DE2452691A1 - 2,6-disubstituierte phenylaminoguanidinverbindungen - Google Patents

2,6-disubstituierte phenylaminoguanidinverbindungen

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DE2452691A1
DE2452691A1 DE19742452691 DE2452691A DE2452691A1 DE 2452691 A1 DE2452691 A1 DE 2452691A1 DE 19742452691 DE19742452691 DE 19742452691 DE 2452691 A DE2452691 A DE 2452691A DE 2452691 A1 DE2452691 A1 DE 2452691A1
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hcl
alkyl
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Harm Jan Dr Panneman
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Akzo NV
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

"betreffend: "2,6-disubstituierte PhenylaminoKuanidinverbindungen'1
Die Erfindung betrifft i-Phenyl-2-aminoguanidinderivate, bei denen der Phenylring in den Stellungen 2 und 6 substituiert ist, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen als Wirkstoff;
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel:
(D
bei der zwischen dem Kohlenstoffatom· der Guanidingruppe und
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einem der benachbarten Stickstoffatome eine Doppelbindung vorliegt und
Rq ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkyl-(1 bis 6 C) gruppe,
R und R jeweils ein Halogenatom. .:.\ oder eine Ί 2
Hydroxy-, Alkyl- (1 bis 4 C) oder
Alkoxy- (1 bis 4 C) gruppe,
R,, R-,' und Rx11 ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-
(1 bis 4 C) gruppe bedeutet, wobei wegen der Doppelbindung nicht gleichzeitig die drei Reste R,, R^' und R-,'1 vorhanden sein können,
R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- (1 bis 4 C),
eine Hydroxy-, Alkoxy- (1 bis 4 C) oder Aminogruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Alkyl- (1 bis 4 C) gruppen substituiert ist,
Rc und Rg jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-
(1 bis 6 C) oder eine Acylgruppe oder Rn und Rg zusammen eine Alkyliden-, cyclische, Alkyliden- oder Aralkylidengruppe bedeuten sowie deren Säureadditionssalze
unter der Voraussetzung, daß, wenn R^ eine Methylgruppe und R0, R5, R5 11, Rc und R& jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, Ry, und R2 nicht gleichzeitig eine Methylgruppe sind, wertvolle biologische Aktivitäten besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke und langanhaltende antihypertensive Aktivität sogar bei oraler
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Verabreichung. Im Gegensatz zu manchen anderen Verbindungen, die eine-Erniedrigung des .Blutdrucks, über .eine adrenerge . Neuronenblockierungswirkung ausüben,wirken die erfindungs-. gemäßen Verbindungen direkt auf die den Blutdruck regulierenden Zentren des zentralen.Nervensystems,ohne daß sie zu starken sedativen Nebenwirkungen führen, die üblicherweise die Anwendung von zentral wirksamen antihypertensiven Verbindungen weniger günstig machen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nach irgend einem Verfahren, wie es üblicherweise für derartige Verbindungen angewandt wird, hergestellt werden.
Die Verbindungen I können z.B. hergestellt werden durch Kondensation des Cyanamids aes entsprechenden Carbodiimide der allgemeinen Formel II:
in der Rq, R^, R^1 R^ und R^, die oben angegebene Bedeutung haben und bei dem zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome eine weitere Bindung vorhanden ist, so daß entweder R^ oder R^, nicht vorhanden sind/ oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindungen mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III:
H-N-N (III)
R3 E6
in der EV1, R,- oder Rg- die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz davon.
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Die Verbindungen I können ferner hergestellt werden durch Kondensation eines 0- oder S-Alkyliso(thio)harnstoffs der allgemeinen Formel IV:
(IV)
in der Eq, E., Ep, E,, E3.1 und E7, die oben angegebene Bedeutung haben und bei dem eine zusätzliche Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome vorliegt, so daß entweder E^ oder E^1 nicht vorhanden ist, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und E eine niedere Alkyl-, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet^ oder eines Säureadditxonssalzes davonmit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel III oder einem Säureadditionssalz davon.
Die Verbindungen I können ferner hergestellt werden durch Kondensation eines 0- oder S-Alkyliso(thio)aminoharnstoffs der allgemeinen Formel V:
(V)
in der EQ, E^, E2, E,, E^'', E^, E^, X und E die oben angegebene Bedeutung haben und bei dem eine zusätzliche Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und einem der benachbarten Stickstoffatome vorliegt, so daß entweder E, oder Ej'' nicht vorhanden ist, oder einem Säureadditionssalz davon mit einem Amin oder Aminderivat der allgemeinen Formel VI:
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— 5 —
-N-E, (VI)
in der R-* und R4 die oben angegebene Bedeutung haben t oder einem Säureadditionssalz davon.
Das zuletzt genannte Verfahren wird üblicherweise angewandt, wenn eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, in der R4 eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aminogruppe bedeutet.
Die für die oben angegebenen Synthesen erforderlichen Ausgangsßubstanzen, besonders die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formeln II, IV und V werden auf eine Weise hergestellt, wie sie für derartige Verbindungen üblich ist. Der Vollständigkeit halber werden einige übliche Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangssubstanzen schematisch in dem beiliegenden Reaktionsschema angegeben.
Die Umsetzung der Ausgangssubstanzen II oder IV mit einem Hydrazin der Formel III oder die Umsetzung der Ausgangssubstanz V mit einem Amin oder Aminderivat der Formel VI wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des angewandten, vorzugsweise inerten,Lösungsmittels durchgeführt.
Beispiele für Hydrazine der Formel III, die für die oben . angegebenen Kondensationsreaktionen angewandt werden können, sind Hydrazin, Methylhydrazin, N,N'-Dime;bhylhydrazin, N,NlDiäthylhydrazin, N-Methyl-lT'-propylhydrazin, ΪΓ-Methyl-N' -isopropylidenhydrazin, N-Äthyl-N' ,N' -dimethylhydra'zin usw. sowie deren Säureadditionssalze.
Beispiele für Amine oder Aminderivate, die für die Kondensationsreaktion mit der Ausgangssubstanz V angewandt werden
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können, sind Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Dirnethylamin, Diethylamin, Isopropylamin, Isobutylamin, aber be-.sonders Hydrazin, Methylhydraζin, Ν,Ν-Dimethylhydrazin, N, N'-Dimethylhydrazin, N,N-Diäthylhydrazin, N-Methyl-N'-propylhydrazin, N-Methyl-N'-isopropyliden-hydrazin, N-Äthyl-N',N'-dimethylhydrazin, Hydroxylamin, Hydroxylaminmethyläther, N-Methylhydroxylamin, Hydroxylaminäthyläther, Hydroxylaminpropyläther, N-Isopropylhydroxylamin, N-Methylhydroxylaminmethyläther usw. sowie deren Säureadditionssalze.
Im allgemeinen sind die gegebenenfalls an dem Phenylring (R0), den Stickstoffatomen'(R^, Εχ','Ε,", R^, R5, R6) und/oder an dem Sauerstoffatom (R^ = Alkoxy) des Endproduktes I vorhandenen Substituenten schon in einer der oben angegebenen Ausgangssubstanzen vorhanden. Es ist jedoch auch möglich, diese Substituenten in dem nach der angegebenen Kondensationsreaktion erhaltenen Endprodukt einzuführen oder zu modifizieren. Z.B. kann die N-Hydroxygruppe einer Verbindung I (R2, = OH) auf übliche Weise mit einem Alkylierungsmittel, wie Diazomethan, Diazoäthan oder Dimethylsulfat oder mit Hilfe einer Williamson Synthese alkyliert werden. Das. Stickstoffatom der 2-Aminogruppe einer Verbindung I kann acyliert werden, z.B. mit einem Acylhalogenid oder Anhydrid oder alkyliert, z.B. mit einem Alkylhalogenid oder durch Reduktion der entsprechenden Acylgruppe auf übliche Weise. Bestimmte Substituenten an der Phenylgruppe einer Verbindung I können ferner in andere Substituenten umgewandelt werden. Z.B. kann eine Hydroxylgruppe auf übliche Weise in eine Alkoxygruppe, eine Methoxygriippe in eine Hydroxylgruppe usw. umgewandelt werden.
Eine Umsetzung, die vorzugsweise nach der oben angegebenen
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Kondensationsreaktion durchgeführt wird, "bestellt in der Umwandlung einer Verbindung I, bei der beide Reste Kn- und E6 Wasserstoffatome sind, in eine Verbindung I, bei der R1- und Rc zusammen eine Alkyliden-, Cycloalkyliden- oder Aralkylidengruppe bedeuten, auf übliche Weise durch Umsetzung einer Verbindung I (R,- und Rg = H) mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Aldehyd, oder Keton. In diesem Zusammenhang sind aliphatische Aldehyde oder Ketone mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propanal, 2-Butanon, 2- oder 3-Pentanon und besonders Aceton, die cycloaliphatischen Aldehyde oder Ketone mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentanon, Cyclohexanon, ^--Methylcyclohexanon, Cyclooctanon, 1-Cyclohexyl-3-pentanon oder 1-Cyclohexylpropanon und die aromatischen Aldehyde oder Ketone mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, bei denen die aromatische Gruppe eine Phenylgruppe ist, wie Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, 1-Phenylpropanon oder i-Phenyl-3-pentanon, bevorzugt.
Verbindungen I mit einer acylierten 2-Aminogruppe (R,- oder Rg = Acyl) werden auch vorzugsweise hergestellt durch Acylierung einer Verbindung I,bei der R,- oder R^ ein Wasserstoff atom ist. Die angewandte Acylgruppe ist vorzugsweise abgeleitet von einer niederen aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder einer Carbaminsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Phenylessigsäure, Carbaminsäure, H-Methylcarbaminsäure oder N, N-Mä thiocarbaminsäure..
Die Verbindungen I werden als freie Base oder als Säureadditionssalz erhalten, je nach den Reaktionsbedingungen, unter denen sie hergestellt worden sind. Gegebenenfalls kann die freie Base I aus dem Salz I hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung mit einer alkalischen Verbindung oder mit Hilfe eines Ionenaustauschers und die freie Base I kann in ein Säureadditionssalz auf übliche Weise umgewandelt werden.
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Pharmazeutisch, annehmbare Saureadditionssalze werden erhalten durch Umsetzung der freien Base I mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, HBr, HJ, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykollsäure, Maleinsäure, IPumarsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure usw.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral sowie parenteral verabreicht werden, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,001 bis 50 mg pro kg Körpergewicht. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in eine geeignete Dosisform zur oralen oder parenteralen Verabreichung gebracht, z.B. eine Tablette, Pille, Kapsel, Lösung, Suspension, Emulsion,auf eine in der pharmazeutischen Industrie für andere biologisch wirksame Verbindungen übliche Weise.
Eine Dosisform zur oralen Verabreichung ist bevorzugt.
Die im Hinblick auf ihre deutliche antihypertensive Aktivität bevorzugten Verbindungen sind solche der Formel I, bei denen (einzeln oder in Kombination)
R- und Ep ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe
bedeutet, besonders Verbindungen, in denen E,, und Eo Halogenatome sind,
Eq ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe
in 4-Stellung (Parastellung, bezogen auf die Guanidinogruppe) ist,
Rc und Eg Wasserstoffatome oder zusammen eine Alkyliden-,
Aralkyliden- oder Gycloalkylidengruppe sind,
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R,, R^' und R?1' jeweils Wasserstoffatome sind und
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
bedeutet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-aminoKuanidinsalze
47,4 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methyl-isothioharnstoff.HJ wurden in 66 ml Äthanol suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 6,55 ml Hydrazinhydrat gegeben und das Gemisch anschließend 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und der entstehende niederschlag abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 30,4 g; Fp HJ-SaIz: 208 bis 2100C.
Das HGl-SaIz- wurde erhalten durch Umwandlung des erhaltenen Hydrojodids in die freie Base und Behandlung der freien Base mit methanolischer HCl-Lösung. Fp HCl-SaIz: 280 bis 283°C
Durch Behandlung der freien Base mit Maleinsäure wurde das entsprechende Maleat erhalten.
Ip Maleat: 168 bis 1700C.
Beispiel 2
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhielt man durch Kondensations eines Hydrazins mit"1-(2,6-Dichlorphenyl )-2~methyl-isothioharnstof f.HJ: '
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1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylaminoguanidin.HJ; Pp.'220 bis 2210C;
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-dimethylaminoguanidin.HCl; Pp.>280°C;
1- (2,6-Dichlorphenyl )-2-m6thyl-2-dimethylaminoguanidin; Rf in Methanol:Essigsäure (98:2) =0,55 auf SiO2;
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-isopropylidenaminoguanidin.HCl; Ji1P- 205 bis 2100C;
1- (2,6-Dichlorphenyl)-2-isopropylaminoguanidin.HCl; Fp. 227 bis 2280C.
Be i s ρ i e 1 3
A. 1~(2,6-I)ichlorphenyl)-2,3-dimethyl-isothioharnstoff.HCl
13,0 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylthioharnstoff wurden in 115 ml Methanol gelöst und anschließend 5,4 ml Methyljodid zugegeben. Das Gemisch wurde 2.^ Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Durch Zugabe von Äther zu dem Gemisch erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert wurde.
Ausbeute: 18,9 g; Fp HJ-SaIz: 180 bis 18J0C.
£p HCl-SaIz: 173 bis 175°C.
B. 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-amino-3-methylguanidin.HCl
12,7 g des unter A. erhaltenen HOl-Salzes wurden in 23 ml Methanol gelöst und anschließend 2,2 ml Hydrazinhydrat zugegeben. Das -Gemisch wurde 6 Hage = unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Durch Säulenchromatographie (SiOo, eluiert mit Chloroform : Methanol 8:2) wurde der Rückstand gereinigt und aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 5 g; Fp. 162 bis1640C.
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G. Auf die unter B. "beschriebene Weise wurde 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dimethyl-isothioharnstoff (hergestellt aus A. durch Behandlung mit KOH) umgesetzt mit 1,1-Dimethylhydrazin, 1,2-Dimethylhydrazin bzw. Äthylhydrazin zu:
1- (2,6-Dichlorphenyl)-2-dimethylamino-3-methylguanidin
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methyl-2-methylamino-3-methylguanidin (Öl); ■ und
1- (2,6-Dichlorphenyl)-2*äthylamino-3-methylguanidin
(Öl). ■
Rf in Methanol:Essigsäure (98:2), 0,70, 0,65 bzw. 0,68
Beispiel 4
1-(2,6-Dimethylphenyl)-2-aminoKuanidin.HCl
6,4 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methyl-isothioharnstoff.HJ wurden unter Erhitzen in 1Ö ml Äthanol gelöst, zu dem 1 ml Hydrazinhydrat zugegeben worden war. Das.Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt.
Durch Zugabe von 20 ml Äther zu dem Gemisch entstand ein Niederschlag, der abfiltriert wurde.
Ausbeute: 5,2 g; Fp HJ-SaIz: 151 bis 153°C
Dieses Hydrojodid wurde auf übliche Weise in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt,
ip. 192 bis 1930C
Beispiel
1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-2-aminoguanidin.HCl
6,8 g 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-2-methylisothioharnstoff.HJ
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(Fp: 183 bis 1840C) wurden in 10 ml Äthanol suspendiert, zu dem 1 ml Hydrazinhydrat zugegeben worden war. Das Gemisch, wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (Öl) wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 5,3 g; Fp HJ-SaIz 183 bis 1840C, Fp HCl-SaIz 239 bis 2410C.
Auf ähnliche Weise erhielt man 1-(2-Chlor-6-methylphenyl)-2-dimethylaminoguanidin durch Umsetzung mit 1,1-Dimethylhydrazin. f
Ausgehend von dem Hydrojodid der 1-Phenyl-2-methylisothioharnstoff derivate mit verschiedenen Phenylsubstituenten wurden die folgenden Verbindungen auf die oben beschriebene Weise hergestellt:
1-(2,6-Dichlor-4-jodphenyl)-2-aminoguanidin.HCl; Fp HCl-SaIz: 229 bis 2310C;
1-(2,6-Dimethoxy-phenyl)-2-aminoguanidin; Fp HCl-SaIz: 179 bis 1800C;
1-(2-Chlor-4,6-dimethoxyphenyl)-2-aminoguanidin; Fp. HCl-SaIz: 193 bis 194°C;
1-(2,6-Dihydroxyphenyl)-2-aminoguanidin; 1-(2,6-Dichlor-4-hydroxy-phenyl)-2-aminoguanidin.
Beispiel 6
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-isopropyliden-aminoguanidin.HCl
2,0 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-aminoguanidin.HCl (Beispiel 1) wurden in 4 ml Eisessig suspendiert und anschliessend 0,85 oil Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden
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bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von 10 ml Äther zu dem Gemisch erhielt man einen Niederschlag, der aus Äthanol/Äther umkristallisiert wurde. Ausbeute: 2 g; Fp 208 bis 2100C.
Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-benzyliden-aminoguanidin.HCl; Fp 216 bis 217°C;
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(2,6-dichlorbenzyliden)aminoguanidin.HCl; Fp. 230 bis 2310C;
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-cyclohexyliden-aminoguanidin.HCl; Fp. 140 bis 1550C;
1-(2,6-Diehlorphenyl)-2-cyclooctyliden-aminoguanidin.HCl; Fp. 120 bis 0
Beispiel 2.
1-(2,6-Dimethylphenyl)-1-methyl-2-aminoguanidin.HCl
Zu 8,2 g 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1-methylcyanamid in 30 ml Äthanol wurden 3,4 g Hydrazinhydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 7,8 g; Fp 187 bis 1880G.
Bei Verwendung von 1,1-Dirnethylhydrazin anstelle von Hydrazin-hydrochlorid erhielt man 1-(2,6-Dimethylphenyl)-i-methyl-2-dimethylaminoguanidin als ölige Substanz. Rf in Methanol:Essigsäure (98:2) = 0,63 (SiO2).
Auf die oben beschriebene Weise wurde' die Verbindung
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-· 14 -
1 - ( 2,6-Dichlorplienyl )-1 -methyl-2-amino guanidin. HGl hergestellt, Ep. 124 bis 125°C.
Beispiel 8
1- (2,6-Dimethylphenyl )-2-amino-2-methylfi'uanidin und 1-(2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-aminog;uanidin
5,7 g 2,6-Dimethylphenylcyänamid wurden in 25 ml Äthanol gelöst und anschließend 3,2 g Methylhydrazin zugegeben.
Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Das verbleibende Öl bestand aus zwei Isomeren. Mit Hilfe eLner SiIicagelsäure wurden beide Substanzen getrennt. Die Verbindung 1-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methylaminoguanidin (Öl) wurde erhalten durch Elution mit Chloroform:Methanol (8:2); Ausbeute 0,7 g.
Ef in Methanol Essigsäure (98:2) = 0,62 auf SiO2 und die Verbindung 1-(2,6-Dimethylphenyl)-2-amino-2-methylguanidin (Öl) durch Elution mit Chloroform:Methanol (6:4); Ausbeute: 1,8 g.
Rf in Methanol Essigsäure (98:2) = 0,54 auf Fp HCl-SaIz 225 bis 2260C.
Beispiel 9
Auf die in Beispiel 7 oder 8 beschriebene Weise wurden ausgehend von 2,6-Dimethylphenylcyanamid oder 2,6-Dichlorphenylcyanamid die folgenden Verbindungen erhalten: 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-aminoguanidin.Hcl, Pp.2810C 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methyl-aminoguanidin.HJ, Fp. 220 bis 222°C;
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-isopropylidenaminoguanidin.HCl; Jp. 208 bis 209°C;
1-(2,6-Dimethylphenyl)-2-aminoguanidin.HCl, Fp. 192 bis
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2^52691 - 15 -
Beispiel 10 1-(2,6-I)icIilorplienyl)-2-amino-3-methylsuanidin.HGl
Zu 4 g N-^jö-Dichlorphenyl^lT'-methylcarbodiimid in 10 ml absolutem Äthanol wurden 1,35 S Hydrazinhydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Baumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert.-
"Ausbeute: 2,5 gj Ι)Λρ 162 bis 1640G.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden freien Basen hergestellt:
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylamino-3-methylguanidin und 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-amino-2,3-dimethylguanidin.
Beispiel 11_
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-diaminoguanidin.HGl
10 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylisothiosemicarbazid (Öl), das aus dem entsprechenden HJ-SaIz (I1P 154 bis 155 C) durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge KOH erhalten worden war, wurden in 20 ml Äthanol gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 2,7 S Hydrazinhydrochlorid zugegeben und das Gemisch anschließend 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurden 50 ml Chloroform zugegeben und einige Minuten gerührt. Der entstehende Nieder- schlag wurde abfiltriert.
Ausbeute nach Umkristallisieren aus Isopropanol 3 g,
Pp 179 bis 18O°C.
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Beispiel 12_
1- (2,6-Dichlorphenyl )-2-amino-3-hydroxy·-guanidin
6,5 S 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylisothiosemicarbazid wurden in einem Gemisch, von-13 ml Äthanol und 0,9 S Hydroxylamin gelöst. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Gemisches wurde der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt
(SiOp, Elution mit Chloroform:Methanol 8:2).
Ausbeute: 2,5 g (öl)» Ef in Methanol:Essigsäure (98:2) =0,63 auf SiO9.
C.
Beispiel 1^.
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise erhielt man:
A. 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-amino-3-methylguanidin.HCl durch Umsetzung von 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylisothiosemicarbazid mit Methylamin.HCl, Ip. 161 bis 1630C
B. i-(2,6-Dichlorphenyl)-2-aminoguanidin.HCl durch Umsetzung von 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methylisothiosemicarbazid mit Ammoniumchlorid, I1P. 2800C.
C. 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methyl-aminoguanidin.HJ durch Umsetzung von 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2(S)-methyl~ 3-methylaminoisothioharnstoff.HJ mit Ammoniumjodid, E1P. 220 bis 2220C.
D. 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1-methyl-2-aminoguanidin.HCl durch Umsetzung von 1-(2,6-Dimethylphenyl)~1-methyl-2(S)-methyl-3-aminoisothioharnstoff mit Ammoniumchlorid,
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ϊρ. 186 Ms 1880C.
Beispiel 14
1-(2,6-Dichlor-4-tolyl)-2-aminoguanidin.HJ
A. 1-(2,6-Dichlor-4-tolyl)-3-benzoylthioharnstoff
Zu einer Lösung von 10,6 g 2,6-Dichlor-4- toluidin in 80 ml Aceton wurde eine frisch hergestellte Lösung von Benzoylisothiocyanat, das erhalten worden war aus 5,2 g KH^CNS + 7,1 ml Benzoylchlorid in 120 ml Aceton, zugegeben und das Gemisch anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch 'wurde dann abgekühlt und der entstehende Niederschlag abfiltriert. Das 51Utrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ,wurde in 90 ml Aceton gelöst und dann in 800 ml Wasser gegossen. Es entstand ein Niederschlag, der abfiltriert und aus 750 ml Methanol umkristallisiert wurde. Ausbeute 9,75 S; ^P 184 bis 185°C.
B. 1-(2,6-Dichlor-4~tolyl)-thioharnstoff
9 g des unter' A. erhaltenen Produktes wurden 5 Minuten mit 113 ml 2,5nNa0H unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann, mit 22,5 ml 36%iger HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und dann mit 25 % NH4OH (1,4- ml) auf einen pH-Wert von 8 gebracht. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Yakuum getrocknet.
Ausbeute: 6 g; Pp. 220 bis 2220C.
C. 1-(2,6-Dichlor-4~tolyl)-2-methylisothioharnstoff.HJ 5,9 g des unter B. erhaltenen Produktes wurden in 49 ml
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245269?
Methanol suspendiert und anschließend 2,5 ml Methyljodid zugegeben. Das Gemisch wurde dann 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde anschließend mit 50 ml Äther verrieben, getrocknet und aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 72 g; Fp. 198 bis 199°C
D. 1-(2,6-Dichlor-4-tolyl)-2-aminog^.anidin.BJ
Zu 7,18 g 1-(2,6-Dichlor-4-tolyl)-2-methylisothioharnstoff.HJ (C) in 26 ml Äthanol suspendiert, wurden 1,3 ml Hydrazinhydrat zugegeben und das Gemisch anschließend 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 6,35 g, Fp. HJ-SaIz 203.bis 205°C; Fp. HCl-SaIz 149 bis 1500C.
Beispiel Ij?
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-formylaminoguanidin.HCl
10,4 g 1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-aminoguanidin.HCl wurden in 10 ml Ameisensäure suspendiert und anschließend das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von 50 ml Äther zu dem Gemisch erhielt man einen Rückstand, der abfiltriert und getrocknet wurde. Ausbeute: 10,3 g; Fp. 182 bis 1830C
Auf übliche Weise wurden die folgenden Acylderivate erhalten:
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-acetylaminoguanidin.HCl; Fp. 223 bis 225°C;
1-(2,6-Dichlorphenyl)-2-phenylacetylaminoguanidin;
509820/1172
1A-45 654
PATENTANSPRÜCHE:

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    "bei der zwischen dem Kohlenstoffatom der Guanidingruppe und einem der benachbarten Stickstoffatome eine Doppelbindung vorliegt und
    ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
    (1 bis 6C)
    eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylol bis 6 C) gruppe,
    und
    jeweils ein Halogenetom oder eine Hydroxy-, Alkyl- (1 bis 4 C) oder Alkoxy-(1 bis 4 C) gruppe,
    U, Rz' und- RJ1 ein Wasser stoff atom oder eine Alkyl-
    (1 bis 4 C) gruppe bedeutet, wobei wegen der Doppelbindung nicht gleichzeitig die drei Reste R2, R2 1 und R-,11 vorhanden sein können,
    509820/ 1 172
    R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- (1 bis 4 G),
    eine Hydroxy-, Alkoxy- (1 bis 4 C) oder Aminogruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1 oder 2 Alkyl- (1 bis 4- C) gruppen substituiert ist,
    En und Rg jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-(1 bis 6 C) oder eine Acylgruppe oder R1- und Rg zusammen eine Alkyliden-, Cyolo-Alkyliden- oder Aralkylidengruppe bedeuten ι sowie deren Säureadditionssalze
    unter der Voraussetzung, daß, wenn R^ eine Methylgruppe und Rq, R^, R^11, Rr und Rg jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, R. und Rp nicht gleichzeitig eine Methylgruppe sind.
  2. 2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichne
    atom bedeuten.
  3. zeichnet , daß Rx, und R2 jeweils ein Halogen3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet , daß die Stickstoffatome der Guanidingruppe (R^, E,1, Rx1') nicht substituiert sind.
  4. 4) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß Rn und Rg zusammen eine Alkyliden-, CycIoalkyliden- oder Aralkylidengruppe bedeuten.
  5. 5) Verbindungen nach Anspruch 1 ,"gekennzeichnet durch die Formel:
    509820/1 172
    N-C
    -NH
    N NH-NH2
    oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung.
    62XXIV
    50 9820/1172
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