DE2364191C2 - 2-Aminomethyl-4,6-dihalogenphenolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Aminomethyl-4,6-dihalogenphenolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

Die lirlmdung betrifft 2-AminomethyM,6-dihalogenphcnolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind 2-Aminomcthyl-4,6-dihalogenphenoldcrivate der allgemeinen Formel (I)
(D
O —R3
worin
15
X ein in beiden Stellungen gleiches Chlor- oder Bromatom darstellt,
R ι ein Wasserstoffatom, wenn R2 eine tert.-Butylgruppe bedeutet, oder einen Methylrest darstellt,
wenn R: eine Cyclohexylgruppe darstellt, und
R5 eine Carbäthoxymethyl-, Ν,Ν-Dimethylcarbamylmethyl-, Ν,Ν-Diäihylcarbamylmethyl, Benzyl-
oder Acetoxyacetylgruppe bedeutet, oder, wenn X für Brom steht,
Ri und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin-, 4-Methylpiperazin, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin oder Piperidinring bilden,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und Basen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man jeweils in an sich bekannter Weise ein 2,4-Dihalogenphenol der allgemeinen Formel II:
3ü
(Π) OH
worin X die obige Bedeutung hat, mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III:
R.
HN (ΠΙ)
R2
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, und das erhaltene 2-Aminomethyl-4,6-dihalogenphenol der allgemeinen Formel IV:
CH2-N
\
R2 (IV)
55
worin X, R, und R: die obige Bedeutung haben, bzw. dessen Alkaliphenolat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V:
Y-R-. (V)
60
worin R, die obige Bedeutung hat und Y eine reaktionsfähige Gruppierung darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt und diese gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel (III) führt man zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durch.
Bei der reaktionsfähigen Gruppierung Y der Verbindung der allgemeinen Formel (V) handelt es sich zweckmäßigerweise um ein Halogenatom.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) führt man vorzugsweise in aprotischen Lösungsmitteln, z.B. in Hexamethylphosphorsäuretriamid bei
schonenden Bedingungen (Raumtemperatur bis 60° C) durch. Man erhält so gute Ausbeuten und vermeidet die mögliche Quaternisierung der
R1
/
— N
\
R2
Gruppe 'Konkurrenzreaktion).
Eine Aminomethylierung von Halogenphenolen ist prinzipiell bekannt (JP-CS 74,1518 [1952]). Von 2,4-Dihalogenphenolen ist eine Amidomethylierung, also eine Tscherniac-Einhorn-Reaktion, beschrieben (DE-OS 2163 911).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind diuretische, saluretische oder sekretolytische Wirkstoffe. Sie erwiesen sich einem bekannten Sekretolytikum als überlegen. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten.
Die Hydrochloride der erfindungsgemäßen Verbindungen lösen sich zumeist sehr leicht im Wasser und ebenso in Chloroform. Diese Verbindungen besitzen somit ausgewogene hydrophile und lipophile Eigenschaften.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. (Die Beispiele 1 bis 4 stellen Zwischenverbindungen dar.)
Beispiel 1
Zu einer auf 1O0C gekühlten Mischung von 300 ml Formaldehydlösung (35%ig) und 2 I Dioxan werden unter Rühren 453 g N-Methylcyclohexylamin getropft. Dann gibt man 1008 g 2,4-Dibromphenol zu dem Gemisch, erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und dampft danach im Vakuum bis zu siiupöser Konsistenz ein. Durch Verdünnung des braunen Sirups mit Methanol und Anreiben der gekühlten Lösung erhält man kristallines N-(2-Hydroxy-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcycIohexylamin, das am Filter mit Methanol gewaschen wird, Fp. 65 bis 67°C.
Aus der Mutterlauge erhält man das Hydrochlorid dieser Verbindung nach Versetzung mit alkoholischer HCI-Lösung. Aus Äthanol umkristallisiert schmilzt das Hydrochlorid bei 182 bis 186°C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 100 g der gemäß Beispiel 1 erhältlichen Base in 150 ml Dimethylformamid wird unter Rühren portionsweise mit 6,08 g Lithiumamid versetzt, wobei die Temperatur der Mischung auf 400C ansteigt. Aus der klaren Lösung fällt bald ein farbloses Pulver aus, welches das Lithiumphenolat der eingesetzten Verbindung darstellt, Fp. 1300C.
B e i s ρ i e 1 3
Zu einer Lösung von 200 g der gemäß Beispiel 1 erhältlichen Base in 600 ml Aceton tropft man unter Rühren 105 ml einer 2'J%igen Natriummethylatlösung. Die Lösung wird anschließend im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Äther verrührt, wobei das Natriumphenolat der eingesetzten Verbindung kristallisiert, Fp. 200 so bis 2030C.
Beispiel 4
Zu einer auf 15°C gekühlten Lösung von 80g tert.-Butylamin in 350 ml Dioxan wird unter Rühren eine Mischung von 95 ml Formaldehydlösung (35%ig) und 100 ml Dioxan getropft. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen, erhitzt dann auf 800C und tropft im Verlauf von 4 Stunden unter Rühren eine Lösung von 252 g 2,4-Dibromphenol in 250 ml Dioxan zu, wobei die Hauptmenge des Reaktionsproduktes ausfällt. Eine Stunde nach Beendigung des Zutropfens wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, am Filter mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Durch Einengen der Dioxan-Mutterlauge und der alkoholischen Waschlösung erhält man weiteres Material. Restliches Reaktionsprodukt fällt noch aus dem Dioxan-Konzentrat beim Erhitzen mit alkoholischer HCl als Hydrochlorid aus; es wird in Η,Ο/CHCl, mit NaHCOi in die freie Base übergeführt. Gesamtausbeute 268 g (79,5% d. Th.). Aus Essigester umkristallisiert erhält man das N-(2-Hydroxy-3,5-dibrombenzyD-tert.-butvlamin in Form farbloser verfilzter Nadeln, die bei 1 /3 bis 175°C schmelzen.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 6,74 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Base in 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (»HMPT«) tropft man unter Rühren 4 ml Natriummethylatlösung(29%ig), wobei eine gelbliche Lösung entsteht. Diese wird auf 400C erwärmt und im Verlauf von 3 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 3 g Bcnzylehlorid in 5 ml HMPT versetzt. Man rührt noch 3 Stunden bei 40°C, trägt dann die abgekühlte Mischung in 200 ml eiskalt gesättigte wäßrige NaCI-Lösung ein und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 0,1 N NaOH und danach mit H2O ausgeschüttelt, über Na2SO4 sicc. getrocknet, mit Aktivkohle verrührt und filtriert. Aus dem Filtrat fällt nach Zusatz von alkoholischer HCl dasHydrochlorid von N-(2-Benzyloxy-3,5-dibrombenzyl)-tert.-butylamin aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 204 bis 2O8°C. Ausbeute 7,9 g (85,4% d. Th.).
Nach Verfahren, die den beschriebenen Beispielen analog sind, wurden weitere Derivate der allgemeinen Formel (I) erhalten. Diese sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt:
Tabelle 1
X K1 R2 COCH2OCOCH3 Fp. ° C
freie Base		 Fp. ° C
Hydrochloric!
Br CH1 Cyclohexyl CH2C6H5 161-168
Br CH1 Cyclohexyl H 131-134
Cl CH, Cyclohexyl CH2C6H5 55-57
(Na-SaIz:
Fp. 170-1750C)		 182-184*)
Cl CH, Cyclohexyl 163-167
Zwischcnve rbindung.
X — N /
\
R;		 Fp. ° C
freie Bas·:-		 Fp. = C
Hydrochloric!
CH, CH,
85-87
(Na-SaIz:
Fp. 228-23ΓΟ
185-191*)
184.5-186.5
Br —N N-CH3
Br —N N — CH
CH,C,H,
(Na-SaIz:
Fp. > 3000C)
127-130
Dihydrochlorid 212-216*)
189-196
Br —N N—CH2CH2OH H
-N
Br —
Br —Ν >
') /wischL-nvcrbindune.
CH2C6H5
98-104
(Na-SaIz:
Fp. 246-249°C)
100-101
(Na-SaIz:
Fp. 250-2550C)
176-179
10
Beispi el 6
Zu einer Suspension von 20 g des Natriumsalzes von N-(2-Hydroxy-3,5-dibrom-benzyl)-N-methylcyclohexylamin in 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (»HMPT«) tropft man bei 40°C unter Rühren im Verlauf von 3 Stunden eine Lösung von 6,4 g Chloressigsäuredimethylamid in 10 ml HMPT. Man läßt noch eine Stunde bei 40°C nachreagieren, kühlt ab und verrührt das Reaktionsgemisch mit 250 ml eiskalt gesättigter wäßriger Kochsalzlösung. Die dabei ausgefallene sirupöse Masse wird (nach dem Abdekantieren der wäßrigen Phase) in Diäthyläther gelöst, die Lösung mit verdünnter NaOH, dann mit Wasser ausgeschüttelt, über Na2SO4 sicc. getrocknet und - nach Filtration - mit alkoholischer HCl-Lösung versetzt. Dabei fällt ein sirupöses Hydrochlorid aus, das nach dem Abdekantieren der Ätherlösung durch Kochen mit CCl4 kristallisiert. Aus Aceton/CCI4 umkristallisiert, schmilzt das Hydrochlorid von N-P-iN^'-DimethylcarbamylmethqxyK^S-dibrorn-benzyrj-N-methyl-cyclohexylamin bei 107 bis 113°C. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Äther steigt der Fp. von 132 bis 136°C.
Entsprechend der im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise wurden weitere Derivate erhalten, die in folgender Tabelle II zusammengestellt sind:
Tabelle II
20
I-P. ° C
Hydrochloric!
35 40
Br CH, Cyclohexyl \
O
/ 		CH2COOC2H, 138-145
Br CH, Cyclohexyl \
N-CH2CH2OH		 CH2CO-N(C2H5), 152-157
Cl CH, Cyclohexyl CH2COOC2H5 143-146
Cl CH, Cyclohexyl CH2CO-N(C2H5): 150-153
X R.
/
— Ν
\
R:		 Ii)-C
Hydrochloric!
Br — N
v_ 		CH2COOC2H5 150-157
Br /~
— N		 CH2COOC2H5 183-187
45 50 55

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. 2-AminomethyI-4,6-dihalogenphenolderivate der allgemeinen Formel I:
    X ein in beiden Stellungen gleiches Chlor- oder Bromatom darstellt,
    Ri ein Wasserstoffatom, wenn R2 eine tert.-Butylgruppe bedeutet, oder einen Methylrest darstellt,
    wenn R2 eine Cyclohexylgruppe darstellt, und
    R3 eine Carbäthoxymethyl-, Ν,Ν-Dimethylcarbamylmethyl-, Ν,Ν-Diäthylcarbamylmethyl, Ben-
    zyl- oder Acetoxyacetylgruppe bedeutet, oder, wenn X für Brom steht, Ri und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin-, 4-Methylpiperazin, 4-(2-Hydroxyäthy!)-piperazin oder Piperidinring bilden,
    sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und Basen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4,6-dihalogenphenolderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise ein 2,4-DihalogenphenoI der allgemeinen Formel II:
    I I]
    (Π) OH
    X
    worin X die obige Bedeutung hat, mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III:
    R,
    HN (III)
    R2
    worin R, und R2 die obige Bedeutung haben, und das erhaltene 2-Aminomethyl-4,6-dihalogenphenol der allgemeinen Formel IV:
    R, CH2-N
    R2 (IV)
    OH
    worin X, R, und R2 die obige Bedeutung haben, bzw. dessen Alkaliphenolat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V:
    Y-R3 (V)
    worin R, die obige Bedeutung hat und Y eine reaktionsfähige Gruppierung darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt und diese gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Saiz überfuhrl.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
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