DE2406584C3 - Phenylthioharnstoffderivate - Google Patents
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Description
-NH- C-NH-COOR
NH2
in der R und X die angegebene Bedeutung haben. mit einem C, -^-Alkoxycarbonylisothiocyanat zur
Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
_ N H._
N H — C 0OR
NH-C—NH-COOR
Il
s
umsetzt und gegebenenfalls
(6) ein pharmakologisch annehmbares Salz einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 5 herstellt.
5. Arzneimittel, bestehend aus einem pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Streckmittel
und einer anthelmintisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind PheylthioharnstofTc
der allgemeinen Formel
--NH--C--NH-COOR
ι der R für C1 4-Alkyl steht, X in der 4- oder 5-Stel-Jiig
für R1 O ,
R2 S
ΙΟΙ
ί I), I und 2), NCS . 1!,NCO S oder
I1Z(CI!,)/ steht (wobei / und /' Im O
■der S stehen und R' eine C1 _,-Alk> !gruppe ledeulct s.owie »n einen Wert von I oiler ..! hai). R' liir 'heiiyl, VChlorpheriyi, 4-Metho\\phen\l. Ik-u/vl. -Melhvl-2-hydroxyphenä(lnl. C, „-Alkeini oiier ', „-Alkinyl steht, R2 die Tür R1 angegebene Hedenmiu hai oder flir ( ', ,.-A1 k\ 1 steht, und Y IVir Ii,N
■der S stehen und R' eine C1 _,-Alk> !gruppe ledeulct s.owie »n einen Wert von I oiler ..! hai). R' liir 'heiiyl, VChlorpheriyi, 4-Metho\\phen\l. Ik-u/vl. -Melhvl-2-hydroxyphenä(lnl. C, „-Alkeini oiier ', „-Alkinyl steht, R2 die Tür R1 angegebene Hedenmiu hai oder flir ( ', ,.-A1 k\ 1 steht, und Y IVir Ii,N
(wobei R die obige Bedeutung hat) steht, und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze, sowie Phenylthioharnstoffe
der alleemeinen Formel
<Q; >-NH —C—NH-COOR
in der für R1 für eine C1 _4-Alkylgruppe steht, X in der
4- oder 5-Stellung R1 —Ο —,
R2-S
[O]n
(n = 2). NCS-,
,. H2NC-S-
,. H2NC-S-
Ii
ο
(wobei R1 Tür C3..,,-Alkenyl oder C3_6-AIkinyI steht
und R2 die für R1 angegebene Bedeutung hat oder eine C1 _„-Alkylgruppe bedeutet) oder R3Z(CH2)^1-Z1-bedeutet
(wobei Z und Z' für —O— oder —S —
stehen und R3 eine C1 ^2-Alkylgruppe bedeutet und in
einen Wert von 1 oder 2 hat). Y Tür H2N—, O2N-,
Acyl — NH— (die Acylgruppe hat I 6 Kohlenstoffes atome) oder
ROCONH —C-NH—
Il
Il
AO steht (wobei R die obige Bedeutung hat) und ihre pharmakologisch
annehmbaren Salze.
Die Alkylgruppen können gerade oder verzweigtkettig sein und umfassen somit primäre, sekundäre
und tertiäre Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Pro-
-IS pyl, Isopropyl, η-Butyl. Isobutyl, tert.-Bulyl, n-Amyl
oder n-Hexyl.
Die Alkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten die Kohlenstoff-K.ohlenstoff-Doppelbindung
nicht auf dem ^-Kohlenstoffatom. Typische Alkenyl-
s" gruppen sind z. B. 2-Propenyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl.
Für die Alkinylgruppen gilt bezüglich der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung
ebenfalls, da 1.1 diese nicht auf dem .»-Kohlenstoffatom stehen kann. Typische
Alkinylgruppen umfassen z. B. 2-Propinyl,
S5 2-Butinyl oder 3-Butinyl. Die Bezeichnung Acylgruppe
bezieht sich auf Acylgruppnn. die von Carbonsäure mil I bis 6 Kohlenstoffatomen hergeleitet werden,
wie /.. B. Acetyl. Propinyl. Butyryl, Valeryl, Isovalervl oder Hexanoyl.
mc Die neuen erlindungsgeniäüen Verbindungen und
die mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Sauren gebildeten, nichltoxischen
Sal/e derselben besitzen ein breites Wirkungsspektium
gegen Parasiten bei Mensch und Tier einschließlich
I^ der reifen und unreifen paiasiii.scheri !nrüieii. ■»>
;e z.B. der (ien-era lrieliosironglylus, llaemonelnis.
Osterlagia. Coopeiia. Nemalodiriis und Slronlvoides.
uiii.! insbesondere gegen Nemalospiroides
rlymenolcpis Nana, Syphacia ohvelata und oder.Aspi-
;uluris tetraptera. Die Verbindungen zeigen insbesondere eine hohe Wirksamkeit gegen verschiedene
tielminlische Infektionen des Verdauungstraktes von
Nutztieren in Verbindung mit einer niedrigeren systemischen Toxizilät gegenüber dem Gasttier.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als antifungale Mittel, insbesondere als syslcmische
Fungizide zur Bekämpfung von Pilzerkrankung.cn auf N-itzpflanzen verwendbar.
Neben den anlhelmintischcn und aniifungalen
Eigenschaften können bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung
weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen verwendet werden. So kann man z. B. die 4- oder
5-Sulfinylverbindungen herstellen und dann als Ausgangsmaterialien
bei der Herstellung der entsprechenden 4- oder 5-Sulfonylverbindungen verwenden.
Wo Y ein basischer Teil ist ,z. B. Y = Amino),
bezieht sich die hier verwendete Bezeichnung »nichitoxische
Salze« auf die pharmazeutisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die die
anthelmintischen Eigenschaften der Grundverbindung nicht nachteilig beeinflussen, wie z. B. die in der pharmazeutischen
Technik üblicherweise verwendeten Salze. Diese nichttoxischen Salze umfassen z. B. Salze
anorganischer Säuren, wie Schwefel-, Sulfon-, SuIfamin-,
Salpeter-, Phosphor-, Salzsäure usw., und Salze organischer Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Milch-,
Palmitin-, Wein-, Bernstein-, Malcin- oder Benzoesäure.
Die zu verabreichende Menge der Verbindung hängt von der tatsächlich verwendeten Verbindung
und dem Gewicht des zu behandelnden Tieres bzw. Menschen ab. Gewöhnlich liegt jedoch die tägliche
Dosis zwischen etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht des behandelten Tieres. Der aktive Bestandteil wird
für Verabreichung durch Mischen mit dem Futter oder durch Mischen mit einem nichttoxischen Träger
zur Bildung eines anthelmintischen Präparates formuliert.
Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den aktiven Bestandteil, z. B. eine Gclatinekapsel,
oder ein für derartige Medikamente üblichen Streckmittel, wie Maisstärke, Terra alba, Lactose, Sucrose,
Calciumphosphal, Gelatine, Stearinsäure, Agar, Pectin usw., sein. Geeignete flüssige Träger sind z. B. Erdnußöl,
Sesamöl oder Wasser.
In Fällen, wo das Medikament nicht mit dem Futter gemischt wird, können viele verschiedene pharmazeutische
Formen verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trägers kann die Verbindung somit in
Tabletten- oder Kapsclform verabreicht werden. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Medikament
in Form einer weichen Gelatinekapsel oder in flüssiger Suspension vorliegen.
Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man
(1) eine Vcrbindunu der allucmcincn Formel
NII,
in der X und Y die angi-L'ehene Hedeulumi haben, n
einem C1 j-Alkoxye.irhonvlisolhiocyanal umsel/l:
einem C1 j-Alkoxye.irhonvlisolhiocyanal umsel/l:
(2| dnc Verbindung der allgemeinen lonnd
R2S
/ ) NH-C-NH C(K)R
in der R, R2 und Y die angegebene Bedeutung haben,
ίο zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
>—NH — C—NH-COOR
i \
[oj„
oxidiert, in der η ebenfalls die angegebene Bedeutung
hat:
(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel S
V-NH — C" — N H — C O OR
NO2
in der R und X die angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
-NH-C—NH-COOR
NH,
reduziert;
(4) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Il
- NH — C-NH -COOR
NH2
in der R und X die angegebene Bedeutung haben, mit so einem C1 ..,,-Acylhalogcnid zur Bildung einer Verbindung
der allgemeinen Formel
γ S
V- \ H
S^ <O V-NH--C Nil COOR
NH -C1. (,-Acyl
umsel/l:
(5) eine Verbindung der allgemeinen Formol
NlI
NH
COOR
in dor R und X die aniieuebene Hedeiiliinti haben, mil
:inem C1 ..,,-AlkoxycarbonylisothioeyaiKU zur Bildung
liner Verbindung der allgemeinen Formel
C ">~ΝΠ C- NH COOR
' i'
Nil C Nil COOR
umsetzt und gegebenenfalls
(6) ein pharmakologisch annehmbares Salz der obengenannten
PhenylthioharnstolTe herstellt.
Gewöhnlich können die crfindungsgemäßen Verbindungen
aus einer Ausgangsverbindung mit Nitro- und Amino- oder Acylaminosubslituenten (z. B. Acetamido)
in der 1- und 2-Stellung und dem gewünschten X-Teil (oder einem Teil, der zur Bildung des gewünschten
X-Teils umgesetzt werden kann) in der 4- oder 5-Stellung des Bcnzolringes hergestellt werden. Die
Nitrogruppc wird zu einer Aminogruppe reduziert, die dann mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat zur
Bildung des entsprechenden Mono- oder Bis-carbalkoxythiourcidobenzolderivatcs
umgesetzt werden kann. Soll die Nitrogruppc in der 2-Stellung bewahrt bleiben,
dann wird die Aminogruppe mit einem Alkoxyearbonylisothiocyanat zur Bildung des entsprechenden
Carbalkoxythiourcidobenzolderivates umgesetzt. Danach
kann die Nitrogruppc zu einer Aminogruppe reduziert werden, die ihrerseits umgesetzt werden
kanu, um in der 2-Stellung eine Acylaminogruppc zu ergeben Die 1.2-Bis-carbalkoxythioureidobenzolderivatc
werden aus der entsprechenden 1.2-Diaminoverbindung durch Reaktion mit einer entsprechenden
Menge eines Alkoxycatbonylisothiocyanates hergestellt.
Der funktionelle Teil in der 4- oder 5-Stellung
kann z. B. die Thiocyanatogruppc sein, die durch bekannte
Reaktionen in eine Alkylthiogruppe umgewandelt werden kann. Die funktionelle Gruppe kann
auch ein Halogenalom sein, das zur Bildung einer
Alkylthio-, Aryloxy- oder Arylthiogruppc ersetzt werden
kann. Die Thiovcrbindungen können ihrerseits nach bekannten Reaktionen in die Alkyl- oder ArylsulfinyloderAlkylsulfonvlgruppen
umgewandelt werden Der funktionelle Teil in der 4- oder 5-Stellung
kann auch eine Hydroxygruppe sein: er kann auch eine Phenoxy- oder substituierte Phenoxygruppe sein.
In dieser Beziehung sind die Thiocyanate-. Hydroxy-, Phenoxy- usw. -ausgangsmaterialien bereits bekannte
Verbindungen.
liine Reaktionsiolge zur Darstellung dieser Stufer
zur Herstellung verschiedener 4/5-Alkylthio-. -Aryl
thio-, -Alkylsulfinyl-, -Arylsulfinyl- und -Alkylsiilfonyl
mono- und -bis-carbalkoxythioureidobenzoldcrivati
ist wie folgt:
RS
(3)
NHAc
ί (2)
RS NIIC(S)NHCOOR
YY
NHAc
(D)
(D)
NCS
NO,
NHAc
(A)
(14)
(14)
(1)
RS NO2
! ο
NO2
NHAc
1 (B) (5)
NCS NO2 RS
RS
NH2
(M)
NH2
X°X
NH2
(N)
(N)
(17)
(7)
(F) M H Ac-IE)
(10)
Z NO2
NH2
(D
(11)
(D
(11)
NHC(S)NHCOOR
NHC(S)NHCOOI
RS NO2
(C) Λ Λ
Z NO2
! υ»
(12)
709 645/
FlS
NHC(S)NHCOOR (18)
NHC(S)NIICOOR
'o T NHC(S)NHCOOR
NHC(S)NHCOOR RS NH2
(O) I (H)
(9) j
Z NH2
(K)
(13)
NHC(S)NHCOOR
NHC(S)NHCOOR
RS NHAc
(D) 1°
/ ν \
Z NHAc
(L)
In den obigen Formeln bedeutet AceineAcyltiruppe,
wie Acetyl, und Z bedeutet, in Abhängigkeit von den Reaktionsteilnehmern und/oder den verwendeten
Reaktionsbedingungen
R2- S -
■\>
R-- S
[■in geeignetes Ausgangsmalerial ist I-Aeetamido-2-nitro-4-ihioeyanatobenzol,
das nach dem Verfahren von .1. Chem. Soc. 1364 (1928), hergestellt werden
kann. Geeignete Ausgungsmaterialien umfassen /. B. -μ
weiterhin 1 - Amino - 4 - hydroxy - 2 - nilrobenzol. I - Acetamido - 4 - hydroxy - 2 - niirobcnzol, I - Aceiamido-4-pheno.xybenzol,
2-Amino-4-chlor-1 -nitrobcnzol und^-Acetamido^-chlor-l-nitrobenzol.
Die Umwandlung der Thioeyanatogruppe des I - Acetamido - 2 - nitro - 4 - thiocyanatoben/ol - atisgangsmaterials
in eine Alkylthiogruppe glcichzeitiu mit der Umwandlung der Acetamidogruppe in erne
Aminogrtippe gemäß der obigen Stufe (6) kann durch Erhitzen der Thioeyaualovcrbindung (z. H. Verbindung
A) mit einem Alkylhalogenid oder einem Cycloalkyllialogenid
in alkoholischem Medium, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Hase, wie
Kalium- oder Natriumhydroxid oder Kalium- oder Natriumcarbonat, durchgeführt werden. Die Reaktion
erfolgt bei einer Temperatur von etwa 10 bis SO C. gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur, für etwa
0.25 bis 12 Stunden unter Verwendung praktisch molarer Mengen des Halogcnidreaktionsteilnehmers.
Wo der Kohlenwassersioffrcst des Halogenulreaklioiisteilnchmers
vom Kohlenwasserstoffrest des alkoholischen Reaklionsmediums verschieden ist. erfolgt
die Reaktion vorzugsweise in Isopropanol odei Dimethylformamid.
Die Thiocyanaiogruppc Li μ η wahl
weise in dicAlkylthiogruppe ohne Veränderung in die Acetamidogruppe umgewandelt werden, dargestellt
durch die obigen Stufen (I) und (15). und zwar durch
Behandlung des l-Acelamido-2-nitro-4-thiocv;iii.ilobenzols
oder I -Amino-Z-nitro-^lhiocyanalobenzol;
bei Zimmertemperatur mit Natriumborhydrid ir Dimethylformamid und anschließende Behandlunj
mit dem obengenannten Halogenidreaklionsteilnch mei unter den oben angegebenen Bedingungen.
Die Reduktion der Nilrogruppe in eine Amino gruppe gemäß den obigen Stufen (2), (8). (12) und (16
kann auf verschiedene Weise erfolgen. So kann die Nitrogruppe z. B. katalytisch unter Verwendung vor
Wasserstoff über einem Palladium/Tierkohle-Kalalv sator reduziert werden. Diese Reaktion erfolgt in einen
inerten Lösungsmittel, wie Methanol, bei etwa Zimmertemperatur für etwa 0,5 bis 2 Stunden. Ändert
geeignete inerte Lösungsmittel umfassen Äthylaceiat Essigsäure und Äthanol. Dieses Verfahren eignet sich
besonders für Verbindungen, die einen Phenoxy-Sulimyl-
oder Sulfonylsubstituenten in der 4- odei 5-Stc-ilung enthalten.
Ein anderes geeignetes Reduktionsverfahren bestehl in der Behandlung der nitrohaltigen Verbindung mil
Eisenpulver und einem Eisensalz, wie Eisend I)-sulfal oder Eisen!lll)-ehlorid, in wäßrigem Methanol bei
Rückfluß unter neutralen Bedingungen für etwa I bis 6 Stunden. Andere geeignete Reaktionsmedien umfassen
Essigsäure und konz. Salzsäure, und andere
geeignete Salze umfassen die entsprechenden Zinksalze. Es ist zweckmäßig, das Eisenpulver in getrennten
Anteilen (im Gegensatz zur gesamten Menge aiii
einmal) zuzufügen und die Reaktionstcilnehmer und -bedingungen sorgfältig zu überwachen, damit /.. B.
die Sulfinylverbindungen nicht in die entsprechenden
Ihioverbindungen reduziert werden. Dieses Verfahren eignet sich für Ausgangsmaterialicn, die einen Alkoxy-.
Phenoxy-, Sulfonyl-, Alkylthio- oder Arylthiosubstituenten
einhalten.
Ein zur Verwendung für aryloxysiibstituentenhaltigen
Verbindungen, jedoch insbesondere für Alkylthiouml
Aryllhioverbindungen geeignetes Reduktionsverfahren besteht in der Behandlung dieser Verbindungen
mit Zinndichlorid in konz. Salzsäure bei einer Temperatur zwischen etwa -20 C und etwa
100 C, gewöhnlich etwa bei' Zimmertemperatur, für
elwa 0,5 bis 6 Stunden. Es sollte überschüssiger Zinndll-chloridreaktionsteilnehmer, gewöhnlich elwa
5 Gew.-Tcile je Gewichtseinheit der nitrognippenhaltigen
Verbindung, verwendet werden
Die Umwandlung der Aminogruppe in den Carbalkovvthioureidosubstituenien
gemäß den obigen Stu-
fen (3), (7), (I!) und (17) kann durch Umsetzung der
Aminognippe mit einem Alkoxyearbonylisothiocyanat,
wie Methoxycarbonylisothioeyanat oder Äthoxycarbonylisothiocyanai,
in einem inerten Reaktionsmedium, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan
oder Dimethylformamid, erfolgen. Diese Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa
0 und 60"C, meist etwa bei Zimmertemperatur, für etwa 0,25 bis 120 Stunden unter Verwendung vor.
überschüssigen lsothiocyanat, gewöhnlich in etwa zweifachem Überschuß, durchgeführt.
Die Umwandlung der Alkyllhio- oder Aryltlnogruppe in die entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylgruppc
oder die Umwandlung der Sulfinylgruppe in die Sulfonylgruppe gemäß der Stufe (4) erfolgl zweckmäßig
durch Behandlung mit einer Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorpci benzoesäure
oder Perphthalsäure, in einem inerten Lösungsmittel fur die r.u behandelnde Verbindung. Geeignete Lösungsmittel
umfassen z. B. Mcthylenchlorid oder Chloroform. 1st die behandelte Verbindung nicht im
besonderen Reaktionsmedium löslich, das man zu verwenden wünscht, dann sollte ein Kolösungsmittel,
wie Essigsäure oder Methanol, in ausreichender Menge zum Lösen der behandelten Verbindung verwendet
'.verden. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von —30"C bis etwa Zimmertemperatur
für etwa 0,5 bis 6 Stunden. Soll die Alkyllhio- oder Phenylthiogruppe in die Sulfinylgruppe umgewandelt
werden, dann werden molare Mengen verwendet. und die: Reaktionsbedingungen werden sorgfältig
überwacht um sicherzustellen, daß die Reaktion nicht weiter als gewünscht geht. Soll die Alkylthiogruppe
in die Alkylsulfonylgruppe oder die Alkylsulfinylgruppe in die Alkylsulfonylgruppe umgewandelt werden,
dann wird ein Überschuß der Persäure, z. B. 2MoI Pcrsäurc pro Mol behandelter Verbindung,
verwendet, und die Reaktionsbedingungen brauchen nicht so sorgfältig überwacht zu werden. Wahlweise
können diese Umwandlungen auch durch Behandlung mit Perjodal in wäßrigem Methanol oder wäßrigem
Acetonitril bei einer Temperatur zwischen etwa -20 C und etwa 50"C Tür etwa 0,5 bis 12 Stunden durchgeführt
werden.
Die Umwandlung einer Acylaminogruppe, z. B. einer Acetamidogruppc, in eine Aminogruppe gemäß
den obigen Stufen (5), (10) und (14) kann durch Behandlung der acylaminogruppenhaltigen Verbindung
mit einer starken Säure oder starken Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid. Kaliumcarbonat.
Natriumcarbonat oder Salzsäure, in wäßrigem Methanol bei etwa 20 bis 100 C für etwa 0,25 bis 24 Stunden
durchgeführt werden. Die Wahl der starken Säure oder starken Base hängt von dem Substituenten in der
4- oder 5-Stcllung ab; so muß z. B. in Anwesenheit eines Thiocyanatosubslituenten eine starke Säure
verwendet werden, wenn dieser Substituent gewahrt werden soll. Für die anderen, angegebenen Substituenten
wird gewöhnlich eine starke Base verwendet; das Tür einen besonderen Substituenten oder eine
Verbindung notwendige Material kann jedoch durch Routine-Versuche bestimmt werden oder ist aus der
Nalur und chemischen Stabilität der besonderen Verbindung offensichtlich.
Die Umwandlung einer Aminogruppe in eine Acylaminogruppe, z, B. eine Acctamidogruppe. gemäß
den Stufen (5'), (9) und (13) kann zweckmäßig durch Behandlung mit einem Acylhalogenid, wie Acetylchlorid,
in einem inerten organischen Reaktionsmcdium erfolgen, das die behandelte Verbindung löst
oder zu deren Lösung eingestellt ist. Geeignete organische Reaklionsmedium umfassen z. B. Tetrahydros
furan in Anwesenheit von Pyridin. Aceton in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat,
oder Pyridin allein. Essigsäureanhydrid kann als Acylierungsmittel und auch als Reaktionsmedium
verwendet werden. Bei einer derartigen Ver-
Ki Wendung ist das Essigsäureanhydrid in wesentlichem
Überschuß, gewöhnlich in einer zum Lösen der behandelten Verbindung ausreichenden Menge, anwesend.
Für die obigen Zwecke kann auch die bekannte Schotten-Baumann-Reaktion angewandt werden. Bei
is einer solchen Reaktion wird die behandelte Verbindung
in einer wäßrigen Base gelöst, es wird überschüssiges Essigsäureanhydrid zugefügt und das ausgefällte
Produkt abfikriert. Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid in diesen Reaktionen kann es in
Kombination mit einem sauren Katalysator, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäurc, eingesetzt
werden. Diese Reaktionen erfolgen gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa — 30"C bis etwa Zimmertemperatur
für etwa 0,25 bis 24 Stunden unter Ver-
js Wendung eines leichten Überschusses (etwa 1,5 bis
2 Moll des Acylierungsmittels.
Die Nitrogruppe der obigen Verbindung E kann in eine Aminogruppe reduziert werden, die ihrerseits
mit einem Alkoxycarbonylisothiocyanat gemäß obigen
V) Angaben, /.. B. Stufe (3), zum entsprechenden 2-Acylamino-1-carbalkoxylhioureidobenzol
umgesetzt werden kann. Die aminohaltige Verbindung kann auch noch eine Acylamidogruppe enthalten, die in eine
Aminogruppe überführbar ist; so entsteht eine 1,2-Di-
is uminoverbindiing, die z. B. in Stufe (17) mit 2 molaren
Äquivalenten eines Alkoxycarbonylisol Isocyanates zum entsprechenden 1,2-Bis-carbalkoxythioureidobenzol
umgesetzt weiden kann. Die 1,2-Diaminoverbindung kann auch durch Reduzieren der Nitro-
.(o gruppe von Verbindung 1 erhalten werden.
Die Thiocyanatogruppe in der 4- oder 5-Stellung kann in eine Carbamoylthiogruppe umgewandelt
werden, indem man z.B. die VerbindungA in konz. Schwefelsäure bei 0 C für etwa 12 bis 24 Stunden löst
is und das Reaktionsgemisch dann in Eiswasser abschreckt.
Diese Reaktion ist z. B. auf die Herstellung von l-Amino-4-carbamoylthio-2-nitrobenzol aus
l-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol (d.h. Verbindung A) anwendbar. Die so hergestellte Carb-
so amoylthioverbindung kann die Nitro- und/odei Aminosubstituenlen in ursprünglicher Form und/odci
in andere Substituenten durch die obigen Reaktions stufen umgewandelt enthalten und liefert die cnlspre
chenden 4- oder 5-Carbamoyllhio-l-niono- odc
ss -1,2-bis-earbalkoxythioureidobenz.ole der Erfindung
Wird als Ausgangsmalerial 2-Amino-4-chlor-l-nitro
benzol oder I-Acetamido^-ehlor-l-nitrobcnzol ver
wendet, kann dieses durch Reaktion mit einem Alkyl mercaptan oder Arylmercaptan in einem inertei
ι«) Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Anwesen
heil einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in die ent
sprechende 4-Alkylthio- oder 4-Arylthioverbinduiij
umgewandelt werden. Diese Reaktion erfolgt gewöhn
(.s lieh bei einer Temperatur von etwa 20 bis 150 C
(d.h. bis etwa Rückflußtemperatur des Lo1SUHgS
mittels) für etwa 0,5 bis 6 Stunden unter Vcrwcndun] eines leichten Überschusses (1.5 bis 2 Mol) des Mer
captanreaktionsteilnehmers. Das 2-Amino-4-ehlor-1-nitrobenzol-
oder 2-Acetaniido-4-chior-l-nit.robenzolausgangsmaterial
kann auch durch Austausch des Chlors durch ein Metallai ylsulfinat, wie Natriumphcnylsulfinat,
in die entsprechende 4-Arylsulfonylverbindung
umgewandelt werden. Dieser Austausch erfolgt gewöhnlich in einem inerten polaren organischen
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Aceton oder Dimcthylsulfoxid. bei einer Temperatur etwa
/wischen Zimmertemperatur bis zur Rückflußtempelatiir
des besonderen angewandten Lösungsmittels für etwa 0.5 bis 6 Stunden unter Verwendung eines
praktisch molaren Verhältnisses von Ausgangsmaterial und Melallsulfinat. Die so erhaltenen Verbindungen
können in oben beschriebener Weise zur Bildung der erfindungsgemäßen Mono- oder Bis-earbalkoxyihioureidobenzole
behandelt werden.
Die 2 - Amino - 4 - chlor - I - nilrobenzolausgangsmalerialien
können nach dem oben beschriebenen Austauschverfahren in die entsprechenden Azoxyverbindungen
umgewandelt werden, wobei die 4-Chlor verbindung mit einem Arylmercaptan umgesetzt wird;
allerdings wird anstelle des Mercaptans ein Arylalkohol
verwendet, und die Reaktionszeit ist etwas langer, gewöhnlich um etwa 1 bis 24 Stunden.
Das l-Acelamido-4-phenoxybenzol kann nach den
in J. Chem. Soc, 132, 2361 (1929), oder Monatsh. 57, 31 (1931). beschriebenen Verfahren in 1-Acetamido-2-nitro-4-phenoxybenzol
nitriert werden.
Die so hergestellten 2-Amino-4-aryloxy-i-ιlitrobenzol-
und l-Acetamido-2-nitro-4-phcnoxybenzolvcrbindungen können auch in oben beschriebener
Weise zur Bildung der gewünschten 4- oder 5-Aryloxy- oder -Phenoxy-1-mono- oder -1,2-bis-carbalkoxythioureidobenzol
verbindungen der Erfindung behandelt werden. So kann z.B. die Nitrogruppe des 1-Acelamido-2-nilro-4-phcnoxybenzols
in eine Aminogruppe reduziert werden, worauf die Aminogruppe zur Bildung von 2-Acetamido-5-phcnoxy-l-carbaIkoxythioureidobenzol
in die Carbalkoxythioureidogruppe umgewandelt wird.
Die Thiocyanatogruppe eines entsprechenden Ausgangsmaterials (wie l-Acetamido-2-nilro-4-thiocyanatobenzol)
kann mit einem Alkylthioalkylhalogcnid oder einem Alkoxyalkylhalogenid zur Bildung der
entsprechenden Alkylthioalkylthio- oder Alkoxyalkylthioverbindung
umgesetzt werden. Diese Reaktion kann in alkoholischem Medium, wie Methanol oder
Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder
Natriumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa 10 bis 50 C, gewöhnlich etwa bei Zimmertemperatur,
für etwa 0,25 bis 12 Stunden unter Verwendung praktisch molarer Verhältnisse von Halogcnidrcaktionslcilnehmer
und Thiocyanaloausgangsmaterial durchgeführt werden. Wie bei der durch Stufe (6) dargestellten
Reaktion, wenn der Kohlenwasserstoffes! des Halogenidreaktionstcilnchniers vom Kohlen wasserstoffrest
des alkoholischen Reaktionsmediums verschieden ist, erfolgt die Reaktion vorzugsweise mit
Dimethylformamid.
Die Alkoxyalkoxy- oder Alkyithioalkoxyderivatc werden durch Reaktion eines 4(5)-Hydroxybcnzolderivates
(z. B. l-Acetamido-4-hydroxy-2-nitrobenzol) mit dem obigen Alkyllhio- oder Alkoxyalkylhalogenidrcaktionsleilnehmer
hergestellt. Diese Reaktion erfolgt ebenfalls in einem incrlen organischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid oder Aceton, in Anwesenheit einer Base, wi'j Kaliumcarbonat, bei einer
Temperatur von etwa Zimmcrlcmpei.Mur bis etwa
Riickfiußtcinperatur des angewandten Lösungsmittels
(■/.. B. bis etwa 150 C) fur etwa 1 bis 24 Stunden unter
s Verwendung eines leichten Überschusses des Halogenid
reaktionsleilnch niers.
Die Nitrogruppe von Verbindung F oder I kann unter den obigen Bedingungen in eine Aminogruppe
reduziert werden und liefert eine l,2-l.)iaminovcrbindung.
Diese Verbindungen können mil einer entsprechenden Menge des Alkoxyearbonylisothiocyanatreaktionsleilnehniers
umgesetzt werden und liefern die entsprechenden erfindungsgemäßen 1,2-Bis-carbalkoxythioureidoverbindungen.
is Die Verbindung M kann mitcineniAlkoxycarbonylisothiocyanat
unter den obengenannten Bedingungen /um entsprechenden 1-Carbalkoxythiourcidobenzol
mit einer o-Nitrogruppe umgesetzt werden. Die Nitrogruppe kann in eine Aminogruppe reduziert werden,
die ihrerseits in eine Acylaminogruppe umgewandelt werden kann, wobei beide Stufen unter den oben
angegebenen Bedingungen erfolgen.
In allen oben und im folgenden beschriebenen Verfahrensstufen werden, falls nicht anders angegeben,
;s die entsprechenden Zwischenprodukte vorzugsweise von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und vor ihrer
Verwendung als Ausgangsmaterialicn in dei nächsten Verfahrensstufe gereinigt. Diese Abtrennung und
Reinigung kann durch Filtration, Extraktion, L;indampfen,
Kristallisation und/oder Dünnschicht-sowie Koloiinenchromatographie erfolgen. Die für eine
gegebene Stufe optimalen Abtrennungs- und Isolierungsverfahren können durch Routineversuche leicht
festgestellt werden.
is Besondere erfindungsgcmäße Verbindungen können
durch Wahl eines entsprechenden Ausgangsmaterials aus den obengenannten Verbindungen und Auswahl
einer oder mehrerer der oben beschriebenen Stufen zur Bildung der gewünschten Verbindung hergestellt
werden.
In der obigen Reaktionsfolge, wo ein Carbalkoxythioureidosubstituent
zuerst auf dem Benzolkern gebildet wird, wird der Substiluent in !-Stellung
gebracht, um mit der oben angegebenen Formel 4s übereinzustimmen. Dies erfordert die gleichzeitige
Veränderung der Stellung anderer Substiluenten auf den Benzolring. Eine Untersuchung der so hergestellten
Mono- oder Bis-carbalkoxythioureidoverbindung und ihres Zwischenproduktvorläufers zeigt jeso
doch, daß dieselbe relative Stellung aller Substituenten bewahrt blieb.
Anthelmintisch aktive, 2-substituicrte Carbalkoxythioureidobenzolderivate,
die in der 4- oder 5-Stellung substituiert oder mit anderen Substituenten als den
Λ5 in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen substituiert
sind, sind aus den südafrikanischen Patentschriften 70/08 706, 71/03 073, 71/03 144 und 71/03
sowie aus der japanischen Patentschrift 71/22 bekannt. Jedoch ist die anlhclmintische Wirksamkeit
ho dieser Verbindung nicht ganz zufriedenstellend.
Weiterhin sind aus der französischen Patentschrift 20 64 380 Phenylthioharnstoffderivate bekannt, die
in der 4- bzw. 5-Stellung einen Alkoxyrest aufweisen. Diese Verbindungen sind dort lediglich als Zwischent>
5 produkte zur Herstellung der anderen Endprodukte aufgeführt, und es findet sich kein Hinweis auf irgendwelche
pharmazeutische Wirksamkeiten dieser Verbindung.
15
Beispiel 1
Beispiel 1
Yu
2,37 g l-Acetamido^-nitro^-thiocyanatobenzol
wurden ir. 10 cm3 Dimethylformamid unter Stickstoff gelöst und 0,38 g Natriumborhydrid bei 20 bis 30 C
zugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann 2,4 cm3 Benzylbromid zugefügt. Nach weiteren
2 Stunden wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, das Produkt abfiltriert und mit Wasser und Hexan
gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines l-Acetamido-Z-nitro^-benzylthiobenzol.
2,4 g l-Acetamido-2-nitro-4-benzylthiobenzol wurden mit 2,4 g Eisenpulver und 1,2 g Eisen(ll)-sulfat
in einem Gemisch aus 60 cm3 Wasser und 240 cm3 Methanol unter Rückfluß 4 Stunden behandelt. Dann
wurde das Gemisch filtriert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. So
erhielt man reines l-Acetamido^-amino^-benzylthiobenzol.
1,6 g l-Acetamido-2-amino-4-benzyllhiobenzol wurden
in 32 cm3 Aceton gelöst und mit 2,4 g Mcthoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wurde
über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben.
Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 1 -(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-acetainido-5-benzylthiobenzol,
F. 180" C (Zers.).
In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von Methyljodid, Äihyljodid, n-Propylbromid und yi
n-Butylbromid anstelle von Benzylbromid 2-Acetamido-1
-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-methylthiobenzol.
F. 190X (Zers.). 2-Acetamido-I1M3
- methoxycarbonyl - 2- thioureido)- 5-äthylthiobenzol, F. 173'C (Zers.), 2-Acetamido-1-(3-methoxycarbonyl
- 2 - thioureido) - 5 - η - propylthiobenzol, F. 170 bis 17 IC und 2-Acetamido-l-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-n-butylthiobenzol,
F. 153 bis 154 C.
40
.5 £ l-Acetamido^-nitro^-thiocyanatobenzol und
1.7 cm3 n-Propylbromid wurden zu einer Lösung aus
4.8 g Kaliumhydroxid in 70 cm3 Äthanol zugefügt.
Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatür stehengelassen, mit Wasser verdünnt und das
reine l-/\mino-2-nitro-4-n-propyllhiobenzolabfiltriei;.
Einige Tropfen konz. Schwefelsäure wurden zu einer Lösung von 3,7 g l-Amino-2-nitro-4-n-propylthiobenzol
in 37 cm3 Essigsäureanhydrid zugefügt. Das Gemisch wurde 1 bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen, mit einem leichten Natriumacclatüberschuß behandelt und eingedampft.
Es wurde Wasser zugefügt und das 1-Acetamido-2-nitro-4-n-propylthiobenzol
abfiltriert.
Eine Lösung aus 3,0 g l-Acetamido-2-nitro-4-n-propylthiobenzol
in 30 cm3 Chloroform wurde auf —15" C abgekühlt und mit einer Lösung aus
2,5 g 40%iger Peressigsäure in 4 cm1 Methanol behandelt. Nach der Zugabe wurde die Temperatur langsam fto
auf 20' C ansteigen gelassen und die Lösung mit Natriumbisulfatlösunj.! und dann mit Natriurobicarbonatlösung
gewaschen. Das Produkt wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und durch
Behandlung mit Äther gereinigt und licfeüe l-Aixt- ft;,
umiflo-2-nitro-4-n-propylsuliinylbcnzül.
1,5 g 1 - Acetamido - 2 - nitro - 4 - η - propylsulfinylhciv/.ol
wurden mit 3 cm3 5 n-Natriumhydroxidlüsung
und ausreichend Methanol zum Lösen behandelt. Nach dem Erhitzen auf einem Wasserdampfbad für
Ί5 Minuten wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt,
abgekühlt und filtriert und lieferte l-Amino-2-nitro-4-n-propylsulfinylbenzol.
1,07 g ]-Amino-2-nitro-4-n-propylsulfinylbenzol und 1 g 5%iges Palladium-auf-Tierkohle in 10 cm3
Methanol wurden mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme
behandelt (etwa 1 Stunde). Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrai eingedampft und lieferte 1,2-Diamino-4-n-propylsulfinylbenzol.
Dieses wurde in 20 cm3 Aceton mit 2,5 g Methoxycarbonylisothiocyanal
behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und unter
Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mn Äther verrieben und aus Aceton umkristallisiert und
lieferte 1,2 - Bis - (3 - carbomethoxy - 2 - thioureido)-4-n-propylsuIfinylbenzol.
F. 157 C (Zers.).
Wurden anstelle von n-Propylbromid Methyl-. Äthyl-, Isopropyl- bzw. n-Butylbromid bzw. -jodid
verwendet, so erhielt man i,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2 - thioureido) - 4 - methylsulfinylbenzol, F. 182 C
(Zers.). 1,2 - Bis - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-4 - äthylsulfinylbenzol, F. WTQ (Zers.). 1,2 - Bis-(3
- methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 4 - isopropylsulfinylbenzül.
F. 194C (Zers.) und 1,2 - Bis-(3- methoxycarbonyl -2- thioureido)-4- η -but ylsulfinylbenzol,
F. 97 bis 100 C.
3g l-Amino-4-methyllhio-2-nitrobenzol (z.B. hergestellt gemäß der ersten Stufe "on Beispiel 2) wurden
in 20 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst. Dann wurden Γ Tropfen konz. Schwefelsäure zugefügt und das
Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde Natriumacetat zugegeben und
das Gemisch unter Vakuum abgestrippt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und das 1-Acetamido-4-methylthio-2-nitrobenzol
abfiltriert. Es kann aus Methanol umkristallisiert oder direkt in der nächsten Stufe verwendet werden.
2,26 g l-Acetamido-4-methylthio-2-nitrobenzol wurden in 20 cm' Chloroform gelöst und bei ^twa — 15 C
bis —10" C mit 2 g 40%iger Peressigsäure in 2 cm3 Methanol behandelt. Das Gemisch ließ man langsam
auf Zimmertemperatur erwärmen, wurde 4 Stunden gerührt, worauf es mit Kaliumbicarbonatlösung und
Natriumbisulfitlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgestrippt
wurde. Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation reines I -Acetamido^-methylsulfinyW-nitrobenzol.
1,5 g l-Acetamido-4-methylsulfinyl-2-nitiObcnzol
wurden bei 1 at Druck in 150 cm3 Methanol in Anwesenheit von 1,5 g 5%igem Palladium-auf-Ticrkohle
bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme (etwa 30 Minuten) hydriert. Der Katalysator wurde
abfiltriert und die Lösung unter Vakuum abgestrippt. Das verbleibende l-Acetamido-2-amino-4-methylsulfinylbenzol
wurde in 20 cm1 Aceton gelöst und mit 1,5 g Mcthoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das
Gemisch wurde über Nacht stehengelassen und der Feststoff abfiltriert. Nach Umkrislallisation aus
Methanol-Chloroform erhielt man reines 2-Äcciamido-I
-(3-methoxycarbonyl-2-thiourcido)- 5-mcthylsulfmvlbenzol.
F. 208' C (Zers).
06
4,0 g l-Acetamido^-methylthio^-nitrobenzol (hergestellt
gemäß Beispie. 2) wurden in 40 cm3 Chloroform mit 12 cm3 40%iger Peressigsäure bei Zimmer- 5
temperatur behandelt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden stehengelassen; das Produkt wurde abfiltrieit und
mit Methanol gewaschen und lieferte reines 1-Acetamido-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol.
4 g 1 -Acetamido^-methylsulfonyl^-niirobenzol to
wurden mit 40 cm3 konz. Salzsäure in einem Wasserdampfbad 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wurde
abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das reine l-Amino-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol abfiltriert.
2 g l-Amino-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzol wurden t:
in 20 cm3 Methanol mit Wasserstoff bei 4 at Druck in Anwesenheit eines Raney-Nickel-Katalysalors behandelt.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtral konzentriert und lieferte reines 1,2-Diamino-4-mcthylsulfonylbenzol.
-
1 g l,2-Diamino-4-methylsulfonylbenzol wurden in 100 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 g 3-Methoxycarbonylisothiocyanat
behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter Vakuum konzentriert. Der :
Rückstand wurde mit Methanol verrieben und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert und lieferte
reines 1.2 - Bis - (3 - methoxycarbony 1 - 2 - thioureido)-4-methylsulfonylbenzol.
F. 189" C (Zers.).
6g l-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobcnzol wurden in einem Gemisch aus 30 cm konz. Salzsäure
und 30 cm3 Methanol suspendiert und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von
Wasser wurde das Produkt abfiltriert und lieferte l-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol.
4 g l-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol wurden in 12 cm3 konz. Salzsäure suspendiert und auf etwa
— 400C abgekühlt. Es wurde eine Lösung aus 24 g Zinn(ll)-chlorid in 12 cm3 konz. Salzsäure zugefügt.
Das Gemisch wurde sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, das Produkt nach
20 Minuten abfillriert und mit 24 cm3 6n-Salzsäure
gewaschen. Das Salz wurde in Wasser gelöst, mit Kaliumbicarbonat behandelt und das Gemisch mit
Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der Chloroformextrakte und Umkrislallisation des Rohproduktes
aus Benzol erhielt man reines 1,2-Diamino-
4-thiocyanatobenzol.
2,6g l.2-Dit.mino-4-thioeyanatobenzol in 48 cm3
Aceton wurden über Nacht mit 8 g Methoxyearbonylisothioeyanat bei Zimmertemperatur behandelt. Die
Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Methanol/Chloroform
umkristallisiert; so erhielt man reines l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 4 - thioeyanatobenzol,
F. 195° C (Zers.).
2,0 g l-Amino-2-nitro-4-thiocyanatoben/ol in
20 cm Aceton wurden mit 3,0 g Methoxyearbonylisothioeyanat
bei Zimmertemperatur 9 Tage behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand
mti Mcüiamn verrieben und aus Aceton umknsiallisiert;
so erhielt man l-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitro-4-thiocyanatoben/ol,
F". 186"C (/.eis.). y
.e i-Acetamido^-methylsulnny^-nitrobenzol
4 g ι Au."» n.-isnieP) wurden mit 8 cm3
(ste lh f^^Crdampfbad 30 Minuten
Sn-NaOH »r e'ncm ü emisch wurde mit Wasser
behandelt. Das ^aKuο g abfiltriert. Das
verdünnt, abgekühlt und das oi ^ ^ ^
'^^Äfiikann Jedoch s<*ebene^lls
nächs'.e Stufe rein genub j Das NAmjno_
Benzo "^ ΑμοΓ in 200 cm3 Aceton
wurde mit 41 J d h blä kem Aus.
S η e "anwesend war, behandelt. Das
nai men Rückstand mit
ι trieben u?d Ke reines l-(3-Methoxyy-Äreido)
- 4 - methylsulfinyl - 2 - nitro-
l' I (3 - Methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-ι«
ι ? nitrobenzol wurde in einem sieden-SST"
W Methanol und 60 cm3 den Gem a us -^' Eisen(ll)-
Wasser mit 1,5 g Jisenpu^ ^
F. 186"C (Zers.).
Beisp
l Aretamido-2-nino-4-thiocyanatobenzol
3 ntmeSormamid wurden unter Stickstoff
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misch wurde
iEhe? -gefügt. Das Ge3
Stunden gerührt mit Wasser
•ti erhielt man 1-
ΟόΤ Eisen(il)-sulfat reduziert. Das Gemisch wurde
fiitrkrt könz ntriert und der Rückstand aus Cyclohxan
umkristallisiert; so erhielt man reines 1,2-D,-
.i .,^UnliUianPii'/n
den
ÄerÄlth^ 3 Aceton gelöst und über Nacht mit
S1SSS ^iSSS
benzol. F
- 2 - thioureido).-(Zers.).
3 g l-Acetamido-4-n-bulylthio-2-nitroben/.ol (her gestellt gemäß Beispiel 1) wurden durch Behnndlun
mit 6 cm3 5n-Na()ll und 6 cm3 Äthanol auf einen
Wasserdampfbad für eine Stunde hydrolysiert. Da
Gemisch wurde konzentriert und mit Chloroform ;xtrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhielt
man l-Amino-4-n-butylthio-2-nitrobenzol als rotes öl.
2,5 g l-Amino-4-n-butylthio-2-nitrobenzol (auch gemäß Beispiel 2 hergestellt) wurden in 25 cm3 Aceton
gelöst und bei Zimmertemperatur mit 3 g Met;
carbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch v. .,de über Nacht stehengelassen, unter Vakuum abgestoppt, der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man reines 4-n-Butylthio-1 -p-methoxycarbonyl^-thioureido)-2-nitroben2:ol, F. 135 bis 135,5° C.
carbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch v. .,de über Nacht stehengelassen, unter Vakuum abgestoppt, der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man reines 4-n-Butylthio-1 -p-methoxycarbonyl^-thioureido)-2-nitroben2:ol, F. 135 bis 135,5° C.
2,5 g 4 - η - Butylthio - 1 - (3 - rnethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-nitrobenzol
wurden mit 2,5 g Eisenpulver und 1,25 g Eisen(ll)-sulfat in einem zum Rück- is
fluß erhitzten Gemisch aus 200 cm3 Methanol und 50 cm3 Wasser behandelt. Nach 3 Stunden wurde das
Gemisch filtriert, konzentriert und mit Wasser verdünnt. Das; Produkt wurde abfiltriert und aus Äthanol
umkristallisiert. Es lieferte reines 2-Amino-4-n-butyl- m thio -1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - benzol
F. 158° C (Zers.).
0,7 g 2 - Amino - 4 - η - butylthio - 1 - (3 - methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol
wurden in 20 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,5 cm3 Acetylchlorid ^s
behandelt. Das Gemisch wurde nach 2 Stunden abgestrippt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Man erhielt reines 2-Acetamido-4-n-butylthio-
1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - benzol
F. 160°C (Zers.). ,„
Ein Gemisch aus 2 g Natriumhydroxid, 2,4 g Methylmercaptan
und 20 cm3 Dimethylformamid wurde
2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden .vs
3,0 g 2-Amino-4-chlor-l-nitrobenzol zugefügt und das Gemisch 1,5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser
wurde das Rohprodukt abfiltriert und lieferte nach Umkristallisation aus Methanol reines 2-Amino-4-methylthio-1
-nitrobenzol. .(<<
1,5 g 2-Amino-4-methylthio-l-nitrobenzol in 30 cm3
Aceton wurden mit 2,5 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Nach 5 Tagen wurde das Gemisch
unter Vakuum abgestrippt und der Rückstand mit Methanoi verrieben; so erhielt man l-(3-Mclhoxy- -fs
carbonyl-2-lhioureido)-5-mcthylthio-2-nitrobenzol.
1,2 g I - (3 - Methoxycarbonyl - 2 - Ihioureido)-5-methylthio-2-nitrobenzol
wurden 1 Stunde mit 1,2 g Eisenpulver in 240 cm3 Methanol und 2,4 cm' Essigsäure
unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde so abgekühlt und konzentriert, das Produkt abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; so erhielt man reines l-(3-Methoxycarbonyl
- 2 - thioureido) - 5 - methyllhio - 2 - atninobenzol,
F. 162 C (Zers.). xs
Beispiel 11
2,53 g 57%iges Natriumhydrid in ölsuspension in 20 cm3 Dimethylformamid wurden mit 6,2 cm1 T'hiophenol
unter Stickstoff behandelt. Es wurden 5,0 g <"·>
2-Amino-4-chlor-l-nitrobenzol zugefügt und das Gemisch 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser
wurde das Produkt abfiltriert und mit Wasser und Hexan gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol
erhielt man reines 2-Amino-4-phenylthio-l-nitro- <'s
benzol.
1,8 g 2-Amino-4-phcnyllhio-1-nitrobenzol wurden
mit 2g Eisenpulver und 1 g Eisendl)-sulfat in einem
zum Rückfluß erhitzten Gemisch aus 160 cm3 Methanol und 40 cm3 Wasser 6 Stunden behandelt, filtriert
und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und das l,2-Diamir:o-4-phenylthiobenzol
als gummiarlige Masse isoliert.
1,6g l,2-Diamino-4-phenylthiobenzol wurden in ?() cm3 Aceton gelöst und mit 4 g MethoxycarDonylisothiocyanat
über Nacht bei Zimmertemperatur behandelt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert
und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform
erhielt man reines l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-phenylthiobenzol.
F. 187 C (Zers.).
Durch Verwendung von Butoxycarbonylisothiocyanat anstelle des Methoxycarbonylisothiocyanates
erhielt man entsprechend l,2-Bis-(3-butoxycarbonyl-2-thioureido)-4-pher.ylthiobenzol.
F. 134,51C.
Wurde anstelle des Thiophenols Benzylmercaptan verwendet, dann erhielt man l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-benzylthiobenzo!,
F. !94 C (Zers.).
3.0 g 2-Amino-4-phcnylthio-l-nilrobenzol (hergestellt
gemäß Beispiel 12) wurden in 40 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst, und 2 Tropfen Schwefelsäure zugefügt.
Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit wenig Natriumacetat
neutralisiert und unter Vakuum konzentriert. Zum Rückstand wurde Wasser zugefügt und das Rohprodukt
abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines 2-Acetamido-4-phenyllhio-l-nitrobenzol.
3,5 g 2 - Acetamido - 4 - phenylthio - 1 - nitrobenzol wurden in 35 cm3 Chloroform gelöst und bei —25 bis
-20 C mit 2,5 g 40%iger Peressigsäure in 5 cm3 Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde
sich langsam auf 20 bis 25 C erwärmen gelassen, 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann
mit Natriumbisulfitlösung und Natriumbiearbonatlösung gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
erhielt man 2-Acetamido-4-phenylsulfinyl-l
-nitrobenzol als gummiartige Masse, welche mit 20 cm3 Methanol und 10 cm3 5 n-wäßrigem
Natriumhydroxid bei 20 bis 25 C eine Stunde behandelt wurde. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt
und das Rohprodukt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Benzol erhielt man reines 2-Amino-l-nitro-4-phenylsulfinylbenzol.
2,7 g 2 - Amino - 1 - nitro - 4 - phenylsulfinylbenzol wurden in 270 cm3 Methanol in Anwesenheit von
2,7 g 5%igem Palladium-auf-Tierkohle bei 1 at bis
zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur
Trockne konzentriert. Nach Verreiben des Rückstandes in heißem Benzol erhielt man reines 1,2-Diamino-4-phenylsulfinylbenzol.
2.1 g l,2-Diamino-4-phenylsulfinylbenzolin 150cm3
Aceton wurden mit 6 g Melhoxycarbonylisothiocyanai
über Nacht bei 20 bis 25"C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgestrippt und der Rückstand mit
Ätlvr verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines l,2-Bis-(3-mcthoxycarbonyl-2-thiourei(lo)-4-phenylsullinylbenzol,
F. IS3 ('(Zers.).
Beispiel 13
!,26 g einer 5 7"'β igen Natriumhydrid-in-Olsuspension
in 20 cm1 Dimethylformamid wurden mil 3,1) g
p-Chlorphenol behandelt. Nachdem das Gemisch
homogen wurde, wurden 2,5 g 2-Amino-4-chIor-1-nilrober.zol
zugefügt und das Ganze 5 Stunden auf 130 bis 135 C erhitzt. Das Rohprodukt wurde durch
Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser. FiI trieren und Waschen mit Wasser und Hexan erhallen.
Nach Umknstallisation aus Methanol erhielt man reines 2-Amino-4-(4-chlorphenoxyj-l-nitrobenzol.
1,2 g 2-Amino-4-(4-chlorphenoxy)-l-nitrobenzol in 3 cm3 konz. Salzsäuie wurden mit einer Lösung aus
6g Zinndichlorid in 3cm3 konz. Salzsäure behandelt.
Das Gemisch wurde auf einem Wasserdampfbad kurz erhitzt 'etwa 10 Minuten), abgekühlt und mit
Kaliumbicarbonat und Chloroform behandelt. Die Chloroformschicht wurde von der filtrierten Mischung
entfernt, getrocknet und eingedampft. Das 1,2-Di- is
amino-4-(4-chIcrphenoxy)-benzol wurde als gummiartige Masse isoliert.
1 g l,2-Diamino-4-(4-chlorphenoxy)-benzol in 20 cm3 Aceton wurde über Nacht bei Zimmertemperatur
mit 2,5 g Methoxycarbonylisothiocyanat behandelt. Das Gemisch wurde unter Vakuum konzentriert
und der Rückstand mit Methanol verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man reines
1.2 - Bis - (3 - mcthoxycarbonyl - 2 - thioureido)-4-(3-chlorphenoxy)-benzol,
F. 187 C (Zers.).
Beispiel 14
3,92 g 1 - Acetamido - 4 - hydroxy - 2 - nitrobenzol, 5.8 g Chlormethylmethylsulfid und 8,4 g wasserfreies
Kaliumcarbonat wurden über Nacht unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingedampft.
Dann wurde Wasser zugefügt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert; man erhielt so 1-Acelamido-4-methylthiomethoxy-2-nitrobenzol
als orangefarbene gummiartige Masse.
1,8 g 1 -Acetamido^-methylthiomethoxy^-nitrobenzol
wurden mit Natriumhydroxid in Methanol behandelt, auf einem Wasserdampfbad etwa 15 Minuten
bis zur beendeten Reaktion erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert; man
erhielt so l-Amino^-methylthiomethoxy^-nitrobenzol
als rotes öl.
1,5 g 1 - Amino - 4 - methylthiomethoxy - 2 - nitrobenzol
wurden in 100 cm3 Methanol mit 1,5 g Eisenpulver und 1 cm3 Essigsäure unter Rückfluß behandelt,
worauf nach einer Stunde weitere 1 cm3 Essigsäure und 1,0 g Eisenpulver zugefügt wurden. Nach einer
Stunde wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert, unter
Stickstoff filtriert, über Magnesiumsulfat und Tierkohle getrocknet, nochmals filtriert und zur Trockne
eingedampft; man erhielt l,2-Diamino-4-methylthiomcthoxybenzol als dunkles viskoses öl.
Das oben hergestellte l,2-Diatnino-4-methylthiomethoxybenzol
wurde in 60 cm3 Aceton gelöst und über Nacht mit 6 g Methoxycarbonylisothiocyanat
bei Zimmertemperatur behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert, der Rückstand mit 500 cm3 Wasser
verrührt und der braune Feststoff abfiltriert. Der Rückstand wurde mit 250 cm3 Dichlormethan extra- <,o
liiert, filtriert, mit Tierkohle behandelt und erneut aus Dichlormethan-Bcnzol umkristallisicrt; so erhielt
man 1,2 - Bis - (3 - mcthoxycarbonyl - 2 - thioureido)-4-methylthiomethoxyben7.ol,
F. 15l" bis 152,5"C.
Beispiel 15 6-s
0,7 g 2 - Amino - 1 - (3 - mcthoxycarbonyl - 2 - thiourcido)-5-phenylihiobcnzol
(hergestellt gemäß Beispiel 10) wurden in 20 cm3 Tetrahydrofuran gelöst
und mit 1,5 cm3 Acetylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde nach 2 Stunden abgestrippt und der Rückstand
aus Methanol umkristallisiert; man erhielt so 2-Acciamido-l-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-5-phcnylthiobenzol,
F. 199" C (Zers.).
5 g i-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol und 2 8 cm3 n-Butylbromid wurden zu einer Lösung aus
48g Kaliumhydroxid in 70cm3 n-Butanol zugefügt.
Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Wasser verdünnt und das
l-Amino-2-nitro-4-n-butylthiobenzol durch Extraktion mit Chloroform isoliert.
4 g l-Amino-2-nitro-4-n-butyIthiobenzol wurden in 12 cm3 konz. Salzsäure mit einer Lösung aus 24 g
Zinn(Il)-chlorid in 12cm3 konz. Salzsäure behandelt, das Gemisch !0Minuten auf dem Wasserdampfbnd
gehalten, abgekühlt und das gummiartige Produkt mit 12 cm3 6 η-Salzsäure gewaschen. Das Salz wurde
in Wasser gelöst, mit Natriumhydroxid behandelt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach
dem Eindampfen der Extrakte und Umkristallisation des Rohproduktes aus Benzol erhielt man 1,2-Diamino-4-n-butyllhiobenzol.
!,5g 1.2-Diamino-4-n-butylthiobenzol in 30cm3
Aceton wurden über Nacht mit 4,5 g Methoxycarbonylisothiocyanat bei Zimmertemperatur behandelt.
Die Lösung wurde konzentriert, der Rückstand mit Methanol verrieben und aus Methanol umkrislallisiert.
So erhielt man l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-butylthiobenzol, F. 126"C (Zcrs.).
2 g 2 - Acetamido -1 - nitro - 4 - phenylsulfinylbcnzol
(hergestellt gemäß Beispiel 12) wurden 4 Stunden in einem unter Rückfluß befindlichen Gemisch aus
160 cm3 Methanol und 40 cm3 Wasser mit 4 g Eisenpulver
(in zwei Anteilen zugefügt) und 1 g Eisen(II)-sulfal behandelt. Das Gemisch wurde filtriert und das
Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2-Acetamido-l-amino-4-phenylsulfinylbenzol.
1 g 2-Acctamido-l-amino-4-phenylsulfinylbenzol'in 30 cm3 Aceton wurde über Nacht mit 2 g Methoxycarbonylisothiocyanat
behandelt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation erhielt man 2-Acetamido-1
- (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido) - 4 - phenylsulfinylbenzol,
F. 193" C (Zcrs.).
10 g l-Amino-5-phcnyllhio-2-nitrobenzol in 100 cm3 Essigsäureanhydrid wurden mit 0,25 cm3 konz. Schwefelsäure
behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 20 bis 25° C gehalten, mit Nalriumacetal neutralisiert
und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Methanol
gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 1-Acetamido-5-phcnylthio-2-nitiObenzol
wurde in 100 cm3 Chloroform gelöst und bei —30° C mit einer Lösung
aus Peressigsäure (1 Äquivalent) in 10 cm3 Methanol behandelt. Die Lösung wurde langsam auf 20 bis
25" C erwärmt, 12 Stunden auf dieser Temperatur gehalten
und dann nacheinander mit einer Lösung aus Natnumbisulfit und Natriumcarbonat gewaschen.
Nach Entfernung des L.ösungsm.ttels er gummiartige Masse, welche mit einem Um.M.h
cm3 5n-Natriumhydrox.d und 60 cm Muhe
bei 20 bis 25"C für eine Stunde behanuüt
Nach Verdünnung mit Wassci' und nt. ic
Produktes erhielt man l-Am.mO-phny si
2-nitrobcnzol, das durch l.Imknstall.sat.on aus ^ ,el«'
ddt. Nach eini
sulfinyl-2-nitrobcnzol, F. 158° L (Zers.).
fuel wurden. Nach 10 Minuten unter Rui-k
erhielt man 1-(3-Mcthoxyc
S-phcnylsuifinyW-aminobcnzol
S-phcnylsuifinyW-aminobcnzol
Beispie
2.Ammo-4-PhCno^-l-n1tr
2.Ammo-4-PhCno^-l-n1tr
ersten Absatz von Bc.sp.el 6
onyl^
I-. 17. bis /. .
z-Aceiamiuo- ι ->■'"""■■". :-l. Cl,,~,·/,.
5-phenoxybenzol, F. 204 b.s 204.5 C (Zt
3,0 p 1-Aminowäßrige
o . te 0,») t I ao( e,ncm
Jtii «es ä
4-phenacyloxybenzol dasb a mlMKm _
in Anwesenheit von balzsau, c und ~,v>j
aur-Ticrkohlc bis zur ^gj^ abnähme
hydriert wurde. Der n^ijs ι
nitriert und die Lösung unter Vakuum
in 120 cm3 Aceton behandelt wuroe Du. «
eingedampft und der Rückstand.^ W ^^
Nach Un,kri8flli»BlK,n aus Meln.noI^
1 ~> - Bis - (^ - mcthoxycarbonyl - - ""
4:[l-(2-hvdroxy-2-phenyl)-äthoxy]-ben7ol, 1. U-
blsl66°C· Be.spiel 21
produkt abfiltriert. Nach Umkristailisation erhielt
man l-Ainino-l-niti'o^-phenoxybenzol. das nach Behandlung
gemäß dem ersten Absatz von Beispiel 6 - (3 - Methoxycarbonyl - 2 - thiourcido) - 2 - nitro-4-phenoxybenzol
lieferte, F. 140 bis 141° C (Zers.).
1 -Acetamido-Z-amincM-phenoxybcnzol wurde mit
Salzsäure in wäßrigem Methanol zu 1,2-Diamino-4-phcnoxybenzol
umgesetzt, das seinerseits mit Mcthoxycarbonylisothiocyanat nach dem Verfahren des
dritten Absatzes von Beispiel 13 l,2-Bis-(3-methoxyearbonyl-2-thiourcido)-4-piicnoxybenzol
lieferte, F. bis 164" C (Zers.).
2,94 g l-Acetanlido-4-hydroxy-2-nitrobcnzol, 4,2 g
wasserfreies Kaliumcarbonat und 5,13 g Benzylbromid
wurden über Nacht unter Rühren in 100 cm3 Aceton unter Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen und
Extraktion des Rückstandes mit Dichlormethan erhielt man l-Acetamido^-benzyloxy^-nitrobenzol, das mit
Natriumhydroxid in Methanol behandelt, auf dem Wasserdampfbad etwa 15 Minuten bis zur beendeten
Reaktion erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Man erhielt so
:s l-Amino^-bcnzyloxy^-nitrobenzol. Dieses wurde
Stunden in einer mit Salzsäure angesäuerten, unter Rückfluß befindlichem Gemisch aus 160 cm3 Methanol
und 40 cnr' Wasser mit 4 g Eisenpulver (in zwei Anteilen
zugefügt) und 1 g Eisen(ll)-sulfat behandelt. Das Gemisch wurde in 150 cm3 konz. Ammoniak gegossen
und lieferte nach Extraktion mit Chloroform 1,2-Di-L\mino-4-bcn7yloxybenzol.
Dieses wurde gemäß dem vierten Absatz von Beispiel 14 behandelt und lieferte 4 - Benzyloxy -1,2 - bis - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thiole ureidol-bcnzol, F. 192 bis 1930C (Zers.).
l-Acetamido-4-benzyloxy-2-nitrobcnzol wurde mit 100cm3 Methanol mit 1,5g Eisenpulver und lern3
Essigsäure unter Rückflußbedingungen behandelt. Dann wurden nach einer Stunde weitere 1 cm3
ja Essigsäure und LOg Eisenpulver zugefügt, und man
erhielt l-Acetamido^-amino^-benzyloxybenzol. Dieses
wurde nach dem dritten Absatz von Beispiel 1 behandelt und lieferte 2-Acetamido-5-bcnzyloxy-1-(^-methoxycarbonyl^-thiourcidoj-benzol,
F. 188 bis 188.5°C. Beispiel 23
7.7 g Essigsäurcanhydrid wurden zu einer Lösung aus 15,0 g 4-Phenyllhioanilin in 250cm3 Chloroform
zugefügt, die Lösung 0,5 Stunden gerührt, auf OC abgekühlt und dann 15,3 g 38%ige Peressigsäure in
Essigsäurelösung eingetropft. Die Lösung wurdt 1 Stunde gerührt und zur Trockne eingedampft unc
lieferte 4-Phenylsulfinylacctanilid.
Eine Lösung aus 19,0 g 4-Phenylsulfinylacctanilk
in 12 cm3 Essigsäure, 15 cm·1 Essigsäureanhydrid um
0,5 cm3 konz. Schwefelsäure wurde bei OC mit eine
Lösung aus 5,3 g 90%igcr Salpetersäure in 8 cm
Essigsäure behandelt. Die Lösung wurde 1 Stund gerührt und auf Eis gegossen. Das Gemisch wurd
mit Mcthylcnchlorid extrahiert und die organische Schichten kombiniert und eingedampft. Man crhie
so 2-Nitro-4-phenylsulfinylacclanilid als öl.
Eine Lösung aus 15,0 g 2-Nitro-4-phenylsulliny
acetanilid in 250 cm3 Methanol wurde mit 40 cn 5 n-Natriumhydroxidlösung behandelt. Die Lösun
wurde 0,5 Stunden erhitzt, mit Wasser verdünnt, d; Gemisch mn Mcthylcnchlorid extrahiert und d
organischen Schichten vereinigt und eingedampl
709 M&/2
So erhielt man ein öl, das nach Chromatographie 2-Nitro-4-phenylsulrmylanilin lieferte.
2,6 g 2-Nitro-4-phenylsulfinylanilin wurden in 25 cm' Aceton gelöst und bei 20 bis 25'1C mit 60 cm3
einer Lösung aus Methoxycarbonylisothiocyanat (hergestellt aus je 0,075 Mol Kaliumthiocyanat und
Methylchlorformiat in Aceton) behandelt. Nach einigen Tagen wurde das Lösungsmittel abgedampft und
der Rückstand mit Äther verrieben. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man 2-Nitro-4
- phcnylsulfinyl - 1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-benzol.
1,5 g 2 - Nitro - 4 - phenylsulfinyl - I - (3 - methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol
wurden in einem heißen Gemisch aus 450cm3 Methanol und 200 cm3 Wasser
gelöst. Es wurden 15 g Natriumhydrosiilfit zugefügt,
und nach 10 Minuten langem Erhitzen zum Sieden wurde die Lösung konzentriert. Das Gemisch wurde
mit Wasser verdünnt, gründlich mit Chloroform extrahiert und das Produkt durch Abdampfen des
Chloroforms isoliert. Nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform erhielt man 2-Amino-1
- (3 - methoxycarbonyl - 2 - thiourcido) - 4 - phenylsulfinylbenzol,
F. 189,5 bis 190"C (Zers.).
Vergleichsversuche
Vier junge, mannliche Swiss-Wcbster-Ma'use mit
einem Gewicht von 16 bis 20 g werden künstlich mit 200 Larven von Ncmatospiroidesdubius (Fadenwurm)
und Hymenolcpis nana (Bandwurm) und mit 15 bis 40 Larven von Syphacia obvelata und Aspiculuris
tetraptera (Madenwürmer) infiziert. Das Heilmittel wird in einer im Handel erhaltlichen Ratten/Mäuse-Diät
in den angegebenen Dosierungen vom Tag 1 bis Tag 18 verabreicht; infiziert werden die Tiere am TagO.
Am Tag 18 werden die Tiere getötet und die im gesamten
Dünndarm, Coecum und Dickdarm verbliebenen Parasiten bestimmt und gezählt und die durchschnittliche
Anzahl jedes Parasiten mit der durchschnittlichen Anzahl der Parasiten im Kontrollversuch verglichen.
Dieser Vergleich ist in Prozent Verminderung gegenüber den Parasiten der Kontrollgruppe ausgedrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse, die der folgenden Tabelle entnommen werden können, zeigen eine deutliche
Überlegenheit der vorliegenden Verbindungen in ihrer anthelmintischen Wirkung gegenüber den
beiden bekannten Verbindungen.
Vi-rbimlunu
l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-lhioureido)-4-phenoxybenzol
l,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-
2-thioureido)-4-n-propylsulfinyl-
benzol
1,2-Bis-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-ä thy lsulfmy !benzol
1 -(3-Methoxycarbonyl-
2-thioureido)-2-amino-4-phenyl-
sulfmylbcnzol
l-(3-Methoxycarbonyl-
2-thioureido)-2-amino-5-phenyl-
sullinylbcnzol
Verbindungen gemiill der südafrikanischen Patentanmelduni; 70 08 706:
Uei.-ipicl | Dosis | 1',HiISlI | Hn | So | Al |
"ii-Vcriniiulerun | 100 | 100 | 100 | ||
ΓρΜ | NcI | 100 | KX) | KK) | |
19 | 1000 | 83 | 100 | 100 | 100 |
21 | 500 | 70 | K)O | 100 | 100 |
250 | 58 | 0 | ΙϋΟ | 100 | |
2 | 500 | 100 | 0 | 96,3 | 91,5 |
250(3) | KX) | 0 | 46,7 | 37.7 | |
125(4) | 90,5 | 54 | KX) | 100 | |
62,5(3) | 26 | 14,3 | 100 | K)O | |
1 | 500 | 100 | 0 | 92,7 | 64 |
250(3) | 90,7 | 0 | 90,7 | 50 | |
125(3) | 64,7 | 0 | 100 | 100 | |
62,5(3) | 40,7 | 0 | 89 | 100 | |
23 | 125 | KM) | 0 | 86 | 70 |
62 | 76 | 0 | 100 | 100 | |
31 | 0 | 0 | 100 | 100 | |
18 | 250 | 100 | 0 | 96 | 100 |
125(2) | 100 | 0 | 0 | 75 | |
62 | 84 | ||||
31 | 0 | ||||
I)t)S|S
l'niMsil
'Wcnnimlmini:
'Wcnnimlmini:
NcI Hn
H Ü
N C- Nil COOCM,
N-C- NH COOCM,
11 '
11 '
100
0
0
100
0
0
KM)
98
98
Foi'tscl/unii
27
28
Verbindung
Parasit ",oVcimiiiderung
Nd Hn
So
n Il
N —C—NH —COOCH.,
NH,
500 | 100 | 77 | 100 | KM) |
500 | 0 | 0 | 100 | 59 |
Nd — Nentalospiiokles dubius.
Hn --. Hvnienolepis nana.
So = Syphacia ohvcluta.
Al = Aspiculuris lelriiptera.
Die Zahl in der Klammer bezieh! sidi auf die Anzahl der Versuche, die /ur Bcrci'hnun^ und Heslimmung des Durchschnitts Rit die Werte
der betreffenden Dosis durchgeführt wurden
Claims (4)
1. Phenylthioharns'offderivate der allgemeinen Formel
NH- C-NH- COOR
in der R für C1 _4-Alkvl steht, X in der 4- oder
5-Stellung für R1 —O—",
R2—S ,«.
[O]n
(7i = O, 1 und 2), NCS-, H1NCO-S- oder
R3Z(CH2J1nZ1 - steht (wobei Z und Z1 für — O—
oder —S— stehen und R3 eine C1 _2-Alkylgruppe
bedeutet sowie m einen Wert von 1 oder 2 hat), R1 für Phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl,
Benzyl, 2-Methyl-2-hydroxyphenäthyl, C3_6-Alkenyl
oder C3_b-Alkinyl steht, R2 die für R1 angegebene
Bedeutung hat oder für C1.6-Alkyl steht,
und Y Tür H2N-, O2N- Acyl—NH- (wobei
die Aeylgruppe 1—6 Kohlenstoffatome aufweist)
R OCON H — C — NH-
(wobei R die obige Bedeutung hat) steht, und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze.
2. Phenylthioharnstoffderivate der allgemeinen Formel
-NH-C-N H-COOR
40
in der für R cine C1 _4-Alkylgruppe steht. X in der
4- oder 5-Stellung R1 — Ο— ,
R2- S —
45
(/1 = 2), NCS ,
H2NC-S
(wobei R1 für Cv_„-Alkenyl oder C-,..„-Alkinyl
steht und R2 die für R1 angegebene Bedeutung
hat oder eine C, ,,-Alkylgruppc bedeutet) oder
R1Z(CH,),,, Z' bedeutet (wobei Z und /.'
für O oder S- stehen und R1 eine C1 2-Alkylgiuppc
bedeutet und ;;i einen Wert von I oder 2 hau, Y für H2N , O2N , Acyl Nil (,„
(die Acylgruppe hat 1 6 Kohlcnstüffutnmc) oder
IU)CONlI
NlI
3. 2 - Amino - 1 - (3 - methoxycarbonyl - 2 - thioureido)-4-(oder -5)-phenylsuIfinylbenzol.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH-,
in der X und Y die angegebene Bedeutung haben, mit einem C1 _4-Alkoxycarbonylisothiocyanat umsetzt;
(2) eine Verbindung der allgemeinen Formel S
Il
NH-C — NH-COOR
R2S
in der R, R2 und Y die angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel
NH- C— NH- COOR
oxidiert, in der 71 ebenfalls die angegebene Bedeutung
hat;
(3) eine Verbindung der allgemeinen Formel
<^ V-NH-C— NH-COOR
NO2
in der R und X die angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
^- V-NH-C- NH-COOR
NIl1
reduziert;
(4) eine Verbindung der allgemeinen Formel
S
Nil C Nil COOR
steht (wobei R clic obige Bcdcuiung hai) und
nhai mukoloijiseh annehmbaren Sal/e.
NlI1
in der R und X die angegebene Bedeutung h.iben,
mit einem C.^-Acylhalogenid zur Bildung einer 0,N- Acyl-NH- (wobei die Acylgruppe 1 bis
Verbindung der allgemeinen Formel 6 kohlenstoffatome aufweist)
f. ROCONH —C—NH-
NH — C—NH-COOR
NU—C,_6-Acyl
umsetzt;
(5) eine Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt;
(5) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33185273A | 1973-02-12 | 1973-02-12 | |
US33185273 | 1973-02-12 | ||
US05/434,656 US4072696A (en) | 1973-02-12 | 1974-01-18 | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
US43465674 | 1974-01-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2406584A1 DE2406584A1 (de) | 1974-09-12 |
DE2406584B2 DE2406584B2 (de) | 1977-03-31 |
DE2406584C3 true DE2406584C3 (de) | 1977-11-10 |
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