DE2428640A1

DE2428640A1 - Anthelmintische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2428640A1
Application number: DE2428640A
Authority: DE
Inventors: Colin C Beard
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1973-06-19
Filing date: 1974-06-14
Publication date: 1975-01-16
Also published as: FR2234000A1; SE7407829L; US3901901A; AU7018074A; JPS5035313A; ES427434A1; CA1020562A; GB1462713A; NL7407790A; FR2234000B1

Description

PATENTANWÄLTE

DIpL-In₉₁RWiRTH-Dr₁Y-SCHMIED-KOWARZIK D!pl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

2B1134 6 FRANKFURTAM MAIN

TELEFON (061»

267014 GR. ESCHENHEIMER STRASSF 38

SK/SK ■-"..■ * PA-611

Syntex (U.S.A.) Inc. 3401 Hillview Avenue Palo Alto, Ca. 94304 /USA

Anthelmirftische Verbindungen und V/erfahren zu

ihrer Herstellung

Die vorliegende trfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen, insbesondere auf neue anthelmintisch aktive Benzimidazol-2-carbamatderivate, in welcher, der .Benzolring in der 5(o)-Stellung substituiert ist.

Anthelmintisch aktive B8nzimidazol-2-carbamatderivate, dia in de: 5(6)~Stellung unsubstituiert oder mit anderen Substituenten als denen der vorliegenden Anmeldung substituiert sind, sind bereits bekannt (vgl. z.B. die US-Patentschriften 3 480 642, 3 573 321, 3 574 845, 3 578 676 und 3 595 870). Verwandte fungizide Verbindungen sind auch aus den US-Patentschriften 2 933 504 und 3 010 968 bekannt.

Die erfindungsgemäßen neuen, im Benzolr'ing substituierten Benzimidazol-2-carbamatderivate können durch die folgende Formel dargestellt werden;

_T3

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in u/elcher R für eine niedrige Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht; und R einen kondensierten, bicyclischen heterocyclischen Ring - mit 5-6 Atomen in jedem Ring bedeutet, wobei die Ringe 2 gemeinsame Atome haben, von denen eines.ein Stickstoffatom und das. andere ein Kohlenstoffatomen ist und ujobei das Kohlenstoffatomen kovalent an- das Stickstoffatom, ein Heteroschwefelatom in jedem Ring und das Schwefelatom zwischen dem heterocyclischen Ring und dem Benzimidazolkern gebunden ist« Der R S Substituent steht in der 5(6)-3tellung.

Das Wasserstoffatom auf dem Stickstoffatom in der 1-Stellung kann mit Substituenten ersetzt sein, die die anthelmintischen und/oder· äntifungalen Eigenschaften der Grundverbindung nicht, nachteilig beeinflussen, einschließlich Acyl-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, alkylsubstituierten Carbarnoylsubstituaten usuj.

Die in der vorliegenden Anmeldung verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzweigtkettige Alkylgruppen mit insgesamt 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl. Die Bezeichnung

''kondensierter, bicyclischer hetsrocyclischer Ring" bezieht sichr auf unsubstituierte und substituierte heterocyclische Ring-e mit 5-6 Atomen in jedem Ring, u/obei die Ringe 2 gemeinsame Atome haben, von denen eines ein Stickstoffatom und das andere ein Kohlenstoffatomen ist, u/obei das Kohlenstoffatom kovalent an das Stickstoffatom, ein Heteroschu/efelatom in jedem Ring und das Schwefelatom zwischen dem heterocyclischen Ring und dem Benzimidazolkern gebunden ist; die Bezeichnung umfaßt gesättigte und

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-S-

ungesättigte heterocyclische Ringe. Kondensierte, bicyclische heterocyclische Ringe, ausgedrück in der Radikalform, umfassen z.B. 2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo^2,3-b7thiazol-7a-yl; 2,3-Dihydrothiazolo/2,3-b7t(iiazol-7a-yl; Thiazolo/2, 3-b7 thiazol-7a-yl; 2,3,5,6-Tetrc'hydrothiazolo_//2,3-b7-(i, 3)-thiazin-8a-yl; 2,3,6,7-Tetrahydro-(1 , 3)-thiazino/2,3-b7-(i ,3)-thiazin-9a-yl usuj. Der genannte, kondensierte, bicyclische heterocyclische Ring kann mit einer oder mehreren Alkylgruppen, wie Methyl; Arylgruppen, luie Phenyl; Alkoxygruppen, ujie Methoxy, oder Hydroxygruppen substituiert sein. Die hier verwendete Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich auf eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, ujie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw. Die Bezeichnung "Alkoxy'⁴ bezieht sich auf die Gruppe der Formel RO-, in u/elcher R für eine niedrige Alkylgruppe obiger Definition steht und umfaßt z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, tert.-Butoxy usw. Dir¹ Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf 3od-, Brom-, Chlor- und Fluorreste. Die Bezeichnung "Acyl" bezieht sich auf won Carbonsäuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen hergeleitete Acyl^ gruppen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Ualeryl, Isoualeryl, Hexanoyl usw.

Somit umfasSen die erfindungsgemäßen Verbindungen solche mit der Formel:

.χ

in ujelcher R die obige Bedeutung hat und X und Y unabhängig für -C-C-, -C=C-, -C-C-C-, -C-C=C-C- oder -C=C-C- oder deren substituierte Deriuats gsmäß den obigen Ausführungen stshen.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren mit pharmazeutisch annehmbaren anonganischen oder organischen Säuren gebildeten, nicht-toxischen Salze besitzen bei Säugetieren Aktivität gegen Parasiten einschließlich iafer und unreifer parasitischer Formen. Die Verbindungen zeigen, wie festgestellt tuurde, insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegen Bandujurminfektionen im Verdauungstrakt von Nutztieren, gekuppelt mit einer niedrigen systemischen Toxizität gegen das Gasttier. Solche Infektionen können Bandwurmparasitenials Ursache haben, wie z.B. Hymenolepis nana, Dipylidium canium, Taenia saginata, Multiceps serialis usuj.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als antifungals Mittel, insbesondere aus systemische Fungizide zur Bekämpfung von Pilzerkrankugen bei Nutzpflanzen verwendbar.

Wo die Verbindung einen basischen Teil hat, bezieht sich die hier verwendete Bezeichnung "nicht-toxische Salze" auf solche pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die die antifungalen oder anthelmintischen Eigenschaften der Grundverbindung nicht n-achteilig beeinflussen, d.h. auf die in der Technik üblicherweise verwendeten Salze. Solche nicht-toxiechen Salze umfassen z.B. Salze anorganischer Säuren, wie Schwefel-, Sulfon-, Sulfamin-, Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure usw., und Salze organischer Säuren, wie z.B. von Essig-, Zitronen-, Milch-, Pälmitin-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Benzoesäure usw.

Die zu verabreichende Menge der Verbindung hängt von der tatsächlich verwendeten Verbindung und vom Gewicht des zu behandelnden Tieres ab. Gewöhnlich liegt jedoch die tägliche Dosis zwischen etwa 5-100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres. Der

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aktive Bestandteil wird dem Tier durch Beimischen zum Futter oder durch Formulierung mit einem nicht-toxischen Träger zur Bildung anthelmintischer Präparate verabreicht. Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den aktiven Bestandteil, z.B. eine GeIatinekapsel, sein, oder er kann ein Streckmittel der normalerweise in Arzneimitteln dieser Art verwendeten Form, wie Maisstärke, Terra alba, Lactose, Sucrose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar, Pectin usw., sein. Geeignie flüssige Träger sind Erdnußöl. Sesamöl und Wasser.

In Fällen, u/o das Medikament nicht mit dem Futter gemischt wird, kann eine Vielzahl verschiedener pharmazeutischer Formen angewendet werden. Bei Verwendung eines festen Träger kann die Verbindung z.B. in Tabletten- oder Kapselform verabreicht werden. Bei Verwendung eines flüssigen Träger kann das Arzneimittel in Form einer weichen Gelatinekapsel oder als flüssige Suspension vorliegen.

Die erfindungsgemäßen 5(6)-substituierten Verbindungen können von Benzolausgangsverbindungen mit Nitro- und Amino- oder Acylaminosbbstituenten (z.B. Acetamido) in benachbarten Stellungen auf dem Benzolkern (z.B. in der 1- und 2-Stellung) und einem ersetzbaren Teil, z.B. einem Chlorsubstituenten in der 4- oder 5-Stellung des Benzolkernes (d.h. an der 5(6)-Stellung der herzustellenden Benzimidazolverbindung) hergestellt werden. Dieses Benzolausgangsmaterial wird mit einem heterocyclischen Mercaptan zur Bildung

thio-

des entsprechenden 4- oder 5—— kondensierten, bicyclischen/heterocyclischen Benzolderivates umgesetzt. Falls möglich, wird die Acylaminogruppe in eine Aminogruppe umgewandelt. Die Nitrogruppe wird zur Aminogruppe reduziert und liefert ein Benzolderivat mit

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Aminogruppen in der 1- und 2-Stellung. Dann uiird die 1,2-Diaminoverbindung mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioharn;- stoff zur entsprechenden erfindungsgemäßen* 5(6)^:—kondensierten, bicyclischen heterocyclischen Thiobenzimidazo1-2-carbamateerbindung umgesetzt.

Die erfindungsgemäQen kondensierten, bicyclischen heterocyclischen Thioverbindungen können auch hergestellt werden, indem man ein geeignetes Ausgangsmaterial mit einer Thiocyanatogruppe in der 4- oder 5-5tellung mit Natriumborhydrid zur Bildung des entsprechenden Mercaptids umsetzt> dieses mit einem entsprechenden ankondensierten_f bicyclischen heterocyclischen Halogenidsalz umsetzt,' die erhaltene Verbindung in die entsprechende, kondensierte, bicyclische heterocyclische 1,2-Diamino-5(6)-thiobenzälverbindung umwandelt und letztere mit einem 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioharnstoff zum entsprechenden 5(6)—;—kondensierten, bicyclischen heterocyclischen Benzimidazol-2-carbamatderiv/at umsetzt.

·.
Ein geeignetes Ausgangsmaterial ist 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol, das gemäß J.Chem.Soc, 1364 (1928) hergestellt werden kann. Andere geeignete Ausgangsmaterialien umfassen z.B. 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol, 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol und 2-Acβtaπlido-4-chloΓ-1-nitrobenzαl.

Die Umu/andlung der Thiocyanatogruppe des 1-Acetamido-2~nitro-4-thiocyanatobenzol-(oder 1-/Vnino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol)-ausgangsmaterials in einen heterocyclischen Thiosubstituenten kann durch Behandlung eines der oben genannten 4-ThiocyanatobenzQl-

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ausgangsmaterialien bei Zimmertemperatur- mit Natriumborhydrid in Dirnethylformamid für etwa 0,25-2 Stunden und anschließende Behandlung mit einem kondensierten, bicyclischen heterocyclischen Halogenidsalz, wie 2,3,5,ö-Tetrahydrothiazolo/^,3-b7thiazoliumchlorid usw., in Dimethylformamid, Uimethylacetamid, Chinolin, Pyridin oder einem alkoholischen Medium, wie Methanol oder Äthanol erfolgen. Die letztgenannte "Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 10-150⁰C., gewöhnlich möglichst bei Zimmertemperatur, für etuia 0,5-12 Stunden unter Verwendung eines überschüssigen Halogenidreaktionsteilnehmers. Die Reaktion wird vorzugsweise in Dimethylformamid durchgeführt. Das Mercaptidzwischenprodukt kann auch mit anderen Basen anstelle von Natriumborhydrid gebildet werden.

Die Umwandlung einer Acylaminogruppe, z.B. einer Acetamidogruppe, in eine Aminogruppe kann durch Behandlung der acylaminogruppenhaltigen Verbindung mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in wässrigem Methanol bei etwa 20-100⁰C. für etwa 0,25-24 Stunden erfol- ■ gen.

Die Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe kann durch Behandlung einer nitrogruppenhaltiven Verbindung mit Eisen und einem Ferrosalz, wie Ferrosulfat oder Ferrochlorid, oder Zinkpulver in wässrigem Methanol oder Essigsäure bei Rückfluß unter neutralen Bedingungen für etwa 1-20 Stunden erfolgen. Zu/eckmäßig wird das Metallpulver nicht auf einmal, sondern in deutlichen Absätzen zugefügt.

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-B-

Die Diaminoverbindungen, die aus der Reduktion der Nitrogruppe der Ausgangsverbindung in eine Aminogruppe und, falls notwendig, aus der Umwandlung der Acylaminogruppe in eine Aminogruppe erhalten wurden, werden durch Umsetzung der Diaminoverbindung mit einerr 1,3-Bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioharnstoff, wie 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff oder 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methy!isothioharnstoff, in einem wässrigen alkoholischen Medium, luie wässrigem Methanol oder wässrigem Äthanol, bei etwa Zimmertemperatur bis zur Rückflußtempsratur des Reaktionsmediums für etwa 0,5-6 Stunden umgewandelt. Das Reaktionsmedium . wird zu/eckmäßig z.B. mit einer ausreichenden Menge (z.3. 1-2 Mol) Essigsäure, auf einen pH-Wert von etwa 4-6 angesäuert. Es werden etwa 1-2 Mol, gewöhnlich etwa 1,1 Mol, Isothioharnstoffreaktionsteilnehmer pro Mol Diaminoverbindung verwendet.

Bei Verwendung von 2-Arnino-4-chlor-1-nitrobenzol oder 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol als Ausgangsmaterial kann dieses durch Reaktion mit einem entsprechenden heterocyclischen Mercaptan, wie 4,5-Dihydro-2-mercaptothiazol usw., in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Äthanol oder Methanol, in Anwesenheit einer geeigneten anorganischen Base, wie Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, in die entsprechende heterocyclische Thioverbindung umgewandelt werden. Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich bsi einer Temperatur von etwa 20-150⁰C. (d.h. bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelmaterials) für etwa 0,5-6 Stunden unter Verwendung von überschüssigem (2-3 Mol) Mercaptanreaktionsteilnehmer. Wird 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol als Ausgangsmaterial verwendet, dann kann die Acetamidogruppe wie oben

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in Bine Ajtiinogruppe umgewandelt werden. In jedem Fall wird die Nitrogruppe in eine Aminogruppe reduziert. Die erhaltene 1,2-Diaminouerbindung u/ird wie oben zur Bildung der entsprechenden

5(6) kondensierten, bicyclischen heterocyclischen Thiobenzimi-'

dazol-2-earbamatverbind.ung der vorliegenden Erfindung behandelt.

In jeder der oben und im'folgenden beschriebenen Verfahrensstufen u/erden, falls nicht anders angegeben, die entsprechenden Zwischenprodukte vorzugsweise von der Reaktionsmischung abgetrennt und vor ihrer - Verwendung als Ausgangsmaterialien in der nächsten Stufe des Verfahrens gereinigt. Diese Trennung und Reinigung kann nach jedem geeigneten Verfahren durchgeführt u/erden. Typische Abtrennungsverfahren umfassen z.B. die Filtration, Extraktion, Verdampfung, und typische Reinigungsverfahren sind Kristallisation und Dünnschicht- und Kolonhenchromatographie. Dsr Fachmann kann durch Routineversuche die optimalen Abtrennungs- und Isolierungsverfahren für jede Stufe feststellen.

Besondere, unter die vorliegende Erfindung fallende Verbindungen können durch Wahl des entsprechenden Ausgangsmaterial sowie Wahl der besonderen Reaktionsstufe oder -stufen gemäß der obigen Beschreibung hergestellt werden, wodurch man die gewürs chte Verbindung erhält. Die besondere(n) Reaktionsstufe oder -stufen können in unterschiedlicher Reihenfolge als oben durchgeführt u/erden, da in bestimmten Fällen die besondere Folge der Stufen nicht entscheidend ist. So kann z.B. die Acatamidogruppe eines 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzols vor der Reaktion dieser Verbindung mit einem heterocyclischen Halogenidsalz in sine · Aminogruppe umgewandelt werden; oder das Ausgangsmaterial kann

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mit detn heterocyclischen Halogenisalz umgesetzt und die Acetamidogruppe dann in die entsprechende Aminogruppe umgewandelt iuerden. Aufgrund der vorliegenden Beschreibung ist die Herstellung besonderer Verbindungen, einschließlich solcher, die unter die vorliegende Erfindung fallen, jedoch nicht einzeln beschrieben werden, sowie die verschiedenen Folgen der zur Herstellung dieser Verbindungen anwendbaren Reaktionsstufen für den Fachmann offensichtlich.

Erfindungsgemäße Verbindungen der obigen Strukturformel sind z.B.:

5(6)-(2_f3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3-b7thiazol-7a-ylthio)-2-carbomBthoxyaminobenzimidazol

5(6)-(2,3-Dihydrothiazclo/2,3-b7~thiazol-7a~ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzinidazol

5(6)-(Thiazolo^2,3-b7thiazol-7a-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol

5(6)-(2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3^7-(i,3-)-thiazin-8a-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol

5(6)-(5,6-Dihydrothiazolo/2,3-b7-(i,3)-thiazin-8a-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol

5(6)-(2,3,6,7-Tetrahydro-(i ,3)-thiazino/2, 3-b_7-(i ,3)-thiazin-9a-ylthio)-2-carbomethoxyafninoberi2imidazol 5(6)-(2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2»--b7-thiazol-7a-ylthio)-2-carboäthoxyaminobenziinidazol

5(6)-(2,3-Dihydrothiazolo/2,3-b7-thiazol-7a-ylthio)-2-carboäthoxyaminobenzimidazol

5(6)-(Thiazolo/2,3-7thiazol~7a-ylthio)-2-carboäthoxyaminobenzimidazol

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5(6)-(2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3^b7-(i,3)-thiazin-8a-ylthio) 2-carboäthoxyaminobenzimidazol

5(6)-(5,6-Dihydrothiazolo/2,3-b7-(i^3)-thiazin-8a-ylthio)-2-

caTboäthoxyaminobenzimidazol

5(6)-(2,3,6,7-Tetrahydro-(i ,3)-thiaziro/2,3-b7-(1,3-)-thiazin-9a-ylthio)-2-carboäthoxyaminobenzimidazo1

carbopropoxyaminobenzimidazol

5(6)-(2,3-Dlhydrothiazolo/2-_?3-b7-tbiazDl-7a-ylthio)-2-carbo-_i propoxyaminQbenzimidazol -■...'

!?(u)~(Thiazolo/2,3-b7-thiazol-7a-ylthio)-2-carbopropoxyaminobenzirnidazol .·..-- -.-_-.- " . . . 5(6)-(2,3,5,6-Te'trahydrothiaz.olü/2,3-b7-(i, 3)-thiazin-8a-y.lthio)-2-carbopropoxyaminQbenzifnidazpl .. ' 5(6)-(5,6-Dihydrothiazolo/2,3-b7-(i,3-)-thiazin-8a-ylthio)-2-carbopropoxyaminobenzimidäzol ·

5(6)-(2,3,6,7-TBtrahydro-(i^3)-thiazinQ/2,3-b7~(1,3)-thiazin-9a-ylthio)-2~car.bopropoxyaminobenz.imidazol 5(6)-(2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3-b7-thiazol-7a-ylthio)-2-carbobutoxyaminobenzimidazol

5(6)-(2,3-Dihydrothiazolo/2,3-b7thiazol-7a-ylthio)-2-carbobutoxyaminDbenzimidazol-' ·

5(6)-(Thiazolo/2,3-b7thiazol-7a-ylthio)-2carbobutoxyaminobenzimidazol .

5(6)-(2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3-b7-(i,3)-thiazin-8a-ylthio)· 2-carbobutoxyaminobBnzirnidazpl

5(6)-(5,6-Dihyrirothiazolp/2,3-b7-(i,3)-thiazin-8;a-ylthio)-2-carbobutoxyaminobenzimidaztil und

OFiIOlNAL INSPECTED 409883/1408

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5(6)-(2,3,6,7-Tetrahydro-(i,3)-thiazino/2,3-b7-(i ,3)-thiazin-9a-y It hi ο)-2-carbobutoxyaminobenzirnidazol.

Von den obigen Verbindungen wird zur Zeit 5(6)-(2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3-b7tlfidazol-7a-ylth ic- )-2-carbomethoxyaminobenzimidazol bevorzugt, da es eine wesentliche und ganz spezifische Aktivität gegen Hymenolepis nana bei äußerst niedrigen Konzentrationen zeigt. Die Verbindung ist somit ein besonders zur Behandlung von Bandwurminfektionen in Verdauungstrakt von IMutztieren geeignetes anthelmintisches Mittel.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Versuch 1

175 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 1 1 Wasser wurden auf 0°C« abgekühlt, dann wurden 162,5 g Methylchlorformiat und anschließend eine Lösung aus 250 g Kaliumhydroxid in 750 ecm Wasser bei 0-5⁰C. zugefügt. Das Rohprodukt wurde in Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert· So erhielt man 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylthiothioharnstoff.

In ähnlicher Weise wurde durch Verwendung von Äthylchlorformiat, Propylchlorformiat und Butylchlorformiat anstelle des Methylchlorformiates der 1r^-Bis-CäthoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff, 1,3-Bis-(propoxycarbonyl)-S-methy!isothioharnstoff bzw. 1,S-Bis-CbutoxycarbonylJ-S-methylisothioharnstoff hergestellt.

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Uecsuch 2

Eine Mischung aus 12g Thiazolidin-2-thion und 16 g 1-Brom-3-chlorpropan in 100 ecm Acetonitril wurde 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 2,3,5,6-T8trahydrothiazolo/2,3-hJ-(1,3)-thiaziniumbromid.
Versuch 3

Eine'Mischung aus 66,5 g Tetrahydro-1,3-thiazin-2-thion und 83 g 1-Brom-3~chlorpropan in 200 ecm Äthanol wurde 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Losungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther und dann mit Aceton verrieben. Das" Produkt wurde abs Äthanol umkristallisiert und lieferte 2,3,6,7-Tetrahydro-(1 , 3)-thiazino-/2,3-b7-(i_} 3)-thiaziniumbromid« Versuch 4

Gemäß dem Verfahren in Tetrahedron Letters No. 22, Seite 1723-25 (1965) wurde unter Verwendung von Chlor&cetaldehyd-oder Bromacetaldehydacetal anstelle des Halogenacetons bzw. Phenacylhalogenids Thiazolo/2,3-b7thiazoliumchlorid bzw. Thiazolo/2,3-b/~ thiazoliumbromid hergestellt.
Versuch 5 und_6

2-Mercaptothiazol wurde mit i-Brom-2-chloräthan oder 1-Brom-3-chlorprop.an.zur Bildung von 2,3-Dihydrothiazolo/2,3-b7-thiazoliumhalogenid bzw. 5,6-Dihydrothiazolo/2,3—b7-(1,3)-thiaziniumhalogenid umgesetzt. Diese Verbindungen können auch nach dem oben genannten Verfahren in Tetrahedron Letters (s. Versuch 4) unter Verwendung von Chloracetaldehyd-oder Bromacetaldehydacetal und dem erforderlichen heterocyclischen Ausgangsmaterial hergestellt werden.

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Beispiel

Eine Mischung aus 121 g 2-Aminα-4-chlor-1-nitΓobenzQl, 208 g Thiazolidin-2-thion, 242 g Kaliumcarbonat und 1 1 Dimethylformamid wurde 8 Stunden bei 90-100 C. gerührt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das unlösliche Material ujurd8 mit Wasser und ein Methanol gewaschen, dann mit siedendem Chloroform behandelt, abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Durch erneute Behandlung mit siedendem Chloroform und eine .ähnliche Behandlung mit siedendem Methanol erhielt man 2-Amino-4-( 2,3,5,6-tetrahydrothiazolo^2,3-b/-thiazol~7a-yl)-1~nitrobenzol. Gegebenenfalls kann eine Umkristallisation aus Essigsäure durchgeführt uierden.

60 g 2-Amino-4-(2,3,5,6-tetrahydrothiazolo/2,3-b7thiazol-7a-yl)-1-nitrobenzol wurden in 3 1 Methanol suspendiert. 60 g Eisenpulver und eine Lösung aus 30 g Ferrosulfat in 600 ecm Wasser wurden zugefügt. Die Mischung ujurde etwa 15 Stunden unter mildem Rückfluß gerührt; während dieser Zeit wurden drei weitere Anteile uon je 60 g Eisen zugefügt, worauf praktisch kein Ausgangsmaterial zurückblieb. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der .Rückstand wurde in einer warmen Mischung aus 1 1 Äthanol und 1 1 Wasser gelöst und erneut filtriert. Es wurden 40 g 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff und 15 ecm Essigsäure zugefügt, die Mischung wurde 4 Stunden mild zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit wässrigem Äthanol und dann mit Methanol gewaschen. So erhielt man 5(ö)-(2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3-b7thiazol-7a-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol. Gegebenenfalls kann eine Umkristallisation aus wässriger Essigsäure durchgeführt werden.

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In ähnlicher Weise iuurden durch Verwendung von 1,3-Bis-(äthoxycarbonyl)-S-methy!isothioharnstoff, 1,3-Bis-(propoxyαarbonyl)-S-methylisothiohaΓnstof f und 1, 3-Bis-(butoxycaΓbonyl)-Ξ--methylisothiohaΓnstof f anstelle des 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstof*es die entsprechenden 5(6)-(2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/l,3-b7thiazol-7a-ylthio7-2-carbalkoxyaminobenzimidazolverbindungen hergestellt, in welchen R für Äthyl, Propyl bzw. Butyl steht.

Beispiel 2

Eine Lösung aus 2,37 g 1-AcBtamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 15 ecm Dimethylformamid "wurde unter Stickstoff mit 0,38 g Natriumborhydrid bei 20-3D⁰C. behandelt. Nach einer Stunde wurden 5 ecm Aceton und nach einer weiteren Stunde 6 g 2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2, S-by-thiazoliurnchlorid (vgl. Bull. Chem. 3oc. 3apan 36(6), 730-4 (1963); Chem.Abstr. 5£» 7509(b)) zugefügt. Die Mischung wurde (unter Stickstoff) über Nacht bei 20-30⁰C. gerührt und dann mit Wasser behandelt. Das Rohprodukt u/urde abfiltriert und durch Umkristallisation aus Methanol-Chloroform "■mit Tierkohlebehandlung gereinigt; so erhielt man 1-Acetamido-2-nitro-4-(2,3,5,ö-tetrahydrothiazol-/^,3-b7thiazol-7a-ylthio)-benzol.

0,55 g des obigen Produktes wurden mit einer Mischung aus 2 ecm 5N-wässrigem Natriumhydroxid und 20 ecm Methanol auf einem Wasserdampfbad 15-20 Minuten behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und filtriert und lieferte 1-Amino-2-nitro-4-(2,3,5,6-tetrahydrothiazolo/5, 3-b7thiazol-7a-yIthio)'-benzol. Dieses wurde mit 0,6 g Eisenpulver und 0,3 g Ferrosulfat in 25 ecm Wasser und 100 ecm Methanol behandelt. Die Mischung

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wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei weitere 0,6 g Eisenpulver zugefügt wurden, filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 10 ecm Äthanol und 10 ecm Wasser gelöst, von Spuren von Eisenrückständen abfiltriert und mit 0,32 g 1^-Bis-methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff und 0,1 ecm Essigsäure unter Rückfluß 3 Stunden behandelt; so erhielt man 5(6)-(2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3-b/-thiazol-7a-ylthio)-2-carbomethoxyarninobenzimidazol, das ab filtriert wurde.

Unter l/erwendung der im letzten Absatz von Beispiel 1 genannten Reaktionsteilnehmer im Verfahren dieses Beispiels erhielt man die entsprechenden 5(6)-(2,3,5,6-TatrahydrothiazolD/2,3~b7thiazol-7aylthio)-2~carboalkoxyaminobenzimidazolverbindüngen, in welchem R für Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

Beispiel 3

Gemäß Beispiel 2 wurden unter l/erwendung von 2,3-Dihydrothiazalo-/2,3-b7thiazoliumbromid anstelle des 2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo- ^2,3-b7thiazoliumchlorid die entsprechenden 5(6)-(2,3-Dihydrothiazolo/2,3-b/thiazol-7a-ylthio)-2-carbalkoxyaminobenzimidazolverbindungen hergestellt, in welchen R für Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 2 wurden unter Verwendung von Thiazolo/2,3-b7thiazoliumchlorid anstelle des 2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3-b7_ thiazoliumchlorids die entsprechenden 5(6)-(Thiazolo/2,3-b7thiazot7a-ylthio)-2-carbalkoxyaminobenzimidazoIverbindungen hergestellt, in welchen R für Methyl, Mthyl, Propyl oder Butyl steht.

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B eispiel 5

Gemäß Beispiel 2 wurden unter Verwendung von 2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2, 3-|j/-(i ,3)-thiaziniumbromid anstelle des 2,3,5,6-TetrahydrothiazolOy/2,^-b/thiazoliumchlorids die entsprechenden 5(6)- ~ (2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3-b/-(i,3)-thiazinium-8a-ylthio)-2-carbalkoxyaminobenzimidazolverbindungen hergestellt, in welchen R für"Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

B e i s ρ i e 1 6_

Gemäß Beispiel 2 wurden unter Verwendung von 2,3,6,7-Tetrahydro-(1,3)-thiazino/2,3-b/-(i,3)-thiaziniumbromid anstelle des 2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2, 3-b,7.thiazoliumchlorids die entsprechenden 5(6)-(2,3,6,7-Tetrahydro-(i,3)-thiazino/2,3-b7-(i,3)-thiazin-9aylthio)-2-carbalkoxyaminobenzimidazolverbindungsn hergestellt, in welchen R für Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

B e is ρ i e 1 7

Gemäß Beispiel 2 wurden unter Verwendung von 5(6)-Dihydrothiazolo/2,3-b_7-(i ,3)-thiaziumbromid anstelle des 2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3-b7thiazoliumchlorids die entsprechenden 5(6)-'■(5,&-Dihydrothiazolo/2,3-b/-(i ,3)-thiazin-8a-ylthio)-2-carbalkoxyaminobenzimidazolverbindungen hergestellt, in welchen R für Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl steht.

In bestimmten obigen Beispielen wurden spezifische Reaktionsfolgen im allgemeinen Sinn zur Herstellung anderer ähnlicher und verwandter Verbindungen ausgedehnt. Selbstverständlich kann es mit Bezug auf jede durch die Ausdehnung einer besonderen Reaktionsfolge hergestellte Verbindung notwendig oder wünschenswert werden, andere Lösungsmittel, Reaktionsmedien, Umkristallisationsmedien, Reaktionszeiten oder Temperaturen usw. als angegeben zu

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- 18 verwenden. Außerdem hängt die besondere Reaktionsfolge oder -u/eise zur Herstellung besonderer Verbindungen u.a. von der l/erfügbarkeit der notwendigen Ausgangsmaterialien oder der Leichtigkeit deren Herstellung und ihrer Reaktionsfähigkeit ab. Diese Änderungen' liegen im Wissen eines Fachmannes und gehen aus der Betrachtung der besonderen verwendeten Reaktionsteilnehmer und/oder der besonderen herzustellenden Verbindung klar hervor.

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Claims

— ^y —

Patentansprüche

4/- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

in welcher R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff-

atomen steht; R einen kondensierten, bicyclischen heterocyclischen Ringteil mit 5 oder 6 Atomen in jedem Ring bedeutet, wobei die Ringe 2 gemeinsame Atomen haben, von denen eines ein Stickstoffatom und das andere ein Kohlenstoffatomen ist, wobei das Kohlenstoffatom kovalent an das Stickstoffatom, ein Heteroschu/efelatom in jedem Ring und das Schwefelatom zwischen dem heterocyclisehen Ringteil und dem Benzimidazolker.n gebunden ist und dar R S Substituent in der 5(6)-Stellung steht, sowie von Derivaten derselben, in welchen das Wasserstoffatom in der 1-Stellung durch einen Substituenten ersetzt ist, der die anthelmintischen und/oder .antifungalen Eigenschaften dieser Grundverbindung nicht nachteilig beeinflußt, oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) ein 1,2-tiiamino-4(5)-R -S-substituiertes Benzol mit einem

1^-Bis-CalkoxycarbonylJ-S-alkylisothioharnstoff zur Bildung der Verbindung der Formel I umsetzt; und

(2) wahlweise (a) den N -Wasserstoff auf der Verbindung der Formel I durch einen Substituenten ersetzt, der dia anthal-r«mintischen und/oder antifungalen Eigenschaften dieser Verbindung nicht nachteilig beeinflußt und/oder (b) die Verbindung der Formal I mit einem nicht-toxischen Salz behandelt, wenn die Herstellung

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- 20 eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben gewünscht ist.
2.- Verfahren nach Anspruch 1_f dadurch gekennzeichnet, daß 5(6)-(2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3-b_7thiazol-7a-ylthio)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol hergestellt luirri.
3.- Antihelmintikum, enthaltend eins /erbindung gemäß Formel I von Anspruch 1.

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4.- Verbindungen der Forms!:

N — COOR

in welcher R fpr eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht; R einen kondensierten, bicyclischen heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen in jedem Ring bedeutet, -wobei die Ringe 2 gemeinsame Atome haben, von denen eines ein Stickstoffatom und das andere ein Kohlenstoffatomen ist, wobei das Kohlenstoffatom kovalent an das Stickstoffatom, ein Heteroschiuefelaton in jedem Ring und das Schwefelatom zwischen dem heterocyclischen Ring

und dem Benzimidazolkern gebunden ist und wobei der R S-Substituent in der 5(6)~Stellung steht,

und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.
5.- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl steht.
6.- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasserstoffatom auf dem Stickstoffatom in der 1-Stellung durch einen Substituenten ersetzt ist, der die anthelmintischen und/oder antifungalen Eigenschaften der.Verbindung nicht wesentlich beeinträchtigt.
7.- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 4aß mindestens ein Ring des kondensierten, bicyclischen heterocyclischen Ringsystems ungesättigt ist.

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8,- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Ring des kondensierten, bicyclischen heterocyclischen Ringsystems mit einer oder mehreren Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Hydroxyresten substituiert ist.
9.- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der kondensierte, bicyclische heterocyclische Ring aus der Gruppe von 2, 3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2, 3-b_7-thiazol-7a-yl; 2, 3-Dihydrothiazolo£2,3-b7-thiazol~7a-yl;· Thiazolo/2, 3-b_7thiazol-7a-ylj 2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3-tj7-(i, 3)-thiazin-8a-yl und 2,3,6,7-Tetrahydro-(1, 3-)-thiazino/2", 3-b_7~(i ,3)-thiazin-9a-yl ausgewählt ist.
10,- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für 2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2,3>-b7-thiazOl-7a-yl steht.
11,- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für 2,3-Dihydrothiazolo/2~,3-b7thiazol-7a-yl steht.
12.- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Thiazolo/2,3-b_7-thiazol-7a-yl steht.
13.- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Z^^jö-Tetrahydrothiazolo/Y,3-b7-(i ,3)-thiazin-8a-yl steht.
14.- Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für 2,3_f6,7-Tetrahydro-(i,3-)-thiazino/2,3-b7thiazin-9a-yl steht.
15.- Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5(6)-(2,3,5,6-Tetrahydrothiazolo/2', 3-b7-thiazol-7a-ylthio)-2-carbpmethoxyaminobenzimidazol ist.

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16.- Die Verbindungen gemäß Anspruch A in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger.

Dar Patentanwalt:

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