaltene Salze in ihre freien Verbindungen oder in andere Salze umwandelt. 5. The method according to claim I, characterized in that a obtained free compound of the formula I is converted into its salts or obtained salts into their free compounds or into other salts. 6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt. 6. The method according to claim I, characterized in that an isomer mixture obtained is separated into the individual isomers. 7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reak tionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden. 7. The method according to claim I, characterized in that starting materials are used in the form of a raw reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of salts. 8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I von Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln II und III verwendet, worin EMI5.1 X1 und Y1 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, R1 Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Halogen darstellt, und R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, oder Salzen davon, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung, worin R1 und R2 für Wasserstoffatome stehen, und R eine freie Carboxygruppe oder eine Carbäthoxygruppe darstellt, die Gruppe EMI5.2 für die 1,2,5,6-Tetrahydro-l-pyridylgruppe steht, und pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt. 8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that compounds of the formula I of claim I are prepared by using starting materials of the formulas II and III, wherein EMI5.1 X1 and Y1 have the meaning given in claim I, R1 is hydrogen, methyl or cyclopropyl, R2 is hydrogen or halogen, and R is a free or esterified carboxyl group, or salts thereof, with the proviso that in a compound in which R1 and R2 represents hydrogen atoms, and R represents a free carboxy group or a carbethoxy group, the group EMI5.2 stands for the 1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl group, and produces pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of such compounds of the formula I. 9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln TT und III verwendet worin X. und Y die im Pa- tentanspruch I gegebene Bedeutungen haben, EMI5.3 für die 3-Pyrrnlin-l-ylgruppe steht, R1 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt, und R eine freie Carboxygruppe, oder die Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe bedeutet, und Ammonium- oder Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare nicht-toxische Säureadditionssalze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt. 9. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that compounds of the formula I are prepared by using starting materials of the formulas TT and III in which X. and Y have the meanings given in claim I, EMI5.3 represents the 3-Pyrrnlin-l-ylgruppe, R1 represents a hydrogen atom or the methyl or cyclopropyl group, R2 represents a hydrogen atom or a chlorine atom, and R represents a free carboxy group, or the carbomethoxy or carbethoxy group, and ammonium or alkali metal salts or pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salts of such compounds of formula I. 10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, indem man Ausgangs stoffe der Formeln II und III verwendet, worin X1 undY1dieimPa- tentanspruch I gegebenen Bedeutungen haben, EMI5.4 für den 3-Pyrrolin-l-ylrest, R1 für ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe und R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom stehen, und in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe darstellt, R in die Carboxygruppe überführt und Salze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt. 10. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that compounds of the formula I are prepared by using starting materials of the formulas II and III, in which X1 and Y1 have the meanings given in claim I, EMI5.4 for the 3-pyrrolin-l-yl radical, R1 for a hydrogen atom or the methyl or cyclopropyl group and R2 for a hydrogen atom or a chlorine atom, and in a compound of the formula I obtained in which R is a functionally modified carboxy group, R in the Carboxy group converted and salts of such compounds of formula I produces. 11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die oc-[3- -Chlor-4-(3 -pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-propionsäure oder ein Salz davon herstellt. 11. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that the oc- [3- -Chlor-4- (3 -pyrrolin- 1 -yl) phenyl] propionic acid or a salt thereof is prepared. 12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-[3 -Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester oder ein Salz davon herstellt. 12. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that the a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid ethyl ester or a salt thereof is prepared. 13. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene -[3-Chlor4-(3-pyrrolin-l- -yl)-phenyl]-propionsäure oder ein Salz davon unter Einwirkung eines Oxidationsmittels in das entsprechende N-Oxid überführt. 13. The method according to claim 11, characterized in that the obtained - [3-chloro4- (3-pyrrolin-l- -yl) -phenyl] -propionic acid or a salt thereof is converted into the corresponding N-oxide under the action of an oxidizing agent . 14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man den &alpha;-[4-(3-Pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester [4- (3-Pyrrolin-1 -yl)-phenyl]-propionsäureäthylester oder ein Salz davon herstellt. 14. The method according to claim 1 or one of the dependent claims 1-7, characterized in that the? - [4- (3-pyrrolin-1-yl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester [4- (3-pyrrolin-1 - yl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester or a salt thereof. 15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die kx-[3- -Chlor-4- (3 -pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-a-cyclopropyl-essigsäure oder ein Salz davon herstellt. 15. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that the kx- [3- -Chlor-4- (3 -pyrrolin- 1 -yl) -phenyl] -a-cyclopropyl acetic acid or a Makes salt from it. PATENTANSPRUCH II Verwendung von Verbindungen der Formel 1, die nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhalten werden und worin R1 für Wasserstoff steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I von Patentanspruch I, worin R1 eine Niederalkyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in < ;c-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH, worin R1 eine Niederalkyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, umsetzt. PATENT CLAIM II Use of compounds of formula 1, which are obtained by the process of claim I and in which R1 is hydrogen, for the preparation of compounds of formula I of claim I, in which R1 is a lower alkyl or cyclopropyl group, characterized in that the obtained Compounds of the formula I are metallized in the c position and reacted with a reactive ester of an alcohol of the formula R1-OH, in which R1 is a lower alkyl or cyclopropyl group.
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