DE2461069A1

DE2461069A1 - Neue cholesterinsenkende verbindungen

Info

Publication number: DE2461069A1
Application number: DE19742461069
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Adrian; Quazi Dr Ahmed; Andre Dr Demolis; Ulrich Dr Jahn; Georg Dr Mixich; Kurt Dr Thiele
Original assignee: Siegfried AG
Current assignee: Siegfried AG
Priority date: 1973-12-27
Filing date: 1974-12-23
Publication date: 1975-07-17
Also published as: DK157005B; JPS5934695B2; DE2461069B2; BE823904A; AU7690274A; IE42425L; LU71561A1; SE426582B; FR2255891B1; GB1497266A; IE42425B1; FR2255891A1; DE2461069C3; DK157005C; SE7416163L; JPS50105621A; DK670274A; NL7416412A; SU612619A3; DE2463001C2

Description

RECHTSANWÄLTE . a'U.ÜQZ,

DR. JUR. Γ.ι.-Ι.-αίΞΜ. V/ALTER BEIL

DR. JUS. i!.:,\S ·_;-. :.--.iL

Λ23 F RA ^i ί: .■!.·"·'· r α μ /.^:h-HÖCHST

Unsere Nr. 19 646 Ka/La

Siegfried Aktiengesellschaft Zofingen / Schweiz.

Neue cholesterinsenkende Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue cholesterinsenkende Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

in welcher:

Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom und vorzugsweise Chlor, die Hydroxygruppe oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, vorzugsweise die Methyl- oder Methoxygruppe,

Wasserstoff oder eine, am Ring gegebenenfalls mit einer der für R genannten Gruppen substituierte Benzyl-, Benzyloxy- oder Benzy!mercaptogruppen

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Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,

Z eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, insbesondere eine Alkoxycarbonylgruppe, eine tert.-Ami noalkoxy-carbonyl- oder eine Carbamoylgruppe, oder einen olefinisch ungesättigten Kohlenwasserstoffrest wie beispielsweise die Vinylgruppe bedeuten und

2

A und A gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen mit vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen bedeuten,

sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen und/oder, im Falle unter-

1 2
schiedlicher Substituenten A und A , ihre optischen Isomeren.

509829/ 1015

Die Erfindung umfasst ferner ein Verfahren ?ur lierstelJüng von Verbindungen gemäss Formel I, welches dadurch gekinr.zeichnet ist, dass man

(a) ein Phenol bzw, Thinphenol der allgemeinen Formel

ΪΗ (II)

oder ein entsprechendes Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Phenolat resp, Thiophenolat mit einer Verbindung der Formel

Hai C Z (III)

I»

in welcher "Hal" ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, reagieren lässt, oder

(b) ein Phenol resp. Thiophenol der Formel II in Gegenwart eines mindestens trihalogenierten Methanderivates (wie beispielsweise Chloroform, Acetonchloroform, Chloralhydrat oder Tetrachlorkohlenstoff) und in Gegenwart einer starken Base (wie beispielsweise Kalium- oder Natriumhydroxid) mit einem Keton der Formel

12
A "-CO-A reagieren lässt

und im gegebenen Fall eine am erhaltenen Produkt vorhandene (oder durch alkalische Hydrolyse einer Niederalkoxycarbonylgruppe freigesetzte) Carboxygruppe (entweder direkt als solche oder nach Einfuhrung einer reaktiven Gruppe, beispielsweise nach Umwandlung in ein Säurechlorid mittels Thionylchlorid) mit einem entsprechenden Alkohol verestert oder mit Ammoniak oder einem Amin amidiert,

oder im gegebenen Fall eine am erhaltenen Produkt vorhandene Niederalkoxycarbonylgruppe (d.h. eine Gruppe -Cüü-Alkyl) durch Umesterung (Kster-Austausch) mit einem entsprechenden Ester oder durch Aminolyse mit Ammoniak oder einem Amin in das gewünschte Produkt umwandelt.

5 0 3 8 2 9/1015

-ar-

Die Durchführung des Verfahrens kann also beispielsweise so erfolgen, dass _man 4-(4'-Chiorbenzyl)-phenol am an sich bekanrte Weise mit dem Aethylester der 2—Brom-2-methyl-buttersäure kondensiert, das Kondensationsprodukt durch hydrolytische Abspaltung der Aethylgruppe in die 2-/4-(4'-Chlorbenzyl)-phenoxy_7-2-methyl-buttersäure umwandelt und diese mittels Thionylchlorid in das Säurechlorid ijberführt. Dieses kann dann durch Reaktion mit einem Alkohol der Formel E-OH verestert werden, wobei E diejenige Gruppe bedeutet, die man in das Molekül einzuführen wünscht. Diese Gruppe E kann beispielsweise auch ein Halogenalkylrest (z.B. eine Chloräthylgruppe) sein; in diesem Falle hat man die Möglichkeit, durch eine anschliessende Kondensationsreaktion beispielsweise mit einem sekundären Amin eine basische Gruppe nachträglich einzuführen.

Verbindungen der Formel I haben sich als cholesterinspiegelsenkende Mittel mit unerwartet günstigen Eigenschaften erwiesen. Dass Aryloxycarbonsäureester zur Therapie von überhöhtem Cholesterin- und Triglyceridgehalt des Blutes verwendbar sind, ist namentlich aus der britischen Patentschrift Kr. 860 303 bekannt geworden. Für die Verbindungen der Formel I wird daher nur insoweit Schutz beansprucht, als sie nicht in dieser britischen Patentschrift offenbart worden sind.

Eine der in der britischen Patentschrift Kr. 860-303 beschriebenen Substanzen, nämlich der 2-(4'-Chlorphenoxy)-isobuttersäure-Methylester (von der WHO empfohlene Kurzbezeichnung: "Clofibrat") hat seither in der Humanmedizin erheb-

ΐ lieh Bedeutung erlangt. Es hat sich nun gezeigt, dass neue Verbindungen der

Formel I dem Clofibrat in teilweise ganz überraschend hohem Mass überlegen sind.

,Tabelle^
In der folgendenTwerdon Resultate von Tierversuchen aufgezeigt, die mit einer repräsentativen Auswahl von Substanzen im Vergleich mit Clofibrat erhalten wurden. Pie Kolonne (l) dieser Tabelle enthält die Identifikations-Kummer der betroffenden Testsubstanz. In den Kolonnen (2) und (3) wird die Struktur der Testsubstanzen der allgemeinen Formel

(la)

SÜS829/ 1 0 1 S

angegeben, wobei in Kolonne (2) n.it einem Symbol derje-rge 'fei L des Moleküls bezeichnet wird, welcher sich in dri Funnel ί-ΙκΛ auf der (inken Seite der uiiti-i— brochenen vertikalen Linie befindet. Die hiefür benutzten Symbole haben folgende Bedeutung:

a =3 p-Chlorphenyl

b = p-Benzyl-phenyl

c = p-(ρ'-Chlorbenzyl)-phenyl

d = o-(p¹-Chiorbenzyl)-phenyl

e = o-Benzyl-p-chlor-phenyl

In Kolonne (3) ist die Teilstruktur wiedergegeben, welche sich in Formel (Ta) auf der rechten Seite der unterbrochenen Vertikallinie befindet. Die Abkürzungen "Met" und "Et" haben die Bedeutung von Methyl bzw. Aethyl.

Die Zahlen der Kolonnen (4) und (5) beziehen sich je auf die Menge der oral verabreichten Testsubstanz in mg/kg Körpergewicht des Versuchstiers. In Kolonne (4) ist die akute Toxizität LD 50 für die Maus angegeben. Kolonne (5) zeigt die tägliche Dosis, welche den Serumcholesterinspiegel bei Ratten um 25 $ senkt (ED 25). In Kolonne (6) ist der aus den Zahlenwerten der vorangehenden Kolonnen errechnete therapeutische Index angegeben, das heisst der Quotient LD 50 / ED 25.

Für die Ermittlung der Werte von Kolonne (5) wurden Dosisgruppen von 8 bis 10 normal gefütterten männlichen Batten täglich einmal während 10 Tagen mit den in Gummi arabicum suspendierten Prüfsubstanzen behandelt. Die Bestimmung des totalen Cholesteringehaltes erfolgte nach RICHTERICH (Klinische Chemie, S. Karger Basel/faew York Γ965, p. 232). Aus den prozentualen Aenderungen der Gruppen—Durchschnittswerte bei den abgestuft dosierten Präparatgruppen gegenüber den nur mit Gummi arabicum behandelten Kontrollgruppen wurde auf halblogarithmischem Koordinatenpapier eine Dosis-Wirkungskurve gezeichnet, aus der die ED abgelesen wurde.

BAD ORIGINAL

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(2)

⁽³⁾

(4) LD5Ü	(5) ED25	(6) therap Index
>3000	90	>33
>4000	140	^29
>3000	155	>«
» 3000	170	> ia
> 3000	«100	>30
» 3000	100	>30
»3000	60	>50
4000	125	32
	< 2
2700	50	54
3000	25	120
» 3000	5-t	>«
1700	. 29	59
2500	33	76
?> 3000	54	> 56
2400	47	C I Jl

10574

5674

1774

18474

10774

10674

9374

8074

32574

6274 1374 18374 22974 2774 17474 23074

OCH(Met)COo{ir 0CH(Met)C00(CH

) N

OC (Met).C00(CH ) _N <

^Et

^CH ₂Q

OC H 4 9

SCIi (Met) COO ^ H

SCH₂COO(CH₂)

SCH(Met)C00(CH

OC(Met)(Et)COOEt

OCH COOH

OCH₂COOEt

OCHCOO^H

0Cli(Met)C00H

0CH(Met)C00Et

OCH(Kt)COOEt

0C(Met)₂C00H

.HCl

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-Jf-

O)	(2)	(3)	0	OCH COOCH OCO-C(Met)	(4)	.(5)	(6)
8674.	C	OC(Met) COOEt	OC(Met) COO(CH₂) — N ["""Ν ~ ^Met	OCH(Met)COOCH OCO-C(Met)	» 3000	25	> 120
25974	C	' _λ r- 2461069 OC(Met) GOO /Ii	N N O	OC(Met) COOCH₀OCO-C(Met)	»3000	41	> 73
24774	C	OC(Met)(Et)COOEt	Met	0C(Met)(Et)C00CH₂0C0-C(Met) -	1Ü000	6	• 1667
25674	C	OCH(Met)C00(CH₂)₂N<^^Met ^_=s^	>3000	50
7274	C	OCH COO(CH₂)₂N<^^Met - HCl	* 3000	66	> 45
25874	C	OC(Met) C00(CH_o)_oN <^Met PH ~/~~~\	» 3000	31	> 97
24874	C	0CH(Met)C00 ( H )l - Met	2700	28	96
26074	C	OC (Met KCOOCH₀-Vf"^ . HCl	> 3000	14	>214
28374	C	OC (Met )₂C00 —I f%	» 3300	>86	> 35
		H
21774	C	0CH₀COO(CiL)₀OCO C~~) 2 2. 2. ^-N	i>3000	44	> 68

23174	C	»3000	20	> 150


15174	C	» 3000	25	>120
23574	C	>3000	17	*>_m*
24076	C	»3000	15	>2ÜO
28274	C	>> 3000	21	> 14)

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(D	(2)	(0 . 2461069	(4)	(5)	(6Ϊ
t 27874	C	OCH₂CONH	fc 3000	<25	p 120
27774	C	"OC(Met) CONH	» 3000	19	> 158
21974	C	OCH CH = CH₂	& 5000	23	> 217
29074	C	OCH₂C(Met) = CH₂	» 3000	»100	~ 30
32474	C	(JH(Met)CH = CH₂	>10000	>100	100
2874	d	OCH(Met)COOEt	P 3000	>100	>30
22074	e	OCH₂COOEt	»3000	58	>52
G 1 ο f	i b	rat:	2350	160	15

509829/ Ί01 B

Neben der aun der Tabelle eraichtlichf.n jtark^n hypocholesterinäraischen Virkung · senken die Verbindungen der Formel I auch den Triglycerid-Gehalt des Blutes deutlich und übertreffen in dieser Hinsicht die Virkung von Clofibrat ebenfalls urn ein 'Mehrfaches. So erniedrigte zum Beispiel Clofibrat eine bei Ratten durch Fructose-Zusatz zum Trinkwasser erzeugte Hypertriglyceridaroie in der Dosierung , von 85 mg/kg per os um 25 5*, während flir den gleichen Effekt von folgenden Verbindungen der Formel I die in Klammern angegebenen Dosierungen in mg/kg per os erforderlich waren: No. 8674 (15), No. 24774 (4,5), No. 26074 (13), No. 24074 (5,6) und No. 21974 (15).

FiIr pharmazeutische Zvecke können die Verbindungen der Formel I entweder als solche oder in Form ihrer Salze verwendet werden. Venn sie eine frei· Carboxygruppe aufwtisen, kommen fUr die Salzbildung physiologisch unbedenklich· Busen vie Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium, Ammoniak oder Amine wit Avthanolamin, Diethylamin, Morpholin etc. in Betracht. Venn die Verbindungen ein· basisch« Gruppe aufweisen, können fUr die Salzbildung anorganische oder organieche Säuren vie Chlorwasnerstoff, Weinsäure, Aepfelsäure und dergleichen verwendet werden. Di· Ueberfllhrung der Verbindungen oder ihrer Salze in Arzneimittel kann auf bekannte Veise und unter Verwendung Üblicher Hilfsstoffe erfolgen. Es kommen als Arzeiformen insbesondere Kapseln, Tabletten oder Drage*es mit einem

'.. , „ «-Sovifi auch Emulsionen, Lösungen etc.

Wirkatoff-kehalt von etwa 5 bis 300 rngYln Betracht, wobei fUr therapeutimch« Zvecke mit Dosierungen zwischen etwa 0,02 -1,5 g pro Tag gerechnet werden kann.

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Beispiel /f

AO

.4 '-Chlor^-Hthoxycarbonylmethoxv-diphGnylmethan ("Sgd 20675") 9,0 g (θ,18 KoI) Natriuinhydrid in Form einer 55-60 prozentigen Emulsion in Mineralöl wurde in 40 ml DimethylformaDid (DMF) eingetragen. Dem Geraisch wurde eine Lösung von 39,3 g (0,13'Mol) 4'-Chlor-4-hydroxy-diphenylmethan in 90 ml DMF'langsam zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde während 15 Min. bei 70 C gerührt, worauf man eine Lösung von 30,0 g (0,18 Kol) Aethyl-bromacetat in 90 ml DMF zugab und während 7 Stunden bei 130⁰C rührte. Anschliessend wurde das Lösungsmittel in einem Büchi-Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und dann mit Dichlormethan gründlich extrahiert. Der Extrakt wurde nach Trocknung über Magnesiumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand lieferte nach Chromatographie über 20 g Al^O, , Eluierung mit 200 ml Benzol und Destillation 23,0 g reines -Produkt.'S dp. 156 - 160⁰C (0,03 mm).

(304,8) Ber. . C 66,98 H 5,62 Cl 11,64 Gef. C 66,51 H 5,80 Cl 11,85

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B e i s ρ i e 1

("Sgd 13273") p-Chlorphenoxyisobuttersäure-N-mebhyl-N-lienz.yl'-atainoätliylegter-.H.vdrochlordd Ein Gemisch von 29,8 g K-Methy1-N-benzyl-aminoäthanol, 42,0 g p-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid, 13»7 S Kaliumcarbonat und 400 ml Xylol wurde während 20 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten, ifach Abtrennen der unlöslichen Anteile und Eindampfen des Filtrats erhielt man als Rückstand 77 g "braunes OeI. Dieses wurde zwecks Isolierung des Produkts als Hydrochlorid in 10 Teilen Aether gelöst, durch Behandlung mit Aktivkohle gereinigt und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester versetzt. Das. sich ausscheidende OeI wurde durch längeres Anreiben zum Kristallisieren gebracht, wobei man 52,7 g rohes Produkt vom Smp. 96-104 C erhielt. Daraus Hessen sich durch Umkristallisieren aus Isopropanol unter erneuter Reinigung mit Aktivkohle 35,7 g reines Hydrochlorid mit Smp. 113-115°C gewinnen.

(398) Ber. C 60,3o H 6,28 N 3,52 Gef. C 60,23 H 6,28 N 3,21

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-α

Beispiel '3

ρ-( ρ¹-ChlorbenzylJ-phenoxyessigsäure-N-benzyl-N-methyl-

Eine Lösung von 21,0 g (0,07 Mol) p-(p^TChlorbenzyl)-phenoxyacetylchlorid in l4o ml wasserfreiem Xylol wurde tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 11,55 g (0,0? Mol) N-Benzyl-N-methyl-2-aminoäthanol in 70 ml wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man das Lösungsmittel in einem BUcM-Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck abdampfte, den Rückstand in 10 prozentiger wässriger KHCO^-Lösung aufnahm und mit Dichlormethan extrahierte. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen erhielt man daraus 27,0 g braunes Harz. Dieses wurde in Benzol gelöst und über 35,0 g Al₂O, filtriert. Durch Vereinigung der drei ersten Fraktionen von je 50 ml und Eindampfen erhielt man 25,0 g eines hellbraunen Harzes. Nach Auflösen in Aether und Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff scheidet sich nach Anreiben festes Hydrochlorid aus. Umkristallisieren aus Aceton/Aether lieferte 13,0 g Produkt in Form glänzender weisser Kristalle vom Smp. 120-122°C.

^C25	H₂₆ClNO	3 *	HCl	H	(4	60,3)	N	3	,04	Cl	15	,40
ber	. : C	65	,22	H	5	,91	N	3	,20	Cl	15	,68
gei'	.: C	65	,41	5	,96

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~4A - .

Beispiel **~

p-(p'-Chiorbenzyl)-phenoxyessigsäure-(4-hydroxy-N-methyI ■ piperidin)-ester-Hydrochlorid.

Eine Lösung von 6,0 g (0,02 Mol) p-(p'-Chlorbenzyl)-phenoxyacetylchlorid in 40 ml wasserfreiem Xylol wurde wie in Beispiel 3 einer Lösung von 2,30 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-N-methylpiperidin in 20 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben, worauf das Gemisch unter Rühren währen 24 Stunden auf Rückflusstemperatür gehalten wurde. Gleiche Aufarbeitung wie im Beispiel 3und Filtration der Lösung in Benzol durch 10 g ΑΙ,,Ο, lieferte 8,5 braunes Harz,-welches nach Auflösen in Aether und Zugabe von HCl/Aether durch Anreiben zur Erstarrung gebracht werden konnte. Das rohe Hydrochlorid (5*8 g) wurde in Aceton gelöst und 3 Minuten mit Aktivkohle gekocht. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Aether erhielt man 3,5 g Hydrochlorid vom Smp. 170-171°^

Kl m

^C21^H24^C1N03 ' ^HC1

ber.: C 6l,47 H 6,14 N 3,41 Cl 17,28 gef.: C 61,36 H 6,14 N 3,43 Cl 17,54

Beispiel S

Eine Lösung von 6,0 g (0,02 Mol) p-(p'-ChlorbenzylJ-phenoxyacetylchlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol wurde einer Lösung von 2,l8 g (0,02 Mol) 3-Hydroxymethylpyridin in 20 ml wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde 4^ Minuten bei

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Raumtemperatur gerührt und anschliessend 6,5 Stunden auf
Rückflusstemperatur erhitzt. Gleiche Aufarbeitung wie in den vorangehenden Beispielen lieferte einen Rückstand, aus dem
sich durch Kristallisieren aus Aether/Petroläther 4,0 g Produkt in Form weisser glänzender Kristalle von Smp. 77-78 C
gewinnen liessen.

(367,5)

ber.: C 68,57 H 4,90 N 3,81 Cl 9,66
gef.: C 68,31 H 4,52 N 3,4l Cl 10,24

Beispiel 6

Eine Lösung von 6,0 g (0,02 Mol) p-(ρ'-Chlorbenzyl)-phenoxyacetylchlorid in 50 ml wasserfreiem Toluol wurde einer Lösung von 1,39 S (0,01 Mol) 2,6-bis-(Hydrpxymethyl)-pyridin in 15 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben. Nach 20 Stunden Kochen unter Rückfluss und Aufarbeitung in Analogie zu den vorangehenden
Beispielen wurde ein Rückstand erhalten, der nach Kristallisieren aus Dichlormethan/Aether/Petroläther 4,0 g Produkt in Form glänzender weisser Kristalle vom Smp. 78 C lieferte.

C₃₇H^₁Ci₂NO₆ (656,5)

ber.: C 67,68 H 4,76 N 2,13 Cl 10,80
gef.: C 67,67 H 4,84 N 1,77 Cl 11,14

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Beispiel J-

Eine Lösung von 6,0 g (0,02 Mol) p-(p-Chlorbenzyl)-phenoxyacetylehlorid in 50 ml wasserfreiem Xylol wurde einer Lösung von 4,48 g (0,02 Mol) 7-(ß-Hydroxyäthyi)-theophyllin in 25 ml wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde während 20 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und der Rückstand wie in den vorangehenden Beispielen -aufgearbeitet. Kristallisieren aus Dichlormethan/Methanol lieferte 6,5 g Produkt in Form weissglänzender Nadeln vom Smp. 134-135 C.

Co)₁H₀^ClN₁₁O₁- (482,9)

ber.: C 59,69 H 4,8o N 11,6o Cl 7,34 gef.: C 59,35 H 4,97 N 11,51 Cl 7,84

5 0 9 8 2 9/1015

Beispiel ö

>- O - CH₀ - CH =

Ein Gemisch von 8,74 g (0,04 Mol) 4'-Chlor-4-hydroxydiphenylmethan, 4,84 g (O,O4 Mol) Allylbromid, 2,76 g (O,O4 MoL) Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton wird während 24 Stunden auf RUckflusstemperatur erhitzt, anschliessend in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit 200 ml 0,5-normaler Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen in einem Büchi-Rotationsverdampfer und Destillieren gelangt man zu 7,3 g OeI mit Sdp. 135-145°/O,O5 Torr, welches erstarrt. Dieses wird in η-Hexan gelöst und über 30,0 g basisches Al 0, filtriert; Kristallisieren in Petroläther führt dann zu 6,0 g Produkt in Form weisser Nadeln mit Smp. 5O-51°C.

(258,7)

ber.: C 74,26 H 5,84 Cl 13,71 gef.: C 74,04 H 5,68 Cl 13,81

5 0 9 B 2 ¹J / 1 0 1 5

Beispiel

2-Allyloxy-5-chlor-diphenylmethan

Ein Gemisch von 8,74 g (O,O4 Mol) 2-Benzyl-4-chlorphenol, 4,84 g (0,04 Mol) Allylbromid, 2,76 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton wird während 24 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Aufarbeiten in Analogie zum Vorgehen von Beispiel 8 und Destillation erhält man 5,9 E Produkt als farblose Flüssigkeit mit Sdp. 128-129°C/.0,01 Torr

C₁₆H₁₅ClO	(258	,7)	74,	26	H	5,	84	Cl	13	,71
	ber.	: C	74,	35	H	-5,	88	Cl	14	,07
	gef.	: C
Beispiel /0

0- CH₂ - CH = CH - CH,

^f i

Ein Gemisch von 8,74 g (0,04 Mol) 4'-Chlor-4-hydroxy-diphenylmethari, 5,4 g (0,04 Mol) Crotylbromid, 2,7o g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 120 ml Methyl-isobutylketon wird während

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24 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Aufarbeiten in Analogie zu Beispiel 8 gelangt man zu 6,0 g Produkt in Form einer farblosen Flüssigkeit (Sdp. 155-l62°C/O,Oi Torr), welche bei Stehen fest wird. Durch Umkristallisieren aus n-Pentan erhält man weisse Kristalle von Smp. 47-49°c.

(272,7)

ber.: C 74,85 H 6,28 Cl 13,20 gef.: C 75,01 H 6,82 Cl-13,18

509829/1015

Beispiel ΛΑ .

2-Methyl-2-/4-( V-chlorbenzyl^phenoxyZ-buttersaure-athylester ("Sgd 24 774")

CH,
■ 5 '-

87,0 g (0,4 Mol) Λ-Chlor-V-hydroxy-.diphenylmethan wird zusammen mit 27,0 g (0,2 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 350 ml wasserfreiem Xylol während 30 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man eine Lösung von 83,5 S (0,4 Mol) 2-Brom-2-äthyl-2-methylessigsäure-äthylester in 50 ml wasserfreiem Xylol zugibt. Das Gemisch wird während 24 Stunden unter kräftigem Rühren auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abfiltrieren des ausgeschiedenen Kaliumbromids und Abdampfen des Lösungsmittels in einem Büchi-Rotationsverdampfer wird der Rückstand in Aether aufgenommen und mit 1 η Natronlauge extrahiert. Die Aether-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgSOj, getrocknet und eingedampft. Das dabei erhaltene braune OeI (82,0 g) wird in η-Hexan gelöst und durch eine Säule von 200 g basischem Al_p0-, filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation bei vermindertem Druck erhält man 34,7 g reines Produkt; Sdp. 2ü0-204°c/0,02-0,1 Torr.

ber. : C 69,25 H 6,t>3 0 i;V'34 Cl .10,22

gef.: C 69,10 H 6,υό ü 13,34 Cl 10,27

Das analoge Produkt ohne Chlor-Substituent zeigt einen Sdp. von 154-162 C/0,03 Torr

( 3257-·") snQfi?p,/inis

B e i s ρ i e 1 12

2-Methyl-2-£4-(4^f-chlorbenzyl)-phenylrnercapto]-buttersäure ("Sgd 37874")

3,1 g Natriumhydrid (60 fo-ige Suspension in OeI) werden in 60 ml Dimethylformamid (DMF) suspendiert. Dann wird eine Lösung von 11,8 g 4-(4^l-Chlorbenzyl)-thiophenol in 12 ml DMF langsam und unter Rühren zugetropft, wobei sich das Gemisch erwärmt. Nach fortgesetztem Rühren während einer Stunde lässt man eine Lösung von 15,7 g 2-Brom-2-methyl-buttersäure-Aethylester in 16 ml DMF zutropfen und rührt während weiterer 2 Stunden bei 70 C. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 1 η NaOH behandelt, und der unlösliche Ester wird mit Aether extrahiert. Eindampfen der ätherischen Lösung ergibt eine Rohausbeute von 17,7 g (97,5 $). Der so als Zwischenprodukt erhaltene 2-Methyl-2-J4-(4'-chlorbenzyl)-phenylraercapto)jbuttersäure—Aethylester wird in ungereinigtem Zustand zwecks Verseifung mit 25 ml methanolischer KOH-Lösung (25 fö) während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtration wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der eingedampfte Rückstand liefert 13,7 g rohes Produkt (80 J&), aus welchem man nach Umkristallisieren aus Benzin die reine Säure mit Smp. 88 - 89 C erhält.

C₁₈H₁₉ClO₂S (334,9)

ber.: C 64,56 H 5,72 0 9,55 Cl 10,59 S 9,58 gef.: C 64,69 H 5,44 0 9,44 Cl 10,61 S 9,50

Das als Ausgangsstoff benutzte 4-(4'-Chlorbenzyl)-thiophenol kann in Analogie zur Vorschrift in J. Or^. Φ-orn. 31.» 3980 (1966) hergestellt werden.

5 0 9 8 2 9 / 1 0 1 5

Beispiel AZ ■

2-Methy 1-2-/4-(4 ' -chlorbenzyl) -phenoxy/-valoriariüUure-äthyleizt.cir

r\ γ\

^cl Λ // ^CH* \\ // °'" ? " ^C0° " ^C^^H5

8,7 g (0,04 MoI) ^-Chlor-^'-hydroxy-diphenylmethan unu 2,70 g (0,02 Mol) KpCO',-werden in 40 ml wasserfreiem Mesitylen (l,3»5 Trimethylberfzol) während 30 Minuten auf Rüekfluastemperatur gebracht, worauf man eine Lösung von 8,9 Z (0,04 Mol) 2-Brom-2-methyl-2-propylessigsäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Mesitylen zugibt und weitere 24 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur hält. Durch Aufarbeitung ähnlich wie

in Beispiel 11 ' gelangt man zu 4,0 g Produkt als OeI mit Sdp. 177-179°C/O,O1 Torr.

C₂₁H₂₅ClO₃ (360,8)

ber.: C 69,89 H 6,98 Cl 9,83 gef.i C 70,00 H 7,23 Cl 9,37

Beispiel

2-Me thy 1-2-/4- (4 '-chJbr benzyl )-phenoxy/-bu lter säure- (3 -oxy methylpyridin)-ester-Hydrochlorid ("Sgd

CH₁.

^Ci \/^CH2 \/ ° ■ ?" ^co° ■ ^CH2 \i"^HC1

C₂H₅

509829/ 1015

1069

η"

Man löst 78 g (0,232 Mol) 2-Methyl-2/~4-( 4'-chlorbenzyl)-phenoxyy-butyrylchlorid in 300 ml wasserfreiem Benzol und 200 ml wasserfreiem Pyridin und setzt dann eine Lösung von 27 g (0,247 Möl) 3-Hydroxy-methylpyridin in 20 ml wasserfreiem Benzol zu. Das Gemisch wird während 5 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend in einem Büchi-Rotationsverdampfer eingedampft. Den braunen Rückstand nimmt man in Aether auf, extrahiert die Lösung mit Wasser, trocknet über MgSO₄ und dampft unter vermindertem Druck wieder ein. Der Rückstand wird in Cyclohexan gelöst und durch eine Säule von 250 g basischem AIpO-. filtriert. Das durch Abdestillieren des Cyclohexans erhaltene hellbraune OeI wird in Aether gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aether behandelt. Der kristalline Niederschlag liefert nach Umkristallisieren aus Dichlormethan/Aether 40,0 g Hydrochlorid als weisse glänzende Kristalle mit Smp. Hl-Il¹I⁰C

. HCl (446,3)

ber.: C 64,58 H 5,65 N 3,14 0 10,75 . Cl 15,89 gef.: C 64,95 H 5,65 N 2,98 0 10,46 Cl l6,üü

Das als Ausgangsstoff benützte 2-Methyl-2-/4-(4^f-chlorbenzyl)— phenoxy7-butyrylchlorid kann erhalten werden, indem man den gemäss Beispiel 3 als Produkt erhaltenen Aethylester mit alkoholischer Kalilauge verseift und die entstandene freie Säure mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt.

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Beispiel Λ5"

-O -C-COO -

Man löst 29 g (O,O86 Mol) 2-Methyl-/4-(V -chlorbenzyl)-phenoxy/ butyrylchlorid in 200 ml wasserfreiem Xylol und 50 ml wasserfreiem Pyridin und gibt eine Lösung von 19,35 g (0,086 Mol) 7-(2-Hydroxyäthyl)-theophyllin in 50 ml wasserfreiem Xylol und 50 ml wasserfreiem Pyridin zu. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend in einem Büchi-Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der dabei erhaltene feste Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Methanol 28,5 g Produkt mit Smp, 1O5-1O6°C.

gef.: C

4°5	,77	(525	,0)	57	N	10,	67	0	15,	24	Cl	6,	75
61	,83	H	5,	59	N	ίο,	57	0	15,	15'	Cl	b,	94
61	H	5,

509829/ 1 Ü 1 5

Beispiel 46

-O- CH₂- COO - CH₂- OCO - C(CH )_

4-(4'-Chlorbenzyl)-phenoxyessigsäure-(pivaloyloxymethyl)-ester

Einer Lösung von 8,3 g (0,0 Mol) 4-(4'-Chlorbenzyl)-phenoxyessigsäure in 50 ml Dimethylformamid werden 6,0 g (θ,θ6 Mol) Triethylamin zugegeben, worauf man das Gemisch-30 Minuten bei Raumtemperatur rührt und nach Zugabe von 9,0 g (0,06 Mol) Chlormethylpivalat in einem Oelbad 6 Stunden auf 85-90 C erhitzt. Der durch Eindampfen bei vermindertem Druck in einem Büchi-Rotationsverdampfer erhaltene Rückstand wird mit Wasser gewaschen und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird wiederum mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Büchi-Rotationsverdampfer eingedampft, wobei man ein OeI erhält, dass bald erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Aether/η-Hexan gelangt man zu 9>5 g Produkt in Form von weissen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 54-55°C.

(390,8)

ber,: C 64,53 H 5,93 Cl 9,07 gef,: C 04,57 H 5,88 Cl 9,t>7

9 8 2 9/1015

Beispiel Af

■Λ ,)- CH₂ -/ Ν- O - CH - COO - CH₂-OCO - C(CH₅)

Einer Lösung von 43,5 g (0,15 Mol) α-/ρ-(ρ'-Chlorbenzyl)-phenoxy/· propionsäure in 250 ml Dimethylformamid werden 30,0 g (0,3 Mol) Triäthylamin und, nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur, 45,0 g (0,3 Mol) Chlormethylpivalat zugesetzt. Das Reaktions-

gemisch wird im Oelbad 6 Stunden auf 9O°C erhitzt anschliessend nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Vorgehen aufgearbeitet, wobei man 50,0 g weisse Nadeln erhält, die bei Umkristallisieren aus η-Hexan wiederum weisse Nadeln vom Smp. 65 C ergeben.

(404,8)

ber.: C 65,26 H 6,22 Cl 8,76 gef.: C 65,27 H 6,23 Cl 8,29

Beispiel

₂- OCO - C(CH,),

- 0 - C - COO - CH

a-/4-( 4*-Chlorbenzyl) -phenoxy/-! sobutterüäure-( pivaloyloxymetiiyl)-ester

Einer Lösung von 27,4 g (0,09 KoI) p-(p^f-Chlorbenzyl)-phenoxy tsobuttersaurs in 150 ml Dimethylformamid werden l3,0 g (Ο,Ιβ

5 0 9 8 2 9/1015

Triäthylamin und, nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur, 27,0 g (O,l8 Mol) Chlormethylpivalat zugesetzt. Nach b Stunden Erwärmen auf 90 C und Aufarbeiten wie in den vorangehenden Beispielen erhält man eine Flüssigkeit, welche nach Destillation 26,0 g hellgelbes flüssiges Produkt liefert; Sdp. 204-209°C/0,02 Torr.

C₂₃H₂₇ClO₅ (41	LH,9)	65	,9^	H	6	-	Cl	8,	46
ber.:	C	66	,34	H	6	,50	Cl	8,	42
gef.:	C				,56

Der nach analogem Vorgehen unter Verwendung von a-/p-(p'-Chlorbenzyl)-phenoxy_7-a-methyl-buttersäure erhaltene a-/4-(4'-Chlorbenzylj-phenoxyy^-a-methyl-buttersäure-ipivaloyloxymethyl)-ester zeigt einen Siedepunkt von 2l3-2l4°C/0,01 Torr.

509829/1015

Claims

2Α610Β9 Patentansprüche

1. Neue cholesterinsenkende Verbindungen der allgemeinen Formel

(1)

in welcher:

R Wasserstoff, Halogen, ,insbesondere Chlor oder Brom und vorzugsweise Chlor,, die Hydroxygruppe oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe^ vorzugsweise die Methyl- oder Methoxygruppe,,

X Wasserstoff oder eine₃ am Ring gegebenenfalls mit einer der

für R genannten Gruppen substituierte Benzyl-, Uenzyloxy- oder Benzylinercaptogruppe,

T ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,

Z eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe,

insbesondere eine Alkoxycarbonylgruppe, eine tert.-Aminoalkoxycarbonyl- oder eine Carbaraoylgruppe,_Noder einen olefinisch ungesättigten Kohlenwasserstoffrest vie beispielsweise die Vinylgruppe bedeuten und

12
A und A gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl gruppen mit vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen bedeuten,

sowie ihre Salze mit physiologisch vertröglichen unorganischen odor organischen Siiuren odor Hasen urid/oder_s im Falle unterschiedlicher SubstttiuMiten A¹ und A , ,ihre optischen Isomeren.

509329/1015

2. Verbindungen der Formel (I), wobei X ein Benzylrest oder ein Chlo^Lenzylrest

12.

ist und vobei A und A niedere Alkylgruppen sind, die zucnnn»*n minvlestens 3 C-Atome aufweisen, und wobei Z eine_} gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrest veresterte, Carboxygruppe ist.

3· Verbindung der Formel (I), nämlich der Aethylester der 2-Methyl-2-J4-(4'-chlorbenzyl)-phenoxy]-buttersäure.

4. Verbindungen der Formel (i), vobei Z die Gruppe GOOQ ist und Q einen organischen Rest bedeutet, der mindestens einen N-haltigen Heterocyclus enthält. -

5. Verbindungen der Formel (I), wobei Z.die Gruppe CONH ist.

6. Verbindungen der Formel (I), wobei Z ein olefinisch ungesättigter Kohlenvasserstoffrest mit 2 bis 5 C-Atomen ist.

7. Verbindungen der Formel (I), wobei Z der Pivaloyloxymethoxycarbonylrest ist.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

(r) ein Phenol bzw. Thiophenol der allgemeinen Formel

YH (II)

oder ein entsprechendes Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-I'henolat rosp. Thiophenolat mit einer Verbindung der Formel

Hai C Z (III)

A²

5 G 9 ü /I 3 / 1 0 1 S

in welcher "Hal" ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Drom bedeutet, reagieren liisst, oder

(b) ein Phenol reap. Thiophenol der Formel II in Gegenwart eines mindestens trihalogenierten Methanderivates ₅'wie beispielsweise Chloroform, Acetonchloroform, ChIoralhydrat oder Tetrachlorkohlenstoff und in Gegenwart einer starken Base, ₅wie beispielsweise Kalium- oder Natriumhydroxid mit einem Keton der Formel

12
A -CO-A. reagieren lässt

und im gegebenen Fall eine am erhaltenen Produkt vorhandene, oder durch alkalische Hydrolyse einer Niederalkoxycarbonylgrupjie freigesetzte Carboxygruppe^ entweder direkt als solche oder nach Einführung einer reaktiven Gruppe, beispielsweise nach Umwandlung in ein Säurechlorid mittels Thionylchlorid^, mit einem entsprechenden Alkohol verestert oder mit Ammoniak oder einem Amin amidiert,

oder im gegebenen Fall eine am erhaltenen Produkt vorhandene Niederalkoxycarbonylpruppe^ d.h. eine Gruppe -CüO-Alkyl, · durch Umesterung (Ester-Austausch) mit einem entsprechenden Ester oder durch Aminolyse mit Ammoniak oder einem Amin in das gewünschte Produkt umwandelt·

Pur: Siegfried AG

Zofingen / Schweiz

olff Rechtsanwalt

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