DE2363348A1

DE2363348A1 - Neue 2-carbalkoxyaminobenzimidazolverbindungen

Info

Publication number: DE2363348A1
Application number: DE2363348A
Authority: DE
Inventors: Colin C Beard; John A Edwards; John H Fried
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1972-12-29
Filing date: 1973-12-20
Publication date: 1974-07-18
Also published as: NL7317798A; ATA1075073A; JPS4994671A; BR7310294D0; DK151628B; IE40141L; IN138645B; AR214701A1; FR2212149A1; DE2363348C3; FR2212149B1; DE2363348B2; AU6367573A; IL43859A0; US3965113A; CA1023750A; AT332422B; DK151628C; IE40141B1; ES421928A1

Description

PATENTANWÄLTE

.P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHÖLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURT AM MAIN

TELEFON (061»

287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

SK/SK

PA-631

Syntex (U.S.A.) Inc.

3401 Hillvieui Avenue

' Palo Alto, Ca. 94304 / USA

Neue 2-Carbalkö.xyarainobenziniidazolverbindungen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen, insbesondere auf neue anthelmintisch aktive Benzimidazol-2-carbamatderivate, in u/elchen der Benzolring in der 5(6)-Stellung substituiert ist. .-■-"■

Anthelmintisch aktive Benzimidazol-2-carbamatderivate, die in der 5(6)-Stelluhg unsubstituiert oder mit unterschiedlichen Substituenten als in der vorliegenden Anmeldung substituiert sind, sind bekannt (vgl. z.B. die US-Patentschriften J 480 642, 3 573 321, 3 574 845, 3 578 676 und 3 595 870). Verwandte fungizide Verbindungen sind auch aus dea US-Patentschriften 2 933 und 3 010 968 bekannt. ,

Die neuen, im Benzolring substituierten Benzimidazol-2-carbamatderivate der vorliegenden Erfindung können durch die folgende Formel dargestellt werdeni ■ ' 5i -» \s

— N COOR

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in welcher R für eine niedrige Alkylgrüppe mit 1-4 Kohlenstoff-

15 5 5

atomen steht;--R -SR oder -OR bedeutet und R eine Naphthyl-gruppe oder eine Naphthyl- oder Phenylgruppe bedeutet, die mit einem oder mehreren Substituenten aus der Gruppe von Nitro, Cyan, Thiocyanato, Isothiocyanate, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Acyl oder Acylamino (tuobei der Acylrest 1-6 Kohlenstoffatome hat), -SCL-MR R oder -N(R )S0„R Resten substituiert sein kann, tuobei R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgrüppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen können. Die R Substitution befindet sich in de'r 5(6)-Stellung.

Der Wasserstoff auf dem Stickstoffatom in der 1-Stellung kann durch Substituenten ersetzt sein, die die anthelmintischen und/oder fungiziden Eigenschaften der Grundverbindung nicht beeinträchtigen, einschließlich N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl·, N-Alkoxycarbonylcarbamoyl, Cyan, Trichlormethylthio, Alkylthio, Phenylthio, Nitrophenylthio, Alkylsulfinyl,. Phenylsulfinyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Alkoxycarbonylalkylcarbonyl, Alkyl, Alkenyl, Benzyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Hydroxy und die üblichen Ester und Äther derselben usu/.

Die hier v/ermendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzu/eigtkettige Alkylgruppen mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen oder 1-6 Kohlenstoffatomen; sie umfassen somit primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Typische niedrige Alkylgruppen umfassen z.B.. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl* η -Butyl,' Isobutyl, tert.-Butyl, n-Amyl, n-Hexyl usiü»

9 8 2 9 / 1 0 5 Ö ^:

Die Bezeichnung "Aryl"bezieht sich auf Phenyl oder Waphthyl.

Die Bezeichnung "Acyl" bezieht sich auf eine von einer Carbonsäure mit 1-6 Kohlenstoffatomen hergeleitete Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Ualeryl, Isovaleryl, Hexanoyl ustw.

Die Bezeichnungen "Alkylthio", "Alkylsulfinyl" oder Alkylsulfonyl"

beziehen sich auf solche Gruppe der Formel RS-, RS bzw. RS, in

. t t

welchen R"für eine niedrige Alkylgruppe der obigen Definition steht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die daraus mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren gebildeten nicht-toxischen Salze besitzen ein breites Wirksamkeitsspektrum gegen Parasiten bei Mensch und Tier einschließlich sou/ohl der reifen\als auch unreifen parasitischen Formen, mie sie z.B. durch die Genera Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus and StrongJ^oides dargestellt werden; die besondere Wirksamkeit richtet sich z.B. gegen Nematospiroid.es dubius.,. Hymenolepis Nana, Syphacia obvelata und/oder Aspiculuris tetraptera. Diese Verbindungen zeigen, vuie festgestellt wurde, insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegen verschiedene heltninthische Infektionen im Verdaüungstrakt von Mutztieren, gekoppelt mit einer geringen systemischen Toxizität gegen das Gasttier.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als anti-

fungqle Mittel, insbesondere als systemische Fungizide zur Bekämpfung von Pilzerkrankungen bei Nutzpflanzen.

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Neben den angegebenen anthelmintischen und antifungalen Eigenschaften sind bestimmte erfindungsg.emäße Verbindungen als auch Zwischenprodukte bei der Herstellung u/eiterer erfindungsgemäßer Verbindungen wertvoll. So kann· z.B. die 5(6)-i\iaphthylthlover-"· bindung hergestellt und dann als Ausgangsmaterial zur Herstellung ■ der entsprechenden 5(6)-i\!aphthylsulf inylverbindung verwendet werden, die ebenfalls anthelmintisch aktiv ist.

Wo die Verbindung einen basischen Teil hat, bezieht sich die hier verwendete Bezeichnung ""nicht-toxische Salze" auf die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgeir.äGen Verbindungen, die die antifungalen oder anthelmintischen Eigenschaften der Grundverbindung nictvt nachteilig beeinflussen, iuie die üblicherweise verwendeten Salze. Diese nicht-toxischen Salze umfassen z.B. Salze anorganischer Säuren, wie - Schwefel-, Sülfon-, Sulfamin-, Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure usw., und Salze organischer Säuren, wie Essig-, Zitronen, Milch-, Palmitin-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Benzoesäure usw. Wo die Verbindung' einen sauren Teil hat, umfassen die nicht-toxischen Salze Kationensalze, wie z.B. die Salze von Natrium, Kalium, Ammonium usui.

Die zu verabreichende Menge der Verbindung hängt von der tatsächlich verwendeten Verbindung und vom Gewicht zu des behandelnden Tieres ab. Gewöhnlich liegt jedoch die tägliche Dosis zwischen etwa 5-100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres. Der aktive Bestandteil wird zur Verabreichung an das Tier durch Mischen mit dem Futter, z.B. als Futtermischung, oder durch Formulierung mit einem nicht-toxischen Träger zur Bildung anthelmin-—-,

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tischer Präparate angepaßt. Der -Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den aktiven Bestandteil, z.B. eine Gelatinekapsel, oder ein Streckmittel der in derartigen Arzneimitteln üblichen Art, einschließlich .Maisstärke, Terra alba, Lactose, Sucrose, Caleiumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar, Pectin' usw., sein.

Geeignete flüssige Träger, sind z.B. Erdnußöl, Sesamöl und Wasser.

Wo das Arzneimittel nicht mit dem Futter gemischt wird, können viele verschiedene.pharmazeutische Formen verwendet umrden. Bei

-—ν

Verwendung eines festen Trägers kann die Verbindung somit in Tabletten- oder Kapselform verabreicht werden. Bei verwendung eines flüssigen Trägers kann das Arzneimittel in Form einer weichen Gelatinekapsel oder in flüssiger Suspension -»vorliegen.

Gewöhnlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus den Benzolausgangsverbindungen mit einem Nitro- und Amino- oder Acylamino- (z.B. Acetamido)-substituenten in benachbarten Stellungen des Benzolkernes (z.B. der 1- und 2-Stellung) und dem gewünschten R Teil (oder einem Teil, der zur Bildung des gewünschten R Teils umgesetzt werden kann) in der 4- oder 5-Stellung des Benzolkernes (d.h. - der 5- oder 6-Stellung der herzustellenden Benzimidazolverbindung) ' hergestellt werden. Die Nitrogruppe uiird zu einer Aminogruppe reduziert, und liefert ein Benz-olderivat mit Aminogruppen in der 1- und 2-Stellung, Die Diaminoverbindung wird dann mit einem 1_J3-Bis-(alkoxycarbonyl)~S-alkylisothioharnstoff zur Bildung des entsprechenden 5(6)-substituierten Benzimidazol-2-carbamatderivates umgesetzt« ' ·

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, — ο —

Der funktion eile Teil in der 4- oder 5-Stellung des Benzolausgangsmaterials kann z.B. Chlor sein, das mit einem substituierten

oder unsubstituierten Arylmercaptan zur Bildung der entsprechenden Arylthiov/erbindung umgesetzt u/ird; oder sie kann eine Phenoxygruppe sein. Die Arylthiogruppe kann ihrerseits durch bekannte Reaktionen in eine Arylsulfinyl oder Arylsulfonylgruppe umgeiuandelt u/erden j in diesem Fall sind die erfindungsgemäßen Arylthiouerbindung en. Zurischenprodukte. Die Chlor- und Phenoxyausgangsmaterialien sind aus der Literatur bekannte Verbindungen«

Eine zur Herstellung substituierter oder unsubstituierter 5(6)- · Arylthio- oder Aryloxybenz.imidazol-2-carbamate besonders zweckmäßige Reaktionsfolge kann so dargestellt werden:

(K)

^ R⁵M-M- )

H ¹C-NCOOR

wobei R die obige Bedeutung hat und H für Q oder S steht,

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Geeignete Ausgangsmaterialien umfassen z.B. 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol,, 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol und 1-Acetamido-4-phenoxybenzol.

Bei Verwendung von 2-Amina-4-chlor-1-nitrobenzol (d.h. Verbindung K) oder 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol als Ausgangsmaterial kann dieses, uiie durch die obige Reaktion .9 dargestellt, durch Umsetzung mit einem entsprechenden Arylmercaptan-, wie Naphthylmereaptan oder p-F;ethylphenylmercaptan, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Äthanol od8r Methanol, in Anwesenheit einer geeigneten anorganischen Base, uiie Kaliutnhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natrium-

4-Naphthylthio- oder hydroxid oder Natriumhydrid, in die entsprechende/4-substitu- .

ierte Phenylthio- oder Naphthylthiovyerbindung umgewandelt uierden. Diese. Reaktion eü&lgt geuiöhnlich bei etwa 20-15O⁰C. (d.h.- bis etum zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels) für etiua 0,5-6 Stunden unter UeTuiendung eines leichten Überschusses (1,5-2 Mol) des Mercaptanreaktionsteilnehmers.

Das 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzolausgangsmaterial kann gemäß dem oben beschriebenen Austauschverfahren, in welchem die 4-Chlor-

verbindung mit einem Arylmercaptan umgesetzt u/ird, in die entsprechenden 4-substituierten Phenoxyverbindungen umgewandelt

werden, wobei jedoch p-Acetylphenol oder p-F.ethylthiophenol an-

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stelle des'Mercaptanreaktionsteilnehmers und eine etwas längere Reaktionszeit, gewöhnlich von etwa 1-24 Stunden, verwendet u/ird.

Die Reduktion der Nitrogruppe in eine Aminogruppe gemäß der obigen Stufe 10 kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden. So kann die Nitrogruppe z.B. katalytisch unter Verwendung von Wasserstoff übar einem Palladium/Tierkohle-Katälysator reduziert werden. Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, mie Methanol, bei etwa 0-35⁰C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur., für etwa 0,5-2 Stunden. Andere geeignete inerte

Lösungsmittel umfassen Äthyläcetat, Essigsäure und Äthanol, Dieses Verfahren ist besonders zweckmäßig für Verbindungen mit einem Naphthyloxy- oder substituierten Aryloxysubstituenten in der 4- oder 5-Stellung des Benzolkernes.

Bei einem anderen geeigneten Reduktionsverfahren wird die nitrohaltige Verbindung mit Eisenpulver oder einem Ferrosalz, wie Ferrosulfat oder Ferrochlorid, in wässrigem-Methanol bei Rückfluß unter neutralen Bedingungen für etwa 1-6 Stünden behandelt. Andere geeignete Reaktionsmedien umfassen Essigsäure oder konz. Salzsäure, und andere geeignete Metalle, wie Zink. Es ist zweckmäßig, das Eisenpulver in einzelnen Anteilen (im Gegensatz zur gesamten Menge auf einmal) zuzufügen und Reaktionsteilnehmer und -bedingungen sorgfältig zu überwachen, um einen Reaktionsverlauf wie gewünscht sicherzustellen.

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Ein weiteres geeignetes Reduktionsverfahren besteht in der Behandlung der zu reduzierenden Verbindung mit Stannochlorid in konz. Salzsäure bei einer Temperatur zwischen etwa -2O⁰C. bis etwa 100 C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0,5-6 Stunden, Es sollte ein Überschuß des Stannochloridreaktionsteilnehmers, gewöhnlich etwa 5 Gew. -Teile pro Gewichtseinheit Ausgangsverbindung j verwendet werden.

Die oben durch die Uerbindung M dargestellten Dianinoverbindungen werden z.B. durch die Reaktionsstufe 11

durch Umsetzung der Dianiinoverbindung mit einem 1_r3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alky!isothioharnstoff, mie 1,3-Bis-(methoxycarbonyl}-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methyl-

isothioharnstoff, in wässrigem alkoholischem Medium, wie z.B. wässrigem Methanol oder Äthanol, etwa bei Zimmertemperatur bis zur Rlickflufltemperatur des Reaktionsmediums für etwa 0,5-6 Stunden in di8 entsprechenden Benzimi.dazol-2-carbämatverbindungen umgewandelt. Das Reaktionsmedium wird z.B. mit einer ausreichenden Menge (z.B.. 1-2 Mol) Essigsäure vorzugsweise auf einem pH-Wert von etwa 4-6 angesäuert. Es werden etwa 1-2 Mol, gewöhnlich etwa 1,1 Mol, Isothioharnstoffreaktionsteilnehmer pro Mol Diaminaverbindung verwendet.

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Die Umwandlung einer Aminogruppe in eine Acylaminogruppe, z.B. eine Acetamidogruppe, gemäß der obigen Stufe 12 kann zu/eckmäßig durch Behandlung mit einem'Acy !halogenid, u/ie Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in einem inerten organischen. Reaktionsmedium erfolgen, das die zu behandelnde Verbindung löst oder zu deren Lösung eingestellt ist. Geeignete organische Reaktionsmedien umfassen somit z.B. Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Pyridin, Aceton in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, oder Pyridin allein. Essigsäureanhydrid kann als Acylierungsmittel und auch als Reaktionsmedium verwendet u/erden. Bei einer derartigen Verwendung ist das Essigsäureanhydrid in wesentlichem Überschuß und gewöhnlich in ausreichender Menge zum Losen der umzusetzenden Verbindung anwesend. Zum obigen Zweck kann die bekannte Schotten-Baumann-Reaktion angewendet werden. Dabei wird die zu behandelnde Verbindung in einer wässrigen Base gelöst, überschüssiges Essigsäureanhydrid tuird zugefügt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Bei Uerwendung von Essigsäureanhydrid in diesen Reaktionen kann es in Kombination mit einem sauren Katalysator, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure,

verwendet werden. Diese Reaktionen erfolgen gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa -3O⁰C. bis etwa Zimmertemperatur für etuia 0,25-24 Stunden unter Verwendung eines leichten Überschusses (etwa 1,5-2 Mol) des Acylierungsmittels. \

Die Umwandlung einer Acylaminogrupp.e, z.B. einer Acetamidogruppe, in eine Aminogruppe gemäß der obigen Stufe 12' kann durch Behandlung der die Acylaminogfuppe e n't halt en dejij/^rbij dung mit einer starken Säure, u/ie Salzsäure, oder einer starken Base, u/ie ' Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in wässrigem Methanol bei etwa 20-100 C. für etwa 0,25-24 Stunden durchgeführt werden. Die Wahl von starker Säure oder starker Base hängt vom Substituenten in der 4- oder 5-Stellung des Benzolkernes ab. Für die meisten dargestellten Substituenten uiird eine starke Base verwendet, das für einen besonderen Substituenten oder~Verbindung notwendige Material kann durch Routine-Versuche festgestellt werden oder ist aus der Natur und chemischen Stabilität der besonderen Verbindung ersichtlich.

Die obige Reaktionsstufe 17 kann in der für Stufe 9 dargestellten Weise durchgeführt werden; die Reaktion erfolgt jedoch vorzugsweise in Dirnethylformamid unter Verwendung z.B. von 2-Acetamido-4-chlor-i-nitrobenzol (d.h. Verbindung T) als Ausgangsmaterial.

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Die Umwandlung der Arylthiogruppe in die entsprechende Sulfinyl- oder SuIfönylgruppe oder die Umwandlung der Sulfinyl- in die SuI-fonylgrüppe (d.h. oie Verwendung der erfindungsgemäSen Arylthioverbihdungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer, anthelmintisch aktiver Verbindungen) erfolgt zweckmäßig durch Behandlung mit einer Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Perphthalsäure, in^-einem inerten Lösungsmittel für die zu behandelnde Verbindung. Geeignete Lösungsmittel umfassen z.B. Methylerichlorid oder Chloroform. Ist die zu behandelnde Verbindung im besonderen Reaktionsmedium, das verwendet werden soll, nicht löslich, dann sollte ein Kolösungstnittel, wie Essigsäure oder Methanol/ an ausreichender Menge zum Lösen der behandelten Verbindung verwendet werden. Die Re&ktion erfolgt gewöhnlich zwischen etwa -3O⁰C. bis etwa Zimmertemperatur Für etwa 0,5-6 Stunden. Soll die Arylthiogruppe in die Sulfinylgrüppe umgewandelt werden, dann werden molare Mengen verwendet

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und die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht, damit die Reaktion nicht u/eiter als gewünscht verläuft« Soll die Arylthiogruppe in die SuIfonylgruppe oder eine SuIfinylgruppe in die Sulfonylgruppe umgewandelt werden, dann wird ein-ÜberschuQ des Persäurematerials, z.B. 2 Mol Persäure pro Mol zu behandelnder Verbindung, verwendet, und die Reaktionsbedingungen brauchen nicht so sorgfältig Übermacht zu werden. Diese Umwandlungen können wahluieise auch durch Behandlung mit Perjodat in wässrigemMethanol oder wässrigem Acetonitril bei Temperaturen zwischen etwa -.20 C. bis etwa 50⁰C. für' etwa 0,5-12 Stunden durchgeführt werden.

In jeder der obigen und im folgenden beschriebenen Verfahransstufen werden, falls nicht andnrs angegeben, die entsprechenden Zwischenprodukte vorzugsweise von der Reaktionsmischung abgetrennt und vor ihrer Verwendung als Ausgangsmaterialien für die nächste Verfahrensstufe gereinigt. Die Abtrennung und Reinigung können nach den üblichen Verfahren durchgeführt werden. Typische Abtrennungsverfahren umfassen z.B. Filtration, Extraktion, Verdampfung, während typische Reinigungsverfahren die Umkristallisation und Dünnschicht- und Kolonnenchromatographie umfassen. Optimale Abtrennungs- und Isolierungsverfahren für jede gegebene Stufe können durch die üblichen Routine-Versuche festgestellt werden.

Besondere, unter die vorliegende Erfindung fallende Verbindungen können durch Wahl des entsprechenden Ausgangsmaterials aus den oben genannten Materialien und Wahl der besonderen, z.B. oben beschriebenen Reaktionsstufe oder -stufen hergestellt werden und liefern die gewünschte Verbindung. Die besondere Reaktionsstufe oder -stufen können in anderer Reihenfolge als oben angegeben durchgeführt werden," da in bestimmten Fällen die besondere Folge

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Folge der Stufen nicht entscheidend sein kann. Die Herstellung besonderer, unter die vorliegende Erfindung fallender, jedoch in dar vorliegenden Anmeldung nicht ausdrücklich beschriebener Verbindungen ist nach den obigen Ausführungen für den Fachmann' offensichtlich.

Erfindungsgemäße Verbindungen der obigen Strukturformel sind z.B. 5(6)-p-Methylthiophenoxy-Z-carbomethaxyaminObenzirnidazol 5(6)-p-Methylsulfinylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazQl 5(6)-p-Hethylsulforiylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-Acetylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-Cyanphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-!\iitraphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ^(oJ-p-Thiocyanatophenoxy-Z-carbomethoxyaminobenzimiäazol 5(6 )-p-1 sothiocyanatophenoxy-^-carbomethoxyarr.i'nobenz imidazo!

5(6)-p-Acetacnidophenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazor

SCöJ-p-Aminosulfonylphenoxy-Z-carbomethoxyaminobenzirnidazol 5(6)-p-Methyisulfonyläminoph6noxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-Naphth-2^l-yloxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-i\titrophenylthior-2-carbomethoxy9minobenzimidazol 5(6)-p-Cyanphenylthio-2-carboinethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-Thiocyanatophenylthio-2-carbomethoxyafninoben2imidazol 5(6)-p-Ieothiocyanatophenylthio-2-carbomethoxyaminobenzimida2:ol · 5(6)-p-Methylthiophenylthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-Methylsulfinylphenylthio-2-carbomethoxyamincbenzimidazol 5(6)-p-Nethylsulfonylphenylthio-^-carbomethoxyaminobenzimidazo I

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5(6)-p-Acetylphenylthio-2-carbdfnethoxyarainobenzimidazol 5(6}-p-Acetamidophenylthio-2-carbornethoxyafninobBnzimidazo^ 5(6)-p-AmInosulforjylphenylthio-2-carbom8thoxyafninDbenzimidazol 5(6}-p-MBthylsulfonylaminophenoxy-2-carbomethoxyafninobenzimidazol 5(6)-Naphth-2' -ylthio-2-carbotnethoxyaminobenzimidazol

und die entsprechenden 2-CarboMthoxyaminöbenziniid_azöl-, 2-CarbopropoxyaminobenzimidazGl- und 2-Carbobutoxyaminobenzimidazolverbindungen.

Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken* Versuch

175 g S-Methylioothiouroniumsulfat in 1 1 Wasser wurde auf O⁰C. si.yaküiiit, und dann wurden 162,5 g Methylchlorformiat söiüie eine Lösung aus 250 g Kaliurahydroxid in 750 ecm Wasser bei 0-5 C. zugegeben. Das Rohprodukt wurde mit Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhielt man 1,3-Bi-(metnoxycarbonyi)-S-methylisothioharnstoff.

Wurde anstelle· des F^vlethylchlorformiates ÄtHylchlorförmiat, Propyl

entsprechend 1,3-Bis-(äthoxycarbonyi^-S-inethylisothioharnstof f, 1,3-Bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1,3-Bis-(butDxycarbonyl)-S-methylisothioharns-toff,

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Beispiel _1_ ~ ~~ -*

Eine Mischung aus 8,8 g Kaliumcarbonat, 5,0 g 2-Mercaptonaphthalin,und 6,5 g 2-Amino-4-chlor-i-nitrobenzol in 40 ecm Dimethylformamid ujurde unter Stickstoff 2 Stunden bei 120-130 C. gerührt, as ujurde Wasser zugefügt und das Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 2-Amino-4-(naphth-2-ylthio)-1-nitrobenzol.

4,0 g 2-Amino-4-(naphth-2-ylthio)-1-nitrobenzol in 8 ecm konz. Salzsäure luurde mit einer Lösung aus 24 g Stannochlorid in 40 ecm kanz. -Salzsäure behandelt. Die Mischung uiurde 1 Stunde auf einem Wasserdampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Kaliurabicarbonat und Chloroform behandelt. Die Mischung luurde filtriert und die Chloroformschicht abgedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Cyclohexan verrieben und lieferte 1,2-Oiamino-4-(naphth-2-ylthio)-benzol.

2,9 g 1,2-Diamino-4-(naphth-2-ylthio)-benzol, 2,9 g 1,3-Bismethoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff und 0,75 ecm Essigsäure wurden in 25 ecm Äthanol und 25 ecm Wasser gelöst und die Mischung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung ujurde filtriert und lieferte 2-Carbornethoxyamino-5(6)-(naphth-2-ylthio)-benzimidazol, das aus Chloroform-Methanol umkristallisiert uierden kann.

In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von 1,3-Bisäthaxy-carbonyl-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-prapoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff oder 1 ,.3-Bis-butoxycarbonyl-

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ORIGINAL INSPECTED

S-methylhisothioharnstoff anstelle des 1,3-Bis-methoxycarbonyl· S-rnethylisothioharnstoffes die entsprechenden 5(6)-(Naphth-2-ylthio)-2-carbalkoxyaminobenzimidazolverfc)indungen, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

1,88 g 2~Carbomethoxyamino-5(6)-(naphth~2-ylthio)-benzimidazol wurden in einer Mischung aus 150 ecm Essigsäure und 150 ecm Chloroform gelöst. Bei -15°C. bis -1O°C. wurde eine Lösung aus 1,1 g rn-Chlorperbenzoesäure in 20 ecm Chloroform zugefügt, dann wurde die Mischung sich langsam auf 20-25⁰C. erwärmen gelassen. Nach 6 Stunden wurde das Lösungsmittel unter Vakuum, bei 20-30 C. entfernt und der Rückstand mit MatriumbicarbonatlÖsung behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und lieferte nach Umkristallisation aus Flethanol-Chloroform 2-Carbomathoxyamino-5(ö)-(naphth-2-ylsulfinyl)-benzimidazol«

Beispiel - .2

Eine Mischung aus 25 ecm Dimethylformamid, 4,1 g p-Acetylphenyl, 2,1 g Kaliumcarbonat und 2,5 g 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol wurde 24 Stunden auf 130-135 C. erhitzt. Es wurde Wasser zugegeben und das Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 2-Amino-4-(p-acetylphenoxy5-1-nitrobenzol. '

1,09 g 2-Afnino-4-(p-acetylphenoxy)-1-nitrobenzol u/urde in 100 ecm Methanol suspendiert und in Anwesenheit von 1 g 5-^igem Palladium-auf-Tierkohle hydriert.. Nach Filtieren und Eindampfen. erhielt man 1,2-Diamino-4-(p-acetylpHenoxy5-benzol als kristallinen Feststoff. , "

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0,8.g 1,2-DiamiBO-4-(p-acetylphenoxy)-benzol, 0,75 g 1_r3-8ismet hoxycarbanyl-S-methylisathioharnstof f xind 0,3 ecm Essigsäure u/urden in 10'ecm Äthanol plus 10 ecm Wasser gelösj; und die Lösung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abge-~ kühlt, das 2-CarbomBthoxyamin.o-5(6)-(p-acetylphen.oxy)-benzimid-azol abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Umkristallisation erfolgte- aus Methanol-Chloroform.

In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von p-Cyanphenol anstelle des p-Acetylphenols 1,2-Diamino-4-(p-cyanphenoxy)-benaol und 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(p-cyanphenoxy)-benzimidazol. Durch Uerujendung der oben hergestellten 1,2-Diaminoverbindungen in diesem Beispiel und Ersetzen des 1,3-Bis-methoxycarbanyl-S-methylisothioharnstoffes durch 1,3-Bis-äthoxycarbonyl-S-methylisohtioharnstoff, 1^-Bis-propoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff oder 1, 3-Bis-butoxycarbonyt5-methylisothioha,rnstof f erhielt man die entsprechenden 2-Carbalkoxyamino-5(6,)-(p-cyanphenoxy)-benzimidazolverbindungen, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

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Beisniel

0,84 g 57-^iges Natriumhydrid wurden zu 3,0 g p-Methylthiophenol in 20 ecm Dimethylformamid zugefügt. Es wurden 4,3 g 2-Acetamido-4-chlor-1-nitro-b'enzol zugefügt und die Mischung 5 Stunden auf 140145⁰C_n. erhitzt, abgekühlt und mit Wasser behandelt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser und Pentan gewaschen und lieferte nach Umkristallisation aus Methanol 2-Acetamido-4-(pmethylthiophenoxy)-1-nitrobenzol.

3,5-g 2-Acetamido-4-(p-methylthiophenoxy)-1-nitrobenzol wurden auf einem Wasserdampfbad mit 7 ecm 5N-i\!atriumhydroxid und 50 ecm Methanol eine Stunde behandelt. Die Mischung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und das 2-Amino-4-(p-methylthiophenoxy)-1-nitrobenzol abfiltriert. Dieses Material wurde in 18 ecm konz. Salzsäure mit 18 g Stannochlorid auf einem Wasserdampfbad 5 Minuten behandelt. Die Mischung ujurde abgekühlt, dekantiert und der .feststoff mit 18 ecm 6N-Salzsäure gewaschen. Die freie Base wurde durch Behandlung mit Kaliumbicarbonat freigesetzt und in Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des Chloroforms erhielt man kristallines 1,2-Diamino-4-(p-methylthiophenoxy)-benzol.

2,4 g 1,2-Diamino-4-.(p-methylthiophenoxy)—benzol, 2,2 g-1,3-Bismethoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff, 0,8 ecm Essigsäure in 30 ecm Äthanol und 30 ecm Wasser wurden 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert und das Produkt aus wässriger Essigsäure umkristallisiert; so erhielt man 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(p-methylthiophenoxy)-benzimidazol.

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0,82 g 2^CarbpmethQxyamino-5(6)^(p-methylthiophenoxy)^benzimida^ zol in 75 ecm Essigsäure und 75 ecm Chloroform wurden bei ^15 C. bis -10^QC, mit einer Lösung aus 0,51 g rn-Chlorperbenzoesäure in 10 ecm Chloroform behandelt. Die Mischung wurde sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, unter Vakuum abgestrippt und der Rückstand mit Natriumbicarbonatlösung behandelt. Nach Filtrieren erhielt man 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(p-methylsulfinylphenaxy)^-benzimidazol, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden kann. ' ·

0,6 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(p-methylthiophenoxy)-benzimidazol in 30 ecm Essigsäure wurden bei 20-25⁰C, mit 1,5 ecm 40-/biger Peressigsäure behandelt. Die Mischung wurde 16 Stunden stehen gelassen und dann unter Vakuum abgestrippt. Der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonatlösung behandelt, abfiltriert und aus wässeriger Essigsäure urnkristallisiert; so erhielt man 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(p-methylsulfQnylphenoxy)-benzimidazol,

Durch Verwendung von p-Äthylthiophenol, p-Propylthiophenol, p-(lsppropylthio)-phenol und p-(n-Butylthio)-phenol anstelle von p-Methylthiophenol erhielt man in ähnlicher Weise die entsprechenden 1,2-Diamino-A-(p-alkylthiophenoxy)-benzol-, 5(6)-(p-Alkylthiophenoxy)-2-carbomethoxyaroinobenzimida2ol-, 5(6)r-(p-Alkylsulfinylphenoxy)-2^carbomethoxyaminobenzimidazol- und 5(6)-(p-Alkyl- sulfonylphenoxy)-2-carbomethQxyaminobenzimidazQlverbindungen,

982 9/105

Durch Umsetzung-der so hergestellten 1,2-Diamino-4-(p-alkylthiüphenoxy)-benzole mit 1,3-Bis-äthoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff , 1,S-Bis-propoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff oder " 1,3-Bis-butoxycarbonyl-S-methylisathioharnstoff anstelle von 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstaff' erhielt man die entsprechenden 5 (6.)-(p-Alkyl thiophenoxy5-2-carbalkoxyaminobenz imidazo!-, 5(6)-(p-Alkylsulfinylphenoxy)-2-carbalkoxyaniinobenzimida- zol- und 5(6)-(p-Alkylsulfonylphenoxy)-2-cqrbalkoxyaminobenzimidazolverbindungen, in welchen der Alkylteil der Carbalkoxyaminogruppe Äthyl, Propyl oder Butyl ist.

Beispiel ^4

Wurde im Verfahren von Beispiel 2 anstelle von p-Acetylphenol 2-Hydroxynaphthalin verwendet, dann erhielt man 5(6)-Naphth-2'-yloxy-2-carbaTTrefchoxybenzimidazol und die entsprechenden 2-Carbalkoxyaminobenziniidazolverbindungen, in welchen R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

In bestimmten obigen Beispielen wurden die besonderen Reaktionsfolgen in allgemeiner Form auch zur Herstellung anderer ähnlicher und verwandter Verbindungen beschrieben. Selbstverständlich kann es bei der Herstellung einer entsprechenden abgewandelten Verbindung notwendig oder zweckmäßig sein, andere Lösungsmittel, Reaktionsmedien, Umkristallisationsmedien, Reaktionszeiten oder -temperaturen usw. anzuwenden, als diese in den aufgeführten Beispielen beschrieben sind. Außerdem kann die besondere Reaktion zur Herstellung besonderer Verbindungen u.a. auch von der Verfügbarkeit der notwendigen Ausgangsmaterialien oder deren leichterer Herstellung und besseren Reaktionsfähigkeit abhängen. Diese Modifikationen liegen jedoch innerhalb.der Kenntnisse eines Fachmanns

• 40 98 29/iWG

⁰WQWA INSPECTED

und sind unter Berücksichtigung der besonderen verwendeten Reaktionsteilnehmer und/oder der besonderen Verbindung, die man herzustellen luünscht, offensichtlich.

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Claims

Patentansprüche

« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

₂I (i)

^-NCOOR

in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff-

15 5 5

atomen steht, R für -SR oder -QR steht, und R füjr-aine Waphthylgruppe oder Naphthyl- oder Phenylgruppe steht, die durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe υοη Nitro, Cyano, Thiocyanato, Isothiocyanate,, Alkylthio, Alky.lsulfinyl, Alkylsulfo-' nyl, Acyl oder Acylamino (wobei der Acylrest 1-6 Kohlenstoffatqme hat), -SO-NR R oder -N(R JSQ^R Resten substituiert sind, uiQbei R und R unabhängig voneinander für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, die R Substitution in der 5(6)-Stellung steht und R für H oder einen Substituentan steht, der die anthelmintischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Uerbindung nicht nachteilig beeinflußt, dadurch gekennzeichnet* daß man ein 1,2-Diarnino-4(5)-R -öubstituiertes-benzal mit einem 1,3-Bis-(alkaxycarbonyl)-S-alkylisothioharnstoff zur Bildung der Verbindung der Formel (l) umsetzt und wahlweise den N Wasserstoff auf der Verbindung υοη Formel (l) mit einem Substituenten ersetzt, der die anthelmintischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Verbindung nicht nachteilig beeinflußt.

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■2,- Vecfahren nach Anspruch .1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5(6)-p-Acetoxyphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-Methylthiophenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-MethyXsulfinylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)-Naphth-2^l-yloxy-2-carboinethoxyaminobenzimidazol oder. 5(6)-Naphth-2' ->ylthio-2-carbomethoxyaminobenziaiidazol herstellt. .

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Sv- Verbindungen der Formel

COOR

in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff-

1 5 5 5

atomen steht, R für -SR oder -PR steht und R föf eine—^:' Naphthylgruppe oder Naphthyl- oder Phenylgruppe steht, die durch einen ader mehrere Substituenten aus der Gruppe von Nitro, Cyano, Thiocyanate, Isothiocyanate, Alkylthio, Alkyisuifinyl, Alkylsulfonyl, Acyl ode? Acylamino (wobei de? Aoylrest 1-6 Kohlenstoffatom hat), -SO₉NR-R oder -N(R⁵)SQ₉R^ Resten,Bubstituiert" sind,

3 4
wobei R und R unabhängig voneinander für eine niedrige Alkyl-

gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen und die R¹ Substitution in

steht;
und de?en pharmazeutisch annehmbare

4_S~ Veraindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet» daß R ⁵ st

SR

1 % ^ Veybindungen naeh Anspruch ?._t dadurch gekennzeichnet, daß R

föi? "QR^ steht·, · ««*·''"■

nach Anspruch 3* äaduseh gekanntβichnet_f daQ R

Phenyl steht« . _% <

.5 naoh Ansptueh 5? dadurch gskennieiehnet» daß R

■'8m- Verbindungen nach Anspruch ^, nämlich 5(6)-p-Methylthiophenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimida2ol 5(.6)-p-Methylsulfinylphenoxy-2-carbomethoxyaniinobefizimidazol SCöJ-p-Methylsulfonylphenoxy-^-carbomethoxyatninobenzimidazoi ■ 5(6)-p-Acetylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol ^(oy-p-Cyanphenoxy-Z-carbomethoxyaminobenziinidazol SCöJ-p-Nitrophenoxy-Z-carbomethoxyaminobenzimidazol SiöJ-p-Thiocyanataphenoxy-^-carboroethaxyaminobenzimidazol SCöJ-'p-Isothiocyanatophenoxy-Z-carboinethoxyaminobenzimidazol 5(6)~p-Ac8tamidophenoxy-2-carbömsthoxyaminobenzim-idazol 5(6)-p-AminQSulfonylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)"p-HethylsulfonyXa.minophenQxy~2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)'-Naphth-2^l-j3oxy-2'-carbqmethoxyaminQbenzimidazol 5(6)-p>-|\iitrophenylthio-2"Carbomethoxyarninobenzimidazol , 5(6)^p-CyanphenyXthio-2-carbomethoxyaminobenzimidazol 5(6)«-p*-ThiocyanatophenyXthiQ"2-Qarbomethoxyaniinobenzimidazol 5(6)-p-IspthiqcyanatQphenylthip-'2-carboinethoxyaminobenziniidazol 5(6)-p-^■iethylthiophenylthio-2"-caΓbomethoχyamiπobenzifnidazol 5(6)"P-HethyXsulfinylphenyithio-2-'CarbomethoxyafTiinobenzimidazDl |i(g)„p^fvi_ethylsuXfor»yXphenylthio-2-carbomethoxyaiiiinobenzimidazQl §(6)-P"Acetylphenylthip~2-carbQmethoxyaminobenziraidazoX §(6)-p-AQetamidophenyXthiQ-"2-carbQmethoxyaminobenzimidazol 5(6)-p-Aroin-ö9UlfonylphenyXthlo-2rcarbamethoxyaminobenzimidazol 5(6)"P-'MethyXsuXfanyXaminophenQxy-2-carbo(nethQxya[ninäbenzimidazol

i(6}'NaphthyX-'2^I-ylthio-2-carboniethoxyaminobenzimidazoi.

40 9829/1QSO

^; - 27 -

⁵9«- Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 5(6)-p-Acetylphenoxy-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.

ΊΟ,- Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 5(6}-p-Hethylsulfinylp.henoxy-2-cafbomethoxyaminobenzimidazol.

Ϊ1»- Verbindungen nach Anspruch.3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wasserstoff in der 1-Stellung durch einen Substituenten ersetzt ist, der die anthelmintischen und/oder antifungalen Eigenschaften der Verbindungen nicht nachteilig beeinflußt.

12. Präparat zur Bekämpfung von Helminthen bei Mensch und Tier, bestehend aus oder enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Träger bzui. ein Streckmittel und eine antheltnintisch uiirksame Menge einer Verbindung der Formel:

,3

in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstcff-

15 5 5

.atomen steht,' R für -SR oder -OR steht und R für eine Naphv thylgruppe oder fJaphthyl- oder Phenylgruppe steht, die durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe von Nitro, Cyano, ■

9-8 2 9·/10S0

^363348

i Isithiöcyätistö* Alkylfeftiöj ÄikylSüifiriyii Älkyl-Acsyl öd§f Äcyiämiriö (lüöbei der Äcylfest i^-ö Köhlenätoffatöfiie hat) j ^SdgMR"f? od§i? *N(R )SÖ«R ftestöri sü'b'sfcifcüieft sind, ü/öbei H urid R unabhängig Vönöinäfider für eins niödrige Älkyigruppä mit 1-ä Köfiiöristöffätämgn ötöhen* Und die R Substitution in der S(6)^Stelluhg

oder eines pharmazeutisch annehmbäieh Salzes derselbens

13.»- Verbindung nach Artspruch Ij dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 (6)-l\!aphth-2' -yi^thiö-2-carbomethö><yaminöbehzimidazQl ist,

14.- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet j daß · sie 5(6)-p-nethyithiophenöXy—^2-carbömethöxyarnihübenzimidazoi ist.

15.- Präparat nach Anspruch 12 * dadurch gekennzeichnet _t daß es mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 4 bis 11, 13 oder 14 enthält.

Der ßa'tentänufäiti