DE2034240C2 - Isoindolinderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung - Google Patents

Isoindolinderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung

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DE2034240C2
DE2034240C2 DE19702034240 DE2034240A DE2034240C2 DE 2034240 C2 DE2034240 C2 DE 2034240C2 DE 19702034240 DE19702034240 DE 19702034240 DE 2034240 A DE2034240 A DE 2034240A DE 2034240 C2 DE2034240 C2 DE 2034240C2
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ester
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Description

In der R1 ein Wasserstoff oder Chloratom, R2 entweder 2 Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom, R3 die Methyl- oder Äthylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren oder Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Welse
a) eine Verbindung der allgemeinen Forme! II R3 ο
OI yV'
/-»ij C*
R1 0H (Π),
worin X2 eine primäre Amlnogruppe darstellt und Ri und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen oder ein Ester davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
HO —A-OH
R3
Y1-CH-C(=O)—OH
Y1- CH- C(=0)— OH
(IVb)
20
25
(HI),
worin sich der bivalente Rest A mit einem Stickstoffatom zur oben angegebenen Isoindollnyl- gruppe ergänzt, einem reaktionsfähigen Derivat davon oder einem entsprechend dehydratlslerten Derivat davon, umsetzt, b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
40
Ri (IV),
worin X1 ein Wasserstoffatom darstellt und R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV b
50
(IVb),
oder einem Ester, worin Y1 ein Halogenatom darstellt und R] die vorstehende Bedeutung hat, nach der Friedel-Crafts-Reaktion umsetzt,
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen cormel IV b
60
oder einem Ester umsetzt, wobei eine der Gruppen X1 und Y1 ein Halogenatom und die andere ein Alkallmetall oder metallorganische Gruppierung darstellt, d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, wortn Xi die Gruppierung der allgemeinen Formel IVc
_i
H- Y2
(IV c),
bedeutet, worin Y2 einen metallischen Rest darstellt, und R] die vorstehende Bedeutung hat, mit einem metallfreien, reaktionsfähigen Derivat der Kohlen- oder Ameisensäure umsetzt, e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X1 die Gruppierung der allgemeinen Formel IV c
R3
-CH-Y3
(IVc),
bedeutet, worin Y2 eine Ammoniumgruppe oder eine freie Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einem Metallcyanld umsetzt, und das so erhaltene Nltril durch Hydrolyse oder Alkoholyse zur Verbindung der allgemeinen Forme! ! umwandelt.
O In einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X1 die Gruppierung der Formel IV d
-CH-Y3
(IVd),
bedeutet, worin Y3 die Methylgruppe oder eine freie bzw. veresterte Carboxycarbonylgruppe bedeutet, Y3 durch Oxidation In eine freie Carboxygruppe umwandelt,
g) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, violin X1 für eine freie oder In Esterform vorliegende Gruppe der allgemeinen Formel IV f
-C(R3)(Y4)-C-O-R4
(IVO,
steht, in welcher Y4 eine Carboxygruppe darstellt und R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, Y4 durch Pyrolyse abspaltet, und/oder h) einen erhaltenen Ester oder ein erhaltenes Ammonium- oder Metallsalz mit einem Wasserstolifatom In α-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel R/-OH, worin R3' die Bedeutung von R3 hat, umretzt, und/oder, wenn erwünscht, einen erhaltenen Ester der Verbindung der allgemeinen Formel I In eine freie Säure überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung In ein Salz oder ein erhaltenes Salz In die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung In ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. 3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von rheumatischen Erkrankungen.
Gegenstilnd der Anmeldung sind oc-Isoindolderlvate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung rheumatischer Erkrankungen.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
CH- C — OR
20 34 5 *4 240 4 ED40 (mg/kg) LD50 (mg/kg) Therapeutic
Ratte Index
ier all- Resultate 5,6 708,9 127
Verbindungen 1,3 57,64 44,3
4,2 448,13 107
I 50,0 650 13JQ
II 60 1600 26,6
III
IV
V
In der Rj ein Wasserstoff- oder Chloratom, R2 entweder Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom und R3 die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren oder Basen besonders ausgeprägte antilnflammatorlsche Eigenschaften und ferner anaigetische Wirkungen aufweisen.
Die pharmakologtächen, Insbesondere die antllnflamrnaicrischen Eigenschaften können anhand von Daten beilegender Tierversuche, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Mause, Ratten oder Meerschweinchen als Versuchstiere verwendet, ferner mittels In vltro-Versuchen nachgewiesen werden. Nach der z. B. von Winter et al., Proc: Soc. Exptl. BIoI. & Med., Bd. Ill, S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethode zur Prüfung der antllnflammatorlschen Eigenschaften werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung In Form von wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, welche z. B. Carboxymethylcellulose oder Pciyäthylenglykol als Lösungsvermittler enthalten, mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten In Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,675 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in ester Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht. Etwa eine Stunde spater wird 0,06 ml einer l%lgen Suspension von Carageenln In einer wäßrigen physiologischen Salzlösung In die linke Hinterpfote des Versuchstieres Injiziert. Nach 3 bis 4 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen. Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen In unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Maßstab der antllnflammatorlschen Wirkung der Versuchsverbindungen.
Die antllnflammatorlschen Wirkungen werden anhand des oben beschriebenen Carrageenln-Pfotenödem-Testes nachgewiesen, wobei die Dosis, die 40% des Pfotenödems unterdrückt, als ED40 angegeben wird. Aus den festgestellten ED^-Werten und den Werten der akuten Toxlzltät kann der therapeutische Index ermittelt werden. Folgende Verbindungen sind getestet und miteinander verglichen worden.
I. a-[3-Chlor-4-(l-oxo-2-lsoindollnyI)-phenyll-proplonsäure
(gemäß vorliegender Anmeldung, Beispiel 4)
II. a-[4-(l-Oxo-2-lsolndollnyl)-phenyl]-proplonsäure (gemäß vorliegender Anmeldung, Beispiel 11)
III. a-[3-ChIöf4-(2-lsölndöllnyl)-phenyl]-proplonsäure (gemäß vorliegender Anmeldung, Beispiel 3)
IV. l^-DlphenylO.S-dloxo^-n-butyl-pyrazolldln, (Phenylbutazon, gemäß Ehrhart-Ruschlg, Arzneimittel, Band 1, 1968, S. 398
V. a-Methyl-4-(2-methylpropyI)-phenylesslgsäure (Ibuprofen), gemäß U.S. Patente Nos. 32 28 831 und 33 85 886)
Der therapeutische Index der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen I bis III Ist offensichtlich wesentlich größer als derjenige der Verglelchsverbln dung?n IV und V. Es kann hiermit auf eine überlegene antilnflammatorlsche Wirkung hingewiesen werden.
Die antilnflammatorischen Wirkungen werden anhand des oben beschriebenen Carrageenln-Pfotenödem-Testes und die analgetlschen Wirkungen anhand des Phenylchi non-Writhingtest an Mäusen nach der von Siegmund et al, Proc. Soc. Exptl. Blol. Med., Bd. 95, S. 729 (!957) entwickelten Methode bei oralen Dosen von etwa 0,05 bis etwa 0,2 g/kg/Tag für eine Reihe weiterer Verbindungen ermittelt und miteinander verglichen. Die Aktivitäten der Verbindungen In beiden genannten Tests werden als Wirkungsverhältnis Im Vergleich mit 1,2-DlphenyI-3,5-dloxo-4-n-butyI-pyrazcildln (Phenylbutazon gemäß Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, Bd. 1, 1968, S. 398), für das Wirkungsparameter = 1 festgelegt wird, angegeben.
Folgende Verbindungen sind getestet und miteinander verglichen worden:
I. a-[3-Chlor-4-(l -oxo-2-lsolndollnyl)-pheny I !-propionsäure
(gemäß vorliegender Anmeldung)
II. a-[4-(l-Oxo-2-lsolndollnyl)-phenyl]-propionsäure (gemäß vorliegender Anmeldung)
III. <x-(4-(l-Oxo-2-!so!ndoIInyl)-phenyll-proplonsäureäthylester (gemäß vorliegender Erfindung/
IV. <x-[4-(l-Oxo-2-IsoIndollnyI)-phenylj-proplonsäure-methylester
(gemäß vorliegender Erfindung, neues Beispiel 9)
V. a-[4-(l -Oxo-2-isolndollnyD-phenyll-buttersäure (gemäß vorliegender Erfindung, neues Beispiel 9)
VI. l,2-Dlphenyl-3,5-dloxo-4-n-butyl-pyrazoIldin (phenyl-butazon)
(gjtmäß Erhart-Ruschlng, Arzneimittel, Band I, 1968, S. 398)
35
40
45
50
60
Anhand der Daten kann gezeigt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen I bis V überlegene antilnflammatorlsche und anaigetische Wirkungen aufweisen. Die neuen Verbindungen zeigen damit einen überlegenen technischen Effekt und somit einen Fortschritt gegenüber den entsprechenden vorbekannten Verbindungen Phenylbutazon und Ibuprofen.
Resultate: Antl-Inflammatorische Anaigetische
Verbindungen Wirkung Wirkung
3,2 46
I 19,0 95
II 9,8 39
III 10,0 23
IV 16,0 32
V 1 1
VI
20
34
Nach dem von Newbould, BrIt, J. Pharmacol. Chemotherap., Bd. 21, S. 126 (1963), entwickelten Adjuvans-Arthrltistesl werden Ratten unter Ätheranflsthesie durch Verabreichung von 0,05 ml lSSiger wäßriges Carrageeninsuspenslon an allen 4 Pfoten sensltlsiert. Nach 24 Stunden Inj'zlert man 0,1ml einer lWigsn Suspension vtai Mycobacterium butyrlcum In Mineralöl zwischen die Schwanzhaut. Die Versuchsverbindungen werden nach Tagen In der obengenannten Weise während 14 Tagen mit Hilfe von Magensonden verabreicht. Die Ratten werden eisifiä» wöchentlich gewogen und die sekundären arthritischen Läsionen dreimal wöchentlich Ihre Anzahl und Stärke festgestellt und mit den Daten der unbehandelten Tiere vergliche».
Die Verbindungen der Erfindung können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
240
bedeutet, worin Y? einen meulilacfien Rest darstellt und Rj die «orr ^nc!« Bedeuttu'g h"-, mit einem n:etallfrelen, reakdonsi'ä^fesn Derivat der Kohlenoder Ameisensaure umsetzt,
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X1 die Gruppierung der allgemeinen Formel IV c
R3
IO
15
-CH-Y2
(IV c),
R3
-CH-
bedeutet, worin Y2 eine Ammoniumgruppe oder eine freie Hydroxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einem Metallcyanld umsetzt, und das so erhaltene Nltrll durch Hydrolyse oder Alkoholyse zur Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt,
In einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X ι die Gruppierung der Formel IV d
20
-CH-1
(IV d).
OH
worin X2 eine primäre Aminogruppe darstellt und R, und R3 die vorstehende Bedeutung besitzen oder einen Ester davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
25
g)
HO —A-OH
(III),
worin sich der bivalente Rest A mit einem Stickstoffatom zur oben angegebenen Isoindollnylgmppe ergänzt, einem reaktionsfähigen Derivat davon oder einem entsprechend dehydratisierten Derivat davon, umsetzt,
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
bedeutet, worin Y3 die Methylgruppe oder eine freie
bzw. veresterte Carboxycarbonylgruppe bedeutet, Y3
durch Oxidation in eine freie Carboxygruppe
umwandelt.
In einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
worin X ι für eine freie oder in Esterform vorliegende
Gruppe der allgemeinen Formel IV f
-C(R3)(Y4)-C-O-R4
(IVO,
R2 Ri (IV),
worin X1 ein Wasserstoffatom darstellt und R1 und R2 die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV b
R3
Y1-CH-Ci=O)-OH
oder einem Esurr, worin Y, ein Halogenatom darstellt und R3 die vorstehende Bedeutung hat, nach der Friedel-Crafts-Reaktion umsetzt,
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV b
Rj
Y1-CH-C(=O)—OH3
oder einem Ester umsetzt, wobei eine der Gruppen Χι und Y1 ein Halogenatom und die andere ein Alkallmetall oder metallorganische Gruppierung darstellt,
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin X ι die Gruppierung der allgemeinen Formel IV c
— C11 — Y ?
steht. In welcher Y4 eine Carboxygruppe darstellt und R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, Y4 durch Pyrolyse abspaltet, und/oder
h) einen erhaltenen Ester oder ein erhaltenes Ammonium- oder Metallsalz mit einem Wasserstoffatom in α-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfählgen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel R3'-OH, worin R3' die Bedeutung von R3 hat, umsetzt, und/oder, wenn erwünscht, einen erhaltenen Ester der Verbindung der allgemeinen Formel 1 In eine fr-'ie Säure überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz In die freie Verbindung überführt.
Eine metallische Gruppierung ist z. B. ein Alkallme-(IV b), ta.ll-, wie Lithiumatom, oder ein substituiertes Erdalkailmetall-. Zink- oder Cadmiumatom, wie eine Halogenmagnesium- sowie eine Nlederalkylzlnk- oder Nlederalkyl-cadmlum-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodmagnesium- sowie Methyl- oder Äthyl-zlnk- oder Methyl- oder Athyl-cadmlumgruppe. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Ist vorzugsweise eine durch eine starke Mineral- oder Sulfonsäure, wie eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Nlederalkansulfon- oder Benzolsulfonsäure, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon- oder p-ToIuolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe.
Die Friedel-Crafts-Reaktion wird In Gegenwart einer Lewissäure, wie einem Aluminium- sowie Bor-, Antlmon-V-, Elsen-ΠΪ- oder Zinksalz, Insbesondere -chlorld, oder vor ^iuui vasserstoff-, Schwefel- oder vorzugsweise Po!>!-.!i0sphors"'jre, durchgeführt, wöbe, die letztere In erster L/nle mit Verbindungen der allgemeinen Formel iVb oder Derivaten davon verwendet wlru, !n wel
(IV c), clic». Y1 eine Hydroxygruppe darstellt.
(IV b),
In einer Gruppierung der allgemeinen Formel -CH(Rj)-Y2 (IVc) kann ein metallischer Rest Y3 z. B. einen der obengenannten Reste darstellen; ferner steht eine Ammoniumgruppe z. B. für eine Trlnlederalkylammonlum- oder Dlnlederalkyl-aryl-nlederalkyl-ammonium-, z. B. Trlmethylammonlum- oder Dlmethylbenzylammonlumgruppe, während eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe z. B. eine veresterte Hydroxygruppe, wie eine der oben angegebenen, veresterten Hydroxygruppen, eine verätherte Hydroxygruppe z. B. eine mit einem Nledernlkanol oder einem Aryl-nledera!- kanol verälherte Hydroxygruppe, oder eine In Salzform vorliegende Hydroxygruppe z. B. eine durch ein Alkalloder Erdalkalimetall, z. B. Natrium, Kalium oder Calcium, In eine entsprechende Salzgruppierung umgewandelte Hydroxygruppe bedeutet.
Eine Metall- oder Grlgnardverblndung der allgemeinen Formel IV kann mit einem geeigneten metallfreien Kohlensäure- oder Ameisensäureuerivat, vorzugsweise mit Kohlendloxyd, aber auch mit einem entsprechenden Carbonat oder Halogenameisensäureester, z. B. Dläthylcarbonat, Orthoamelsensäure-nlederalkyl-, wie äthylester oder -propylester, Halogenamelsensäure-nlederalkyl-, -phenyl- oder -phenyl-nlederalkylester, worin ein Nlederalkylphenyl- oder Phenyl-nlederalkylester gegebenenfalls substituiert sein kann, wie Chloramelsensäure-äthylester, -tert.-butylester, -allylester, -2-methoxy-äthylester, -phenylester oder -benzylester, oder Halogencyan oder Carbamoylhalogenld, z. B. Bromcyan oder Dläthylcarbamoylchlorld, umgesetzt werden.
Ein Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel !V mit einer Gruppierung der Formel IVc, worin Y, eine Ammonium- oder eine freie oder reaktionsfähige, funktionell abgewandelte. Insbesondere veresterte sowie verätherte Hydroxygruppe bedeute', wird mit einem Metallcyanld, wie Alkallmetallcyanld, z. B. Natriumoder Kallumcyanld, umgesetzt. Ein Ausgangsmaterlal, worin Y3 In einer Gruppe der Formel IV c eine freie, veresterte oder versalzte Hydroxygruppe oder eine entsprechende dehydratislerte Verbindung der Formel IV, worin X, für einen 1-Niederalkenylrest steht, darstellt, kann auch mit Kohlenmonoxyd umgesetzt werden. Letzterer wird unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Schwefelsäure und unter hohen Drucken und/oder Temperaturen, z. B. bei bis zu 400 Atmosphären und 300° C, vorzugsweise In Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, wie eines Nickeloder Cobaltsalzes oder eines Carbonylderlvats davon, verwendet. Kohlenmonoxyd kann aus geeigneten Reagentien, wie Ameisensäure In Gegenwart von hochsiedenden Mineralsalzen, wie Schwefel- und Phosphorsäure, entwickelt werden.
Eine oxydativ umwandelbare Gruppe Y3 ist eine Methylgruppe oder eine freie oder veresterte Carboxycarbonylgruppe.
In einem entsprechenden Ausgangsmaterlal der allgemeinen Formel IV mit einer Gruppierung der allgemeinen Formel IV d, worin Y3 eine Methylgruppe oder eine freie bzw. veresterte Carboxycarbonylgruppe darstellt, kann Y3 mit Hilfe von Standardoxydationsmethoden in eine freie oder veresterte Carboxygruppe übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit Sauerstoff (entweder In reiner Form oder In Form von Luft), vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie einem Silber-, Mangan-, Elsen- oder Kobaltkatalysator, oder mit Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, oder einem Stickstoffoxyd (Stickoxyd) oxydierenden Säuren oder Salzen davon, wie unterhalogenlgen Säuren, Perjodsäure, Salpetersäur: oder Percarbonsäuren oder entsprechenden Salzen, wie Alkallmetallsalzen davon, z. B. Natriumhypochlorit oder Natrlumperjodat, Peresslgsäurc, Perben- zoesäure oder Monoperphthalsäure, Schwermetallsalzen
5 oder -oxyden, wie Alkallmetall-, z. B. Natrium- oder Kallumchromaten oder -permanganaten, Chrom-III- oder Kupfer-II-salzen, z. B. -halogeniden oder -Sulfaten, oder Silber-, Quecksilber-, Vanadlum-V-, Chrom-Vl- oder Mangan-IV-oxyden, In einem sauren bzw. alkalischen
ίο Medium. Gewöhnlich erhält man nach den obigen Oxydationsmethoden als Produkte die freien Säuren der allgemeinen Formel I oder Salze davon.
Ein Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel IV mit der obigen Gruppe der allgemeinen Formel IVd, worin
ι'· Y) eine veresterte Carboxycarbonyl-. wie Carhonlederalkyloxycarbonylgruppe Ist. kann entweder durch Oxida tion. ζ. B. mit Wasserstoffperoxid In einem sauren Mittel, wie In Gegenwart einer Mineralsäure, oder durch
in CTSlCT Linie uür
weise In Gegenwart von Kupfer- oder Glaspulver, In die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I umge wandelt werden.
Steht in einem Rest der allgemeinen Formel
-C(R3)(Y4I-C-OH
(IVf).
Y1 für eine Carboxygruppe und stellt das Ausgangsmatc rial ein entsprechendes Malonsäurederlvat dar, so kann
jo ein solches Ausgangsmaterlal durch Pyrolyse, vorzugsweise In einem sauren Medium, decaboxyllert werden
Eine erhabne basische Verbindung kann z. B. durch Umsetzen mit elner anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anlonenaustauscher
)■) und Isolieren des gebildeten Salzes Sn ein "»äur^addltlonssalz übergeführt werden. Ein eihaitenes Säureaddltlonssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z. B. einem Alkallmetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher. In die freie Verbindung umgewandelt werden. Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureaddltlonssalzs, sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, Insbesondere orga-
-H nische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-. Proplon-, Bernstein-, Giykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbln-, Malein-, Hydroxymaleln-, Brenztrauben-, Phenyiesslg-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranll-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, AmlnosaÜcyl-,
in Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Ben^olsulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanll- oder Cyclohexylsulfaminsäure.
Man verwendet verfahrensgemäß vorzugsweise dleje-
nlgen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV allgemein analog dem Verfahren b), d. h. durch Einführung oder Aufbau Isoindollnylgruppe erhalten werden. Stellt X1 z. B. eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe dar, so kann diese durch Halogenieren oder durch Nltrle ren. gefolgt von Reduzieren, Diazotlerung und Sand meyer-Reaktion eingeführt werden. Das erhaltene Ausgangsmaterlal kann nachträglich In eine metallische Ver bindung, z. B. durch Reaktion mit einem Alkall- oder
Erdalkallmetall, wie Lithium oder Magnesium, oder mit einem Dlnlederalkyl-Zlnk oder -Cadmium, übergeführt werden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV, worin Y2 eine metallische Gruppe darstellt, kann man In analoger Welse herstellen, z. B. durch Umsetzen des reaktionsfähigen Ester einer entsprechenden Benzylalkoholverblnduvij, mit einem Alkall- oder Erdalkallmetall oder einem Dlnlederalkyl-Zlnk oder -Cadmium. Andererseits können, z. B. die nach der Frledel-Crafts-Methode In einfacher Welse herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel
Reaktion mit Lewissäuren, wie p-Toluol-sulfonsäure oder Bortrlfluorld, gebildet werden. Man kann sie auch nach der Darzenü-Kondensatlon durch Behandeln von Ketonen der allgemeinen Formel IV k mit a-Halogen-alkan-
■j oder a-Halogien-alkencarbonsäureestern In Gegenwart von geeigneten Alkalimetallalkoholate^ z. B. Kallumtert.-butoxyd, Verselfen der erhaltenen Glycldsäureester, Umlagern der resultierenden Säuren und Decaboxylieren der Zwischenprodukte, vorzugsweise In einem sauren
ίο Medium, z. B. mit Schwefelsäure, bilden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il können analog der Methode a) gebildet werden, wenn man Ausgangsstoffe einsetzt, worin die Gruppe
umhalogenldverblndungen. In welchen R, bzw. R2 einen der genannten organischen Reste darstellt, reduziert oder Grignardverbindungen mit dem Rest der allgemeinen Formel
mit einer Oxoverblndung der Formel Fr-Cf=O)-H umgesc .zt werden, und man erhält so die entsprechenden Benzylalkoholverblndungen. In diesen kann die Hydroxygruppe In an sich bekannter Welse, z. B. durch Behandeln mit einem Phosphorhalogenld, Thlonylhalogenld oder Sulfonyl halogenid bzw. einem Alkall- oder Erdalkallmetall, In eine reaktionsfähige veresterte bzw. In eine In Salzform vorliegende Hydroxygruppe übergeführt werden. Erhaltene Ester oder Salze kann man durch Behandeln mit Alkoholen In Äther umwandeln. Ausgangsstoffe, In welchen Y2 eine Ammoniumgruppe bedeutet, können aus den obigen reaktionsfähigen Estern durch Umsetzen mit tertiären Aminen oder dann mit sekundären Aminen, gefolgt von Quaternlsleren der erhaltenen tertiären Amine nach den üblichen Methoden, ζ Β. durch Umsetzen mit Nlederalkyl- oder Aryl-nlederalkylhalogenlden, erhalten werden.
Ausgangsstoffe der allg. Formel IV mit einer Gruppe Y3 können aus den vorher genannten Ausgangsstoffen mit einer metallischen Gruppe Y2 durch Behandeln mit einem Methylhalogenld, Formaldehyd, einem Formylhalogenld, einem Nlederalkanal, Nlederalkenal oder Hydroxynlederalkanal bzw. einem Nlederalkanoyl-, Nlederalkenoyl- oder Oxalylhalogenld erhalten werden, wobei man, wenn erwünscht, erhaltene Alkohole z. B. durch Behandeln mit sauren Mitteln, wie Schwefelsäure oder Phosphorpentoxyd, dehydratisieren und so zu den entsprechenden ungesättigten Verbindungen umwandeln kann. Letztere, z. B. Methylenverbindungen, können mit Βοΐαΐκ,π zu Borylmethylverblndungen umgesetzt wer den, WdMiCtKi -i.;d: :;-ί beim Behandeln mit Hydroxylamin die entsprechenden Hydroxylimlnomethyl-, d.h. Oxoverbindungen, ergeben. Aldehyd-Ausgangsstoffe, worin Y3 eine Formylgruppe darstellt, können auch aus Ketonen der allgemeinen Formel IV k durch Reaktion mit Dlmethylsulfontummethylid oder Dlmethyloxysulfonlummethylld (erhalten aus den entsprechenden irimethylsulfonlumsalzen) und Umlagern der erhaltenen Äthylenoxide zu den entsprechenden Aldehyden durch in durch den Rest X2 oder eine In diesen tn einfacher Welse, z. B. durch Reduktion, überführbare Gruppe, vorzugsweise eine Nltrogruppe, ersetzt Ist.
Nach den obigen Verfahren erhältliche Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe können nach den für die End-
n stoffe beschriebenen Methoden auch Ineinander übergeführt werden.
Die pharmiikologisch verwendbaren Verbindungen uer Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wlrk-
Hi same Menge der Aktivsubstanz zusammen oder Im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topikalen Verabreichung eignen. Vorzugswelse verwen-
)-. det mit Tabletten oder Gelatlnekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magneslum- oder Calclumstearat, und/oder Polyäthylenglykol enthalten; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel, z. B. Magneslumalumlnlumslllkat, Stärken, wie Mals-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natrlumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder Natrlumalglnat, oder Brausemischungen und/oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geruchstoffe und Süßmittel auf. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise Isotonische wäßrige Lösungen
so oder Suspensionen, Supposltorlen und Salben, In erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hllfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Losungsvermittler, Salze zur Regulle-
rung des osinotlschen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die phartiwzeutlschen Präparate werden In an sich bekannter Welse, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- bzw. Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, Insbesondere von etwa 1 * bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele erläutern dir ''einteilung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ten.Peraturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von JOg a-(4-Aminophenyl)-propion- säure-äthylester-hydrochlorld, 15 g α,α'-Dlbrom-o-xylol, 16,5 g Natriumcarbonat und 250 ml Dimethylformamid
wird unter Rühren und Rückfluß während 5 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird filtriert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wird abfiltriert, aus Äthanol umkristallisiert und In einer mlnlma'ön Menge Benzol aufgenommen. Die Lösung wird auf eine kleine Säule mit Slllkagel aufgezogen und mit Benzol elulert. Das erste Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; man erhält so den a-[4-(2-Isolndolinyl)-phenyl]-propionsäure-äthylester der Formel
ru CH3 O
VCF\ y-v ' !l
N~\ /~ CH-C — O — C2H5,
CH2 ~
der bei 111 bis 113° schmilzt.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 1,8 g a-(4-(2-Isolndolinyl)-phenylj-proplonsäure-äthylester, 5 ml einer 50"\,lgen wäßrigen Natriumhydroxydlösung, 25 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird während I1Z2 Stunden am Rückfluß gekocht und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, die erhaltene Suspension mit 6 N Salzsäure auf pH = 3 angesäuert und mit Esslgsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester um und erhält so die a-[4-(2-Isolndolinyl)-phenyl]-proplonsäure der Formel
CH3 O
CH-C —OH
Beispiel 3
Ein Gemisch von 12 g a-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-proplonsäure-äthylester, 11,6g oc.a'-Dlbrom-o-xylol, 17g Natriumcarbonat und 250 ml Dimethylformamid wird während 6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktlonsgemlsch filtriert; das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Dläthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand *;rd definiert; ate bei 190 bis 200°/0,4mm Hg siedende Fraktion ergibt den a-[3-Chlor-4(2-lsolndolinyl)-phenyl]-proplonsäure-äthylester, F. 67 bis 70°. und Kp 190 bis 200°/0,4 mm Hg.
Die z. B. nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellte a-[3-Chlor-4-(2-lsolndollnyI)-phenyl]-propionsäure schmilzt bei 148 bis 150°.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 22,8 g oc-(4-Amlno-3-chIor-phenyi)-proplonsäure-äthylester, 19,8 g 2-ChlormethyI-benzoesäure-äthylester, 15 ml Triäthylamin und 300 ml Äthanol wird während 16 Stunden stehengelassen und langsam eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser auf«er.emmrnen und mit DiäthyiSther extrahiert; der organische Extrakt wird mit 5%lger Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
Rückstand wird In 250 ml Äthanol aufgenommen; man gibt 100 pi! eine' lC%lgen wäßrigen Kallumcarbonatlösung zu und verdampft das Gemisch langsam unter vermindertem Druck. Der Rückstand, enthaltend den ot-[3-Chlor-4-(l-o)to-2-lsolndollnyl)-phenyl]-proplonsäureäthylester, F. Ill bis 1 !3°, wird In Wasser aufgenommen; die Lösung wird filtriert, der pH-Wert des Filtrats mit Salzsäure auf 4 eingestellt und das Gemisch mit Esslgsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird
ίο mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält so die a-[3-Chlor-4-(l-oxo-2-lsoindolinyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
OH
die bei 178 bis 180° schmilzt.
Anstelle des 2-Chlormethyl-benzoesäureathylesters kann man Im obigen Verfahren auch das 2-Chlormethylbenzoesäureehlorid verwenden.
_'■■> Das Ausgangsmaterlal kann wie folgt hergestellt werden:
4,8 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wird unter Rühren und In einer Stlekstoffalmosphäre zu 100 ml Hexamethylphosphorsäuretrianild
in gegeben. Man gibt dann 17.1 g a-Methylmalonsäurediäthylester zu. erhitzt das Gemisch langsam auf 100 und behandelt dann tropfenweise mit einer Lösung von 19.2 g 2.4-Dichlor-nitrobenzol in 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, tile man innerhalb von 30 Minuten zugibt.
υ Die Temperatur wird während 7 Stunden bei 100" gehalten; man kühlt und verdünnt das Gemisch mit Wasser, engt unter vermindertem Druck ein. nimmt den Rückstand In Wasser auf und extrahiert mit Benzol. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet.
»ι filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; der bei 147 bis 148V0.25 mm Hg siedende Fraktion stellt den a-O-ChloM-nltro-phenyO-a-methyl-malonsäure dläthylester dar.
Man läßt während 5 Minuten Chlorwasserstoffgas
4i durch eine Lösung von 4 g a-(3-Chlor-4-nltro-phenyl)-amethyl-malonsäure-dläthylester in 50 ml wasserfreiem Äthanol perlen; man gibt dann 0.5 g eines 10%lgen PaIIadlum-auf-Kohle-Katalysators zu, hydriert das Gemisch während 10 Minuten unter einem Anfangsdruck von
><> 3 Atmosphären und filtriert dann. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird In einer 5%lgen wäßrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und mit Dläthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den oc-(4-AmIno-3-chlor-phenyl)-<x-methylmalonsäure-diäthylester, der Im Infrarotabsorptionsspektrum charakteristische Banden bei 1720 cm"1, 3370 cm1 und 3460 cm' zeigt.
Ein Gemisch von 75 g s-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-otmethyi-malonsik-r^-diäthyiester und 150 s\i'· «hie·;-50%Igen wäßrigen Natrlumhydroxydlösun.g wird während 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, gekohlt, mit Wasser verdünnt und mit Dläthyläther gewaschen, dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird wiederum während 16 Stunden am Rückfluß gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer wasserfreien Chlorwasserstofflösung in Äthanol aufgenommen; das Gemisch wird vahrend
6 Stunden unter Rückfluß gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Dläthylither umkrlstalHsIert und ergibt das a-'4-Ainino-3-chlor-phenyl)-proplonsäure-8thylesler-hydrochlorld, F. 164 bis 168°, den man In an sich bekannter Welse, z. B. durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie Natriumhydroxid, und Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dläthyläther, In die freie Verbindung überführen kann.
Beispiel S
Läßt man während 2 Stunden und unter Rühren Luft durch eine konzentrierte Lösung von a-[3-Chlor-4-(2-lsolndollnyl)-phenyl]-proplonsäure-äthylester In Dimethylformamid perlen und hält die Temperatur bei 60", so erhält man den at-[3-Chlor-4-(l-oxo-2-isolndollnyl)-phenyll-proplonsäure-äthylester der Formel
Zusammensetzung:
a-[3-Chlor-4-(1 -oxo-2 -IsolndollnyD-
phenvlj-proplonsaur.1;·
r-cuolatum (weiU)
Wairai
Steatylalkohol
Cetylalkohol
Stearinsäure
Glycerin
Laurylsulfat-r.alrlumsalz
gereinigtes Wasser
20 g 50 g 40 g 50 g 50 g
CH,
I! CH-C-OC2H5
CH,
welcher durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und Destillation des Rückstands Isoliert wird; die Verbindung wird als die bei 200 bis 210°/0,4 mm Hg siedende Fraktion gewonnen.
Die a-[3-Chlor-4-(5-chlor-l -oxo-2-lsolndoIlnyD-phenyl]-proplonsäure, sowie deren Methyl- und Äthylester oder Natrium- oder Kaliumsalz davon können ebenfalls durch Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und nach den oben beschriebenen Methoden erhalten werden.
Beispiel 6
Tabletten mit je 0,05 g der Aktivsubstanz können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten):
a-[4-(l -Oxo-2 -IsolndolinyD-phenylj-proplonsäure 500 g
Laktose 1706 g
Maisstärke 90 g
Polyäthylenglykol 6000 90 g
Talkpulver 90 g
Magneslumstearat 24 g
gereinigtes Wasser q.s.
Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb mit 0,6 mm Sieböffnung getrieben. Die a-[4-(l-Oxo-2-lsoln.clollnyl)-phcnyl]-prori'.psäure, der Milchzucker, der Talk, das Magneslumstearat und d-is Häuis. dt: Maisstärke werden in einerp geeigneten Mischer vermischt. Die anders "Jälfte der Maisstärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthyienglykol in 180 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet, wobei man, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zusetzt. Das Granulat wird während 16 Stunden bei 35C getrockne:, an einem Sieb mit Sieböffnung von 1.2 mm zerkleinert und unter Verwendung vor. Stempels mit 7,1 mm Durchmesser (die oberen rn.'t Bruchrille versehen) zu Tabictttn verarbeitet.
Beispie! 7
Eine Salbe mit 2% des Wirkstoffes kann wie folgt hergestellt werden:
Das Gemisch des Petrolatum, des Walrats, dis Stearylalkohols, des Cetylalkohols und der Stearinsäure wird
ii geschmolzen und das flüssige Produkt wird In einem auf etwa 70° erhitzten Mischer gesiebt. Die mit dem l.aurylsulfatnatrlumsalz gemischte ot-[3-Chlor-4-(l -oxo-2-isolndollnyi)-phenyl]-proplonsäur? v.ird in der auf 72° erhitzten Glvcerln-Wasser-Lösung suspendiert und langsam zum Gemisch der Fettstoffe gegeben, wobei man bis zum Entstehen einer homogenen Cr£me kräftig rühri.
Beispiel 8
2~i Tabletten, welche 0,04 g des Wirkstoffes enthalten, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 5000 Tabletten):
3-[3-Chlor-4-(l-oxo-2-lsolndollnyl)-
phenyll-propionsäure
Lactose
Maisstärke
Polyäthylenglykol 6000
Talkpulver
Magneslumstearat
gereinigtes Wasser
200 g 903 g 45 g 45 g 45 g 12g q.s.
Die Tabletten werden nach dem im Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 9
In analoger Weise wie Im Beispiel 1 beschrieben, kann man unter Verwendung der geeigneten A .' lgaisgssioffe und gegebenenfalls nach zusä:zlicher Umwandlung folgende Verbindungen herstellen:
oc-[3-Ch!or-4-(l-oxo-2-isolndollny!)-
phenylj-proplonsäufeäthylester,
F. 111 bis 113°;
oc-[4-( l-Oxo-2 -lsc!"r!o!iiiy!)-
phenyli-propionsäure-methylester,
F. 129 bis 132°;
α.(4-( j -Oxo-2-isoindolinyl)-
phenyll-proplonsäure-äthylester,
F. 104 bis 106°;
a-[4-il-Oxo->-S30iP.do!iny!)-phenyl]-buttersäure,
F. 182 bis ;S4C;
a-[4-(l-Oxo-2-isolndolInyl)-
phenyll-buttersäure-äthylester
F. 107 bis 109°.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 1 g rx{3-Ch!cr-4-(i'-i^ir:doliny!)-phenyn-propionsäure-äthylester. 50 mi Äthanol und 15 ml 2Ö%!jiem wäßrige.., K'iüumcarbonat wire iväi.ireiiii e;-*c, Ziuri'ifc am ;r Rückfluß gekocht ·}>',ά unter vermindertem üJruck eingedampft. Der ROckstanrf wird in Was-
ser aufgenommen und das Gemisch 6 N Salzsäure auf
pH = i gestellt und mit Essigsäureathylester extrahiert, ~]
Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureaihyl-
ester umkristalllslert und ergibt die a-[3-Chlor-4-(2-iso- -, s
indolinyl)-phenyl]-propionsäure, F. 143 bis 150°.
.1 ij
230 248/28

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Isolndollnderlvate der allgemeinen Formel I
    Rj O
    N— /" X-CH-C-OR4
    (D,
    IO
DE19702034240 1968-03-27 1970-07-10 Isoindolinderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung Expired DE2034240C2 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71634768A 1968-03-27 1968-03-27
US79275569A 1969-01-21 1969-01-21
US84324469A 1969-07-18 1969-07-18
US85615469A 1969-09-08 1969-09-08
CH1383169A CH577480A5 (en) 1969-07-18 1969-09-12 Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics
US840670A 1970-02-03 1970-02-03
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