DE2219455C3 - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden sowie (3,4-IsopropylidendioxyphenyD-acetaldehyd - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aldehyden sowie (3,4-IsopropylidendioxyphenyD-acetaldehyd

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DE2219455C3
DE2219455C3 DE2219455A DE2219455A DE2219455C3 DE 2219455 C3 DE2219455 C3 DE 2219455C3 DE 2219455 A DE2219455 A DE 2219455A DE 2219455 A DE2219455 A DE 2219455A DE 2219455 C3 DE2219455 C3 DE 2219455C3
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Description

worin R1
ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy-
gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom
oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und R1 und R2 zusammen eine Alkylidendioxygruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, gegebenenfalls in Acetalform, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
R1
CH2X
(III)
Il
R'—S—CH2-SR3
(IV)
worin die beiden Reste R3 gleich sind und Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Anwesenheit eines Metallierungsmittels umsetzt und das erhaltene Sulfoxyd der Formel II
SR3
CH2CH
(II)
SR3
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel (I) und weiterhin die Verbindung (3,4-Isopropylidendioxyphenyl)-acetaldehyd gemäß den Patentansprüchen.
Aldehyde der Formel (I) sind wichtig als Zwischenprodukte für die Synthese verschiedener organischer Verbindungen.
Beispielsweise ist p-Methoxyphenylacetaldehyd ein wichtiges Zwischenprodukt für Pentazocin, d. h. 2'-Hy-
droxy-5,9-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl-6,7-benzomorphan, das als nichtnarkotisches Sedativum bekannt ist, und für andere morphinartige Sedative. Phenylacetaidehyd besitzt einen Geruch wie eine Lilie oder eine Hyazinthe und kann als Parfüm verwendet werden.
worin R1 und R2 die obenerwähnten Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom bedeutet mit einer Verbindung der Formel IV
gegebenenfalls in gleichzeitiger Anwesenheit eines Acetalisierungsmittels sauer hydrolysiert 2. (3,4- Isopropy lidendioxyphenylj-acetaldehyd.
neue Verbindung und kann beispielsweise vorteilhaft als Ausgangsmaterial für die Herstellung des Medikaments Dopa, d. h. 3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-L-;analin, und anderer morphinartiger Alkaloide verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren leitet sich von einer neuen Umsetzung ab, die sich von den bekannten Umsetzungen zur Herstellung von Aldehyden unterscheidet, und man erhält die Aldehyde der Formel (I) in hohen Reinheiten und Ausbeuten.
Aldehyde der Formel (I), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, umfassen beispielsweise
p-Methoxyphenylacetaldehyd,
p-Äthoxyphenylacetaldehyd,
p- B ro rnpheny lace taldehyd,
Phenylacetaldehyd,
(3,4-IsopropylidendioxyphenyI)-acetaldehyd,
(3,4-MethylendioxyphenyI)-acetaldehyd,
(3,4-Äthyüdendioxyphenyl)-acetaIdehyd,
(3,4-Dimethoxyphenyl)-acetaIdehyd,
(3,4-Diäthoxyphenyl)-acetaldehyd,
p-Chlorphenylacetaldehyd und
p-]odphenylace taldehyd.
Bevorzugte Beispiele von Ausgangssulfoxyden der Formel (II) oben umfassen:
Methyl-1 -methylthio-2-phenyläthyl-sulfoxyd,
Methyi-2-(p-halogenphenyl)-l-methylthioäthylsulfoxyd,
Methyl-2-(p-methoxyphenyl)-1 -methylthioäthylsulfoxyd,
Methyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyI)-1 -methylthioäthyl-sulfoxyd,
MethyI-2-(3,4-methyIendioxyphenyl)-1 -methylthioäthyl-sulfoxyd,
Phenyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyI)-1 -phenylthioäthyl-sulfoxyd und
Isopropyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 -isopropyl-
thioäthyl-sulfoxyd.
Aus »Angewandte Chemie«, 77 (1965), Seiten 1134 und 1135, ist eine Alkylierung von Mercaptalen bekannt, wobei sich jedoch das dabei eingesetzte 1,3-Dithian sowohl hinsichtlich seiner Struktur als auch seiner Reaktivität deutlich von den erfindungsgemäß einzusetzenden, am Anmeldetag neuen Verbindungen der Formel (IV) unterscheidet Wie der dabei erfolgende Einsatz von n-Bu ty !lithium als Metallisierungsmittel zeigt, ist das vom 1,3-Dithian abgeleitete Anion unstabil, d. h. reaktiv; demgegenüber ist das aus den Verbindungen der Formel (IV) (bereits mit Natriumhydrid) erhältliche Anion weniger reaktiv und es war keineswegs vorauszusehen, daß eft mit den Verbindungen der Formel (III) eine Substitutionsreaktion eingehen würde. Die saure Hydrolyse des Sulfoxyds der Formel (II) zum Aldehyd der Formel (I) kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:
R1
Il
SR·1
CH2CH
CH2CHO + R3S-SR3
In anderen Worten ist diese Umsetzung eine Zersetzung, die durch eine Säure katalysiert wird. Die Anwesenheit von Wasser ist nicht immer erforderlich. Beispiele von bevorzugten Säuren sind Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure und organische Säuren wie Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die einzige Bedingung, ist die, daß die Säure eine protische Säure sein sollte mit einem pK-Wert kleiner als ungefähr 1, und Lewis-Säuren wie Kupfer(II)-chlorid können ebenfalls zweckdienlich verwendet werden. Von einem wirtschaftlichen Standpunkt aus sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Kupfer(II)-chlorid bevorzugt Da die Säure als Katalysator wirkt, kann ihre Menge eine katalytische Menge sein. Beispielsweise kann die Menge so gering wie ungefähr 0,05 Äquiv. sein, bezogen auf das Ausgangssulfoxyd. Selbstverständlich kann man auch größere Mengen verwenden.
Damit die obige Umsetzung leicht verläuft, sollte sie möglichst in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das geeignete Lösungsmittel ist ein organisches Lösungsmittel, das gegenüber den Ausgangsmaterialien und Reaktionsprodukten chemisch inert ist Beispiele solcher Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Alkohole, Acetonitril, Äther, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und im allgemeinen werden Temperaturen von 0 bis 700C, vorzugsweise bis zu 6O0C, verwendet Bei zu niedrigen Temperaturen verläuft die Umsetzung langsam, und besonders hohe Temperaturen bringen nur eine Erhöhung in der Menge an Nebenprodukten mit sich. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur glatt verlaufen, und man erhält den Aldehyd innerhalb einer kurzen Zeit Um die Umsetzung zufriedenstellend durchzuführen, sollte die Reaktionszeit vorzugsweise einige Stunden bis 50 Stunden betragen, und sie hängt von der Art des Ausgangsmaterials und der Reaktionstemperatur, die man verwendet, ab.
Die Isolierung des Aldehyds aus der entstehenden Reaktionsmischung kann durch bekannte Gewinnungsverfahren wie Neutralisation des sauren Katalysators, Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation, Extraktion mit einem geeigneten Extraktionslösungsmittel oder durch fraktionierte Destillation erfolgen. Eine besondere Ausführungsform zur Gewinnung besteht darin, daß man die Reaktionsmischung mit einer schwachbasischen Verbindung wie Natriumbicarbonat neutralisiert, sie mit einem Extraktionslösungsmittel wie Äther oder Methylenchlorid extrahiert und den Extrakt mit wäßrigem Natriumsulfat trocknet das Extraktionslösungsmittel verdampft und- den Rückstand destilliert. Wenn man eine reine Verbindung, beispielsweise für analytische Zwecke, erhalten will, so wird das entstehende Produkt einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei man den reinen Aldehyd leicht erhält
Die obige saure Zersetzungsreaktion kann ebenfalls in der gleichzeitigen Anwesenheit eines Acetalisierungsmittels, d. h. eines Acetal liefernden Mittels, durchgeführt werden, und in diesem Fall erhält man den t,o Aldehyd der Formel (I) in Form des entsprechenden Acetals. Wenn beispielsweise der Aldehyd, den man erhält, gegenüber der als Katalysator verwendeten Säure relativ unstabil ist ist es bevorzugt die Umsetzung in Anwesenheit eines Acetal liefernden Mittels wie Methyl-o-formiat oder Äthyl-o-formiat durchzuführen und der entsprechende Aldehyd wird in
3IIU 111 UIU ^llMpibkllVUUV nVVUII UUVIIUIIIk l^Cll-ll Beendigung der Umsetzung kann das Acetalderivat gewünschtenfalls mit einer schwachen Säure behandelt werden und erneut in den Aldehyd überführt werden.
Als Halogenverbindungen der Formel (III), die bei der obigen Umsetzung als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann man solche verwenden, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder Ci—C4-Alkoxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Ci-C4-Alkoxygruppe bedeuten wie beispielsweise Benzylhalogenid, p-Brombenzylhalogenid und p-Methoxybenzylhalogenid. Diese Verbindungen werden in der chemischen Industrie als Reaktionsmittel im allgemeinen verwendet und sie sind leicht erhältlich. Andererseits können Verbindungen, in denen R1 und R2 zusammen eine Ci — Q-Alkylidendioxygrappe bilden, beispielsweise 3,4-MethylendioxybenzyIhalogenid oder 3,4-Isopropylidendioxybenzylhalogenid, leicht synthetisiert werden. Das 3,4-Isopropyüdendioxybenzylhalogenid ist eine Verbindung, die zum erstenmal synthetisiert wurde und die neu ist Diese Verbindung kann hergestellt werden, indem man 4-Methylcatechol mit Phosphorpentoxyd in Aceton behandelt und das entstehende 3,4-lsopropylidendioxytoluol mit N-Bromsuccinimid oder tert-Butylhypochlorit umsetzt (K. O g u r a und G.Tsuchihash i, Tetrahedron Letters, 3151 [1971]).
Die Verbindungen der Formel (IV), das andere Material, sind ebenfalls neu und wurden zuvor noch nicht synthetisiert Diese Verbindungen können hergestellt werden, indem man
(a) Verbindungen der Formel R3—SO—CH2X, worin R3 und X die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der Formel R3SY, worin R3 und Y die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, unter alkalischen Bedingungen umsetzt oder
(b) das Mercaptal der Formel R3SCH2SR3 oxydiert Die Verbindungen der Formel (IV) und die oben
beschriebenen Verfahren (a) und (b) zur Herstellung dieser Verbindungen sind in Einzelheiten in der deutschen Patentschrift (deutsche Patentanmeldung P 21 30 923.9-42, angemeldet am 22. Juni 1971) und der US-Patentanmeldung mit der Serial Nr. 211 100, eingereicht am 22. Dezember 1971, beschrieben.
Typische Beispiele von Verbindungen der Formel (IV) umfassen
Methylmethylthiomethylsulfoxyd, Äthyläthylthiomethylsulfoxyd, Isopropylisopropylthiomethylsulfoxydund
Phenylphenylthiomethylsulfoxyd. Die Umsetzung zur Bildung des Sulfoxyds der Formel (II) von Verbindungen der Formeln (III) und (IV) wird in Anwesenheit eines Metallierungsmittels durchgeführt Die Metallierung ist ebenfalls als Verfahren bekannt mit dem man ein Metallatom an ein Kohlenstoffatom eines organischen Moleküls anbringt, und ein Metallierungsmittel wird bei der Metallierungsumsetzung verwendet Die Verwendung eines Metallierungsmittels bei dem erfindungsgemäßen Verfahren induziert den Ersatz von einem Wasserstoffatom der Methylengruppe, die zwischen der Sulfoxydgruppe und der Sulfidgruppe in der Verbindung der Formel (IV) vorhanden ist durch ein Alkalimetall. Geeignete Metallierungsmittel umfassen beispielsweise Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid und Alkyl- und Arylalkalimetalle wie Methyllithium, Butyllithium und Phenyllithium.
Die Menge an Metallierungsmittel, die verwendet wird, ist ungefähr äquivalent bezogen auf das Aüägsngssulfcxyd.
Die obige Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt Geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, die chemisch gegenüber dem Metallierungsiaittel inert sind, und umfassen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Äthyläther, Dioxan, Dimethylformamid oder Benzol. Da die Verbindung der Formel (IV) selbst als Lösungsmittel wirkt, kann die Umsetzung ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wenn man aber dafür einen Überschuß an Verbindung der Formel (IV) verwendet Die Reaktionstemperatur, die verwendet werden kann, beträgt von -800C bis +700C Jedoch sind Temperaturen im Bereich von 0 bis 300C besonders bevorzugt, da es dann nicht erforderiich ist zu kühlen oder zu wärmen, und im ι s allgemeinen wird die Umsetzung bei Zimmertemperatur durchgeführt Die Reaktionszeit beträgt von ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 30 Stunden, obgleich sie entsprechend den Reaktionsbedingungen variiert
Die Isolierung- der Verbindung der Formel (H) aus der entstehenden Reaktionsmischung kann durch ein übliches Verfahren erfolgen. Zur leichteren Durchführung des Isolierungsverfahren ist es beispielsweise zweckdienlich, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff zu der Reaktionsmischung zuzufü- gen und Nebenprodukte wie Alkalihalogenide zu entfernen und den Niederschlag durch Filtration abzutrennen und das Lösungsmittel aus dem Filtrat durch Verdampfen bei vermindertem Druck zu entfernen.
Die entstehende Reaktionsmischung kann auch direkt verwendet werden, ohne daß es erforderlich ist, die Verbindung der Formel (II) daraus zu isolieren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
2,65 Methyl-2-(p-methoxyphenyl)-1 -methylthio-
äthyl-sulfox>d wurden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 20 ml 1 η-Schwefelsäure wurde die Lösung 6 Stunden bei 50° C erwärmt Die Mischung wurde bei konzentriertem Druck auf 20 ml konzentriert und mit Äther (150 ml) zweimal extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Die Lösung wurde dann bei vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Silikagel, Benzol und Methylenchlorid) unterworfen, wobei man 774 mg p-Methoxy- phenylacetaldehyd als farblose Flüssigkeit erhielt. Die Ausbeute betrug 53%, Kp. 61 bis 63° C/2,5 mm Hg. NMR (in CCl4):
6 3,50 Dublett ßH, J - 2,7 Hz),
3,77Singlett(3H), 6^1 A2B2 Quartett (4H, J - 8,7 Hz),
9,58 Triplett (1H, J=2,7 Hz).
Analyse für C9Hk)O2:
Berechnet: C 71,98%, H 6,71%; gefunden: C 71,13%, H 6,61%.
60
Beispiel 2
764 mg Methyl-2-(p-methoxyphenyl)-l-methylthioäthyl-sulfoxyd wurden in 6 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 1,03 ml Äthyl-o-formiat und 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde die Lösung 27 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 10 ml Wasser wurden zugefügt und die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert Das Produkt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein Diäthylacetal von p-Methoxyphenylacetaldehyd erhielt
5 ml Äther wurden zu dem Acetal zugegeben und dann fügte man 20 ml 0,25-n verdünnter Schwefelsäure ebenfalls hinzu.
Die Mischung wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Die gerührte Mischung wurde dann mit Äther extrahiert die Ätherschicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend bei vermindertem Druck konzentriert Der Rückstand wurde dann der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 386 mg p-Methoxyphenylacetaldehyd als Farblose Flüssigkeit erhielt; Ausbeute 82%.
Beispiel 3
145 mg Methyl-2-(p-methoxyphenyl)-l-methylthioäthyl-sulfoxyd wurden in 5 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2 ml 15-n verdünnter Schwefelsäure wurde die Lösung 11 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt Der entstehende p-Methoxyphenylacetaldehyd wurde gemäß bekannten Verfahren in das 2,4-Dinitrophenylhydrazon überführt und dieses wurde quantitativ analysiert Man erhielt 140 mg; Ausbeute 72%.
Beispiel 4
550 mg Methyl-2-(p-brornphenyl)-l-methylthioäthyI-sulfoxyd wurden in 5 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 0,64 ml Äthyl-o-formiat und 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde die Lösung 2 Stunden bei 54° C erwärmt 500 mg Natriumhydrogencarbonat wurden zugefügt, die Mischung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt Die Mischung wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert Der Rückstand wurde einer einfachen Destillation unterworfen, wobei man 437 mg eines Diäthylacetals von p-Bromphenylacetaldehyd als farblose Flüssigkeit erhielt NMR(CCU):
<5 l,13Triplett(6H. J= 13,5 Hz),
2,77 Dubiett (2H1J-5,7 Hz),
3,42 Quartett (2H, J = 13,5 Hz),
4,48 Triplett (1H, J - 5,7 Hz),
7,18 AB Quartett (4H, J=8,7 Hz). Dieses Acetal wurde dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 2 beschrieben, unterworfen, wobei man p-Bromphenylacetaldehyd erhielt Dieser Acetaldehyd wurde gemäß bekannten Verfahren in 2,4-Dinitrophenylhydrazon überführt, das einen Schmelzpunkt von 155 bis 156° C (rekristallisiert aus Äthanol) besaß.
Elementaranalyse für CuHnBrO4N4: Berechnet: C 44,15%, H 2,85%, η 14,77%; gefunden: C 44,34%. H 2£2%, N 14,78%.
Beispiel 5
123 mg Methyl-2-(p-bromphenyl)-l-methylthioäthylsulfoxyd wurden in 3,5 ml Äthanol gelöst, und nach Zugabe von 14 ml 15-n verdünnter Schwefelsäure wurde die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt Der entstehende p-Bromphenylacetaldehyd wurde gemäß einem bekannter Verfahren in 2,4-Dinitrophenylhydrazon überführt und quantitativ analysiert Die Menge betrug 126 mg; Ausbeute 79,1%. Das Produkt wurde durch IR-Spektroskopie identifiziert.
Beispiel 6
270 mg Methyl-l-methylthio-2-phenyläthylsulfoxyd wurden in 4 ml Äthanol gelöst, und nach Zugabe von 0,390 ml Äthyl-o-formiat und 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde die I lösung auf 540C während 1,5 Stunden erwärmt. 500 mg Natriumhydrogencarbonat wurden zugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend bei vermindertem Druck konzentriert. 10 ml Methylenchlorid wurden zu dem Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 225 mg einer hellgelben Flüssigkeit erhielt Durch einfache Destillation (Ölbadtemperatür 100°C/14 mm Hg) erhielt man 198 mg einer farblosen Flüssigkeit. Diese Flüssigkeit wurde als Diäthylacetal von Phenylacetaldehyd durch Vergleich des IR-Spektrums mit dem einer Standardprobe identifiziert Ausbeute 88,4%.
Beispiel 7
72 mg Methyl-1 -methylthio-2-phenyläthyIsulfoxyd wurden in 2,5 ml Äthanol gelöst, und nach Zugabe von 0,5 ml 15-n verdünnter Schwefelsäure wurde die Lösung bei Zimmertemperatur 12 Stunden aufbewahrt. Der entstehende Phenylacetaldehyd wurde auf bekannte Weise in das 2,4-Dinitrophenylhydrazon überführt und quantitativ analysiert. Die Menge betrug 73 mg, Ausbeute 68,9%. Die Identifizierung des Produkts erfolgte durch IR-Spektroskopie.
Beispiel 8
1,30 mg MethyI-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyl)-1 methylthioäthylsulfoxyd wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und nach Zugabe von 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde die Lösung bei 50" C während 9 Stunden erwärmt. Da in geringen Mengen nicht umgesetzte Reaktionsteilnehmer vorhanden waren, wurden 5 Tropfen konz. Schwefelsäure noch hinzugefügt, die Mischung wurde 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt 1 ml Wasser und überschüssiges Natriumbicarbonat wurden zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert Das Produkt wurde einer Säulenchromatographie (Silikagel, Benzol und Methylenchlorid) unterworfen, wobei man 297 mg (3,4-Isopropylidendioxyphenyl)-acetaldehyd in einer Ausbeute von 34,0% erhielt
Das Produkt wurde in ein Addukt mit Natriumhydrogensulfit überführt und das Addukt wurde in den Aldehyd überführt und anschließend durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt Dieses Produkt wurde analysiert; Kp. 105° C/3 mm Hg, farblose Flüssigkeit, IR(rein): 1728 cm-'. NMR(CCl4):
ol,65Singlett(6H),
3,45 Dublett(2H, J=3,7 Hz),
6,55 m (3H), 9,59 Triplett (IH, J=3,7 Hz).
Elementaranalyse für Ci ι
Berechnet: C 68,73%,
gefunden: C 69,01%,
ίο
Beispiel 9
1,014 g Methyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyl)-lmethylthioäthylsulfoxyd wurden in 20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2ml 4-n verdünnter Schwefelsäure wurde die Lösung 10,5 Stunden bei 400C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (Silikagel, Benzol), wobei man 213 mg (3,4-lsopropylidendioxyphenyl)-acetaldehyd und
153 mg Dimethylacetai von (S^-lropropylidendioxyphenyl)-acetaldehyd erhielt. Die Ausbeute an (3,4-Isopropylidendioxyphenyl)-acetaldehyd betrug 31,3%, und die Ausbeute an Dimethylacetai betrug 18,1%. Das NMR-Spektrum des Dimethylacetals war das folgende: NMR(CCl4):
<51,61Singlett(6H),
2,87 Dublett (2H1J = 7,2 Hz),
3,24 Singleu (6H),
4,34 Triplett (IH, J = 7,2 Hz),
6,49SingIett(3H).
Beispiel 10
740 mg Methyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyl)-1 methylthioäthylsulfoxyd wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 10 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde die Lösung bei Zimmertemperatur 1 Stunde und 40 Minuten gerührt Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde einer Säulenchromatographie (Silikagel, Benzol) unterworfen, wobei man 187 mg (3,4-Isopropylidendioxyphenyl)-acetaldehyd in einer Ausbeute von 37,7% erhielt.
Beispiel 11
868 mg MethyI-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyl)-lmethylthioäthylsulfoxyd wurden in 10 ml Methanoi gelöst und nach Zugabe von 5 ml 1 -n wäßriger Lösung von Schwefelsäure wurde die Lösung während 4 Stunden auf 45 bis 500C erwärmt 20 ml Wasser wurden zugefügt und die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dreimal mit 150 ml Äther extrahiert Die Ätherschicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert Das Produkt wurde der Säulenchromatographie (Silikagel, Benzol und Methylenchlorid) unterworfen, wobei man 180 mg (3,4-Isopropylidendioxyphenyl)-acetaldehyd in einer Ausbeute von 49,0% erhielt
Beispiel 12
1,166 g Phenyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyl)-lphenylthioäthylsulfoxyd wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und nach Zugabe von 5 Tropfen konz. Chlorwasserstoffsäure wurde die Lösung 15 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt Man extrahierte mit 50 ml Äther und dann wurde die extrahierte Schicht mit Wasser und mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumbicarbonat gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet bei vermindertem Druck konzentriert und dann der Säulenchromatogra phie unterworfen, wobei man 240 mg (Ausbeute 44,4%) (3,4-Isopropyüdendioxyphenyl)-acetaldehyd erhielt
Beispiel 13
234 mg Methyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyI)-1 methylthioäthylsulfoxyd wurden in 15 ml Benzol gelöst, und die Lösung wurde am Rückfluß 3,5 Stunden erwärmt Nach Konzentration der Reaktionsmischung bei vermindertem Druck wurde das Produkt einer
Säulenchromatographie unterworfen (Silikagel, Benzol), wobei man 39 mg (3,4-Isopropylidendioxyphcnyi)-acetaldehyd erhielt.
Beispiel 14
987 mg Methyl-2-(3,4-isopropy!idendioxyphenyl)-lmethylthioäthylsuiioxyd wurden in 8 ml Äthanol gelöst, und nach Zugabe von 1,3 ml Äthyl-o-forrniat und 6 Tropfen konz. Schwefelsäure wurde die Lösung bei Zimmertemperatur 40 Stunden gerührt 10 mi Wasser wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. 5 ml Tetrahydrofuran und 20 mi 0,25-n verdünnter Schwefelsäure wurden zu dem Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde 19,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend mit dem Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Sulfat getrocknet, bei vermindertem Druck konzentriert und dann der Säulenchromatographie unterworfen (Silikagel, Benzol), wobei man 432 mg (3,4-Isopropylidendioxyphenyl)-acetaldehyd in einer Ausbeute von 65% erhielt.
Beispiel 15
2,05 g Phenyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyI)-I-phenylthioäthylsulfoxyd wurden in 20 ml Äthanol gelöst, und nach Zugabe von 10 Tropfen konz. Schwefelsäure und 1,8 ml Äthyl-o-formiat wurde die Lösung bei Zimmertemperatur während 50 Stunden gerührt. 15 ml Wasser wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. 10 ml Tetrahydrofuran und 30 ml 0,25η-Schwefelsäure wurden zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Schicht wurde mit Glaubsalz getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde der Säulenchromatographie unterworfen (Silikagei, Benzol und n-Hexan), wobei man 580 mg(3,4-lsopropylidendioxyphenyl)-acetaldehyd in einer Ausbeute von 60% erhielt
Beispiel 16
2,08 g Methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-1 -methylthioäthylsulfoxyd wurden in 20 ml lJ2-Dimethoxyäthan gelöst, und nach Zugabe von 1,71 g Kupfer(II)-chlorid-dihydrat wurde die Lösung 15 Minuten am Rückfluß erwärmt Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen bei vermindertem Druck entfernt, und 50 ml Methylenchlorid wurden zugegeben. Der uniösii ehe Rückstand wurde durch Filtration abgetrennt Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Säulenchromatographie (SQikageL Benzol) unterworfen, wobei man 722 mg (3,4-Methylendioxyphenyl)-acetaldehyd in einer Ausbeute von 45% erhielt.
Die folgenden Beispiele 17 bis 26 beschreiben die Herstellung von Sulfoxyden der Formel (II), indem man Halogenverbindungen der Formel (ΠΙ) mit Verbindungen der Formel (IV) umsetzt Die Sulfoxyde der Formel (ΠΧ die gemäß diesen Beispielen hergestellt werden, können in Aldehyde der Formel (I) durch saure Hydrolyse auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 bis 16 beschrieben überführt werden.
Beispiel 17
1,175 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und unter Kühlen mit Eis fügte man 0,965 g (1 Äquiv.) Natriumhydrid hinzu. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. 1,93 g p-Methoxybenzylbromid (1 Äquiv.) wurden zugegeben, die Mischung wurde 22 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend gab man 40 ml Methylenchlo-H) rid und 2 ml Wasser zu der Mischung. Die Reaktionsmischung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid) unterworfen, wobei man 1,163 g ι ■> Methyl-2-(p-methoxyphenyl)-1 -methylthioäthylsulfoxyd in einer Umwandlungsausbeute von 79,1% erhielt
Durch IR- und NMR-Spektrum wurde: bestätigt, daß dieses Produkt eine 1 :1-Mischung aus zwei Diastereomeren war. IR(FiIm):
rsot037cm-' NMR(CDCl3):
δ 7,05 A2B2 Quartett (4H), 3,81 Single« (3H), 3,8-2,2 m (3H), 2,74 Single« (3/2HX 2,61 Single« (3/2H),
2,17 Single« (3/2H) und 2,14 Singleu (3/2H).
M Beispiel 18
590 mg Methylmethylthiomethylsulfoxyd wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und unter Kühlen mit Eis fügte man 171 mg (1,5 Äquiv.) Natriumhydrid hinzu. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. 813 mg Benzylchlorid wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 15 Stunden gerührt 50 ml Methylenchlorid und 1 ml Wasser wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die organische Schicht ίο wurde bei vermindertem Druck konzentriert Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid und Äthylacetat) unterworfen, wobei man 659 mg Methyl-l-methylthio-2-phenyläthylsulfoxyd in einer Umwandlungsausbeute von 92,2% erhielt. NMR(CCl4):
ö 7,22 Single« (5H), 3,8 - 22 m (3HX 2,63 Single« (3/2H), 2,48 Single« (3/2HX 2,14 Single« (3/2HX 2,09 Single« (3/2HX
Beispiel 19
1,182 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und unter Kühlen mit Eis
S5 fügte man 229 mg (1,0 Aquiv.) Natriumhydrid hinzu. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt 131 g p-Brombenzylbromid (03 Äquiv.) wurden zugegeben, und die Mischung wurde weitere 13 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt 50 ml Methylenchlorid wurden zugege- ben, und der entstehende Niederschlag wurde filtriert Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid) unterworfen, wobei man 698 mg Methyl-2-(p-bromphenyl)-l-methylthioäthylsulfoxyd in einer Aus- beute von 36£% erhielt NMR(CDCU):
6 7,32 AaBa Quartett(4H), 3,8-2^ m(3HX 2,77 Single« (3HX 2J3 Single« (3X
Beispiel 20
1,284 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd wurden in IO ml Tetrahydrofuran gelöst, und unter Kühlen mit Eis fügte man 324 mg Natriumhydrid hinzu. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Dann gab man 2,545 g 3,4-Isopropylidendioxybenzylbromid hinzu, und die Mischung wurde 19,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 50 ml Methylenchlorid wurden zugegeben, und der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Säulenchromatographie unterworfen (Silikagel, Methylenchlorid), wobei man 1,152 g Methyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyl)-1 -methylthioälhyisülföxyd erhielt
Beispiel 21
2,00 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und unter Kühlen mit Eis fügte man 388 mg Natriumhydrid hinzu und rührte die Mischung 1 Stunde. Anschließend wurde während 20 Minuten auf 50° C erwärmt. Die Temperatur wurde auf Zimmertemperatur erniedrigt und 3,17 g 3,4-Isopropylidendioxybenzylbromid wurden zugegeben, und die Mischung wurde 19 Stunden gerührt 50 ml Methylenchlorid wurden zugegeben, und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und dann der Säulenchromatographie unterworfen (Silikagel, Methylenchlorid), wobei man 1,485 g Methyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyl)-2-methylthioäthylsuIfoxyd erhielt
Beispiel 22
3,02 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und unter Kühlen mit Eis fügte man 760 mg Natriumhydrid hinzu. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und dann rührte man 15 Minuten bei Zimmertemperatur. 730 g 3,4-Isopropylidendioxybenzylbromid wurden zugegeben, und die Mischung wurde 17,5 Stunden bei 30°C gerührt 50 ml Methylenchlorid wurden zugegeben, und der entstehende Niederschlag wurde filtriert Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 4,41 g Methyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyl)-1 -methylthioäthylsulfoxyd in einer Umwandlungsausbeute von 73,5% erhielt Dieses Sulfoxyd ist eine Mischung aus zwei Stereoisomeren in einem Verhältnis von ungefähr 1:1, bestimmt durch NMR. Durch Kristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff konnte ein Stereoisomeres isoliert werden. Farblose Kristalle, Fp. 107,5 bis 108,50G NMR(CDQ3):
δ 1,68 Single« (6H), 2,17 Singlett (3H),
2,75 Singlett (3H), 3,2 - 3,8 m (3H),
6,69 Singlett (3H) IR(KBr):
1032 cm-1
Elementaranalyse für C13HI8O3S2: Berechnet: C 54,51%, H 634%, S 2239%; gefunden: C 54,28%, H 6,20%, S 22^8%.
Beispiel 23
2,13 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd wurden in 7,5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und unter Kühlen .mit Eis fügte man 413 mg Natriumhydrid hinzu. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann gab man dazu 3,23 g 3,4-Isopropylidendioxybenzylbromid. Die Mischung wurde 14 Stunden bei Zimmertemperatur und 2 Stunden bei 300C gerührt 100 ml Methylenchlorid und 2 ml Wasser wurden zugegeben, und die entstehende Mischung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid) unterworfen, wobei man 2,42 g Methyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyl)-1-methylthioäthylsulfoxyd erhielt
Beispiel 24
1,30 g Methylmethylthiomethylsulfoxyd wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, und eine Tetrahydrofuranlösung, die 1,057 g Phenyllithium enthielt wurde zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Eiskühlung und 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend gab man 1,92 g 3,4-Isopropylidendioxybenzylchlorid hinzu. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur, 13 Stunden bei 35°C und weitere 8,5 Stunden bei 48°C gerührt 50 ml Methylenchlorid wurden zugegeben, und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann der Säulenchromatographie (Silikagel, Methylenchlorid) unterworfen, wobei man 619 mg Methyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyl)-! -methylthioäthylsulfoxyd erhielt
Beispiel 25 Beispiel 24 wurde wiederholt wobei man anstelle von Phenyiüthium Butyllithium als 20%ige n-Hexanlösung
in einer Menge von 5,8 ml verwendete. Man erhielt
)5 575 mg Methyl-2-(3,4-isopropylidendioxyphenyl)-l methylthioäthylsulfoxyd.
Beispiel 26
2,48 g Phenylphenylthiomethylsulfoxyd wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung fügte man 240 mg Natriumhydrid hinzu. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt 2,43 g 3,4-Isopropylidendioxybenzylbromid wurden zugegeben, die Mischung wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt 50 ml Methylenchlorid wurden zugefügt und der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert und der Säulenchromatographie unterworfen (Silikagel, Methylenchlorid), wobei man 3,44 g Phenyl-2-{3,4-isopropyIidendioxyphe nyl)-l-phenylthioäthylsulfoxyd erhielt
Die folgenden beiden Beispiele erläutern die Herstellung des Aldehyds der Formel (I), wobei man eine Halogenverbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (FV) umsetzt, wobei ein Sulfoxyd der Formel (II) gebildet wird und wobei das entstehende Reaktionsprodukt der sauren Hydrolyse unterworfen wird, ohne daß man das Sulfoxyd isoliert
Beispiel 27
130 g Isopropylisopropylthiomethylsulfoxyd wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst Unter Eiskühlung fügt man 240 mg Natriumhydrid hinzu und rührt die Lösung 1 Stunde. 231 g 3,4-DimethoxybenzyIbromid werden zugegeben, und die Mischung wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur und 3 Stunden bei 35° C gerührt Dann gibt man 100 ml Methylenchlorid zu der Mischung. Nach Abtrennen von unlöslichen Stoffen wurde das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert
Der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und nach Zugabe von 10 Tropfen konz. Schwefelsäure wird die Lösung 10 Stunden bei 500C gerührt. 500 mg Natriumbicarbonat werden zugegeben, und die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, das Fütrat wird bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 631 mg (3,4-Dimethoxyphenyl)-acetaldehyd in einer Ausbeute von 35% erhält.
in dem folgenden Beispiel wiiii die Herstellung von Dopa gemäß der Strecker-Umsetzung von (3,4-Isopropylidendioxypheny!)-acetaldehyd beschrieben, d. h. einem Aldehyd, der auf erfindungsgemäße Weise hergestellt wurde.
8 ml Methanol und 4 ml Wasser werden zu 477 mg (3,4-lsopropylidendioxyphenyl)-acetaldehyd zugefügt und dann werden zu der Reaktionsmischung 240 mg Natriumcyanid gegeben. Die Mischung wird mit 1-n verdünnter Schwefelsäure angesäuert und dann mit 4-n wäßriger Natriumhydroxydlösung schwach alkalisch gemacht Die Mischung wird dann 1 Stunde bei 0°C und dann 10 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 538 mg eines hellgelben Öls erhält. Durch IR- und NMR-Spektren wurde bestätigt, daß dieses Produkt das 2-Hydroxy-3-(3',4'-isopropylidendioxyphenyl)-propionitril ist
535 mg 2-Hydroxy-3-(3\4'-isopropylidendioxyphenyl)-propionitril wurden in 3 ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde mit Ammowakgas gesättigt Die Lösung wurde 4 Stunden ber Zimmertemperatur
aufbewahrt. 5 ml Wasser wurden zugegeben, und die entstehende Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschiclu wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man 487 mg eines hellgelben Öis erhält. Für analytische Zwecke wird ein Tei! des Öls gereinigt. Durch IR- und NMR-Spektren wurde bestätigt, daß dieses Produkt das 2-Amino-3-(3',4 -isopropylidendioxyphenyl)-propionitril ist.
IR(FiIm):
3370,3300,1607,1500,1449,1380.
1258,1238,1220,1160,382,838 cm - ·
NMR(CDCl3):
<51,67Singlett(6H),
1,5-2,0 breiler Peak (2H),
2,92 Dublett (2H, J =6,7 Hz),
3,89Triplett(lH,]=6,7Hz),
6,67 Singleu (3H).
225 mg des obigen 2-Amino-3-(3',4'-isopropylidendioxyphenyl)-propionitril wurden in 5 ml 6 n-Chlorwasserstoffsäure gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden am Rückfluß erwärmt Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck auf ungefähr 1 ml konzentriert. Sie wurde mit Ammoniakgas gesättigt, bei vermindertem Druck konzentriert, getrocknet und mit heißem Alkohol gewaschen, wobei man 178 mg 3-(3',4'-Diocyphenyl)-DL-alanin mit einem Fp. von 233 bis 245° C (Zers.) erhielt. Die Ausbeute betrug 88%. Durch Umkristallisation des Produkts aus Wasser erhielt man ein reines Produkt mit einem Fp. von 265 bis 268° C (Zers.). Die Identifizierung erfolgte mit einer Standardprobe. Verglichen wurden die Schmelzpunkte, ein Mischschmelzpunkt, die 1R-Spektren und die Papierchromatogramme.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der Formel I
R1
R2
< V
CH2CHO
(D
DE2219455A 1971-04-20 1972-04-20 Verfahren zur Herstellung von Aldehyden sowie (3,4-IsopropylidendioxyphenyD-acetaldehyd Expired DE2219455C3 (de)

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