DE2406584C3 - Phenylthioharnstoffderivate - Google Patents

Description

-NH- C-NH-COOR

NH₂

in der R und X die angegebene Bedeutung haben. mit einem C, -^-Alkoxycarbonylisothiocyanat zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

_ _{N H}._

N H — C 0OR

NH-C—NH-COOR

Il s

umsetzt und gegebenenfalls

(6) ein pharmakologisch annehmbares Salz einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 5 herstellt.

5. Arzneimittel, bestehend aus einem pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Streckmittel und einer anthelmintisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind PheylthioharnstofTc der allgemeinen Formel

--NH--C--NH-COOR

ι der R für C_{1 4}-Alkyl steht, X in der 4- oder 5-Stel-Jiig für R¹ O ,

R² S

ΙΟΙ

ί I), I und 2), NCS . 1!,NCO S oder I¹Z(CI!,)/ steht (wobei / und /' Im O
■der S stehen und R' eine C₁ _,-Alk> !gruppe ledeulct s.owie »n einen Wert von I oiler ..! hai). R' liir 'heiiyl, VChlorpheriyi, 4-Metho\\phen\l. Ik-u/vl. -Melhvl-2-hydroxyphenä(lnl. C, „-Alkeini oiier ', „-Alkinyl steht, R² die Tür R¹ angegebene Hedenmiu hai oder flir ( ', ,.-A1 k\ 1 steht, und Y IVir Ii,N

(wobei R die obige Bedeutung hat) steht, und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze, sowie Phenylthioharnstoffe der alleemeinen Formel

<Q; >-NH —C—NH-COOR

in der für R₁ für eine C₁ _₄-Alkylgruppe steht, X in der 4- oder 5-Stellung R¹ —Ο —,

R²-S

[O]_n

(n = 2). NCS-,
,. H₂NC-S-

Ii ο

(wobei R¹ Tür C₃..,,-Alkenyl oder C₃_₆-AIkinyI steht und R² die für R¹ angegebene Bedeutung hat oder eine C₁ _„-Alkylgruppe bedeutet) oder R³Z(CH₂)^₁-Z¹-bedeutet (wobei Z und Z' für —O— oder —S — stehen und R³ eine C₁ ^₂-Alkylgruppe bedeutet und in einen Wert von 1 oder 2 hat). Y Tür H₂N—, O₂N-, Acyl — NH— (die Acylgruppe hat I 6 Kohlenstoffes atome) oder

ROCONH —C-NH—

Il Il

AO steht (wobei R die obige Bedeutung hat) und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze.

Die Alkylgruppen können gerade oder verzweigtkettig sein und umfassen somit primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Pro-

-IS pyl, Isopropyl, η-Butyl. Isobutyl, tert.-Bulyl, n-Amyl oder n-Hexyl.

Die Alkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten die Kohlenstoff-K.ohlenstoff-Doppelbindung nicht auf dem ^-Kohlenstoffatom. Typische Alkenyl-

s" gruppen sind z. B. 2-Propenyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl. Für die Alkinylgruppen gilt bezüglich der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung ebenfalls, da 1.1 diese nicht auf dem .»-Kohlenstoffatom stehen kann. Typische Alkinylgruppen umfassen z. B. 2-Propinyl,

S5 2-Butinyl oder 3-Butinyl. Die Bezeichnung Acylgruppe bezieht sich auf Acylgruppnn. die von Carbonsäure mil I bis 6 Kohlenstoffatomen hergeleitet werden, wie /.. B. Acetyl. Propinyl. Butyryl, Valeryl, Isovalervl oder Hexanoyl.

mc Die neuen erlindungsgeniäüen Verbindungen und die mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Sauren gebildeten, nichltoxischen Sal/e derselben besitzen ein breites Wirkungsspektium gegen Parasiten bei Mensch und Tier einschließlich

I^ der reifen und unreifen paiasiii.scheri !nrüieii. ■»> ;e z.B. der (ien-era lrieliosironglylus, llaemonelnis. Osterlagia. Coopeiia. Nemalodiriis und Slronlvoides. uiii.! insbesondere gegen Nemalospiroides

rlymenolcpis Nana, Syphacia ohvelata und oder.Aspi- ;uluris tetraptera. Die Verbindungen zeigen insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegen verschiedene tielminlische Infektionen des Verdauungstraktes von Nutztieren in Verbindung mit einer niedrigeren systemischen Toxizilät gegenüber dem Gasttier.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als antifungale Mittel, insbesondere als syslcmische Fungizide zur Bekämpfung von Pilzerkrankung.cn auf N-itzpflanzen verwendbar.

Neben den anlhelmintischcn und aniifungalen Eigenschaften können bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen verwendet werden. So kann man z. B. die 4- oder 5-Sulfinylverbindungen herstellen und dann als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der entsprechenden 4- oder 5-Sulfonylverbindungen verwenden.

Wo Y ein basischer Teil ist ,z. B. Y = Amino), bezieht sich die hier verwendete Bezeichnung »nichitoxische Salze« auf die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die die anthelmintischen Eigenschaften der Grundverbindung nicht nachteilig beeinflussen, wie z. B. die in der pharmazeutischen Technik üblicherweise verwendeten Salze. Diese nichttoxischen Salze umfassen z. B. Salze anorganischer Säuren, wie Schwefel-, Sulfon-, SuIfamin-, Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure usw., und Salze organischer Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Milch-, Palmitin-, Wein-, Bernstein-, Malcin- oder Benzoesäure.

Die zu verabreichende Menge der Verbindung hängt von der tatsächlich verwendeten Verbindung und dem Gewicht des zu behandelnden Tieres bzw. Menschen ab. Gewöhnlich liegt jedoch die tägliche Dosis zwischen etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht des behandelten Tieres. Der aktive Bestandteil wird für Verabreichung durch Mischen mit dem Futter oder durch Mischen mit einem nichttoxischen Träger zur Bildung eines anthelmintischen Präparates formuliert.

Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den aktiven Bestandteil, z. B. eine Gclatinekapsel, oder ein für derartige Medikamente üblichen Streckmittel, wie Maisstärke, Terra alba, Lactose, Sucrose, Calciumphosphal, Gelatine, Stearinsäure, Agar, Pectin usw., sein. Geeignete flüssige Träger sind z. B. Erdnußöl, Sesamöl oder Wasser.

In Fällen, wo das Medikament nicht mit dem Futter gemischt wird, können viele verschiedene pharmazeutische Formen verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trägers kann die Verbindung somit in Tabletten- oder Kapsclform verabreicht werden. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Medikament in Form einer weichen Gelatinekapsel oder in flüssiger Suspension vorliegen.

Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man

(1) eine Vcrbindunu der allucmcincn Formel

NII,

in der X und Y die angi-L'ehene Hedeulumi haben, n
einem C₁ j-Alkoxye.irhonvlisolhiocyanal umsel/l:

(2| dnc Verbindung der allgemeinen lonnd

R²S

/ ) NH-C-NH C(K)R

in der R, R² und Y die angegebene Bedeutung haben, ίο zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

>—NH — C—NH-COOR

i \

[oj„

oxidiert, in der η ebenfalls die angegebene Bedeutung hat:

(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel S

V-NH — C" — N H — C O OR

NO₂

in der R und X die angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

-NH-C—NH-COOR

NH,

reduziert;

(4) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Il

- NH — C-NH -COOR

NH₂

in der R und X die angegebene Bedeutung haben, mit so einem C₁ ..,,-Acylhalogcnid zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

γ ^S

V- \ H

S^ <O V-NH--C Nil COOR

NH -C₁. (,-Acyl

umsel/l:

(5) eine Verbindung der allgemeinen Formol

NlI

NH

COOR

in dor R und X die aniieuebene Hedeiiliinti haben, mil

:inem C₁ ..,,-AlkoxycarbonylisothioeyaiKU zur Bildung liner Verbindung der allgemeinen Formel

C ">~ΝΠ C- NH COOR

' i'

Nil C Nil COOR

umsetzt und gegebenenfalls

(6) ein pharmakologisch annehmbares Salz der obengenannten PhenylthioharnstolTe herstellt.

Gewöhnlich können die crfindungsgemäßen Verbindungen aus einer Ausgangsverbindung mit Nitro- und Amino- oder Acylaminosubslituenten (z. B. Acetamido) in der 1- und 2-Stellung und dem gewünschten X-Teil (oder einem Teil, der zur Bildung des gewünschten X-Teils umgesetzt werden kann) in der 4- oder 5-Stellung des Bcnzolringes hergestellt werden. Die Nitrogruppc wird zu einer Aminogruppe reduziert, die dann mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat zur Bildung des entsprechenden Mono- oder Bis-carbalkoxythiourcidobenzolderivatcs umgesetzt werden kann. Soll die Nitrogruppc in der 2-Stellung bewahrt bleiben, dann wird die Aminogruppe mit einem Alkoxyearbonylisothiocyanat zur Bildung des entsprechenden Carbalkoxythiourcidobenzolderivates umgesetzt. Danach kann die Nitrogruppc zu einer Aminogruppe reduziert werden, die ihrerseits umgesetzt werden kanu, um in der 2-Stellung eine Acylaminogruppc zu ergeben Die 1.2-Bis-carbalkoxythioureidobenzolderivatc werden aus der entsprechenden 1.2-Diaminoverbindung durch Reaktion mit einer entsprechenden Menge eines Alkoxycatbonylisothiocyanates hergestellt.

Der funktionelle Teil in der 4- oder 5-Stellung kann z. B. die Thiocyanatogruppc sein, die durch bekannte Reaktionen in eine Alkylthiogruppe umgewandelt werden kann. Die funktionelle Gruppe kann auch ein Halogenalom sein, das zur Bildung einer Alkylthio-, Aryloxy- oder Arylthiogruppc ersetzt werden kann. Die Thiovcrbindungen können ihrerseits nach bekannten Reaktionen in die Alkyl- oder ArylsulfinyloderAlkylsulfonvlgruppen umgewandelt werden Der funktionelle Teil in der 4- oder 5-Stellung kann auch eine Hydroxygruppe sein: er kann auch eine Phenoxy- oder substituierte Phenoxygruppe sein. In dieser Beziehung sind die Thiocyanate-. Hydroxy-, Phenoxy- usw. -ausgangsmaterialien bereits bekannte Verbindungen.

liine Reaktionsiolge zur Darstellung dieser Stufer zur Herstellung verschiedener 4/5-Alkylthio-. -Aryl thio-, -Alkylsulfinyl-, -Arylsulfinyl- und -Alkylsiilfonyl mono- und -bis-carbalkoxythioureidobenzoldcrivati ist wie folgt:

RS

(3)

NHAc

ί (2)

RS NIIC(S)NHCOOR

YY

NHAc
(D)

NCS

NO,

NHAc

(A)
(14)

(1)

RS NO₂

! ο

NO₂

NHAc

1 (B) (5)

NCS NO₂ RS

RS

NH₂

(M)

NH₂

X°X

NH₂
(N)

(17)

(7)

(F) M H Ac-IE)

(10)

Z NO₂

NH₂
(D
(11)

NHC(S)NHCOOR

NHC(S)NHCOOI

RS NO₂

(C) Λ Λ

Z NO₂

! υ»

(12)

709 645/

FlS

NHC(S)NHCOOR (18)

NHC(S)NIICOOR

'_o T NHC(S)NHCOOR

NHC(S)NHCOOR RS NH₂

(O) I (H)

(9) j

Z NH₂

(K) (13)

NHC(S)NHCOOR

NHC(S)NHCOOR

RS NHAc

(D) 1° / ν \

Z NHAc

(L)

In den obigen Formeln bedeutet AceineAcyltiruppe, wie Acetyl, und Z bedeutet, in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und/oder den verwendeten Reaktionsbedingungen

R²- S -

■\>

R-- S

[■in geeignetes Ausgangsmalerial ist I-Aeetamido-2-nitro-4-ihioeyanatobenzol, das nach dem Verfahren von .1. Chem. Soc. 1364 (1928), hergestellt werden kann. Geeignete Ausgungsmaterialien umfassen /. B. -μ weiterhin 1 - Amino - 4 - hydroxy - 2 - nilrobenzol. I - Acetamido - 4 - hydroxy - 2 - niirobcnzol, I - Aceiamido-4-pheno.xybenzol, 2-Amino-4-chlor-1 -nitrobcnzol und^-Acetamido^-chlor-l-nitrobenzol.

Die Umwandlung der Thioeyanatogruppe des I - Acetamido - 2 - nitro - 4 - thiocyanatoben/ol - atisgangsmaterials in eine Alkylthiogruppe glcichzeitiu mit der Umwandlung der Acetamidogruppe in erne Aminogrtippe gemäß der obigen Stufe (6) kann durch Erhitzen der Thioeyaualovcrbindung (z. H. Verbindung A) mit einem Alkylhalogenid oder einem Cycloalkyllialogenid in alkoholischem Medium, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Hase, wie Kalium- oder Natriumhydroxid oder Kalium- oder Natriumcarbonat, durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 10 bis SO C. gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0.25 bis 12 Stunden unter Verwendung praktisch molarer Mengen des Halogcnidreaktionsteilnehmers. Wo der Kohlenwassersioffrcst des Halogenulreaklioiisteilnchmers vom Kohlenwasserstoffrest des alkoholischen Reaklionsmediums verschieden ist. erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Isopropanol odei Dimethylformamid. Die Thiocyanaiogruppc Li μ η wahl weise in dicAlkylthiogruppe ohne Veränderung in die Acetamidogruppe umgewandelt werden, dargestellt durch die obigen Stufen (I) und (15). und zwar durch Behandlung des l-Acelamido-2-nitro-4-thiocv;iii.ilobenzols oder I -Amino-Z-nitro-^lhiocyanalobenzol; bei Zimmertemperatur mit Natriumborhydrid ir Dimethylformamid und anschließende Behandlunj mit dem obengenannten Halogenidreaklionsteilnch mei unter den oben angegebenen Bedingungen.

Die Reduktion der Nilrogruppe in eine Amino gruppe gemäß den obigen Stufen (2), (8). (12) und (16 kann auf verschiedene Weise erfolgen. So kann die Nitrogruppe z. B. katalytisch unter Verwendung vor Wasserstoff über einem Palladium/Tierkohle-Kalalv sator reduziert werden. Diese Reaktion erfolgt in einen inerten Lösungsmittel, wie Methanol, bei etwa Zimmertemperatur für etwa 0,5 bis 2 Stunden. Ändert geeignete inerte Lösungsmittel umfassen Äthylaceiat Essigsäure und Äthanol. Dieses Verfahren eignet sich besonders für Verbindungen, die einen Phenoxy-Sulimyl- oder Sulfonylsubstituenten in der 4- odei 5-Stc-ilung enthalten.

Ein anderes geeignetes Reduktionsverfahren bestehl in der Behandlung der nitrohaltigen Verbindung mil Eisenpulver und einem Eisensalz, wie Eisend I)-sulfal oder Eisen!lll)-ehlorid, in wäßrigem Methanol bei Rückfluß unter neutralen Bedingungen für etwa I bis 6 Stunden. Andere geeignete Reaktionsmedien umfassen Essigsäure und konz. Salzsäure, und andere geeignete Salze umfassen die entsprechenden Zinksalze. Es ist zweckmäßig, das Eisenpulver in getrennten Anteilen (im Gegensatz zur gesamten Menge aiii einmal) zuzufügen und die Reaktionstcilnehmer und -bedingungen sorgfältig zu überwachen, damit /.. B. die Sulfinylverbindungen nicht in die entsprechenden Ihioverbindungen reduziert werden. Dieses Verfahren eignet sich für Ausgangsmaterialicn, die einen Alkoxy-. Phenoxy-, Sulfonyl-, Alkylthio- oder Arylthiosubstituenten einhalten.

Ein zur Verwendung für aryloxysiibstituentenhaltigen Verbindungen, jedoch insbesondere für Alkylthiouml Aryllhioverbindungen geeignetes Reduktionsverfahren besteht in der Behandlung dieser Verbindungen mit Zinndichlorid in konz. Salzsäure bei einer Temperatur zwischen etwa -20 C und etwa 100 C, gewöhnlich etwa bei' Zimmertemperatur, für elwa 0,5 bis 6 Stunden. Es sollte überschüssiger Zinndll-chloridreaktionsteilnehmer, gewöhnlich elwa 5 Gew.-Tcile je Gewichtseinheit der nitrognippenhaltigen Verbindung, verwendet werden

Die Umwandlung der Aminogruppe in den Carbalkovvthioureidosubstituenien gemäß den obigen Stu-

fen (3), (7), (I!) und (17) kann durch Umsetzung der Aminognippe mit einem Alkoxyearbonylisothiocyanat, wie Methoxycarbonylisothioeyanat oder Äthoxycarbonylisothiocyanai, in einem inerten Reaktionsmedium, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, erfolgen. Diese Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 60"C, meist etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0,25 bis 120 Stunden unter Verwendung vor. überschüssigen lsothiocyanat, gewöhnlich in etwa zweifachem Überschuß, durchgeführt.

Die Umwandlung der Alkyllhio- oder Aryltlnogruppe in die entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylgruppc oder die Umwandlung der Sulfinylgruppe in die Sulfonylgruppe gemäß der Stufe (4) erfolgl zweckmäßig durch Behandlung mit einer Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorpci benzoesäure oder Perphthalsäure, in einem inerten Lösungsmittel fur die r.u behandelnde Verbindung. Geeignete Lösungsmittel umfassen z. B. Mcthylenchlorid oder Chloroform. 1st die behandelte Verbindung nicht im besonderen Reaktionsmedium löslich, das man zu verwenden wünscht, dann sollte ein Kolösungsmittel, wie Essigsäure oder Methanol, in ausreichender Menge zum Lösen der behandelten Verbindung verwendet '.verden. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von —30"C bis etwa Zimmertemperatur für etwa 0,5 bis 6 Stunden. Soll die Alkyllhio- oder Phenylthiogruppe in die Sulfinylgruppe umgewandelt werden, dann werden molare Mengen verwendet. und die: Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht um sicherzustellen, daß die Reaktion nicht weiter als gewünscht geht. Soll die Alkylthiogruppe in die Alkylsulfonylgruppe oder die Alkylsulfinylgruppe in die Alkylsulfonylgruppe umgewandelt werden, dann wird ein Überschuß der Persäure, z. B. 2MoI Pcrsäurc pro Mol behandelter Verbindung, verwendet, und die Reaktionsbedingungen brauchen nicht so sorgfältig überwacht zu werden. Wahlweise können diese Umwandlungen auch durch Behandlung mit Perjodal in wäßrigem Methanol oder wäßrigem Acetonitril bei einer Temperatur zwischen etwa -20 C und etwa 50"C Tür etwa 0,5 bis 12 Stunden durchgeführt werden.

Die Umwandlung einer Acylaminogruppe, z. B. einer Acetamidogruppc, in eine Aminogruppe gemäß den obigen Stufen (5), (10) und (14) kann durch Behandlung der acylaminogruppenhaltigen Verbindung mit einer starken Säure oder starken Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid. Kaliumcarbonat. Natriumcarbonat oder Salzsäure, in wäßrigem Methanol bei etwa 20 bis 100 C für etwa 0,25 bis 24 Stunden durchgeführt werden. Die Wahl der starken Säure oder starken Base hängt von dem Substituenten in der 4- oder 5-Stcllung ab; so muß z. B. in Anwesenheit eines Thiocyanatosubslituenten eine starke Säure verwendet werden, wenn dieser Substituent gewahrt werden soll. Für die anderen, angegebenen Substituenten wird gewöhnlich eine starke Base verwendet; das Tür einen besonderen Substituenten oder eine Verbindung notwendige Material kann jedoch durch Routine-Versuche bestimmt werden oder ist aus der Nalur und chemischen Stabilität der besonderen Verbindung offensichtlich.

Die Umwandlung einer Aminogruppe in eine Acylaminogruppe, z, B. eine Acctamidogruppe. gemäß den Stufen (5'), (9) und (13) kann zweckmäßig durch Behandlung mit einem Acylhalogenid, wie Acetylchlorid, in einem inerten organischen Reaktionsmcdium erfolgen, das die behandelte Verbindung löst oder zu deren Lösung eingestellt ist. Geeignete organische Reaklionsmedium umfassen z. B. Tetrahydros furan in Anwesenheit von Pyridin. Aceton in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, oder Pyridin allein. Essigsäureanhydrid kann als Acylierungsmittel und auch als Reaktionsmedium verwendet werden. Bei einer derartigen Ver-

Ki Wendung ist das Essigsäureanhydrid in wesentlichem Überschuß, gewöhnlich in einer zum Lösen der behandelten Verbindung ausreichenden Menge, anwesend. Für die obigen Zwecke kann auch die bekannte Schotten-Baumann-Reaktion angewandt werden. Bei

is einer solchen Reaktion wird die behandelte Verbindung in einer wäßrigen Base gelöst, es wird überschüssiges Essigsäureanhydrid zugefügt und das ausgefällte Produkt abfikriert. Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid in diesen Reaktionen kann es in Kombination mit einem sauren Katalysator, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäurc, eingesetzt werden. Diese Reaktionen erfolgen gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa — 30"C bis etwa Zimmertemperatur für etwa 0,25 bis 24 Stunden unter Ver-

js Wendung eines leichten Überschusses (etwa 1,5 bis 2 Moll des Acylierungsmittels.

Die Nitrogruppe der obigen Verbindung E kann in eine Aminogruppe reduziert werden, die ihrerseits mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat gemäß obigen

V) Angaben, /.. B. Stufe (3), zum entsprechenden 2-Acylamino-1-carbalkoxylhioureidobenzol umgesetzt werden kann. Die aminohaltige Verbindung kann auch noch eine Acylamidogruppe enthalten, die in eine Aminogruppe überführbar ist; so entsteht eine 1,2-Di-

is uminoverbindiing, die z. B. in Stufe (17) mit 2 molaren Äquivalenten eines Alkoxycarbonylisol Isocyanates zum entsprechenden 1,2-Bis-carbalkoxythioureidobenzol umgesetzt weiden kann. Die 1,2-Diaminoverbindung kann auch durch Reduzieren der Nitro-

.(o gruppe von Verbindung 1 erhalten werden.

Die Thiocyanatogruppe in der 4- oder 5-Stellung kann in eine Carbamoylthiogruppe umgewandelt werden, indem man z.B. die VerbindungA in konz. Schwefelsäure bei 0 C für etwa 12 bis 24 Stunden löst

is und das Reaktionsgemisch dann in Eiswasser abschreckt. Diese Reaktion ist z. B. auf die Herstellung von l-Amino-4-carbamoylthio-2-nitrobenzol aus l-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol (d.h. Verbindung A) anwendbar. Die so hergestellte Carb-

so amoylthioverbindung kann die Nitro- und/odei Aminosubstituenlen in ursprünglicher Form und/odci in andere Substituenten durch die obigen Reaktions stufen umgewandelt enthalten und liefert die cnlspre chenden 4- oder 5-Carbamoyllhio-l-niono- odc

ss -1,2-bis-earbalkoxythioureidobenz.ole der Erfindung

Wird als Ausgangsmalerial 2-Amino-4-chlor-l-nitro

benzol oder I-Acetamido^-ehlor-l-nitrobcnzol ver wendet, kann dieses durch Reaktion mit einem Alkyl mercaptan oder Arylmercaptan in einem inertei

ι«) Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Anwesen heil einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in die ent sprechende 4-Alkylthio- oder 4-Arylthioverbinduiij umgewandelt werden. Diese Reaktion erfolgt gewöhn

(.s lieh bei einer Temperatur von etwa 20 bis 150 C (d.h. bis etwa Rückflußtemperatur des Lo¹SUHgS mittels) für etwa 0,5 bis 6 Stunden unter Vcrwcndun] eines leichten Überschusses (1.5 bis 2 Mol) des Mer

captanreaktionsteilnehmers. Das 2-Amino-4-ehlor-1-nitrobenzol- oder 2-Acetaniido-4-chior-l-nit.robenzolausgangsmaterial kann auch durch Austausch des Chlors durch ein Metallai ylsulfinat, wie Natriumphcnylsulfinat, in die entsprechende 4-Arylsulfonylverbindung umgewandelt werden. Dieser Austausch erfolgt gewöhnlich in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Aceton oder Dimcthylsulfoxid. bei einer Temperatur etwa /wischen Zimmertemperatur bis zur Rückflußtempelatiir des besonderen angewandten Lösungsmittels für etwa 0.5 bis 6 Stunden unter Verwendung eines praktisch molaren Verhältnisses von Ausgangsmaterial und Melallsulfinat. Die so erhaltenen Verbindungen können in oben beschriebener Weise zur Bildung der erfindungsgemäßen Mono- oder Bis-earbalkoxyihioureidobenzole behandelt werden.

Die 2 - Amino - 4 - chlor - I - nilrobenzolausgangsmalerialien können nach dem oben beschriebenen Austauschverfahren in die entsprechenden Azoxyverbindungen umgewandelt werden, wobei die 4-Chlor verbindung mit einem Arylmercaptan umgesetzt wird; allerdings wird anstelle des Mercaptans ein Arylalkohol verwendet, und die Reaktionszeit ist etwas langer, gewöhnlich um etwa 1 bis 24 Stunden.

Das l-Acelamido-4-phenoxybenzol kann nach den in J. Chem. Soc, 132, 2361 (1929), oder Monatsh. 57, 31 (1931). beschriebenen Verfahren in 1-Acetamido-2-nitro-4-phenoxybenzol nitriert werden.

Die so hergestellten 2-Amino-4-aryloxy-i-ιlitrobenzol- und l-Acetamido-2-nitro-4-phcnoxybenzolvcrbindungen können auch in oben beschriebener Weise zur Bildung der gewünschten 4- oder 5-Aryloxy- oder -Phenoxy-1-mono- oder -1,2-bis-carbalkoxythioureidobenzol verbindungen der Erfindung behandelt werden. So kann z.B. die Nitrogruppe des 1-Acelamido-2-nilro-4-phcnoxybenzols in eine Aminogruppe reduziert werden, worauf die Aminogruppe zur Bildung von 2-Acetamido-5-phcnoxy-l-carbaIkoxythioureidobenzol in die Carbalkoxythioureidogruppe umgewandelt wird.

Die Thiocyanatogruppe eines entsprechenden Ausgangsmaterials (wie l-Acetamido-2-nilro-4-thiocyanatobenzol) kann mit einem Alkylthioalkylhalogcnid oder einem Alkoxyalkylhalogenid zur Bildung der entsprechenden Alkylthioalkylthio- oder Alkoxyalkylthioverbindung umgesetzt werden. Diese Reaktion kann in alkoholischem Medium, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa 10 bis 50 C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0,25 bis 12 Stunden unter Verwendung praktisch molarer Verhältnisse von Halogcnidrcaktionslcilnehmer und Thiocyanaloausgangsmaterial durchgeführt werden. Wie bei der durch Stufe (6) dargestellten Reaktion, wenn der Kohlenwasserstoffes! des Halogenidreaktionstcilnchniers vom Kohlen wasserstoffrest des alkoholischen Reaktionsmediums verschieden ist, erfolgt die Reaktion vorzugsweise mit Dimethylformamid.

Die Alkoxyalkoxy- oder Alkyithioalkoxyderivatc werden durch Reaktion eines 4(5)-Hydroxybcnzolderivates (z. B. l-Acetamido-4-hydroxy-2-nitrobenzol) mit dem obigen Alkyllhio- oder Alkoxyalkylhalogenidrcaktionsleilnehmer hergestellt. Diese Reaktion erfolgt ebenfalls in einem incrlen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, in Anwesenheit einer Base, wi'j Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa Zimmcrlcmpei.Mur bis etwa Riickfiußtcinperatur des angewandten Lösungsmittels (■/.. B. bis etwa 150 C) fur etwa 1 bis 24 Stunden unter s Verwendung eines leichten Überschusses des Halogenid reaktionsleilnch niers.

Die Nitrogruppe von Verbindung F oder I kann unter den obigen Bedingungen in eine Aminogruppe reduziert werden und liefert eine l,2-l.)iaminovcrbindung. Diese Verbindungen können mil einer entsprechenden Menge des Alkoxyearbonylisothiocyanatreaktionsleilnehniers umgesetzt werden und liefern die entsprechenden erfindungsgemäßen 1,2-Bis-carbalkoxythioureidoverbindungen.

is Die Verbindung M kann mitcineniAlkoxycarbonylisothiocyanat unter den obengenannten Bedingungen /um entsprechenden 1-Carbalkoxythiourcidobenzol mit einer o-Nitrogruppe umgesetzt werden. Die Nitrogruppe kann in eine Aminogruppe reduziert werden, die ihrerseits in eine Acylaminogruppe umgewandelt werden kann, wobei beide Stufen unter den oben angegebenen Bedingungen erfolgen.

In allen oben und im folgenden beschriebenen Verfahrensstufen werden, falls nicht anders angegeben, ;s die entsprechenden Zwischenprodukte vorzugsweise von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und vor ihrer Verwendung als Ausgangsmaterialicn in dei nächsten Verfahrensstufe gereinigt. Diese Abtrennung und Reinigung kann durch Filtration, Extraktion, L^;indampfen, Kristallisation und/oder Dünnschicht-sowie Koloiinenchromatographie erfolgen. Die für eine gegebene Stufe optimalen Abtrennungs- und Isolierungsverfahren können durch Routineversuche leicht festgestellt werden.

is Besondere erfindungsgcmäße Verbindungen können durch Wahl eines entsprechenden Ausgangsmaterials aus den obengenannten Verbindungen und Auswahl einer oder mehrerer der oben beschriebenen Stufen zur Bildung der gewünschten Verbindung hergestellt werden.

In der obigen Reaktionsfolge, wo ein Carbalkoxythioureidosubstituent zuerst auf dem Benzolkern gebildet wird, wird der Substiluent in !-Stellung gebracht, um mit der oben angegebenen Formel 4s übereinzustimmen. Dies erfordert die gleichzeitige Veränderung der Stellung anderer Substiluenten auf den Benzolring. Eine Untersuchung der so hergestellten Mono- oder Bis-carbalkoxythioureidoverbindung und ihres Zwischenproduktvorläufers zeigt jeso doch, daß dieselbe relative Stellung aller Substituenten bewahrt blieb.

Anthelmintisch aktive, 2-substituicrte Carbalkoxythioureidobenzolderivate, die in der 4- oder 5-Stellung substituiert oder mit anderen Substituenten als den Λ5 in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen substituiert sind, sind aus den südafrikanischen Patentschriften 70/08 706, 71/03 073, 71/03 144 und 71/03 sowie aus der japanischen Patentschrift 71/22 bekannt. Jedoch ist die anlhclmintische Wirksamkeit ho dieser Verbindung nicht ganz zufriedenstellend.

Weiterhin sind aus der französischen Patentschrift 20 64 380 Phenylthioharnstoffderivate bekannt, die in der 4- bzw. 5-Stellung einen Alkoxyrest aufweisen. Diese Verbindungen sind dort lediglich als Zwischent> 5 produkte zur Herstellung der anderen Endprodukte aufgeführt, und es findet sich kein Hinweis auf irgendwelche pharmazeutische Wirksamkeiten dieser Verbindung.

15
Beispiel 1

Yu

2,37 g l-Acetamido^-nitro^-thiocyanatobenzol wurden ir. 10 cm³ Dimethylformamid unter Stickstoff gelöst und 0,38 g Natriumborhydrid bei 20 bis 30 C zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann 2,4 cm³ Benzylbromid zugefügt. Nach weiteren 2 Stunden wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, das Produkt abfiltriert und mit Wasser und Hexan gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines l-Acetamido-Z-nitro^-benzylthiobenzol.

2,4 g l-Acetamido-2-nitro-4-benzylthiobenzol wurden mit 2,4 g Eisenpulver und 1,2 g Eisen(ll)-sulfat in einem Gemisch aus 60 cm³ Wasser und 240 cm³ Methanol unter Rückfluß 4 Stunden behandelt. Dann wurde das Gemisch filtriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. So erhielt man reines l-Acetamido^-amino^-benzylthiobenzol.

1,6 g l-Acetamido-2-amino-4-benzyllhiobenzol wurden in 32 cm³ Aceton gelöst und mit 2,4 g Mcthoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 1 -(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-acetainido-5-benzylthiobenzol, F. 180" C (Zers.).

In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von Methyljodid, Äihyljodid, n-Propylbromid und yi n-Butylbromid anstelle von Benzylbromid 2-Acetamido-1 -(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-methylthiobenzol. F. 190X (Zers.). 2-Acetamido-I¹M3 - methoxycarbonyl - 2- thioureido)- 5-äthylthiobenzol, F. 173'C (Zers.), 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 5 - η - propylthiobenzol, F. 170 bis 17 IC und 2-Acetamido-l-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-n-butylthiobenzol, F. 153 bis 154 C.

Beispiel 2

40

.5 £ l-Acetamido^-nitro^-thiocyanatobenzol und

1.7 cm³ n-Propylbromid wurden zu einer Lösung aus

4.8 g Kaliumhydroxid in 70 cm³ Äthanol zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatür stehengelassen, mit Wasser verdünnt und das reine l-/\mino-2-nitro-4-n-propyllhiobenzolabfiltriei;.

Einige Tropfen konz. Schwefelsäure wurden zu einer Lösung von 3,7 g l-Amino-2-nitro-4-n-propylthiobenzol in 37 cm³ Essigsäureanhydrid zugefügt. Das Gemisch wurde 1 bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit einem leichten Natriumacclatüberschuß behandelt und eingedampft. Es wurde Wasser zugefügt und das 1-Acetamido-2-nitro-4-n-propylthiobenzol abfiltriert.

Eine Lösung aus 3,0 g l-Acetamido-2-nitro-4-n-propylthiobenzol in 30 cm³ Chloroform wurde auf —15" C abgekühlt und mit einer Lösung aus 2,5 g 40%iger Peressigsäure in 4 cm¹ Methanol behandelt. Nach der Zugabe wurde die Temperatur langsam fto auf 20' C ansteigen gelassen und die Lösung mit Natriumbisulfatlösunj.! und dann mit Natriurobicarbonatlösung gewaschen. Das Produkt wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und durch Behandlung mit Äther gereinigt und licfeüe l-Aixt- ft;, umiflo-2-nitro-4-n-propylsuliinylbcnzül.

1,5 g 1 - Acetamido - 2 - nitro - 4 - η - propylsulfinylhciv/.ol wurden mit 3 cm³ 5 n-Natriumhydroxidlüsung und ausreichend Methanol zum Lösen behandelt. Nach dem Erhitzen auf einem Wasserdampfbad für Ί5 Minuten wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert und lieferte l-Amino-2-nitro-4-n-propylsulfinylbenzol.

1,07 g ]-Amino-2-nitro-4-n-propylsulfinylbenzol und 1 g 5%iges Palladium-auf-Tierkohle in 10 cm³ Methanol wurden mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme behandelt (etwa 1 Stunde). Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrai eingedampft und lieferte 1,2-Diamino-4-n-propylsulfinylbenzol. Dieses wurde in 20 cm³ Aceton mit 2,5 g Methoxycarbonylisothiocyanal behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mn Äther verrieben und aus Aceton umkristallisiert und lieferte 1,2 - Bis - (3 - carbomethoxy - 2 - thioureido)-4-n-propylsuIfinylbenzol. F. 157 C (Zers.).

Wurden anstelle von n-Propylbromid Methyl-. Äthyl-, Isopropyl- bzw. n-Butylbromid bzw. -jodid verwendet, so erhielt man i,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2 - thioureido) - 4 - methylsulfinylbenzol, F. 182 C (Zers.). 1,2 - Bis - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-4 - äthylsulfinylbenzol, F. WTQ (Zers.). 1,2 - Bis-(3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 4 - isopropylsulfinylbenzül. F. 194C (Zers.) und 1,2 - Bis-(3- methoxycarbonyl -2- thioureido)-4- η -but ylsulfinylbenzol, F. 97 bis 100 C.

Beispiel 3

3g l-Amino-4-methyllhio-2-nitrobenzol (z.B. hergestellt gemäß der ersten Stufe "on Beispiel 2) wurden in 20 cm³ Essigsäureanhydrid gelöst. Dann wurden Γ Tropfen konz. Schwefelsäure zugefügt und das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde Natriumacetat zugegeben und das Gemisch unter Vakuum abgestrippt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und das 1-Acetamido-4-methylthio-2-nitrobenzol abfiltriert. Es kann aus Methanol umkristallisiert oder direkt in der nächsten Stufe verwendet werden.

2,26 g l-Acetamido-4-methylthio-2-nitrobenzol wurden in 20 cm' Chloroform gelöst und bei ^twa — 15 C bis —10" C mit 2 g 40%iger Peressigsäure in 2 cm³ Methanol behandelt. Das Gemisch ließ man langsam auf Zimmertemperatur erwärmen, wurde 4 Stunden gerührt, worauf es mit Kaliumbicarbonatlösung und Natriumbisulfitlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgestrippt wurde. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation reines I -Acetamido^-methylsulfinyW-nitrobenzol.

1,5 g l-Acetamido-4-methylsulfinyl-2-nitiObcnzol wurden bei 1 at Druck in 150 cm³ Methanol in Anwesenheit von 1,5 g 5%igem Palladium-auf-Ticrkohle bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme (etwa 30 Minuten) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung unter Vakuum abgestrippt. Das verbleibende l-Acetamido-2-amino-4-methylsulfinylbenzol wurde in 20 cm¹ Aceton gelöst und mit 1,5 g Mcthoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und der Feststoff abfiltriert. Nach Umkrislallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man reines 2-Äcciamido-I -(3-methoxycarbonyl-2-thiourcido)- 5-mcthylsulfmvlbenzol. F. 208' C (Zers).

06

Beispiel 4

4,0 g l-Acetamido^-methylthio^-nitrobenzol (hergestellt gemäß Beispie. 2) wurden in 40 cm³ Chloroform mit 12 cm³ 40%iger Peressigsäure bei Zimmer- 5 temperatur behandelt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden stehengelassen; das Produkt wurde abfiltrieit und mit Methanol gewaschen und lieferte reines 1-Acetamido-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol.

4 g 1 -Acetamido^-methylsulfonyl^-niirobenzol to wurden mit 40 cm³ konz. Salzsäure in einem Wasserdampfbad 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das reine l-Amino-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol abfiltriert.

2 g l-Amino-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol wurden t_: in 20 cm³ Methanol mit Wasserstoff bei 4 at Druck in Anwesenheit eines Raney-Nickel-Katalysalors behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtral konzentriert und lieferte reines 1,2-Diamino-4-mcthylsulfonylbenzol. -

1 g l,2-Diamino-4-methylsulfonylbenzol wurden in 100 cm³ Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 g 3-Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter Vakuum konzentriert. Der : Rückstand wurde mit Methanol verrieben und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert und lieferte reines 1.2 - Bis - (3 - methoxycarbony 1 - 2 - thioureido)-4-methylsulfonylbenzol. F. 189" C (Zers.).

Beispiel 5

6g l-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobcnzol wurden in einem Gemisch aus 30 cm konz. Salzsäure und 30 cm³ Methanol suspendiert und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Produkt abfiltriert und lieferte l-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol.

4 g l-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol wurden in 12 cm³ konz. Salzsäure suspendiert und auf etwa — 40⁰C abgekühlt. Es wurde eine Lösung aus 24 g Zinn(ll)-chlorid in 12 cm³ konz. Salzsäure zugefügt. Das Gemisch wurde sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, das Produkt nach 20 Minuten abfillriert und mit 24 cm³ 6n-Salzsäure gewaschen. Das Salz wurde in Wasser gelöst, mit Kaliumbicarbonat behandelt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der Chloroformextrakte und Umkrislallisation des Rohproduktes aus Benzol erhielt man reines 1,2-Diamino-

4-thiocyanatobenzol.

2,6g l.2-Dit.mino-4-thioeyanatobenzol in 48 cm³ Aceton wurden über Nacht mit 8 g Methoxyearbonylisothioeyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Methanol/Chloroform umkristallisiert; so erhielt man reines l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 4 - thioeyanatobenzol, F. 195° C (Zers.).

Beispiel 6

2,0 g l-Amino-2-nitro-4-thiocyanatoben/ol in 20 cm Aceton wurden mit 3,0 g Methoxyearbonylisothioeyanat bei Zimmertemperatur 9 Tage behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mti Mcüiamn verrieben und aus Aceton umknsiallisiert; so erhielt man l-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-thiocyanatoben/ol, F". 186"C (/.eis.). ^y

Beispiel 7

._e i-Acetamido^-methylsulnny^-nitrobenzol 4 g ι Au."» n.-isnieP) wurden mit 8 cm³

(ste lh f^^Crdampfbad 30 Minuten Sn-NaOH »r ^e'^ncm _{ü emisch} wurde mit Wasser behandelt. Das ^aKuο g abfiltriert. Das

verdünnt, abgekühlt und das _oi ^ ^ ^

'^^Äfii^kann J^edoch s<*^ebene^^lls

nächs'.e Stufe rein genub j _{Das NAmjno}_

Benzo "^ ΑμοΓ in 200 cm³ Aceton

wurde mit 41 J _{d h blä kem Aus}.

S η e "anwesend war, behandelt. Das nai men Rückstand mit

ι trieben u?d Ke reines l-(3-Methoxyy-Äreido) - 4 - methylsulfinyl - 2 - nitro-

l' I (3 - Methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-ι« ι ? nitrobenzol wurde in einem sieden-SST" W Methanol und 60 cm³ den Gem a us -^' Eisen(ll)-

Wasser mit 1,5 g Jisenpu^ ^

F. 186"C (Zers.).

Beispiel 8

Beisp

l Aretamido-2-nino-4-thiocyanatobenzol ³ ntmeSormamid wurden unter Stickstoff ^^^hdd.h

misch wurde

iEhe? -gefügt. Das Ge3 Stunden gerührt mit Wasser

•ti erhielt man 1-

ΟόΤ Eisen(il)-sulfat reduziert. Das Gemisch wurde fiitrkrt könz ntriert und der Rückstand aus Cyclohxan umkristallisiert; so erhielt man reines 1,2-D,-

.i .,^UnliUianPii'/n

den

ÄerÄlth^ ³ Aceton gelöst und über Nacht mit

S¹SSS ^iSSS

benzol. F

- 2 - thioureido).-(Zers.).

Beispiel 9

3 g l-Acetamido-4-n-bulylthio-2-nitroben/.ol (her gestellt gemäß Beispiel 1) wurden durch Behnndlun mit 6 cm³ 5n-Na()ll und 6 cm³ Äthanol auf einen Wasserdampfbad für eine Stunde hydrolysiert. Da

Gemisch wurde konzentriert und mit Chloroform ;xtrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt man l-Amino-4-n-butylthio-2-nitrobenzol als rotes öl.

2,5 g l-Amino-4-n-butylthio-2-nitrobenzol (auch gemäß Beispiel 2 hergestellt) wurden in 25 cm³ Aceton gelöst und bei Zimmertemperatur mit 3 g Met;
carbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch v. .,de über Nacht stehengelassen, unter Vakuum abgestoppt, der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man reines 4-n-Butylthio-1 -p-methoxycarbonyl^-thioureido)-2-nitroben2:ol, F. 135 bis 135,5° C.

2,5 g 4 - η - Butylthio - 1 - (3 - rnethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitrobenzol wurden mit 2,5 g Eisenpulver und 1,25 g Eisen(ll)-sulfat in einem zum Rück- is fluß erhitzten Gemisch aus 200 cm³ Methanol und 50 cm³ Wasser behandelt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch filtriert, konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das; Produkt wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es lieferte reines 2-Amino-4-n-butyl- m thio -1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - benzol F. 158° C (Zers.).

0,7 g 2 - Amino - 4 - η - butylthio - 1 - (3 - methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol wurden in 20 cm³ Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,5 cm³ Acetylchlorid ^s behandelt. Das Gemisch wurde nach 2 Stunden abgestrippt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt reines 2-Acetamido-4-n-butylthio-

1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - benzol

F. 160°C (Zers.). ,„

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 2 g Natriumhydroxid, 2,4 g Methylmercaptan und 20 cm³ Dimethylformamid wurde

2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden .vs 3,0 g 2-Amino-4-chlor-l-nitrobenzol zugefügt und das Gemisch 1,5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Rohprodukt abfiltriert und lieferte nach Umkristallisation aus Methanol reines 2-Amino-4-methylthio-1 -nitrobenzol. .(<<

1,5 g 2-Amino-4-methylthio-l-nitrobenzol in 30 cm³ Aceton wurden mit 2,5 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Nach 5 Tagen wurde das Gemisch unter Vakuum abgestrippt und der Rückstand mit Methanoi verrieben; so erhielt man l-(3-Mclhoxy- -fs carbonyl-2-lhioureido)-5-mcthylthio-2-nitrobenzol.

1,2 g I - (3 - Methoxycarbonyl - 2 - Ihioureido)-5-methylthio-2-nitrobenzol wurden 1 Stunde mit 1,2 g Eisenpulver in 240 cm³ Methanol und 2,4 cm' Essigsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde so abgekühlt und konzentriert, das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; so erhielt man reines l-(3-Methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 5 - methyllhio - 2 - atninobenzol, F. 162 C (Zers.). xs

Beispiel 11

2,53 g 57%iges Natriumhydrid in ölsuspension in 20 cm³ Dimethylformamid wurden mit 6,2 cm¹ T'hiophenol unter Stickstoff behandelt. Es wurden 5,0 g <"·> 2-Amino-4-chlor-l-nitrobenzol zugefügt und das Gemisch 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Produkt abfiltriert und mit Wasser und Hexan gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 2-Amino-4-phenylthio-l-nitro- <'s benzol.

1,8 g 2-Amino-4-phcnyllhio-1-nitrobenzol wurden mit 2g Eisenpulver und 1 g Eisendl)-sulfat in einem

zum Rückfluß erhitzten Gemisch aus 160 cm³ Methanol und 40 cm³ Wasser 6 Stunden behandelt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und das l,2-Diamir:o-4-phenylthiobenzol als gummiarlige Masse isoliert.

1,6g l,2-Diamino-4-phenylthiobenzol wurden in ?() cm³ Aceton gelöst und mit 4 g MethoxycarDonylisothiocyanat über Nacht bei Zimmertemperatur behandelt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man reines l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenylthiobenzol. F. 187 C (Zers.).

Durch Verwendung von Butoxycarbonylisothiocyanat anstelle des Methoxycarbonylisothiocyanates erhielt man entsprechend l,2-Bis-(3-butoxycarbonyl-2-thioureido)-4-pher.ylthiobenzol. F. 134,5¹C.

Wurde anstelle des Thiophenols Benzylmercaptan verwendet, dann erhielt man l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-benzylthiobenzo!, F. !94 C (Zers.).

Beispiel 12

3.0 g 2-Amino-4-phcnylthio-l-nilrobenzol (hergestellt gemäß Beispiel 12) wurden in 40 cm³ Essigsäureanhydrid gelöst, und 2 Tropfen Schwefelsäure zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit wenig Natriumacetat neutralisiert und unter Vakuum konzentriert. Zum Rückstand wurde Wasser zugefügt und das Rohprodukt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 2-Acetamido-4-phenyllhio-l-nitrobenzol.

3,5 g 2 - Acetamido - 4 - phenylthio - 1 - nitrobenzol wurden in 35 cm³ Chloroform gelöst und bei —25 bis -20 C mit 2,5 g 40%iger Peressigsäure in 5 cm³ Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde sich langsam auf 20 bis 25 C erwärmen gelassen, 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann mit Natriumbisulfitlösung und Natriumbiearbonatlösung gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2-Acetamido-4-phenylsulfinyl-l -nitrobenzol als gummiartige Masse, welche mit 20 cm³ Methanol und 10 cm³ 5 n-wäßrigem Natriumhydroxid bei 20 bis 25 C eine Stunde behandelt wurde. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und das Rohprodukt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Benzol erhielt man reines 2-Amino-l-nitro-4-phenylsulfinylbenzol.

2,7 g 2 - Amino - 1 - nitro - 4 - phenylsulfinylbenzol wurden in 270 cm³ Methanol in Anwesenheit von 2,7 g 5%igem Palladium-auf-Tierkohle bei 1 at bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne konzentriert. Nach Verreiben des Rückstandes in heißem Benzol erhielt man reines 1,2-Diamino-4-phenylsulfinylbenzol.

2.1 g l,2-Diamino-4-phenylsulfinylbenzolin 150cm³ Aceton wurden mit 6 g Melhoxycarbonylisothiocyanai über Nacht bei 20 bis 25"C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgestrippt und der Rückstand mit Ätlvr verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines l,2-Bis-(3-mcthoxycarbonyl-2-thiourei(lo)-4-phenylsullinylbenzol, F. IS3 ('(Zers.).

Beispiel 13

!,26 g einer 5 7"'β igen Natriumhydrid-in-Olsuspension in 20 cm¹ Dimethylformamid wurden mil 3,¹) g p-Chlorphenol behandelt. Nachdem das Gemisch

homogen wurde, wurden 2,5 g 2-Amino-4-chIor-1-nilrober.zol zugefügt und das Ganze 5 Stunden auf 130 bis 135 C erhitzt. Das Rohprodukt wurde durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser. FiI trieren und Waschen mit Wasser und Hexan erhallen. Nach Umknstallisation aus Methanol erhielt man reines 2-Amino-4-(4-chlorphenoxyj-l-nitrobenzol.

1,2 g 2-Amino-4-(4-chlorphenoxy)-l-nitrobenzol in 3 cm³ konz. Salzsäuie wurden mit einer Lösung aus 6g Zinndichlorid in 3cm³ konz. Salzsäure behandelt. Das Gemisch wurde auf einem Wasserdampfbad kurz erhitzt 'etwa 10 Minuten), abgekühlt und mit Kaliumbicarbonat und Chloroform behandelt. Die Chloroformschicht wurde von der filtrierten Mischung entfernt, getrocknet und eingedampft. Das 1,2-Di- is amino-4-(4-chIcrphenoxy)-benzol wurde als gummiartige Masse isoliert.

1 g l,2-Diamino-4-(4-chlorphenoxy)-benzol in 20 cm³ Aceton wurde über Nacht bei Zimmertemperatur mit 2,5 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 1.2 - Bis - (3 - mcthoxycarbonyl - 2 - thioureido)-4-(3-chlorphenoxy)-benzol, F. 187 C (Zers.).

Beispiel 14

3,92 g 1 - Acetamido - 4 - hydroxy - 2 - nitrobenzol, 5.8 g Chlormethylmethylsulfid und 8,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden über Nacht unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingedampft. Dann wurde Wasser zugefügt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert; man erhielt so 1-Acelamido-4-methylthiomethoxy-2-nitrobenzol als orangefarbene gummiartige Masse.

1,8 g 1 -Acetamido^-methylthiomethoxy^-nitrobenzol wurden mit Natriumhydroxid in Methanol behandelt, auf einem Wasserdampfbad etwa 15 Minuten bis zur beendeten Reaktion erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert; man erhielt so l-Amino^-methylthiomethoxy^-nitrobenzol als rotes öl.

1,5 g 1 - Amino - 4 - methylthiomethoxy - 2 - nitrobenzol wurden in 100 cm³ Methanol mit 1,5 g Eisenpulver und 1 cm³ Essigsäure unter Rückfluß behandelt, worauf nach einer Stunde weitere 1 cm³ Essigsäure und 1,0 g Eisenpulver zugefügt wurden. Nach einer Stunde wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert, unter Stickstoff filtriert, über Magnesiumsulfat und Tierkohle getrocknet, nochmals filtriert und zur Trockne eingedampft; man erhielt l,2-Diamino-4-methylthiomcthoxybenzol als dunkles viskoses öl.

Das oben hergestellte l,2-Diatnino-4-methylthiomethoxybenzol wurde in 60 cm³ Aceton gelöst und über Nacht mit 6 g Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert, der Rückstand mit 500 cm³ Wasser verrührt und der braune Feststoff abfiltriert. Der Rückstand wurde mit 250 cm³ Dichlormethan extra- <,o liiert, filtriert, mit Tierkohle behandelt und erneut aus Dichlormethan-Bcnzol umkristallisicrt; so erhielt man 1,2 - Bis - (3 - mcthoxycarbonyl - 2 - thioureido)-4-methylthiomethoxyben7.ol, F. 15l" bis 152,5"C.

Beispiel 15 ⁶-^s

0,7 g 2 - Amino - 1 - (3 - mcthoxycarbonyl - 2 - thiourcido)-5-phenylihiobcnzol (hergestellt gemäß Beispiel 10) wurden in 20 cm³ Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,5 cm³ Acetylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde nach 2 Stunden abgestrippt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; man erhielt so 2-Acciamido-l-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phcnylthiobenzol, F. 199" C (Zers.).

Beispiel 16

5 g i-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol und 2 8 cm³ n-Butylbromid wurden zu einer Lösung aus 48g Kaliumhydroxid in 70cm³ n-Butanol zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Wasser verdünnt und das l-Amino-2-nitro-4-n-butylthiobenzol durch Extraktion mit Chloroform isoliert.

4 g l-Amino-2-nitro-4-n-butyIthiobenzol wurden in 12 cm³ konz. Salzsäure mit einer Lösung aus 24 g Zinn(Il)-chlorid in 12cm³ konz. Salzsäure behandelt, das Gemisch !0Minuten auf dem Wasserdampfbnd gehalten, abgekühlt und das gummiartige Produkt mit 12 cm³ 6 η-Salzsäure gewaschen. Das Salz wurde in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxid behandelt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der Extrakte und Umkristallisation des Rohproduktes aus Benzol erhielt man 1,2-Diamino-4-n-butyllhiobenzol.

!,5g 1.2-Diamino-4-n-butylthiobenzol in 30cm³ Aceton wurden über Nacht mit 4,5 g Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wurde konzentriert, der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Methanol umkrislallisiert. So erhielt man l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-butylthiobenzol, F. 126"C (Zcrs.).

Beispiel 17

2 g 2 - Acetamido -1 - nitro - 4 - phenylsulfinylbcnzol (hergestellt gemäß Beispiel 12) wurden 4 Stunden in einem unter Rückfluß befindlichen Gemisch aus 160 cm³ Methanol und 40 cm³ Wasser mit 4 g Eisenpulver (in zwei Anteilen zugefügt) und 1 g Eisen(II)-sulfal behandelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2-Acetamido-l-amino-4-phenylsulfinylbenzol.

1 g 2-Acctamido-l-amino-4-phenylsulfinylbenzol'in 30 cm³ Aceton wurde über Nacht mit 2 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation erhielt man 2-Acetamido-1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 4 - phenylsulfinylbenzol, F. 193" C (Zcrs.).

Beispiel 18

10 g l-Amino-5-phcnyllhio-2-nitrobenzol in 100 cm³ Essigsäureanhydrid wurden mit 0,25 cm³ konz. Schwefelsäure behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 20 bis 25° C gehalten, mit Nalriumacetal neutralisiert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 1-Acetamido-5-phcnylthio-2-nitiObenzol wurde in 100 cm³ Chloroform gelöst und bei —30° C mit einer Lösung aus Peressigsäure (1 Äquivalent) in 10 cm³ Methanol behandelt. Die Lösung wurde langsam auf 20 bis 25" C erwärmt, 12 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann nacheinander mit einer Lösung aus Natnumbisulfit und Natriumcarbonat gewaschen.

Nach Entfernung des L.ösungsm.ttels er gummiartige Masse, welche mit einem Um.M.h cm³ 5n-Natriumhydrox.d und 60 cm Muhe bei 20 bis 25"C für eine Stunde behanuüt Nach Verdünnung mit Wassci' und nt. ic Produktes erhielt man l-Am.mO-phny si 2-nitrobcnzol, das durch l.Imknstall.sat.on aus ^ ,el«'

ddt. Nach eini

sulfinyl-2-nitrobcnzol, F. 158° L (Zers.).

fuel wurden. Nach 10 Minuten unter Rui-k

erhielt man 1-(3-Mcthoxyc
S-phcnylsuifinyW-aminobcnzol

Beispie
₂.Ammo-4-_Ph_Cno^-l-n₁tr

ersten Absatz von Bc.sp.el 6

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I-. 17. bis /. .

z-Aceiamiuo- ι ->■'"""■■". :-l. _Cl,,~,·/,. 5-phenoxybenzol, F. 204 b.s 204.5 C (Zt

Beispiel 20

3,0 p 1-Aminowäßrige

o . te 0,») t I _{ao( e},_ncm

Jtii «es ä

4-phenacyloxybenzol dasb a mlMKm _

in Anwesenheit von balzsau, c und ~,v>j aur-Ticrkohlc bis zur ^gj^ abnähme hydriert wurde. Der n^ijs ι nitriert und die Lösung unter Vakuum

in 120 cm³ Aceton behandelt wuroe Du. « eingedampft und der Rückstand.^ W ^^ Nach Un,kri8flli»BlK,n aus Meln.noI^ 1 ~> - Bis - (^ - mcthoxycarbonyl - - "" 4:[l-(2-hvdroxy-2-phenyl)-äthoxy]-ben₇ol, 1. U-

^blsl66°^C· Be.spiel 21

produkt abfiltriert. Nach Umkristailisation erhielt man l-Ainino-l-niti'o^-phenoxybenzol. das nach Behandlung gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 6 - (3 - Methoxycarbonyl - 2 - thiourcido) - 2 - nitro-4-phenoxybenzol lieferte, F. 140 bis 141° C (Zers.).

1 -Acetamido-Z-amincM-phenoxybcnzol wurde mit Salzsäure in wäßrigem Methanol zu 1,2-Diamino-4-phcnoxybenzol umgesetzt, das seinerseits mit Mcthoxycarbonylisothiocyanat nach dem Verfahren des dritten Absatzes von Beispiel 13 l,2-Bis-(3-methoxyearbonyl-2-thiourcido)-4-piicnoxybenzol lieferte, F. bis 164" C (Zers.).

Beispiel 22

2,94 g l-Acetanlido-4-hydroxy-2-nitrobcnzol, 4,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,13 g Benzylbromid wurden über Nacht unter Rühren in 100 cm³ Aceton unter Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen und Extraktion des Rückstandes mit Dichlormethan erhielt man l-Acetamido^-benzyloxy^-nitrobenzol, das mit Natriumhydroxid in Methanol behandelt, auf dem Wasserdampfbad etwa 15 Minuten bis zur beendeten Reaktion erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Man erhielt so :s l-Amino^-bcnzyloxy^-nitrobenzol. Dieses wurde Stunden in einer mit Salzsäure angesäuerten, unter Rückfluß befindlichem Gemisch aus 160 cm³ Methanol und 40 cnr' Wasser mit 4 g Eisenpulver (in zwei Anteilen zugefügt) und 1 g Eisen(ll)-sulfat behandelt. Das Gemisch wurde in 150 cm³ konz. Ammoniak gegossen und lieferte nach Extraktion mit Chloroform 1,2-Di-L\mino-4-bcn7yloxybenzol. Dieses wurde gemäß dem vierten Absatz von Beispiel 14 behandelt und lieferte 4 - Benzyloxy -1,2 - bis - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thiole ureidol-bcnzol, F. 192 bis 193⁰C (Zers.).

l-Acetamido-4-benzyloxy-2-nitrobcnzol wurde mit 100cm³ Methanol mit 1,5g Eisenpulver und lern³ Essigsäure unter Rückflußbedingungen behandelt. Dann wurden nach einer Stunde weitere 1 cm³ ja Essigsäure und LOg Eisenpulver zugefügt, und man erhielt l-Acetamido^-amino^-benzyloxybenzol. Dieses wurde nach dem dritten Absatz von Beispiel 1 behandelt und lieferte 2-Acetamido-5-bcnzyloxy-1-(^-methoxycarbonyl^-thiourcidoj-benzol, F. 188 bis 188.5°C. Beispiel 23

7.7 g Essigsäurcanhydrid wurden zu einer Lösung aus 15,0 g 4-Phenyllhioanilin in 250cm³ Chloroform zugefügt, die Lösung 0,5 Stunden gerührt, auf OC abgekühlt und dann 15,3 g 38%ige Peressigsäure in Essigsäurelösung eingetropft. Die Lösung wurdt 1 Stunde gerührt und zur Trockne eingedampft unc lieferte 4-Phenylsulfinylacctanilid.

Eine Lösung aus 19,0 g 4-Phenylsulfinylacctanilk in 12 cm³ Essigsäure, 15 cm·¹ Essigsäureanhydrid um 0,5 cm³ konz. Schwefelsäure wurde bei OC mit eine Lösung aus 5,3 g 90%igcr Salpetersäure in 8 cm Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde 1 Stund gerührt und auf Eis gegossen. Das Gemisch wurd mit Mcthylcnchlorid extrahiert und die organische Schichten kombiniert und eingedampft. Man crhie so 2-Nitro-4-phenylsulfinylacclanilid als öl.

Eine Lösung aus 15,0 g 2-Nitro-4-phenylsulliny acetanilid in 250 cm³ Methanol wurde mit 40 cn 5 n-Natriumhydroxidlösung behandelt. Die Lösun wurde 0,5 Stunden erhitzt, mit Wasser verdünnt, d; Gemisch mn Mcthylcnchlorid extrahiert und d organischen Schichten vereinigt und eingedampl

709 M&/2

So erhielt man ein öl, das nach Chromatographie 2-Nitro-4-phenylsulrmylanilin lieferte.

2,6 g 2-Nitro-4-phenylsulfinylanilin wurden in 25 cm' Aceton gelöst und bei 20 bis 25'¹C mit 60 cm³ einer Lösung aus Methoxycarbonylisothiocyanat (hergestellt aus je 0,075 Mol Kaliumthiocyanat und Methylchlorformiat in Aceton) behandelt. Nach einigen Tagen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man 2-Nitro-4 - phcnylsulfinyl - 1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-benzol.

1,5 g 2 - Nitro - 4 - phenylsulfinyl - I - (3 - methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol wurden in einem heißen Gemisch aus 450cm³ Methanol und 200 cm³ Wasser gelöst. Es wurden 15 g Natriumhydrosiilfit zugefügt, und nach 10 Minuten langem Erhitzen zum Sieden wurde die Lösung konzentriert. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, gründlich mit Chloroform extrahiert und das Produkt durch Abdampfen des Chloroforms isoliert. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man 2-Amino-1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thiourcido) - 4 - phenylsulfinylbenzol, F. 189,5 bis 190"C (Zers.).

Vergleichsversuche

Vier junge, mannliche Swiss-Wcbster-Ma'use mit einem Gewicht von 16 bis 20 g werden künstlich mit 200 Larven von Ncmatospiroidesdubius (Fadenwurm) und Hymenolcpis nana (Bandwurm) und mit 15 bis 40 Larven von Syphacia obvelata und Aspiculuris tetraptera (Madenwürmer) infiziert. Das Heilmittel wird in einer im Handel erhaltlichen Ratten/Mäuse-Diät in den angegebenen Dosierungen vom Tag 1 bis Tag 18 verabreicht; infiziert werden die Tiere am TagO. Am Tag 18 werden die Tiere getötet und die im gesamten Dünndarm, Coecum und Dickdarm verbliebenen Parasiten bestimmt und gezählt und die durchschnittliche Anzahl jedes Parasiten mit der durchschnittlichen Anzahl der Parasiten im Kontrollversuch verglichen. Dieser Vergleich ist in Prozent Verminderung gegenüber den Parasiten der Kontrollgruppe ausgedrückt. Die erhaltenen Ergebnisse, die der folgenden Tabelle entnommen werden können, zeigen eine deutliche Überlegenheit der vorliegenden Verbindungen in ihrer anthelmintischen Wirkung gegenüber den beiden bekannten Verbindungen.

Vi-rbimlunu

l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-lhioureido)-4-phenoxybenzol

l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-

2-thioureido)-4-n-propylsulfinyl-

benzol

1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-ä thy lsulfmy !benzol

1 -(3-Methoxycarbonyl-

2-thioureido)-2-amino-4-phenyl-

sulfmylbcnzol

l-(3-Methoxycarbonyl-

2-thioureido)-2-amino-5-phenyl-

sullinylbcnzol

Verbindungen gemiill der südafrikanischen Patentanmelduni; 70 08 706:

Uei.-ipicl	Dosis	1',HiISlI	Hn	So	Al
		"ii-Vcriniiulerun	100	100	100
	ΓρΜ	NcI	100	KX)	KK)
19	1000	83	100	100	100
21	500	70	K)O	100	100
	250	58	0	ΙϋΟ	100
2	500	100	0	96,3	91,5
	250(3)	KX)	0	46,7	37.7
	125(4)	90,5	54	KX)	100
	62,5(3)	26	14,3	100	K)O
1	500	100	0	92,7	64
	250(3)	90,7	0	90,7	50
	125(3)	64,7	0	100	100
	62,5(3)	40,7	0	89	100
23	125	KM)	0	86	70
	62	76	0	100	100
	31	0	0	100	100
18	250	100	0	96	100
	125(2)	100	0	0	75
	62	84
	31	0

I)t)S|S

l'niMsil
'Wcnnimlmini:

NcI Hn

H Ü

N C- Nil COOCM,

N-C- NH COOCM,
11 '

100
0

100
0

KM)
98

Foi'tscl/unii

27

28

Verbindung

Parasit ",oVcimiiiderung

Nd Hn

So

n Il

N —C—NH —COOCH.,

NH,

500	100	77	100	KM)
500	0	0	100	59

Nd — Nentalospiiokles dubius. Hn --. Hvnienolepis nana.

So = Syphacia ohvcluta.

Al = Aspiculuris lelriiptera.

Die Zahl in der Klammer bezieh! sidi auf die Anzahl der Versuche, die /ur Bcrci'hnun^ und Heslimmung des Durchschnitts Rit die Werte der betreffenden Dosis durchgeführt wurden

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Phenylthioharns'offderivate der allgemeinen Formel

NH- C-NH- COOR

in der R für C₁ _₄-Alkvl steht, X in der 4- oder 5-Stellung für R¹ —O—",

R²—S ,«.

[O]_n

(7i = O, 1 und 2), NCS-, H₁NCO-S- oder R³Z(CH₂J_1nZ¹ - steht (wobei Z und Z¹ für — O— oder —S— stehen und R³ eine C₁ _₂-Alkylgruppe bedeutet sowie m einen Wert von 1 oder 2 hat), R¹ für Phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, 2-Methyl-2-hydroxyphenäthyl, C₃_₆-Alkenyl oder C₃__b-Alkinyl steht, R² die für R¹ angegebene Bedeutung hat oder für C₁.₆-Alkyl steht, und Y Tür H₂N-, O₂N- Acyl—NH- (wobei die Aeylgruppe 1—6 Kohlenstoffatome aufweist)

R OCON H — C — NH-

(wobei R die obige Bedeutung hat) steht, und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze.

2. Phenylthioharnstoffderivate der allgemeinen Formel

-NH-C-N H-COOR

40

in der für R cine C₁ _₄-Alkylgruppe steht. X in der 4- oder 5-Stellung R¹ — Ο— ,

R²- S —

45

(/1 = 2), NCS ,

H₂NC-S

(wobei R¹ für C_v_„-Alkenyl oder C_-,..„-Alkinyl steht und R² die für R¹ angegebene Bedeutung hat oder eine C, ,,-Alkylgruppc bedeutet) oder R¹Z(CH,),,, Z' bedeutet (wobei Z und /.' für O oder S- stehen und R¹ eine C_{1 2}-Alkylgiuppc bedeutet und ;;i einen Wert von I oder 2 hau, Y für H₂N , O₂N , Acyl Nil ₍,„ (die Acylgruppe hat 1 6 Kohlcnstüffutnmc) oder

IU)CONlI

NlI

3. 2 - Amino - 1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-4-(oder -5)-phenylsuIfinylbenzol.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH-,

in der X und Y die angegebene Bedeutung haben, mit einem C₁ _₄-Alkoxycarbonylisothiocyanat umsetzt;

(2) eine Verbindung der allgemeinen Formel S

Il

NH-C — NH-COOR

R²S

in der R, R² und Y die angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH- C— NH- COOR

oxidiert, in der 71 ebenfalls die angegebene Bedeutung hat;

(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel

<^ V-NH-C— NH-COOR

NO₂

in der R und X die angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

^- V-NH-C- NH-COOR

NIl₁

reduziert;

(4) eine Verbindung der allgemeinen Formel S

Nil C Nil COOR

steht (wobei R clic obige Bcdcuiung hai) und nhai mukoloijiseh annehmbaren Sal/e. NlI₁

in der R und X die angegebene Bedeutung h.iben,

mit einem C.^-Acylhalogenid zur Bildung einer ₀,N- Acyl-NH- (wobei die Acylgruppe 1 bis Verbindung der allgemeinen Formel ₆ kohlenstoffatome aufweist)

f. ROCONH —C—NH-

NH — C—NH-COOR

NU—C,_₆-Acyl
umsetzt;
(5) eine Verbindung der allgemeinen Formel