DE1668938B - alpha-(4-Chlorphenoxy)-betaphenylpropionsäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1543181 - Google Patents
alpha-(4-Chlorphenoxy)-betaphenylpropionsäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1543181Info
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Description
X —CH-COOR
CH1 "5
Gegenstand der Erfindung ist die <i-(4-Chlorphenoxy)-/i-phenylpropionsäure
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, die wertvolle hypocholesterinämische
Wirkung zeigen und die daher wertvoll bei der Behandlung von Arteriosklerose sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und
Arzneimittel, die diese neuen Verbindungen enthalten.
Klinische Untersuchungen zeigen, daß Cholesterin offenbar eine Hauptrolle bei der Bildung von arteriosklerotischen
Stellen durch Beschleunigung der Ablagerung von Blutlipiden an den Arterienvvandungen
spielt. Durch die u-(4-Chlorphenoxy)-ff-phenylpropionsäure
wird eine Verbindung bereitgestellt, welche die Konzentration von Cholesterin und anderen Lipiden
in Blutserum wirksam herabsetzt und so den Zustand verbessern, aber gewöhnlich die Ablagerung
von Blutlipid begleitet.
Die κ - (4 - Chlorphenoxy) - β - phenylpropionsäure
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen werden erfindungsgcmäß hergestellt, indem
man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz von 4-Chlorphenol mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
X — CH — COOR
CH,
CH,
X ein Halogenatom bedeutet und das so gebildete Ester-Zwischenprodukt zu der freien Säure hydrolysiert
und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Säureadditionssalze davon bildet.
Eingeschlossen in die Erfindung sind auch die Säureadditionssalze der «-(^-ChlorphenoxyHi-phenylpropionsäure
mit physiologisch verträglichen Basen. Geeisnete Basen sind beispielsweise Alkali-
und ErdalkaTihydroxide, -carbonate. Ammoniak, primäre,
sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine. Dialkylamine, Trialkylamine und stickstoffhaltige
heterocyclische Amine, wie Piperidin. Die mit diesen Basen gebildeten Säureadditionssalze sind
die funktionellen Äquivalente der freien Säure.
Als Alkalisalz von 4-Chlorphenol komm ι beispielsweise
das Natriumsalz in Frage. In der Formel
X —CH-COOR
I
CH,
CH,
umsetzt, worin R einen Kohlenwasserstoffrest und X ein Halogenatom bedeutet und das so
gebildete Ester-Zwischenprodukt zu der freien Säure hydrolysiert und gegebenenfalls in an sich
bekannter Weise die Säureadditionssalze davon bildet.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1
neben üblichen inerten Träser- und Zusatzstoffen.
45 stellt X ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder
Brom, dar und R einen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise
einen niederen Alkylrest. wie Methyl. Äthyl oder einen Arylrest. wie Phenyl. Die Umsetzung
wird vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise durch Erhitzen auf einem Dampfbad für eine
Dauer von 2 bis 20 Stunden durchgerührt. Die Hydrolyse des Ester-Zwischer.produktes zur freien Säure
kann sauer oder alkalisch erfolgen; geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und geeignete
Basen, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat.
Zum Nachweis der überlegenen Eigenschaften der a - (4 - Chlorphenoxy) -,; - phenylpropionsäure wurde
der folgende Vergleichsversuch durchgeführt:
Vcrsleichsversuch
umsetzt, worin R einen Kohlcnwasscrstoffrcsl und
Weiße männliche Holtzmann-Albinorattcn wurden jeweils in Gruppen zu 10. entsprechend ihrem Gewicht,
einer Diät (halb gereinigte Casein-Sucrose) unterworfen. Die Kontrollgruppe erhielt nur diese
Diät. Die Vcrsuchsvcrbindungcn wurden der Diät beigefügt, indem die gewünschten Mengen mittels
eines Mörsers mit 100-g-Portionen des Caseins der Diät vermischt wurden. Nach mehreren Tagen (wie
aus der Tabelle ersichtlich ist) wurden 2 ml Blutproben durch Herzpunklion unter einer leichten
Anästhesie mit einem Barbiuirat gewonnen und in Röhrchen gegeben, die 0.2 ml einer 0.4molaren Natriumcitratlösung
enthielten. Das durch Zentrifugieren erhaltene Plasma wurde auf den Gesamtcholesierin-
f,o iiehalt nach der Methode von A bell et al (Journal
of Biological Chemistry. IKl. 195. S. 357 [1952])
analysier;. Die Resultate wurden gemessen in Milligramm Cholesterin pro K)OmI Plasma, also in mg"«.
Um das Gewicht zu messen, wurden die Rallen /Li
(,5 Beginn und am Ende des Experiments gewogen. Die
Ratten waren jeweils zu IO in Käfigen während des Experiments untergebracht und erhielten die Diät
ad libitum.
| Zugesetzte Verbindung | % Cholesterin Erniedrigung Produkt*) CPIB |
Gewichts zunahme in Gramm Produkt*) CPIB |
Produkt Dosierung % im Futter |
Versuchsdauer | Aktivität |
| a-(4-Chlorphenoxy)-/?-phenylpropion- säure desgl. desgl. |
36/29 40/25 32/10 |
1/15 9/15 16/15 |
0,2 0,1 0,05 |
3 Tage 3 Tage 3 Tage |
aktiv aktiv aktiv |
*) para-Chlorphenoxyisobuttersäure; Beispiel 3 der britischen Patentschrift 860303.
a-(4-ChlorohenoxY)-p'-phenylpropionsäure
Stufe A
<;-(4-Chlorphenoxy)-,')-phcnylpropionsäurcäthylester
<;-(4-Chlorphenoxy)-,')-phcnylpropionsäurcäthylester
8.0 g (0.33 Mol) Natriummetall werden in 200 ml absolutem Methanol gelöst. 43 g (0,33 Mol) 4-Chlorphenol
und 81 g '/-Brom-p'-pheny'propionsäurcäthylester
werden dann zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden unter F ückfluß erhitzt. Das überschüssige
Methanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 500 ml Wasser behandelt und das erhaltene
Gemisch mit Äth} lather extrahiert. Die Lösung wird getrocknet und destilliert, wobei .nan 15,2 g (Γό,5%)
eines Öls erhält, das als n-(4- ChlorphenoxyJ-p'-phenylpropionsäureäthylester
vom Kp. 16.' bis 166°C/0,3mm identifiziert wird.
Stuie B
<i-(4-Chlorphenoxy)-/)'-phenylpropionsäure
<i-(4-Chlorphenoxy)-/)'-phenylpropionsäure
Der a - (4 - Chlorphenoxy) -/!- phenylpropionsäureäthylester
von Stufe A wird mit 100 ml einer 10%igen Lösung von Natriumhydroxyd gemischt und auf
einem Dampfbad unter Rühren für 1 Stunde erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, mit konzen-
35
40 trierter Schwefelsäure angesäuert und mit 'S.thyläther
extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, und der Äthyläther wird verdampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Benzol
und Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 12.3 g
(«9%) η - (4 - Chlorphenoxy) - /J - phenylpropionsäure
erhält, die in Form von weißen Plättchen vom Fp. = 110 bis 111°C ausfällt.
Analyse: C15H13CiO3.
Berechnet ... C 65,10, H 4,73, Cl 12,81%:
gefunden C 65,49, H 4,72, Cl 12,66%.
gefunden C 65,49, H 4,72, Cl 12,66%.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können in therapeutischen Dosen in üblichen Trägern,
beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Tablette sowie durch intravenöse Injektion
verabreicht werden. Die Dosierung der «-(4-Chlorphenoxy)-/J-phenylpropionsäure
kann über einen weiten Bereich variiert werden, und für diesen Zweck können eingekerbte Tabletten,
<iie 25, 50, 100, 150. 250 oder 500 mg Wirksubstanz enthalten, für den
Arzt zur symptomatischen Einstellung der Dosierung für den einzelnen Patienten zur Verfügung
gestellt werden. Diese Dosierungen sind weit unterhalb der toxischen oder letalen Dosis der Verbindungen.
Claims (2)
1. a - (4 - Chlorphenoxy) - β - phenylpropionsäure
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz von 4-Chlorphenol mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2356655A1 (de) * | 1972-11-16 | 1974-05-22 | Funai Pharmaceutical Ind Ltd | Substituierte phenoxy-alpha-methylpropionsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2356655A1 (de) * | 1972-11-16 | 1974-05-22 | Funai Pharmaceutical Ind Ltd | Substituierte phenoxy-alpha-methylpropionsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben |
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