SE443977B - Forfarande for framstellning av 5(6)-tio-bensimidazolderivat - Google Patents

Description

15 20 25 7805230-5 representerar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer; R4 är en alkyl- grupp med 1-6 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, en alkenylgrupp med 3-6 kolatomer, en alkynylgrupp med 3-6 kol- atomer eller en fenyl- eller bensylgrupp, varvid fenylringen i fenylgruppen eller bensylgruppen eventuellt är substituerad med en eller flera nitrogrupper.

Alla föreningar med den ovan definierade formeln I, där R2 och R4 är väte, är nya, och har aldrig tidigare beskrivits i lit- teraturen.

Med "alkylgrupp"šenbart eller i kombination avses i före- varande sammanhang rakkedjiga eller förgrenade, mättade, ali- fatiska kolvätegrupper med 1-6 respektive 1-4 kolatomer, exemel- vis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-amyl etc.). I uttrycket "halogen" innefattas alla de fyra halogenerna, d v s fluor, klor, brom och jod. Bland cykloalkylgrupper med 3-7 kolatomer föredrages cyklobutyl, cyklopentyl,och cyklohexyl.

Alkenylgruppen med 3-6 kolatomer kan vara rak eller förgrenade och är företrädesvis allyl. Alkynylgruppen med 3-6 kolatomer kan vara rak eller förgrenad och är företrädesvis propynyl.

Några representanter för föreningar med formeln I har be- skrivits i litteraturen som anthelmintika, se exempelvis de ame- rikanska patentskrifterna 3 574 845, 3 915 986 och 3 956 499, den tyska patentskriften 2 250 469 och den franska patent- skriften 2 134 558.

Det är känt, att en viss föreningsgrupp, som faller un- der formeln lO 15 20 5 7805230-F N 9 »NH__cccR5 (II) H s ~ N H dvs. en klass av föreningar som faller under formeln I, om R9 är alkyl med 1-4 kolatomer, cykloalkyl med 5-7 kolatomer, al- kenyl med 5-6 kolatomer, alkynyl med 5-6 kolatomer eller ben- syl, kan framställas genom att ett l,2-diamino-alkyltio-ben- senderivat med formeln \\\ NH f_" 2 9 (III) omsättes antingen med en l,5-bis-(alkoxikarbonyl)-S-alkyl- isotiokarbamid med formeln 1250cc - Ng c - S125 (Iv) 1250cc - NH/ (den tyska patentskriften 2 565 551 - reaktionsschema A: : I \__NH2 + H/ooc-N\ //'*"“NH2 c-s125 -:> II) E95 H5ooc-NH/ eller med en karbalkoxi-cyanamid med formeln Nc - NH - coo H5 (v) (de amerikanska patentskrifter 5 915 986 och 5 956 499 - reak- tionsschema B: 9 I \_NH2 + Nc - NH - cooH5 --a-II) R s ~ifl_i (III) Dessa förfaranden är behäftade med den allvarliga nack- delen, att bensimidazolkarbamatringsystemet bildas med använd- ning av l,2-diamino-4-alkyltio-bensenderivat med formeln III, vilka syntetiseras medelst ett komplicerat flerstegsförfarande 7805230-5 ur relativt dyrbara utgàngsmaterial enligt följande reaktions- scheman C och D.

Reaktiønsschema C Cl Cl _'"' NH2 _ NH-COCH5~ cl \ L__NH_COCH5 c1___ \_ NH-cocflš “L + R9sH biprodukt 9 X I f-Nog X I ---NO2 R S \\\ L___NH-COCH5 R S ~\\ L___NH2 2 r-NHZ reduktion R9S \\\ 'L___NH2 III Reaktionsschema D /f / l N32 NH2 \\\ NCS acetylerinš NCS NC \\\ ...N02 ^ nitreringi / Fmßcocfiö hzarolzsš - R9S L__NO alkylerlng \\ 2 “H2 reduktion; III 9 R S N02 10 15 20 25 50 5 7805230-5 Syntesen enligt reaktionsschema C innefattar nitrering av m-klor-acetanilid, som ger upphov till bildning av två isomera föreningar. Följaktligen erhålles den användbara o- nitro-acetamidoisomeren, som erfordras för syntesen, men en- dast i måttliga utbyten (J. Org. Chem. 12, 799 (1947)). Det övriga steget i reaktionen erfordrar giftiga merkaptaner med mycket dålig lukt (de amerikanska patentskrifterna 3 915 986 och 5 956 499). Vid denna reaktion erhålles i allmänhet en- dast låga utbyten (J. Org. Chem. 42, 554 (1977)). Av ovan an- givna skäl kan föreningarna med formeln III endast erhållas i dåliga utbyten.

Enligt reaktionsschema D erhålles de önskade föreningar- na med formeln III endast i låga utbyten och med hjälp av ett förfarande innefattande sju steg (Ber. 59, 190 (1926); J. Chem Soc. (1928) 1564).

Det har nu visat sig, att föreningarna med formeln I kan framställas genom reduktion av nya bensimidazol-disulfider med formeln VI, varpå det så erhållna tiofenolderivatet med formeln 122 / N 1 _' I \>.NH-R (Ia) Hs__\ N H (R4 i formeln I är väte i formeln Ia) underkastas selektiv sub- stitution vid svavelatomen. På detta sätt erhålles föreningar- na med formeln I enkelt och med goda utbyten.

Enligt uppfinningen avses följaktligen ett förfarande för framställning av föreningar med formeln I och salter därav, varvid_man reducerar än förening med formeln _ 122__/ N 1 S__©(\>NH-R N H 2 vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser, med hjälp en av (VI) komplex metallhydrid i närvaro eller frånvaro av en Lewis- syra, med en alkalimetall, med ett svavelhaltigt oorganiskt eller organiskt reduktionsmedel, med glukos i alkaliskt medium, med en metall såsom zink, tenn, järn eller aluminium i när- 20 7805230-5 varo av en oorganisk eller organisk syra eller med tenn(II)- klorid eller titan(III)klorid i saltsyra för erhållande av ett tiofenolderivat med formeln R%__q/// I %:šÉš*-NH Rl Ia Hs__J\ N H selektivt vid svavel- och att man därefter inför substituenten R4 atomen i formeln Ia genom att man omvandlar föreningen med for- meln Ia (1) till en förening med formeln N R ,// E93 \ NH-Rl Ib genom omsättning med en förening med formeln R9-Q eller (2) till en förening med formeln Rll 2 N R-Z | \ -Rl IC 12 S R -'\\ N H _ genom omsättning med en förening med formeln Rll B12 Q eller (3) till en förening med formeln Rå- / N\ 1 s_:\>(N>A_NH-R _ m a genom omsättning med klorbensen eller brombensen, varvid i formlerna ovan R9 är alkyl med 1-6 kolatomer, cykloalkyl med 3-7 kolatomer, alkenyl med 3-6 kolatomer, alkynyl med 3-6 kol- atomer eller fenyl eller bensyl, varvid fenylringen i fenyl- gruppen eller bensylgruppen eventuellt är substituerad med en eller flera nitrogrupper; Q är klor, brom eller jod eller en grupp med formeln R10 -S03-, där R1O är en fenylgrupp even- tuellt substituerad i 4-ställningen med en metylgrupp; R11 och R12 1 2 är väte eller nitro och R och R har ovan angivna betydelser. 10 15 20 25 30 40 7 7805230-5 Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet enligt uppfinningen omsättes en förening med formeln VI med en kom- plex metallhydrid, säsom litium-aluminiumhydrid, natrium-bor- hydrid-aluminiumkloridkomplex, natrium-borhydrid eller natrium- dihydro-bis-(2-metoxi-etoxi)-aluminat i ett vattenfritt medium.

Som reaktionsmedium föredrages organiska lösningsmedel, såsom dialkyletrar, cykliska etrar (exempelvis tetrahydrofuran, di- oxan), dimetylformamid, dimetylacetamid, hexametylfosforsyra- triamid, dietylenglykol-dimetyleter, lägre alkoholer etc.).

Vid användning av natriumborhydrid-aluminiumkloridkom- plex kan reaktionen företrädesvis genomföras i tetrahydrofuran eller dioxan. I detta fall sker reaktionen vid rumstemperatu- ren inom loppet av 2-5 timmar.

När man använder natriumborhydrid kan reaktionen genom- föras förutom i de ovannämnda lösningsmedlen även i bland- ningar av vatten och en lägre alkanol i närvaro av en alkali- metallhydroxid. De så erhållna tiofenolderivaten Ia kan an- tingen isoleras eller direkt omvandlas till andra föreningar med formeln I.

Disulfidbindningen i föreningarna VI kan också reduceras med hjälp av alkalimetaller. Utgàngsmaterialet VI suspenderas i ett inert lösningsmedel, exempelvis toluen eller xylen, och suspensionen blandas med pulveriserat kalium eller natrium vid rumstemperaturen eller under uppvärmning. Man använder 2-4 ekvivalentcr alkalimetall per l ekvivalent av föreningen VI. Om 4 ekvivalenter alkalimetall användes erhålles dialkali- metallsaltet av föreningen Ia. Reaktionsblandningen surgöres därefter och föreningen Ia kan, om så önskas, isoleras. Om en- dast 2 ekvivalenter av en syra (exempelvis ättiksyra) sättas till reaktionsblandningen, bildas en lösning av monoalkali- metallsaltet av föreningen Ia. Detta monoalkalimetallsalt kan utan isolering direkt“omvandlas till andra föreningar med formeln I.

Nämnda reduktión kan lämpligen genomföras i vätskefor- mig ammoniak vid en temperatur mellan -20 och -40°C. Vid in- dunstning av ammoniaken erhålles alkalimetallsaltet av före- ningarna med formeln Ia som indunstningsâterstod och denna kan antingen isoleras eller underkastas ytterligare reaktio- ner. 10 15 20 25 50 55 7805230-5 8 Föreningarna VI kan också reduceras med svavelhaltiga, oorganiska reduktionsmedel, såsom natriumsulfid, natriumsul- fit, natriumditionit, natriumvätesulfit eller kaliumpyrosul- fit. Natriumvätesulfit och natriumditionit har visat sig vara speciellt lämpliga för detta ändamål. Vid användning av nämn- da reduktionsmedel satsas 2-2,6 mol alkalimetallhydroxid och 2-2,2 mol reduktionsmedel per l mol av ett utgàngsmaterial med formeln VI. Reduktionen kan lämpligen genomföras i alko- hollösning och/eller dimetylformamid innehållande lO-30% vatten. Reaktionen slutföres under uppvärmning vid 50-80°C, företrädesvis vid reaktionsblandningens kokpunkt. De bildade föreningarna Ia isoleras eller omvandlas direkt till andra föreningar med formeln I.

Som reduktionsmedel kan man likaledes använda organiska svavelföreningar, exempelvis merkapto-etanol eller amino- imino-metansulfinsyra. Lösningen eller suspensionen av ut- gàngsmaterialet VI i ett organiskt lösningsmedel, exempelvis en lägre alkanol eller dimetylformamid, omsättes med l-3 ek- vivalenter merkaptoetanol vid 20-80°C i närvaro av en basisk katalysator (exempelvis trietylamin). De så erhållna före- ningarna Ia omvandlas direkt till andra föreningar I eller isoleras.

Vid användning av amino-imino-metansulfinsyra som re- duktionsmedel omsättes lösningen eller suspensionen av ut- gangsmaterialet VI i en blandning av vattenhaltig alkali och alkohol eller ett dipolärt, aprotiskt lösningsmedel (i det sistnämnda fallet tillsättes också en fasöverförande kataly- sator, exempelvis cetyl-pyridiniumbromid, metyl-kapryl- ammoniumklorid etc.) med amino-imino-metansulfinsyra vid 60- 80°C i en inert atmosfär.

Man kan också genomföra reduktionen med glukos. Som lös- nings- eller utspädningsmedel kan man använda en blandning av vatten och lägre alkoholer eller dimetylformamid. Reduktio- nen sker vid rumstemperaturen inom loppet av 5-10 timmar. Det föredrages att kraftigt omröra suspensionen (i en vattenhal- tig alkali och alkohol) i närvaro av en fasöverförande kata- lysator. Härigenom kan reaktionstiden väsentligt förkortas.

Reduktionen av disulfidbindningen i utgângsmaterialen VI kan också åstadkommas med hjälp av metaller i surt medium. Som metall föredrages zink, tenn, järn eller aluminium. Man kan 10 15 20 25 50 55 9_ 7805230-5 lämpligen använda salter av metaller med varierande valens, i vilka salter metallen föreligger i ett lägre oxidations- stadium (exempelvis tenn(II)klorid, titan(III)klorid i surt medium. Lämpligt pH kan injusteras genom tillsats av en ut- spädd (dvs. 0,1-2,5-normal) oorganisk syra, såsom saltsyra eller svavelsyra. Somsreaktionsmedium kan man använda vatten och/eller med vatten blandbara, organiska lösningsmedel (exem- pelvis alkanoler, glykoler, dimetylformamia, dioxan, dietylen- glykol-dimetyleter, tetrahydrofuran, företrädesvis lägre al- kanoler). Reaktionen kan företrädesvis genomföras vid en tem- peratur mellan 25 och llO°C, i synnerhet vid reaktionsbland- ningens kokpunkt. Enligt en föredragen utföringsform av den sistnämnda metoden användes ättiksyra, vilken fungerar både som lösningsmedel och som medel för injustering av pH.

Enligt en annan metod bringas en lösning av en förening med formeln VI i en blandning av en mineralsyra och alkanol eller dimetylformamid att passera genom zink amalgamerat i en reduktionsanordning enligt Jones (Jones-reductor). Som mine- ralsyra kan man framför allt använda saltsyra och svavelsyra.

Syrakoncentrationen är lämpligen 0,1-2,5 N. Som lösnings- el- ler utspädningsmedel kan man använda med vatten blandbara läg- re alkanoler, exempelvis metanol, etanol eller isopropanol.

Ovannämnda metod ger mycket milda reduktionsbetingelser och kan mycket snabbt genomföras även vid rumstemperaturen.

Enligt ett föredraget sätt att genomföra det ovan an- givna reduktionsförfarandet kan man arbeta i en inert atmos- fär, i synnerhet under kväve. Om reaktionen genomföres i ett heterogent system är det ändamålsenligt att använda en fas- överförande katalysator.

De så erhållna föreningarna Ia omvandlas till tioetrarna med formeln I, i vilken R4 är annan substitu- ent än väte, genom omvandling av nämnda föreningar Ia till föreningar med formeln * N R:_ /' \> NH-Rl R s_ \ N H genom omsättning med en förening med formeln R9-Q, eller till (Ib) 10 15 20 25 30 35 7805230-5 »10 föreningar med formeln N ' Rí/ m2, s_\/j( »Nml (IG) \ N H genom omsättning med en förening med formeln Rll 12 Q (X) eller till föreningar med formeln 2 N RB Rïíï \>__wH-R1 (Id) H Rl4 genom omsättning med klorbensen eller brombensen, i vilka form- ler R9 är alkyl med 1-6 kolatomer; cykloalkyl med 3-7 kolatomer; alkenyl med 3-6 kolatomer; alkynyl med 3-6 kolatomer eller fenyl eller bensyl, varvid fenylringen i fenylgruppen eller bensyl- gruppen eventuellt är substituerad med en eller flera nitro- grupper; Q är klor, brom eller jod eller en grupp med formeln R10-S03-, där R10 är en fenylgrupp eventuellt substituerad i 4-ställningen med en metylgrupp; R11 och R12 och R1 och R2 har ovan angivna betydelser.

Föreningen Ia omvandlas först till sitt alkalimetallsalt är väte eller nitro; genom upplösning eller suspendering i ett organiskt lösnings- medel och tillsats av en ekvivalent mängd alkalimetallhydroxid (natrium- eller kaliumhydroxid). Lösningen av detta alkalime- tallsalt eller av ett alkalimetallsalt av en förening med for- meln Ia direkt framställd under ett av de ovan diskuterade reduktionsförfarandena, omsättes med en förening med for- meln R9-Q (där R9 och Q har ovan angivna betydelser). Reak- tionen genomföres vid en temperatur mellan 10 och 60°C. Som lösnings- eller suspensionsmedium kan man använda med vatten 10 15 20 25 30 35 7805230-5 11 blandbara organiska lösningsmedel, exempelvis metanol, etanol och/eller dimetylformamid, dimetylacetamid eller hexametyl- fosforsyratriamid. Pà detta sätt erhålles föreningar med for- meln Ib.

Tioestrarna Ic kan framställas genom att man omsätter föreningen Ia med en förening X. I detta fall omvandlas först föreningen Ia till sitt alkalimetallsalt på ovan angivet sätt.

Reaktionen sker vid rumstemperaturen på några timmar. Reak- tionskomponenterna användes i ek'imolara mängder. Som reak- tionsmedium föredrages vatten och/eller lägre alkanoler eller dimetylformamid.

Föreningarna Id framställes genom att man omsätter alkalime- tallsaltet av en förening Ia med klorbensen eller brombensen vid lOO-200°C i närvaro av O,l-2,5 ekvivalenter av ett tung- metallsalt, exempelvis koppar(I)- eller koppar(II)salt, såsom koppar(II)klorid eller koppar(II)bromid.

Omvandlingen av föreningarna Ia till tioetrar I (R4 resenterar annan substituent än väte) genomföres i inert at- mosfär, företrädesvis under kväve. Reaktionerna i heterogena system genomföres lämpligen i närvaro av en fasöverförande ka- talysator, detta i ändamàl att förkorta reaktionstiden och öka utbytet. För detta.ändamàl kan man bekvämt använda fasöver- förande katalysatorer både av fosfonium- och ammoniumtyp, vil- ka har allmän användning inom kemin. rep- Föredragen subklass av föreningar I är de derivat, i vilka Rl är -COOR5, varvid R5 representerar lägre alkyl, fö- reträdesvis metyl, R är lägre alkyl, företrädesvis metyl, etyl eller n-propyl; allyl, propionyl, bensyl eller cyklo- hexyl; och R2 är halogen, företrädesvis klor, brom eller fluor; lägre alkoxi, företrädesvis metoxi; lägre alkyl, företrädes- vis metyl; eller trifluormetyl. _ Speciellt föredragna representanter för föreningarna I är följande derivat: 5(6)-n-propyltio-6(5)-fluor-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; S(6)-n-propyltio-6(5)-klor-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 5(6)-bensyltio-6(52-klor-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 5(6)-allyltio-6(5)-klor-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 5(6)-propynyl-6(5)-klor-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 10 15 20 25 30 35 7805230-5 12 5(6)-etyltio-6(5)-klor-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 5(6)-cyklohexyltio-6(5)-klor-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 5(6)-n-propyltio-6(5)-brom-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 5(6)-n-propyltio-6(Q)-metyl-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 5(6)-n-propyltio-6(5)-metoxi-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 5(6)-n-propyltio-6(5)-n-butyl-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 5(6)-n-propyltio-6(5)-trifluormetyl-bensimidazolyl-2-metyl- karbamat.

Föreningarna I har användbara anthelmintiska egenskaper É och kan användas inom human- och veterinärterapin som anthel- mintika, De nya föreningarna I och salter därav beredes med ogiftiga animala bärare, veterinärmedicinska bärare eller fo- derbärare till vanliga anthelmintiska preparat. Bäraren kan utgöras av en djurfoderblandning av standardkvalitet baserad pà en foderbärare eller en ätlig behållare för den aktiva be- stàndsdelen, exempelvis en hård eller mjuk gelatinkapsel. Den kan också vara ett farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel eller excipient av det slag, som normalt användes vid fram- ställning av medikament (exempelvis stärkelse, laktos, sacka- ros, kalciumfosfat, gelatin, talk, magnesiumstearat, dextrin, agar etc.). Som vätskeformig bärare kan exempelvis användas jordnötsolja, olivolja, sesamolja och vatten.

Stort antal farmaceutiska och veterinärmedicinska for-' mer kan användas. Om man således använder en fast bärare kan blandningen tabletteras, fyllas på gelatinkapslar, inblandas i saltblock, beredas i form av ett pulver för inblandning i dricksvatten, införing i magsäcken med hjälp av en slang, an- rikning av foder eller framställning av annan konventionell beredning. Blandningarna beredes ofta i lämplig form för oral administration (exempelvis lösning, emulsion, suspension i vatten eller ätlig olja). Administrationen kan också ske i form av stora eller normala tabletter, flytande medicin, dres- sing etc. V De anthelmintiska blandningarna enligt förevarande upp- finning framställes enligt konventionella metoder genom sam- manblandning av den aktiva bestàndsdelen eller ett salt där- av och lämpliga inerta fasta eller vätskeformiga bärare el- ler utspädningsmedel. 10 15 20 25 30 35 13 7805230-5 Salterna av föreningarna I är farmaceutiskt godtagbara salter.

Doseringen av aktiv beståndsdel kan variera inom vida gränser beroende på olika faktorer, såsom infektionsgraden, patientens eller det infekterade djurets kondition och vikt etc, och kan i allmänhet ligga mellan cirka 0,5 och cirka 150, företrädesvis mellan 2 och 20 mg/kg kroppsvikt. Den dagliga dosen kan administreras en gång eller i flera deldoser per dag.

Utgångsmaterialén VI och salter därav är nya föreningar.

Föreningarna VI är användbara som mellanprodukter för fram- ställning av anthelmitiska föreningar I samtidigt som de själva har fungicida och anthelmintiska egenskaper och kan användas inom jordbruket som fungicider och inom farmacin som anthemin- tika.

Ytterligare detaljer beträffande föreliggande uppfin- ning framgàr av följande exempel, men uppfinningen ärlgivet- vis icke begränsad till de i exemplen angivna speciella åt- gärderna eller detaljerna.

Exempel 1: 10,8 g o-fenyldiamin och 18,2 g ammoniumrodanid löstes i en blandning av 80 ml metylalkohol och 10 ml ättik- syra, blandningen kyldes till l0°C och försattes med en lösning av 6,5 ml brom i 20 ml metylalkohol under omrörning i 50-60 minuter och temperaturen hölls vid l0°C under omrörning till ' dess att reaktionen avklingat (5-50 minuter).

Reaktionens slutpunkt bestämdes med hjälp av tunnskikts- kromatograferingsanalys (skikt: POLYRAM SIL. G., Macherey Na- gel Co. Framkallning med: bensen-etylacetat-(ammonium löst i metylalkohol) i mängdförhàllandet 8:l:l. Framkallarez jod).

När reaktionen slutförts hälldes blandningen i vatten och syran neutraliserades genom tillsats av en 20% ammonium- hydroxidlösning, pH 7-7,5. Den kristalliniska fällningen, 1,2-diamino-4-tio-cyanato-bensen avfiltrerades och man erhöll ett utbyte av 80%, nämligen 15,2 g med en smältpunkt av l25°C (efter omkristallisation i bensen).

Exempel 2: 10,8 g fenylendiamin och 50 g kaliumrodanid lös- tes 1 1100 mi mety1e1kehe1'eeh lösningen försattes vid 1o°c med en lösning av 7,0 ml brom i 50 ml metylalkohol under kraf- tig omrörning i 50-60~minuter. Reaktionens slutpunkt bestämdes 10 15 20 25 50 35 7805230-5 e M på sätt som angives i exempel 1. Sedan blandningen hällts i vatten och pH injusterats isolerades produkten genom extrak- tion med kloroform. Extraktet torkades och lösningsmedlet in- dunstades varigenom man erhöll 15,5 g 1,2-diamino-4-tiocyanato- bensen med en smältpunkt av 12500 (efter omkristallisation i bensen).

Exempel 5: 15,9 g brom sattes droppvis och under omrörning till en lösning av 20 g kaliumrodanid i 100 ml metylalkohol vid en temperatur av -1000. Den så erhållna gulaktiga birodan- lösningen sattes till en lösning av 10,8 g o-fenylendiamin i 40 ml av en blandning av ättiksyra och metylalkohol i mängd- förhållandet 1:1. Tillsatsen genomfördes under omrörning vid en temperatur av 5-l0°C. Reaktionsblandningen bearbetades på sätt som angives i exempel l och man erhöll l,2-diamino-4- tiocyanato-bensen med en smältpunkt av l25°C. _ Exempel 4: Till en lösning av 14,2 g 4(5)-klor-o-fenylen- diamin och 58 g ammoniumrodanid i 120 ml metylalkohol sattes 5 ml ättiksyra, varpå en lösning av 7,2 ml brom i 20 ml metyl- alkohol tillsattes vid en temperatur av 15-1700 under loppet av 50-60 minuter.

Blandningen utspäddes med vatten och genom injustering av pH till 8 erhölls 1,2-diamino-4-klor-5-tiocyanato-bensen med en smältpwakt av 1os-11o°c.

Exempel 5: Till en lösning av 15,8 g 4(5)-metoxi-o-fenylen- diamin och 58 g ammoniumrodanid i 80 ml metylalkohol och 15 ml ättiksyra sattes droppvis inom loppet av 40-60 minuter och vid en temperatur av 5-l0°C en lösning av 6,5 ml brom i 20 ml metylalkohol. Reaktionsblandningen bearbetades på sätt som angives i exempel 1 och man erhöll l,2-diamino-4-metoxi-5- tiocyanato-bensen med en smältpunkt av 112-ll4°C.

Exempel 6: 21,4 g 4(5)-bensyloxi-o-fenylen-diamin och 50 g kaliumrodanid löstes i en blandning av 100 ml metylalkohol och 20 ml ättiksyra och till den så erhållna lösningen sattes vid en temperatur av 5-l0°C under loppet av 50-60 minuter en lösning av 6,5 ml brom i 50 ml metylalkohol. Blandningen be- arbetades pà sätt som angives i ex:mpel 1 och man erhöll l,2-diamino-5-bensyloxi-4-tiocyanato-bensen. §§ggpgl_2¿ Till en lösning av 10,8 g p-fenylendiamin och 58 g ammoniumrodanid i 100 ml metylalkohol och 15 ml ättik- syra sattes under omrörning vid en temperatur av 8-10°C en 10 15 20 25 50 35 15 7805230-5 lösning av 6,5 ml brom i 25 ml metylalkohol. Reaktionsbland- ningen bearbetades på sätt som angives i exempel l och man erhöll l,4-diamino-2-tiocyanato-bensen.

Exemgel 8: På sätt analogt med det som beskrives i exemplen l-5 framställdes följande föreningar: 1,2-diamino-4-metyl-5-tiocyanato-bensen med en smältpunkt av 117°c; 1,2-diamino-4-klor-5-tiocyanato-bensen med en smältpunkt av los-11o°c, 1,2-diamino-4-brom-5-tiocyanato-bensen med en smältpunkt av 99-1oo°c; 1,2-diamino-4-fluor-5-tiocyanato-bensen med en smältpunkt av 104-1oe°c; ' 1,2-diamino-4-trifluormetyl-5-tiocyanato-bensen med en smält- punkt av 154-15e°c;- l,2-diamino-4-n-butyl-5-tiocyanato-bensen med en smältpunkt av 109-11o°c.

Exemgel 9: 22,0 g 1,2-diamino-4-tiocyanato-bensen löstes i 100 ml metylalkohol och till lösningen sattes 100 ml av en 25-procentig ammoniumhydroxidlösning och 1000 ml vatten. Bland- ningen hölls vid en temperatur av 80-8500 i 5-4 timmar. Reak- tionens slutpunkt bestämdes genom tunnskiktskromatograferings- analys (skikt: Polygram Sil. G., Macherey-Nagel K. Framkall- ning med: bensen-etylacetat- (en 10% lösning av ammoniak i alkohol) i mängdförhållandet 8:l:l. Framkallare: jod, Rf = 0,48). 1 När reaktionen avslutats, kyldes blandningen och fick stå i kylskåp hela natten. Den bildade fällningen avfiltrera- des, tvättades med vatten och torkades och man erhöll 16,1 g 5,5',4,4'-tetraamino-difenyl-disulfid i 87% utbyte och med en smälrpunkt av 161-162°c. ' Exemgel 10: 16,5 g 1,2-diamino-4-tiocyanato-bensen löstes i 20 ml ättiksyra och efter tillsats av 4 g pyridin (katalysa- tor) kokades reaktionsblandningen. Reaktionens slutpunkt be- stämdes genom tunnskiktskromatograferingsanalys på sätt som angives i exempel 1. Blandningen hälldes i 200 g isvatten, varpå det hela gjordes alkaliskt genom tillsats av 4N-Na0H (PH 7,5-8).

Sedan produkten fått stå i en halv timme avfiltrerades den, tvättades med vatten och torkades och man erhöll 11,1 g 10 15 20 25 30 35 7805230-5 16 (utbyte 81%) 3,3', 4,4'-tetraamino-difenyl-disulfid smältpunkt av 161-162°C.

Exempel 11: Man förfor på sätt som angives i exempel 9 el- ler 10 med den ändringen, att man i stället för 1,2-diamino- med en 4-tiocyanato-bensen använde ett lämpligt substituerad derivat därav.

På detta sätt framställdes följande föreningar: 2,2'-dimetyl-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid med en smäivpunkv av 174-175°C; 2,2'-dibutyl-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid med en smäitpunkv av 205-2o7°c; v 2,2'-dibrom-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid med en smältpunkv av 179-18000; 2,2'-diklor-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid med en_ smäivpunkt av 182-1a5°c; 2,2'-difluor-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid med en smäicpunkt av 172-175°c; 2,2'-di(trifluormetyl)-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid med en smältpunkt av 194-l96°C; 2,2'-dimetoxi-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid med en smäitpunkt av 190-192°c, Exempel 12: 2,78 g 5,5',4,4'-tetraamino-difenyl-disulfid och 6,0 g S-metyl-isotiokarbamid-diuretan löstes i 100 ml av en 50-volymprocentig alkohol och lösningen försattes med 1 ml ättiksyra. Blandningen kokades till dess att metylmerkaptan- utvecklingen upphörde, vilket skedde efter cirka 5 timmar, varpå den utfällda bis-(2-metoxikarbonyl-bensimidazol-5-yl)- disulfiden avfiltrerades, tvättades och torkades. Man erhöll på detta sätt 4,2 g_produkt (utbyte 95%) med en smältpunkt av 528°C (sönderdelning).

Exempel 15: 8,8 g natriumhydroxid löstes i 50 ml vatten och 4,2 g cyanamid sattes till lösningen. Blandningen kyldes till l0°C och 9,4 g klormyrsyra-metylester tillsattes droppvis un- der loppet av 50-45 minuter. Blandningen omrördes i ytterli- gare en halv timme, varpå den sattes till en lösning av 15,9 g 10 15 20 25 35 Exempel 14-22: W 7805230-5 5,5',4,4'-tetraamino-difenyl-disulfid i 200 ml av en 75-volym- procentig alkohol. Reaktionsblandningen kokades och pH hölls mellan 5 och 4 genom att man med intervaller tillsatte en li- ten mängd koncentrerad saltsyra. Efter kokning i 90 minuter kyldes blandningen till rumstemperaturen och den utfällda pro- dukten avfiltrerades. Man erhöll 19,0 g bis-(2-metoxikarbonyl- amino-bensimidazol-5-yl)-disulfid med en smältpunkt av 52500 (sönderdelning).

Man förfor på sätt som angives i exemplen 12 och 15 med användning av följande o-fenylendiaminderivat: 2,2'-dimetyl-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid, 2,2'-dibutyl-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid, 2,2'-dibrom-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid, 2,2'-diklor-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid, 2,2'-difluor-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid, 2,2'-di(trifluormetyl)-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid, 2,2'-dimetoxi-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid, Följande produkter erhölls: bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-metyl-bensimidazol-5-yl)-disul- rid med en emältpunkc ev 505-51o°c; bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-butyl-bensimidazol-5-yl)-disul- fia med en enältpunkt ev 295-29s°c; bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-brom-bensímidazol-5-yl)-disul- fid med en smältpunkt av 51000 (sönderdelning); bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-klor-bensimidazol-5-yl)-disul- fid med en smältpunkt av 505-5l0°C (sönderdelning); bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-fluor-bensimidazol-5-yl)-di- fsulfid med en smältpunkt av 285-28800; bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-triflu0rmeÉyl-bensimidaZ0l-§- yïj-disulfid med en smältpunkt över 54060; bisQ2-metcaikz:bmmyl-amíno-6-metvxí-hensímídazol-5-ylÜ-di- euifia med en enältpunkt ev 297-3oo°c (eönaerae1ning); Exempel 25: 2,78 g 5,5',4,4'-tetraamino-difenyl-disulfid lös- tes i 70 ml alkohol och lösningen försattes med 2,12 g brom- TO 15 20 25 30 35 7805230-5 w cyan löst i 10 ml alkohol. Blandningen fick stå hela natten, varpå alkoholen avdestillerades och återstoden löstes i vat- ten. Lösningen gjordes alkalisk med natriumhydroxid och man erhöll 5,0 g (90%) bis(2-amino-bensimidazol-5-yl-disulfid med en smältpunkt av 24500 (sönderdelning).

Exempel 24: 2,78 g 5,5',4,4'-tetraamino-difenyl-disulfid lös- tes i 1,7 ml av en 57-procentig saltsyra och en lösning av 0,92 g cyanamid i l ml vatten tillsattes droppvis. Reaktions- blandningen hölls i 60 minuter vid en temperatur av l00°C och 0,9 g natriumhydroxid tillsattes i form av en 40-procen- tig lösning, till dess att ammoniakutvecklingen upphörde, var- på blandningen upphettades vid lO0°C. Blandningen kyldes och bis(2-amino-bensimidazol-5-yl)-disulfid utföll. Produkten väg- de 2,70 g (81%) och hade en smältpunkt av 24500 (sönderdel- ning).

Exempel25 : 5,52 g bis(2-amino-bensimidazol-5-yl)-disulfid löstes i 500 ml pyridin och 2,0 g klor-myrsyra-metylester tillsattes under kylning. Blandningen fick stå hela natten, varpå den upphettades på ett hett vattenbad i 90-120 minuter.

Pyridinen avdestillerades i vakuum, vatten hälldes på åter- stoden och de därvid utfällda kristallerna avfiltrerades, tvät- tades och torkades. Man erhöll på detta sätt 5,4 g bis(2- metoxi-karbonyl-amino-bensimidazol-5-yl)-disulfid i ett ut- byte av 78% och med en smältpunkt av 52500 (sönderdelning).

Exempel 26: 5,52 g bis(2-amino-bensimidazol-5-yl)-disulfid löstes i 50 ml metylalkohol och lösningen försattes med 1,80 g dimetylkarbonat och 0,46 g metalliskt natrium löst i 50 ml metylalkohol. Blandningen kokades i en timme, varpå reaktions- blandningen surgjordes med ättiksyra (pH 5,5-6), varpå den ut- fällda bis(2~metoxikarbonylamino-bensimidazol-5-yl)-disulfiden avfiltrerades. Man erhöll 4,1 g (92,5%) med en smältpunkt av 525°c (sönderaeininš). 10 15 20 25 30 19 7805230-5 Exempel 27: 44,4 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid löstes i 800 ml hexametylfosforsyra-triamid.

Under kraftig omrörning i kväveatmosfär sattes till lös- ningen på 60-90 minuter och vid en temperatur av 20-2500 8 g natriumborhydrid. Efter tillsats av de första delarna av reduktionsmedlet blev lösningens blekgula färg brun.

Efter 2 timmar tillsattes en lösning av 24,6 g propyl- bromid i 600 ml vattenfri alkohol och oxidationsblandningen omrördes i kväveatmosfär i ytterligare 3 timmar vid rumstem- peraturen. Därefter utspäddes blandningen med l liter vatten och den utfällda produkten avfiltrerades, tvättades med vat- ten och omkristalliserades i n-propanol. Man erhöll pà detta sätt 40,7 g (77%) 5(6)-propyltio-bensimidazolyl-2-metyl- karbamat med en smältpunkt av 214-21500.

Exempel 28: ,4,4 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid löstes i 60 ml het dimetylformamid, varpå lösningen kyldes till rumstemperaturen. Under kraftig omrör- ning och i kväveatmosfär sattes till lösningen 0,8 g natrium- borhydrid i portiöner under loppet av 50 minuter. Omrörningen och inledningen av kväve fortsattes i ytterligare 90 minuter, varpå 2,5 g propylbromid löst i 50 ml alkohol sattes till reaktionsblandningen. Denna omrördes i ytterligare 5 timmar vid rumstemperaturen, utspäddes med 120 ml vatten och den ut- fällda produkten avfiltrerades, tvättades omsorgsfullt med vatten och torkades. Man erhöll på detta sätt 4,9 g 5(6)- propyltio-bensimidazolyl-2-metyl-karbamat i ett utbyte om 92,5% och med en emäitpunkt av eos-211°c. Efter emkrieceili- sation i n-propanol hade produkten en smältpunkt av 21500. 10 15 ?O 25 30 35 7805230-5 zo Exempel 29: 4,4 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid suspenderades i 50 ml metylalkohol och en lösning av 1,12 g kaliumhydroxid i 15 ml metylalkohol till- sattes. Till den så erhållna lösningen sattes under fortsatt omrörning och i kväveatmosfär 2,5 g propylbromid, varpå 0,6 g natriumborhydrid tillsattes i portioner under loppet av 50 mi- nuter vid en temperatur av 2500. Blandningen omrördes i ytter- ligare 5 timmar, varpå den utspäddes med 50 ml vatten. Sedan reaktionsblandningen fått stå avfiltrerades den utfällda pro- dukten, tvättades och torkades. Man erhöll på detta sätt 5 g (57%) av det råa 5(6)-propyltio-bensimidazo1yl-2-metylkarba- matet, som efter omkristallisation i n-propanol hade en smält- punkt av 214-2l5°C. Den erhållna produkten visade sig vara identisk med de i exemplen 45 och 46 erhållna produkterna.

Exempel3Q_: 4,4 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid suspenderades i 50 ml metylalkohol och en het lösning av 1,12 g kaliumhydroxid i 15 ml metylalkohol till- sattes under kväveatmosfär. Till den så erhållna lösningen sattes 0,8 g natriumborhydrid vid rumstemperaturen under lop- pet av 50-40 minuter. Efter omrörning i 50 minuter försattes reaktionsblandningen med 1,2 ml ättiksyra och<firefter med en lösning av 2,5 g propylbromid i 10 ml metylalkohol. Omrörning- en fortsattes i ytterligare 2 timmar, varpå blandningen ut- späddes med 50 ml vatten. Sedan reaktionsblandningen fått stå en stund avfiltrerades den utfällda produkten, tvättades och torkades och man erhöll 5,9 g 5(6)-propyltio-bensimidazolyl- 2-metylkarbamat med en smältpunkt av 211-2l5°C och i ett ut- byte av 55%.

Exempel 31: 2,2 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid suspenderades i 20 ml alkohol och 1,2 ml trietylamin, varpå 0,8 g 2-merkapto-etanol tillsattes. Reak- tionsblandningen omrördes i 5 timmar. Därefter tillsattes en lösning av 0,56 g kaliumhydroxid i 10 ml vattenfri alkohol och 1,5 g propylbromid. Omrörningen fortsattes i ytterligare 2-5 timmar vid rumstemperaturen och blandningen utspäddes slutli- gen med 50 ml vatten. Den utfällda produkten avfiltrerades, tvättades och torkades, och man erhöll 1,4 g(55%)5(6)-propyltio- bensimidazolyl-2-metylkarbamat med en smältpunkt av 211-2l5°C. 10 15 25 50 55 21 7805230-5 Exempel 32; 4,4 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid suspenderades i 100 ml het alkohol och till suspensionen sattes en lösning av 1,12 g kaliumhydroxid i 15 ml vatten, varpå en lösning av 12 g kristallinisk natrium- sulfid i 15 ml vatten tillsattes i portioner under kväveatmos- fär och under loppet av 50-45 minuter. Därefter sattes till den heta reaktionsblandningen under loppet av 10-15 minuter en fenyl-diazoniumkloridlösning framställd av 1,9 g anilin och buffrad med natriumacetat. En kraftig skumbildning star- tade, vilken upphörde 15-20 minuter efter doseringen. Bland- ningens pH injusterades på 6,5 och den utfällda produkten av- filtrerades, tvättades och torkades. Man erhöll 5,3 g (60%) 5(6)-fenyltio-bensimidazolyl-2-metyl-karbamat med en smält- punkt av 245°C (sönderdelning).

Exempel 33; 2,2 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid löstes i 60 ml het ättiksyra och under kväve- atmosfär tillsattes 0,8 g zinkpulver i portioner. Sedan zin- ken fullständigt lösts indunstades reaktionsblandningen till torrhet i vakuum och indunstningsàterstoden omrördes under kväveatmosfär i l timme med en lösning av kaliumhydroxid i alkohol. Rcaktionsblandningen filtrerades och till alkohol- lösningen sattes 1,5 g propylbromid. Reaktionsblandningen fick stå i 2 timmar vid rumstemperaturen, varpå den utspäddes med vatten. Den utfällda produkten avfiltrerades, tvättades och torkades och man erhöll 1,8 g (68%) 5(6)-propyltio-bens- imidazolyl-2-metyl-karbamat med en smältpunkt av 211-2l4°C.

Exempel 34; 2,2 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid löstes i 40 ml alkohol innehållande 0,6 g kaliumhydroxid och en het lösning av 1,0 g glukos i 15 ml vatten tillsattes pà 60 minuter. Reaktionsblandningen koka- des kraftigt i ytterligare 45 minuter, varpå den filtrerades (tryckfilter) i kväveatmosfär. Alkohollösningen kyldes till rumstemperaturen och 1,5 g propylbromid tillsattes. Efter 3 timmar utspäddes reaktionsblandningen med vatten, den utfäll- da produkten avfiltrerades, tvättades och torkades och man erhöll 1,6 g (60%) 5(6)-propyltio-bensimidazoly1-2-metyl- karbamat med en smältpunkt av 210-2l5°C.

Exempel 35: 2,2 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid suspenderades i etylalkohol innehållande 1,6 g kaliumhydroxid och 2 g amino-imino-metan-sulfinsyra och 10 15 20 25 7805230-5 en droppe av en lösning av cetyl-pyridiniumbromid i alkohol ¿ (eller hexadecyl-tributyl-fosfonium-klorid). Reaktionsbland- E ningen kokades under kväveatmosfär i 2-5 timmar, varpå den kyldes till rumstemperaturen och försattes med 1,5 g propyl- bromid. Efter 5 timmar utspäddes reaktionsblandningen med 40 ml vatten och pH injusterades på 6, den utfällda produkten avfiltrerades, tvättades och torkades och man erhöll 2,1 g (79%) 5(6)-propyltio-bensimidazolyl-2-metylkarbamat med en smälcpunkt av 21o-212°c.

Exemgel 36-47: På sätt analogt med det som beskrives i exemp- len 27-35 men med användning av nedanstående utgàngsmaterial framställdes följande föreningar med formeln I (Rl är alltid metoxikarbonyl): Exempel H2 R4 smältpunkt °c 36 fluor n-propyl 252-255 37 klor n-propyl 266-269 38 klor bensyl 254-256 39 klor allyl 205-205 40 klor propinyl 505-507 41 klor etyl 257-258 42 klor cyklohexyl 294-295 43 brom n-propyl 191-195 44 metyl n-propyl 250-252 (sönderdelning) 45 metoxi n-propyl 296-298 46 butyl n-propyl 202-204 47 trifluormetyl n-propyl 252

Claims (7)

1. 0 15 20 023 7805230-5 Patentkrav l. Sätt att framställa 5(6)-tio-bensimidazo1- derivat med formeln N R2 __ §_NH nl I 12%: I __ \ N H . är väte eller en och salter därav, i vilken formel R1 grupp med formeln -COOR5, där R5 l-4 kolatomer; R2 är väte, halogen, alkyl med l-6 kol- atomer, trifluormetyl eller en grupp med formeln -OR3, u 3 dar R en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, en alkenylgrupp med 3-6 kolatomer, en alkynylgrupp med 3-6 kolatomer eller en fenyl- eller är en alkylgrupp med är en alkylgrupp med l-4 kolatomer; och R4 är bensylgruPP, varvid fenylringen i fenylgruppen eller bensylgruppen eventuellt är substituerad med en eller flera nitrogrupper, k ä n n e t e c k n a t av att man reducerar en förening med formeln 2 N RT-X l \>-NH " Rl VI S.____\\\ N H 2 vari R1 och R2 har ovan angivna betydelser, med hjälp av en komplex metallhydrid i närvaro eller frånvaro av en Lewis-syra, med en alkalimetall, med ett svavelhal- tigt oorganiskt eller organiskt reduktionsmedel, med glukos i alkaliskt medium, med en metall såsom zink, tenn, järn eller aluminium i närvaro av en oorganisk eller organisk syra eller med tenn(II)klorid eller titan(III)klorid i saltsyra för erhållande av ett tio- 10 15 20 7805230-5 2% fenolderivat med formeln 2 N R__/ I ymml Hsf\ N Ia H och att man därefter inför substituenten R4 selektivt vid svavelatomen i formeln Ia genom att man omvandlar föreningen med formeln Ia (l) till en förening med formeln 122 N R9 š NH-Rl Ib ~ N H genom omsättning med en förening med formeln R9-Q eller (2) till en förening med formeln Rí/ N H12 S_\ l w-Rl IC N H genom omsättning med en förening med formeln Ru Rlz eller (3) till en förening med formeln N s_J | H-nl \ N Id H genom omsättning med klorbensen eller brombensen, varvid i formlerna ovan R9 är alkyl med l-6 kolatomer, cykloalkyl med 3-7 kolatomer, alkenyl med 3-6 kolatomer, alkynyl med 3-6 kolatomer eller fenyl eller bensyl, varvid fenylringen i fenylgruppen eller bensylgruppen eventuellt är substituerad med en eller flera nitro- grupper; Q är klor, brom eller jod eller en grupp med formeln R10-S03-, där R10 är en fenylgrupp eventuellt 10 15 20 25 30 'Ca , a: 7805230-5 substituerad i 4-ställningen med en metylgrupp; R11 och R12 är väte eller nitro och R1 och R2 har ovan angivna betydelser.

2. Sätt enligt krav l, av att man använder en alkalimetallsulfid, metallsulfit, ett alkalimetallvätesulfit eller ett alkalimetallditionit i alkaliskt medium eller amino- imino-metan-sulfinsyra eller merkapto-etanol i när- k ä n n e t e c k n a t ett alkali- varo av en bas som svavelhaltigt reduktionsmedel.

3. Sätt enligt krav l, k ä n n e t e c k nia t av att man genomför reduktionen med litiumaluminium- hydrid, natriumborhydrid eller natrium-dihydro-bis- (2-metoxi-etoxi)-aluminat i väsentligen vattenfritt medium vid 0-30°C, företrädesvis i ett inert medium.

4. Sätt enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att man använder natriumborhydrid och genomför reduktion- en i ett vattenhaltigt alkoholmedium i närvaro av en bas.

5. Sätt enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att man använder aluminiumklorid, bortrifluorid eller titantetraklorid som Lewis-syra.

6. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att man genomför reduktionen med natrium eller kalium vid en temperatur mellan -40 och +l30°C i närvaro av ett inert lösningsmedel.

7. Sätt enligt något av krav l-6, av att man reducerar 2-(metoxikarbonyl- k ä n n e - t e c k n a t amino)-bensimidazol-5(6)-yl-disulfid och behandlar det så erhållna 5(6)-merkapto-bensimidazolyl-2~metyl-karba- matet med ett própyleringsmedel, företrädesvis med en n-propylhalogenid, såsom n-propylbromid.