DE1185615B - Verfahren zur Herstellung von 1, 4-disubstituierten Piperazinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1, 4-disubstituierten Piperazinen

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DE1185615B
DE1185615B DEJ17867A DEJ0017867A DE1185615B DE 1185615 B DE1185615 B DE 1185615B DE J17867 A DEJ17867 A DE J17867A DE J0017867 A DEJ0017867 A DE J0017867A DE 1185615 B DE1185615 B DE 1185615B
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Germany
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piperazine
recrystallization
propyl
general formula
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DEJ17867A
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Dr Paul Adriaan Jan Janssen
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Janssen Pharmaceutica NV
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Janssen Pharmaceutica NV
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. KL: C07d
Deutsche KL: 12p-6
Nummer: 1185
Aktenzeichen: J 17867IV d/12 ρ
Anmeldetag: 25. März 1960
Auslegetag: 21. Januar 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel
Ar —X —Alk
Ri
in der Alk einen Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest. X eine Carbonyl- oder Oxymethylengruppe. Ar einen Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Halogenphenyl-, Mono-, Dioder Trialkoxyphenyl- oder Thienylrest und Ri einen Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Halogenphenyl-, Alkoxyphenyl-. Pyridyl- oder Methylpyridylrest darstellt, und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Schwefelsäure. Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Glukonsäure und Askorbinsäure.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind wirksame Mittel zur Beruhigung des Zentralnervensystems und eignen sich besonders zur Verstärkung der Wirkung der Barbitursäurepräparate. Sie sind dem bekannten, in gleicher Weise wirksamen 1 -(2'-Hydroxyaryl)-4-{3"- [3"'-chlor-phenthiazyl-
Verfahren zur Herstellung von 1,4-disubstituierten Piperazinen
Anmelder:
Janssen Pharmaceutica N. V., Beerse (Belgien) Vertreter:
Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff und H. Chr. Beil, Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr.
Als Erfinder benannt:
Dr. Paul Adriaan Jan Janssen, Vosselaar, Turnhout (Belgien)
Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 26. März 1959 (801 993, 801 989)
(10"')]-propyl}-piperazin (A) überlegen, folgender Tabelle hervorgeht:
wie aus
Ar — C — CH2 — CH2 — CH2 — N N-Ri
Ar
Ri
Ο —CH3
0.31
0.63
1.25 0,28
0.37
0.60
0,14
0,07
0.31
0,3
24
25
32
409 769/419
ϊ 185615
Fortsetzung
Ar
Ri
A B C D
0,31 0,35 0,10 0,4
0,63 0,40 0,12 0,4
1,25 0,56 0,08 0,4
1,25 0,95 0,28 0,5
2,5 0,52 0,16 0,5
0,31 0,45 0,06 0,4
0,63 0,46 0,38 0,3
0,16 0,21 0,07 0,3
0,63 0,90 0,42 —
CH3O
CH3O
CH3O
OCH3
OCH3
CH3
Ο —CH3
CH3
γ=/
Ο —CH3
O — CH3
Ο —CH3
OH
Ar —CH-CH2CH2-CH2-N N-R
Ar
1,4
0,40
0,40
0,11
0,4
O —CH3
Fortsetzung
Ar
0,75
0,40
CH3O
CH3O
0,80
1,1
1,2
0,75
1,2
0,28
1,6
0,34 0,30
0,46 0,18 0,40
0,16 0.50
0,50
44
29
35
28
70
30
19
A: Geringste wirksame Dosis s. c. in mg/kg nach dem Noble-und-CoIlip-Test (s. R. L. N ο b 1 e und J. B. C ο 11 i ρ, Quart. Journ.
Exp. Physiol., 31 [1942], S. 187).
B: ED» in mg/kg s. c. beim Adrenalin-Antagonismus-Test (s. P. A. J. J a η s s e η und Mitarbeiter, Arzneimittel-Forschung, 13
[1963], S. 205).
C: ED50 in mg/kg s.c. beim Noradrenalin-Antagonismus-Test (s. P. A. J. Jan ssen und Mitarbeiter, Arzneimittel-Forschung,
13 [1963], S. 205).
D: Dosis zur Verstärkung der Wirkung der Barbitursäurepräparate bei Mäusen, ED50 in mg/kg s. c. (s. P. A. J. J a η s s e η und
Mitarbeiter, Arzneimittel-Forschung, 13 [1963], S. 205, und P. A. J. Janssen und Mitarbeiter, Med. Pharm. Chem.. 1 [1959],
S. 281).
E: LD50 in mg/kg i. v. bei Mäusen (s. P. A. J. Jan ssen, Arzneimittel-Forschung, 11 [1961], S. 819 und 932).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt,daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
ein gegebenenfalls erhaltenes Piperazin der allgemeinen Formel
Ar —X —Alk
Ar —X —Alk —Y
II
in der Y ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
NH
HN
N-Ri'
III
in der Ri' ein Wasserstoffatom darstellt oder die für Ri angegebene Bedeutung hat, umsetzt und
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-Ar' V
worin Ar' einen Pyridyl- oder Methylpyridylrest bedeutet, umsetzt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der X eine Carbonylgruppe
bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar —Mg —Y VI
mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
N-Ri VII
NC —Alk
umsetzt und das Reaktionsprodukt durch Behandlung mit Säuren hydrolysiert,
und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Piperazinderivate der allgemeinen Formel
Ar —CO-Alk —N
N-Ri VIII
durch Behandlung mit Alkalibor- oder Alkalialuminiumhydriden zu den entsprechenden sekundären Alkoholen reduziert und/oder erhaltene Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.
Die Umsetzung gemäß der Verfahrensweisen wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Xylol), einem Alkanol (Äthanol, Propanol, Butanol) oder einem Alkanon (Butanon, Pentanon). durchgeführt und kann durch Anwendung erhöhter Temperaturen und Drücke beschleunigt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können nach üblichen Verfahren, z. B. durch leichte Abwandlung der Friedel-Crafts-Reaktion, erhalten werden. Zum Beispiel wird y-Chlorbutyrylchlorid mit Benzol oder einem substituierten Benzol, wie Toluol, Xylol. Halogenbenzol oder Alkoxybenzol, umgesetzt. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III. worin Ri einen Pyridyl- oder Mefhylpyridylrest darstellt, können durch Kondensation von Piperazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ri-Y
erhalten werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten l-Aryl-4-chlorbutanol-1-derivate können durch Einwirkung eines geeigneten Arylmagnesiumhalogenids auf 4-Chlorbutyraldehyd nach den Verfahren der britischen Patentschrift 771 116 oder der deutschen Patentschrift 1 049 380 hergestellt werden. Die Verbindungen können ferner durch Reduktion der 4-Chlorbutyrophenonderivate mit Natriumborhydrid erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Mengenangaben beziehen sich auf Gewichtsteile, die Drücke sind in Millimeter Quecksilbersäule und die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
a) Ein Gemisch aus 7,5 Teilen y-Chlorbutyrophenon und 13.4 Teilen 1-Phenylpiperazin wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf wird die Umsetzung durch 4stündiges Erhitzen auf 105 bis 110° fortgesetzt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur werden 200 Teile Äther zugege-
45 ben, worauf die Ätherlösung mit Wasser gewaschen wird. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand mit einem 4 : 1-Gemisch aus 70prozentigern Äthanol und Äther aufgenommen. Die Lösung wird gekühlt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und zunächst aus einem 6 : 5-Gemisch aus 2-Propanol und Wasser umkristallisiert. Das so in einer Ausbeute von 4 Teilen erhaltene l-(y-Benzoylpropyl)-4-phenylpiperazin schmilzt bei etwa 89 bis 90°. Das Chlorhydrat dieser Verbindung wird gewonnen durch Sättigung einer ätherischen Lösung der Base mit Chlorwasserstoffgas und Abfiltrieren des Fällproduktes.
b) Zu 8.5 Teilen l-(y-Benzoylpropyl)-4-phenylpiperazin. das in 160 Teilen absolutem Äthanol gelöst ist. werden 0,25 Teile Natriumborhydrid portionsweise unter Rühren gegeben. Es wird 2 Stunden bei 45° weitergerührt. Das Gemisch wird dann mit 2 n-Salzsäure zersetzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Lösung des Rückstands in Wasser wird die Lösung mit 5%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird Chlorwasserstoff durch die ätherische Lösung geleitet. Das ausgefällte Dichlorhydrat wird gesammelt und aus einem Gemisch aus Aceton, 2-Propanol und Methanol durch Kühlen auf —15° umkristallisiert, wobei 3,2 Teile l-Phenyl-4-(4'-phenylpiperazino) - butanol - (1) - dichlorhydrat erhalten werden, das bei etwa 198 bis 200° schmilzt. Die Base wird dadurch erhalten, daß das Salz in Wasser gelöst und die Lösung alkalisch gemacht wird und dann die Lösung mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt eingedampft wird.
Beispiel 2
In analoger Weise, wie im Beispiel 1, Stufe a), angegeben, werden die folgenden Verbindungen erhalten :
1 - (δ - Benzoylbutyl) -4-phenylpiperazin - dihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem 8:8: 1-Gemisch aus Aceton, 2-Propanol und Methanol bei etwa 209 bis 212° schmilzt; l-(y-Benzoylpropyl)-4-(3'-fluorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 80,2 bis 81,6° schmilzt;
1 -()'-Benzoylpropyl)-4-(3 '-chlorphenyl)-piperazin. das bei etwa 88 bis 90° schmilzt;
1 - (γ - Benzoylpropyl) - 4 - (4' - chlorphenyl) - piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem 10 : 1-Gemisch aus Petroläther und Äthanol bei etwa 127 bis 128,4° schmilzt;
l-(y-Benzoylpropyl)-4-(2'-tolyl)-piperazin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem 5:4: 3-Gemisch aus 2-Propanol. Methanol und Aceton bei etwa 205 bis 207° schmilzt; 1 -(>'-Benzoylpropyl)-4-(3'-tolyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem 13: 1-Gemisch aus Petroläther und Äthanol bei 78 bis 79° schmilzt;
1 -(y-Benzoylpropyl)-4-(4'-tolyl)-piperazin, das nach Umkristallisation aus 2-Propanol und Wasser bei etwa 87,5 bis 88,3° schmilzt;
1 - (γ - Benzoylpropyl) - 4 - (2',5' - xylol) - piperazinhydrochlorid, das bei etwa 229 bis 230° schmilzt; l-()'-Benzoylpropyl)-4-(2'-anisyl)-piperazin-dihydrochlorid, das nach Umkristallisation aus 2-Propanol bei etwa 207,5 bis 209.5° schmilzt;
1 -(y-Benzoylpropyl)-4-(4'-anisyl)-piperazin, das nach Umkristallisation aus Diisopropyläther bei etwa 85 bis 86,2° schmilzt;
1 - [γ - (A' - Fluorbenzoyl) - propyl] - 4 - phenylpiperazin, das nach Umkristallisation aus 2-Propanol bei etwa 104 bis 106° schmilzt;
1 - [γ - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - 4 - (3" - fluorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid, das bei etwa 198 bis 200° schmilzt;
1 - [γ - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - 4 - (4" - fluor- ι ο phenyÖ-piperazin-hydrochlorid, das bei etwa 199,5 bis 202.1° schmilzt;
!-[>'- (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - 4 - (4" - fluorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem 1 : 3-Gemisch aus Aceton und 2-Propanol bei etwa 180,2 bis 181.6° schmilzt;
1 - [γ - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - 4- (2" - chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol bei etwa 211 bis 214° schmilzt;
1 - [γ - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - 4 - (3" - chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol bei etwa 197,8 bis 199,5° schmilzt; !-[}'- (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - 4 - (4" - chlorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem 40 : 3-Gemisch aus Petroläther und Äthanol bei etwa 96 bis 98° schmilzt; 1 - [-/-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2"-tolyl)-piperazinhydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem 1 : 2-Gemisch aus Aceton und Methanol bei etwa 238 bis 241 ° unter Zersetzung schmilzt;
1 -[y-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(3"-tolyl)-piperazin-dihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol bei etwa 210 bis 213° unter Zersetzung schmilzt;
1 - [y-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(4"-tolyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol und Wasser bei etwa 99 bis 101° schmilzt;
1 - [y-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2".5"-xylyl)-piperazin-dihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol und Methanol bei etwa 237,5 bis 239,5° schmilzt;
1 - [γ-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2"-anisyl)-piperazin-dihydrochlorid, das bei etwa 205 bis 205.5° schmilzt;
1. [γ _ (4'. Fluorbenzoyl) - propyl] - 4 - (2" - anisyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 67,5 bis 68,5° schmilzt; 1 - [;< - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - 4 - (4" - anisyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol bei etwa 104,6 bis 105,6° schmilzt; 1 - [y-(4'-Chlorbenzoyl)-propyl]-4-phenylpiperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol bei etwa 113,5 bis 114.4° schmilzt; 1 - tr - (4' - Chlorbenzoyl) - propyl] - 4 - (3" - chlorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 86 bis 88° schmilzt;
1. [γ . (4' - Chlorbenzoyl) - propyl] - 4 - (3" - tolyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 99,6 bis 110,4° schmilzt;
1 - [γ - (4' - Chlorbenzoyl) - propyl] - 4 - (4" - tolyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 129,5 bis 130,5° schmilzt;
1 - [y-(4'-Chlorbenzoyl)-propyl]-4-(4"-anisyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 126,6 bis 127,8° schmilzt;
1. [y-(4'-Methylbenzoyl)-propyl]-4-phenylpiperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem 10 : 7-Gemisch aus Petroläther und Äthanol bei etwa 103 bis 104,8° schmilzt;
1 - [γ - (4' - Methylbenzoyl) - propyl] - 4 - (2" - chlorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser und 2-Propanol bei etwa 106 bis 107° schmilzt;
1. [y-(4'-Methylbenzoyl)-propyl]-4-(3"-chlorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol bei etwa 124,5 bis 125,5° schmilzt;
1. [γ _(4' -Methylbenzoyl) -propyl]-4- (4"- chlorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem 3 : 2-Gemisch aus 2-Propanol und Wasser bei etwa 134,5 bis 136° schmilzt; 1 - [y-(4/-Methylbenzoyl)-propyl]-4-(3"-tolyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem 2 : 1-Gemisch aus 2-Propanol und Wasser bei etwa 87 bis 88,5° schmilzt;
1 - [γ - (4' - Methylbenzoyl) - propyl] - 4 - (4" - tolyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem 7 : 5-Gemisch aus Methanol und Aceton bei etwa 117,2 bis 119,2° schmilzt;
1 - [y-(4'-Methylbenzoyl)-propyl]-4-(4"-anisyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 123,2 bis 124° schmilzt;
l-[y-(2',5'-Dimethylbenzoyl)-propyl]-4-phenylpiperazin-hydrochlorid, das bei etwa 179,5 bis 180,5° schmilzt;
1 - [γ - (4' - Anisoyl) - propyl] - 4 - (3" - fluorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 111 bis 113° schmilzt; 1 - [y - (4' -Anisoyl) - propyl] - 4 - (2" - chlorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 73,5 bis 73,8° schmilzt; 1 - [y - (4' - Anisoyl) -propyl] - 4- (3" - chlorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2-Propanol und Wasser bei etwa 101,6 bis 102,4° schmilzt;
1 - [y-(4'-Anisoyl)-propyl]-4-(4"-chlorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol bei etwa 128,6 bis 130° schmilzt; 1 - [y-(4'-Anisoyl)-propyl]-4-(2"-tolyl)-piperazinhydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol bei etwa 239,5 bis 240,5° schmilzt;
1 - [y-(4'-AnisoyI)-propyl]-4-(3"-tolyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2-Propanol und Wasser bei etwa 105 bis 106° schmilzt;
1 - [y-(4'-Anisoyl)-propyl]-4-(4"-tolyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem
2 : 1-Gemisch aus 2-Propanol und Wasser bei etwa 126,6 bis 127,6° schmilzt;
l-[y-(4'-Anisoyl)-propyl]-4-(2",5"-xylyl)-piperazin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol bei etwa 225 bis 226° schmilzt;
409 769M19
Hy-(4'-AnisoyI)-propyl]-4-(2"-anisyl>piperazindihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol bei etwa 197 bis 198° schmilzt; 1 - [}-(4'- Anisoyl)-propyl]-4-(4"-anisyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol bei etwa 125,6 bis 127,4° schmilzt;
1 - [y-(2',4'-Dimethoxybenzoyl)-propyl]-4-phenylpiperazin-dihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und 2-Propanol bei etwa 195 bis 196° schmilzt; l-[y-(3',4'-Dimethoxybenzoyl)-propyl]-4-phenylpiperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 101 bis 103,5° schmilzt; l-[y-(2',4'-pimethoxybenzoyl)-propyl]-4-(2"-tolyl)-piperazin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol bei etwa 177 bis 179,2° schmilzt;
1 - [y-(2',4'-Dimethoxybenzoyl)-propyl]-4-(2"-anisyl)-piperazin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2-Propanol und Aceton bei etwa 214 bis 215° schmilzt;
1 - [y-(2',5'-Dimethoxybenzoyl)-propyl]-4-phenylpiperazin-dihydrochlorid, das sich bei etwa 179 bis 180° zersetzt;
1 -[7-(2/,3',4'-Trimethoxybenzoyl)-propyl]-4-phenylpiperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei etwa 113 bis 116,2° schmilzt; 1 - [y-(4'-Äthoxybenzoyl)-propyl]-4-phenylpiperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 125,2 bis 126,8° schmilzt; 1. [y. (4'. Äthoxybenzoyl) - propyl] - 4 - (3' - tolyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol bei etwa 113,4 bis 113,8° schmilzt; 1 - (ß - Methyl -γ- benzoylpropyl) - 4 - phenylpiperazin-dihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol bei etwa 219,5 bis 221,5° schmilzt;
l-(/?-Methyl-y-benzoylpropyl)-4-(3'-tolyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei etwa 32,8 bis 33,8° schmilzt; l-(/i-Methyl-y-benzoylpropyl)-4-(2'-anisyl)-piperazin-dihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und 2-Propanol bei etwa 193 bis 197° schmilzt;
1 - (6 - Benzoylbutyl) - 4 - (3' - tolyl) - piperazin - dihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2-Propanol und Methanol bei etwa 191,5 bis 192,5° schmilzt;
l.[,/.(4'-Chiorbenzoyl)-propyl]-4-(4"-fluorphenyl)-piperazin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und 2-Propanol bei etwa 207 bis 209° schmilzt; 1 - [r-(4'-Chlorbenzoyl)-propyl]-4-(4"-chlorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Diisopropyläther und Aceton bei etwa 127 bis 128,5° schmilzt;
1 - (ό - Benzoylbutyl) - 4 - [pyridyl - (2')] - piperazindihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem 4:2: 1-Gemisch aus 2-Propanol, Aceton und Methanol bei etwa 206,5 bis 207,5° schmilzt;
1 - [y-(3',4'-Dimethoxybenzoyl)-propyl]-4- [pyridyl-(2")]-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei etwa 104,5 bis 106,9° schmilzt; 1 -(γ- Benzoylpropyl) -4- [6'-methyl-pyridyl-(2')]-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei etwa 72 bis 75,8° schmilzt;
1 -(y-Benzoylpropyl)-4- [4/-methyl-pyridyl-(2')]-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 65,5 bis 66,5° schmilzt; 1 -(y- Benzoylpropyl) -4- [5' -methyl -pyridyl- (2')]-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 71,5 bis 73° schmilzt; 1. [y-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-4- [5"-methylpyridyl-(2")]-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 92 bis 93° schmilzt;
1 - [y-(4'-Chlorbenzoyl)-propyl]-4- [pyridyl-(2')]-piperazin, das bei etwa 82,5 bis 84,4° schmilzt; 1 - [y-(4'-Methoxybenzoyl)-propyl]-4- [6"-methylpyridyl-(2")]-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther und Petroläther bei etwa 74 bis 76° schmilzt;
1 - [y-(4'-Methoxybenzoyl)-propyl]-4- [4"-methylpyridyl-(2')]-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 69,5 bis 70,5° schmilzt;
l-[y-(4'-Methoxybenzoyl)-propyl]-4-[5"-methylpyridyl-(2")]-piperazin, das bei etwa 84,6 bis 86° schmilzt;
l-[y-(2',4/-Dimethoxybenzoyl)-propyl]-4-[pyridyl-(2")]-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 84,5 bis 85,5° schmilzt;
l-[y-(3',4'-Dimethoxybenzoyl)-propyl]-4-[4"-methyl-pyridyl-(2")]-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa
85.4 bis 86,5° schmilzt;
l-[y-(2',4'-Dimethoxybenzoyl)-propyl]-4-[4"-methyl-pyridyl-(2")]-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 79 bis 80,8° schmilzt;
1 - [γ -{ Thienyl - (2') - carbonyl} - propyl] - 4 - [pyridyl-(2")]-piperazin, das bei etwa 70 bis 71c schmilzt;
1 - [y-{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4- [5"-methyl-pyridyl-(2")]-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa
89.5 bis 90,5° schmilzt;
1 - [y-{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-[4"-methyl-pyridyl-(2")]-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 65 bis 66° schmilzt;
1 - [y-{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-[6"-methyl-pyridyl-(2")]-piperazin, das bei etwa 107,5 bis 108,5° schmilzt;
1 - [y-{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-phenylpiperazin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton. 2-Propanol und Methanol bei etwa 186 bis 187 schmilzt;
1 - [y-{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-(3"-fluorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 68,2 bis 70,2° schmilzt;
1 - [y-{Thienyl-(2/)-carbonyl}-propyl]-4-(2/'-chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und 2-Propanol bei etwa 202,5 bis 203° schmilzt; l-[y-{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-(3"-chlorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 2-Propanol und Wasser bei etwa 103,6 bis 104,6° schmilzt;
1 - [r{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-(4"-chlorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristalli-
sieren aus 2-Propanol bei etwa 94,5 bis 96,5° schmilzt;
1 - [y-jThienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-(2"-tolyl)-piperazin-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton, 2-Propanol und Methanol bei etwa 212 bis 213° schmilzt;
l-[y-{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-(3"-tolyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Petroläther und Äthanol bei etwa 74 bis 76° schmilzt;
1 - [y-{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-(4"-tolyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser bei etwa 77,5 bis 78,5° schmilzt;
1 - [r{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-(2",5"-dimethylphenyl) - piperazin - dihydrochlorid, das bei etwa 214 bis 215° schmilzt;
l-b'-{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-(2"-anisyl)-piperazin-dihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und 2-Propanol bei etwa 197 bis 201,8° schmilzt; 1 - ty-{Thienyl-(2/)-carbonyl}-propyl]-4-(4"-anisyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 69 bis 70° schmilzt.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 9,1 Teilen y-Chlorbutyrophenon, Teilen l-(4'-Fluorphenyl)-piperazin und 0,1 Teil Kaliumiodid in 120 Teilen Toluol wird in einem verschlossenen Rohr 72 Stunden auf eine Temperatur von 145 bis 150° erhitzt, dann gekühlt und mit Wasser und Äther aufgenommen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und filtriert. Wasserfreier Chlorwasserstoff wird in das Filtrat eingeleitet und das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus einem 1:2: 2-Gemisch aus Aceton, 2-Propanol und Methanol umkristallisiert, wobei 3,4 Teile l-(y-Benzoylpropyl) - 4 - (4' - fluorphenyl) - piperazin - dihydrochlorid, das bei etwa 214,5 bis 217° schmilzt, erhalten werden. Die freie Base wird dadurch erhalten, daß das Dihydrochlorid in Wasser gelöst und ein Überschuß an Natriumhydroxyd zugegeben wird. Das ausgefallene l-(;'-Benzoylpropyl)-4-(4'-fluorphenyl)-piperazin wird abfiltriert und dann aus Äthanol umkristallisiert; F. 104 bis 105,5°.
Beispiel 4
In analoger Weise, wie im Beispiel 3 angegeben, werden die folgenden Produkte erhalten:
1- [γ. (4' - Anisoyl) - propyl] - 4 - phenylpiperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 126,6 bis 127,5° schmilzt;
1 - [y - (4' - Anisoyl) - propyl] - 4 - (4" - fluorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei etwa 121,2 bis 121,8° schmilzt;
1 - [y-{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-phenylpiperazin-dihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton, 2-Propanol und Methanol sich bei 203 bis 205° zersetzt; 1 - [y-{Thienyl-(2')-carbonyl}-propyl]-4-(4'-fluorphenyl)-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei etwa 82,5 bis 83° schmilzt.
Beispiel 5
60 Ein Gemisch aus 4,4 Teilen y-Chlor-4-fluorbutyrophenon und 7,8 Teilen l-[3'-Methyl-pyridyl-(2")]-piperazin in 120 Teilen Benzol wird in einem verschlossenen Rohr 24 Stunden auf 125° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und das Benzol verdampft. Der Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst. Chlorwasserstoffgas wird durch die Lösung geleitet, das ausgefallene l-[y-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]. 4 - [3" - methyl - pyridyl - (2")] - piperazin - hydrochlorid abfiltriert und aus Diisopropyläther umkristallisiert; F. 212 bis 220°; Ausbeute: 0,5 Teile.
In analoger Weise wird l-[y-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl] - 4 - [4" - methyl - pyridyl - (2")] - piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 79,5 bis 81° schmilzt, erhalten.
Beispiel 6
In analoger Weise, wie im Beispiel 1, Stufe b), angegeben, werden folgende Produkte erhalten:
l-Phenyl-5-(4'-phenylpiperazinoJ-pentanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser bei etwa 111 bis 112° schmilzt;
1 -Phenyl-4- [4'-(3 "-tolyl)-piperazino]-butanol-( 1), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 83,5 bis 84,5° schmilzt;
1 -PhenyI-4-[4/-(4"-tolyl)-piperazino]-butanol-( 1), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 90,2 bis 91,8° schmilzt;
1 - Phenyl - 5 - [4' - (3" - tolyl) - piperazino] - pentanol-(l), das bei etwa 107,4 bis 109,2° schmilzt; 1 - Phenyl - 4 - [4' - (3" - fluorphenyl) - piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 70 bis 71,5° schmilzt; 1 - Phenyl - 4 - [4' - ("3" - chlorphenyl) - piperazino]-butanol-(l), das nach Reinigung mit Diisopropyläther bei etwa 99 bis 99,9° schmilzt;
1 - Phenyl - 4 - [4' - (4" - chlorphenyl) - piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Diisopropyläther und Aceton bei etwa 105 bis 106° schmilzt;
1 - Phenyl - 4 - [4' - (4" - anisyl) - piperazino] - butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 91,5 bis 92,6 ° schmilzt; l-(4'-Tolyl)-4-(4"-phenylpiperazino)-butanol-(l), das nach Reinigung mit Diisopropyläther bei etwa 104,8 bis 105,6° schmilzt;
1 - (2',5' - Xylyl) - 4 - (4" - phenylpiperazino) - butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Wasser bei etwa 92,8 bis 93,8° schmilzt;
1 -(4'-Tolyl)-4- [4'-(4//-tolyl)-piperazino]-butanol-(l), das nach Reinigung mit Diisopropyläther bei etwa 105 bis 106° schmilzt;
1 -(4'-Tolyl)-4- [4'-(4"-anisyl)-piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Wasser bei etwa 84 bis 85° schmilzt; 1 - (4' - Fluorphenyl) - 4 - (4" - phenylpiperazino)-butanol-(l), das bei etwa 85,5 bis 87,5° schmilzt; 1 - (4' - Fluorphenyl) - 4 - (4" - phenylpiperazino)-butanol-(l)-hydrochlorid, das bei etwa 143,5 bis 146,5° schmilzt;
1 - (4' - Chlorphenyl) - 4 - (4" - phenylpiperazino)-butanol-(l), das bei etwa 93,5 bis 95° schmilzt; 1 - (4' - Fluorphenyl) - 4 - [4" - (3'" - chlorphenyl)-piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei etwa 100 bis 101,8° schmilzt;
1 - (4' - Fluorphenyl) - 4 - [4" - (T" - chlorphenyl)-piperazinoj-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 112,5 bis 113,8° schmilzt;
1 - (4' - Chlorphenyl) - 4 - [4" - (3"' - chlorphenyl)-piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 84 bis 85° schmilzt;
1 - (A' - Chlorphenyl) - 4 - [4" - (4'" - chlorphenyl)-piperazino] - butanol -(1), das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Diisopropyläther und Aceton bei etwa 132 bis 133° schmilzt;
l-(4'-Fluorphenyl)-4-[4"-(2'"-anisyl)-piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 105 bis 106° schmilzt; l-(4/-Chlorphenyl)-4-[4//-(3'"-tolyl)-piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 93 bis 94,5° schmilzt; l-(4'-Chlorphenyl)-4-[4"-(4'"-tolyl)-piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 116 bis 117° schmilzt; l-(4'-Fluorphenyl)-4-[4"-(4'"-tolyl)-piperazino]-butanol-(l), das bei etwa 93 bis 95° schmilzt;
1 - (4' - Anisoyl) - 4 - (4" - phenylpiperazino) - butanol-(l), das bei etwa 104,2 bis 107,2° schmilzt; 1 -(4'-Anisoyl)-4- [4"-(2"'-chlorphenyl)-piperazino]-butanol-(l), das bei etwa 106,8 bis 108,4° schmilzt;
1 - (4' - Anisyl) - 4 - [4" - (3"' - tolyl) - piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 119,5 bis 121,5° schmilzt;
1 - (4' - Anisyl) - 4 - [4" - (4'" - tolyl) - piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äther und Aceton bei etwa 109,5 bis 110.2° schmilzt;
1 - (4' - Äthoxyphenyl) - 4 - (4" - phenylpiperazino)-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 113 bis 114,8° schmilzt;
1 - Phenyl - 4 - [4' - {pyridyl - (2")} - piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 113,8 bis 114,8° schmilzt;
1 - (A' - Fluorphenyl) - 4 - [4"{pyridyl - (2'")} - piperazino]-butanol-(l), das bei etwa 104 bis 105° schmilzt;
l-(4'-Tolyl)-4-[4"-{pyridyl-(2"')}-piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 119,2 bis 119,8° schmilzt;
1 - [Thienyl - (2')] -A- (A" - phenylpiperazino)-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 91,4 bis 93° schmilzt; 1 - [Thienyl-(2')]-4- ^"-^"'-tolyty-piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Äther bei etwa 76 bis 78° schmilzt;
1 - [Thienyl-(2')]-4- [4"-(4"/-tolyl)-piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 113 bis 114° schmilzt; l-[Thienyl-(2/)]-4-[4"-(3/"-fluorphenyl)-piperazinoj-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 78 bis 79° schmilzt;
1 - [Thienyl-(2')]-4- [4"-(4"'-chlorphenyl)-piperazinoj-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser bei etwa 109,2 bis 110° schmilzt;
1 - [Thienyl-(2')]-4-[4"-(2"'-chlorphenyl)-piperazino]-butanol-(l), das bei etwa 85,5 bis 87,5° schmilzt;
1 - [Thienyl-(2')]-4- [4"-(3'"-chlorphenyl)-piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser bei etwa 81,5° schmilzt;
l-[Thienyl-(2')]-4-[4"-(4"/-chlorphenyl)-piperazinoj-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei etwa 110 bis 111,9° schmilzt;
l-[Thienyl-(2')]-4-[4"-{pyridyl-(2/")}-piperazino]-butanol-(l), das nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei etwa 95 bis 97° schmilzt.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 6,2 Teilen y-Chlor-4-methoxybutyrophenon und 8,9 Teilen 1 - [6' - Methyl - pyridyl-(2')]-piperazin wird auf einem ölbad 8 Stunden auf 110° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Äther und Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Diisopropyläther und Petroläther versetzt und gekühlt, wobei 1 Teil 1 - [7 - (4' - Anisoyl) - propyl] - 4 - [6" - methylpyridyl-(2")]-piperazin, das bei etwa 74 bis 76° schmilzt, erhalten wird.
Beispiel 8
Eine Lösung von 73 Teilen y-Chlorbutyrophenon in 80 Teilen Toluol wird tropfenweise zu einer siedenden Lösung von 242,5 Teilen wasserfreiem Piperazin in 400 Teilen Toluol unter Rühren zugegeben.
Danach wird 2 Stunden weitergerührt und gleichzeitig unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Piperaziri-hydrochlorid abfiltriert und das Filtrat verdampft. Der ölige Rückstand wird in 85 Teilen Äther aufgenommen und eine Nacht lang bei —20° kaltgestellt, worauf der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird. Es wurden 127 Teile l-(y-Benzoylpropyl)-piperazin mit dem Schmelzpunkt 59 bis 61° erhalten.
Ein Gemisch aus 13,9 Teilen l-(y-Benzoylpropyl)-piperazin, 5 Teilen 2-Brom-pyridin, 120 Teilen Toluol und 0,01 Teil Kaliumiodid wird in einem verschlossenen Rohr 24 Stunden auf 140 bis 150° erhitzt und dann gekühlt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf -20° gekühlt, wobei 8 Teile l-(y-Benzoylpropyl)-4-[pyridyl-(2')]-piperazin erhalten werden, das bei etwa 63 bis 64° schmilzt.
Beispiel 9
3-Methyl-4-phenylpiperazin wird aus dem Dihydrobromid dadurch erhalten, daß 15,7 Teile des Salzes in Wasser gelöst werden und die Lösung alkalisch gemacht, dann mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt eingedampft wird. Der Rückstand wird in 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon gelöst und diese Lösung dann 22 Stunden mit 11,2 Teilen y-Chlor-4-fluorbutyrophenon, 12,7 Teilen Natriumcarbonat
und 0,1 Teil Kaliumiodid unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration wird das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und diese Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das ausgefällte l-[y-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-3-methyl-4-phenylpiperazin-dihydrochlorid wird abfiltriert und dann aus siedendem 2-Propanol umkristallisiert; F. 227 bis 234,5° (Zersetzung); Ausbeute: 6 Teile.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Zu 119 Teilen N-(j8-Oxyäthyl)-N-(,3-oxypropyl)-amin und 54 Teilen Natriumcarbonat in 450 Teilen Wasser, die auf 70° erhitzt wurden, werden 190,5 Teile 4-Toluol-sulfonylchlorid gegeben. Dieses Gemisch wird 1 Stunde auf 95° erhitzt, dann auf 0° gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird verdampft und der Rückstand umkristallisiert, zuerst aus einem Gemisch aus Propanol-(2) und Petroläther durch Kühlen auf —20° und dann aus einem Gemisch aus Äthanol und Aceton, wobei 216,5 Teile N-(4-Toluolsulfonyl)-N -ß - oxyäthyl) - N - (ß - oxypropyl) - amin erhalten werden, das bei etwa 66,2 bis 68,2° schmilzt.
Ein Gemisch aus 450 Teilen dieses Amins und 690 Teilen Thionylchlorid wird 1 Stunde auf 125° erhitzt, dann gekühlt und das überschüssige Thionylchlorid verdampft. Der Rückstand wird durch Zugabe von Toluol und Eindampfen dieses Lösungsmittels gereinigt, wobei 510 Teile N-(4-Toluolsulfonyl) - N - (ß - chloräthyl) - N - (ß - chlorpropyl) - amin erhalten werden.
Zu einem heißen Gemisch aus 31 Teilen dieses Amins, 32 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 215 Teilen Cyclohexanol wird portionsweise unter Rühren eine Lösung von 9,3 Teilen Anilin in 15 Teilen Cyclohexanol gegeben. Nach 48stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Gemisch gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Benzol, Äther, Wasser und konzentrierter Salzsäure verdünnt. Der ausgefällte feste Stoff wird abfiltriert und getrocknet, wobei 10 Teile l-(4'-Toluolsulfonyl)-3 - methyl -A- phenylpiperazin - hydrochlorid erhalten werden, das bei etwa 214 bis 220° unter Zersetzung schmilzt.
Ein Gemisch aus 93,5 Teilen des genannten Piperazinderivats, 71,7 Teilen Phenol und 570 Teilen einer Lösung von 30%igem Bromwasserstoff in Essigsäure wird 24 Stunden bei 30° gerührt. Der feste Stoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann mit siedendem Aceton zerrieben, wobei 74,5 Teile 3-Methyl-4-phenylpiperazin-dihydrobromid erhalten werden, das bei etwa 193,4 bis 199° unter Zersetzung schmilzt.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindüngen erhalten:
l-(7-Benzoylpropyl)-3-methyl-4-phenylpiperazindihydrochlorid, das bei etwa 229 bis 233° schmilzt;
1 - [}' - (4' - Anisoyl) - propyl] - 3 - methyl - 4 - phenylpiperazin, das bei etwa 92 bis 93,8° schmilzt;
1-[y-{Thienyl - (2') - carbonyl}-propyl ]-3 - methyl-4-phenylpiperazin-dihydrochlorid, das bei etwa 214 bis 215,5° schmilzt; 1 - (γ - Benzoylpropyl) - 3 - methyl - 4 - (2' - anisyl)-piperazin-dihydrochlorid, das bei etwa 212 bis 215° schmilzt;
1 - b' - (4' - Fluorbenzoyl) - propyl] - 3 - methyl-4-(2"-anisyl)-piperazin-dihydrochlorid, das bei etwa 212 bis 213° schmilzt;
1 - [y-(4'- Anisoyl)-propyl]-3-methyl-4-(2"-anisyl)-piperazin-dihydrochlorid, das bei etwa 199 bis 200° schmilzt;
1 - [γ -{Thienyl - (T) - carbonyl} -propyl] - 3 - methyl-4-(2"-anisyl)-piperazin-dihydrochlorid, das bei etwa 213 bis 214,5° schmilzt.
Beispiel 10
Zu einer Lösung aus 211 Teilen 4-Anisylmagnesiumbromid in 700 Teilen Äther wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung aus 180,9 Teilen 1-Phenyl-4-cyanpropylpiperazin in 700 Teilen Äther mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Gemisch leicht unter Rückfluß siedet. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und darauf durch Zugabe von verdünnter Salzsäure sorgfältig angesäuert. Die wäßrige saure Schicht wird abgetrennt, etwa 1 Stunde gelinde erhitzt, durch Zugabe von verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wobei l-[y-(4'-Anisoyl)-propyl] - 4 - phenylpiperazin erhalten wird, das bei etwa 85 bis 86,2° schmilzt; Ausbeute: 151,7 Teile (57%).
Beispiel 11
In ein siedendes Gemisch von 5 Teilen l-(2'-Methoxyphenyl)-piperazin, 4 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumiodid und 25 Teilen Methylisobutylketon wird unter fortwährendem Rühren eine Lösung von 7 Teilen l-(4'-Fluorphenyl)-4-chlorbutanol-(l) in 100 Teilen Methylisobutylketon zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch etwa 4 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen und fügt dem Gemisch 100 Teile Wasser und 160 Teile Äther zu. Die Wasserschicht wird abgetrennt und mit 80 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der feste Rückstand wird mit kaltem Diisopropyläther gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 1 - [(4'-Fluorphenyl-4'-hydroxy)-butyl-( l')]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 101 bis 102°; Ausbeute: 5,8 Teile (62%).
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Zu einer Lösung von 50 Teilen 4-Chlor-p-fluorbutyrophenon in 200 Teilen Propanol-(2) fügt man unter fortwährendem Rühren 2,8 Teile Natriumborhydrid portionsweise zu, wobei eine exotherme Reaktion eintritt. Nachdem alles Reduktionsmittel zugefügt ist, wird das Gemisch noch etwa 31^ Stunden weitergerührt. Nach dem Abkühlen auf etwa 5° wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von wäßriger Salzsäure in Propanol-(2) angesäuert. Danach wird filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck auf dem Wasserbad eingeengt. Der Rückstand wird fraktioniert. Nach einem Vorlauf erhält man das l-(4'-Fluorphenyl)-4-chlor-butanol-(l) als hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von etwa 98 bis 104° bei 0.01 Torr; ni° = 1,5214.
409 769/419

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 1,4-disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel
    Ar —X —Alk —N
    N-Ri
    in der Alk einen Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, X eine Carbonyl- oder Oxymethylengruppe, Ar einen Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Halogenphenyl-, Mono-, Di- oder Trialkoxyphenyl- oder Thienylrest und Ri einen Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Halogenphenyl-, Alkoxyphenyl-, Pyridyl- oder Methylpyridylrest darstellt, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ar —X —Alk —Y
    in der Y ein Halogenatom bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
    HN
    N-Ri'
    in der Ri' ein Wasserstoffatom darstellt oder die für Ri angegebene Bedeutung hat, umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes Piperazin der allgemeinen Formel
    Ar —X —Alk —N
    40
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Y-Ar'
    in der Ar' einen Pyridyl- oder Methylpyridylrest bedeutet, umsetzt oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel, in der X eine Carbonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ar —Mg —Y
    mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
    NC —Alk —N
    N-Ri
    umsetzt und das Reaktionsprodukt durch Behandlung mit Säuren hydrolysiert,
    und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Piperazinderivate der allgemeinen Formel
    Ar — CO- Alk — N
    N-Ri
    durch Behandlung mit Alkalibor- oder Alkalialuminiumhydriden zu den entsprechenden sekundären Alkoholen reduziert und/oder erhaltene Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 041 501;
    USA.-Patentschrift Nr. 2 459 367;
    Bull. Soc. Chim. France, 1958, S. 1358 ff.
    409 769/419 1.65 © Bundesdruckerei Berlin
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