DE2354327A1 - Verfahren zur herstellung von 6,7benzomorphanen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 6,7benzomorphanenInfo
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Description
11 Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorpharien "
Priorität: 31. Oktober 1972, Japan, Nr. 108 408/72, 108 409/72
und 109 054/72
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von
6,7-Benzomorphanen, wie Pentazocin, Phenazocin und Cyclazocin,
die wertvolle Analgetica darstellen.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von
6,7-Benzomorphanen bekannt. Diese Verfahren können in vier Gruppen unterteilt werden:
1) 3,4-disubstituierte Pyridine werden in einem mehrstufigen
Verfahren in 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydropyridin-Derivate
überführt und zu 6,7-Benzomorphan-Derivaten cyclisiert; vgl. J. Org. Chem., Bd. 24 (1959), S. 1432 und J. Heterocyclic
Chem., Bd. 6 (1959)» "S-. 43;.
2) 4-Phenylpyridine v/erden in Verbindungen mit 2,4-diaxialer
Struktur überführt und anschließend cyclisiert und reduziert; vgl. J.Am. Chem. Soc, Bd. 90 (1968), S. 1064;
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3) Ausgehend von α> oder ß-Tetralonderivaten werden 2-Brom-4-(2-amino)-äthyl-1-ketotetrahydronaphthalin-Derivate
oder i _ (2-Amino) -äthyl^-brom^-ketotetrahydronaphthalin-Derivate
cyclisiert und reduziert; vgl. J. Chem. Soc. (London),(1947)
S. 399 und Synthetic Analgetics, Part HB, S. 115, Pergamon Press Ltd., Oxford (1966);
4) y,6-üngesättigte Alkylaniine, die aus Ketonen und Cyanessigsäureestern
zugänglich sind, werden mit Pheny!acetaldehyd-Derivaten
kondensiert. Die erhaltenen 2-Benzylpiperidin-Derivate
v^erden zu 6,7-Benzomorphan-Derivaten' cyclisiert;
vgl. GB-PS 1 079 489 und J. Heterocyclic Chem., Bd. 8 (1971), S. 769. .
Diese vier Verfahren werden nachstehend schematisch, erläutert:
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3,4-disubsti- 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-
tuierte Pyridine pyridin-Derivate
4-Phenylpyridine
Verbindungen mit.
2,4-diaxialer
Konfiguration
α-Tetralon
6,7-Benzomorphane
ß-Tetralon
Ketone
NH.
Cyanessig-
säureester ** R
y,δ-ungesättigte Alkylamine . - - " R
PhenylacetEldehyd-Derivate Derivate
2-Benzylpyp eridin-
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In den vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln haben R-j, R2
R5 und R^ die nachstehend angegebene Bedeutung.
Diese bekannten Verfahren haben verschiedene Nachteile. Bei dem ersten Verfahren sind einige der Zwischenprodukte instabil. Die
bei diesem Verfahren angewandte Grignard-Reaktion und die Stevens-Umlagerung verläuft nur in niedrigen Ausbeuten. Ferner
sind bei den Zwischenstufen zahlreiche komplizierte Umsetzungen erforderlich. Das Verfahren ist daher für technische Zwecke ungeeignet.
Bei dem zweiten Verfahren ist es sehr schwierig, 6,7-Benzomorphan-Derivate mit Substituenten in der 5- und
9-Stellung herzustellen, die besonders wertvolle Arzneistoffe darstellen. Bei dem dritten Verfahren, bei dem ein a- oder
ß-Tetralon als Ausgangsverbindung eingesetzt wird, ist es sehr schwierig, 6,7-Benzomorphan-Derivate mit einem Substituenten
in der 9-Stellung herzustellen. Bei dem vierten Verfahren sind zahlreiche komplizierte Stufen zur Herstellung der als Zwischenprodukt
eingesetzten y., 6-ungesättigten Alkylamine erforderlich.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zu Grunde, ein neues Verfahren
zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen zu schaffen, das von aromatischen Aminoketonen ausgeht, die aus Phenylalanin oder
dessen Derivaten hergestellt werden können , und bei dem die Ausgangsverbindungen
leicht zugänglich sind. Eine weitere Aufgabe ist es, .ein Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphan-Derivaten
zu schaffen, die verschiedene Substituenten in der 2-, 5- und 9-Stellung aufweisen, und bei dem die Zwischenprodukte,
die größtenteils neue Verbindungen darstellen, stabil sind. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, diese neuen Zwischen-J
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produkte sowie ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyl-1,2,5,
6-tetrahydropyridin-Derivaten zu schaffen, die bekannte Zwischenprodukte
in dem ersten vorgenannten bekannten Verfahren zur
Herstellung von 6,7-Benzomorphan-Derivaten sind.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur
Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I
(D
in der R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkylrest
mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, einen Alkoxyrest mit vorzugsweise
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxygruppe, eine Benzyloxy- oder eine Acyloxygruppe
mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy- oder Isobutyryloxygruppe,
bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit vorzugsweise
1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl- oder n-Octylgruppe,
eine substituierte Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Substituent eine
Phenylgruppe, ζ."Bv"- eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, eine
Benzoylgruppe, eine N=/ Λ Gruppe, eine Carbonylgruppe, z.B.
eine 3-Methylcarbonylpropylgruppe, oder eine Äthylenddoxygruppe,
z.B. eine -CH2CH2CH2C-CH3-GrUpPe sein kann, einen Cycloalkylrest
13 : '
jmit vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropyl-=4
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Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, einen Cycloalkyl-alkylrest
mit vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Cyclopropylraethyl-, Cyclobutyläthyl-, Cyclopentylmethyl-,
Cyclohexylmethyl- oder 3-Cyclohexylpropylgruppe, einen Alkenylrest
mit vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Allyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl- oder
3-Methyl-3-butenylgruppe, oder einen substituierten Alkenylrest,
der vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoff a tome im Alkenylteil
enthält und wobei der Substituent ein Halogenatom ist, z.B. eine 3-Chlor-2-propenyl-, 3-Brom-2-propenyl- oder 2,3-Dichlor-2-propenylgruppe,
und R, und R^, die gleich oder verschieden sind,
Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isobutylgruppe, darstellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat
der, allgemeinen Formel Ha
(Ha)
in der R1, R2, R^ und R^ die vorstehende Bedeutung haben und Y
eine Alkoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, cyclisiert,
oder ein 2-Amino-1f 2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat der
allgemeinen Formel Hb
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(lib)
in der R1, R2, R*» Ra und Y die vorstehende Bedeutung haben,
cyclisiert und das erhaltene Produkt der Hydrogenolyse unterwirft.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die 6,7-Benzomorphane
der allgemeinen Formel I aus aromatischen Aminoketonen in einem mehrstufigen Verfsthren hergestellt. Zunächst werden die
aromatischen Aminoketone mit einer metallorganischen Verbindung zu 1-Phenyl-2-amino-3-hexanol-Derivaten umgesetzt. Diese Verbindungen
sind neu. Die 1-Phenyl-2-amino-3-hexanol-Derivate
werden zu 1-Phenyl-2-amino-3-hexen«Derivaten dehydratisiert.
Diese Verbindungen sind ebenfalls neu. Die 1-Phenyl-^-aminoO-hexen-Derivate
werden zu 2-Amino-1,2,3,^-tetrahydronaphthalin-Derivaten
cyclisiert. Diese Verbindungen sind neu. Durch Cyclisation der 2-Amino-1,2,3,*4»tetrahydronaphthalin-Derivate
erhält man schließlich die 6,7-Benzomorphane der allgemeinen
Formel I. Diese Reaktionsstufen werden nachstehend schematisch erläutert.
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aromatisches
Aminoketon
Aminoketon
(VI)
(Stufe 1) R_CHCH_CH„Y metallorganische
2 2 Verbindung (V) χ
HO
N'
\t 1-Phenyl-2-amino-3-hexanol-Derivat
(IV)
.CH 3 ^CH2CH2Y
(Stufe 2)
1 -y
hexen-Derivat
hexen-Derivat
(III)
2-Amino-1,2,3» 4-tetrahydronaphthalin-Derivat
(II)
. 6,7-Benzomorphan
(I)
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In den allgemeinen Formeln haben die Reste R1, R2* R3» R4 und Y
die vorstehend angegebene Bedeutung, R^ ist ein Wasserstoffatom
oder eine Benzylgruppe, X ein Lithiumatom oder eine Mg-halogengruppe,
wie Mg-Br oder Mg-Cl. Der Alkoxyrest Y enthält
vorzugsweise 1 bis 4- Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind
die Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- und n-Butoxygruppe.. Die Reste
R^ und R2 können Gruppen sein, die in irgendeines! anderen der
vorgenannten Reste während der Umsetzungen in den Stufen 1 bis
4 überführt werden können.
Aus dem vorstehenden Reaktionsschema ist ersichtlich, daß zur Herstellung der 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel I vier
Reaktionsstufen erforderlich sind. Diese Stufen werden nachstehend
erläutert. ■
Stufe 1:
Diese Stufe besteht in einer Anlagerung ©ines Alkoxy-, Phenoxy-
oder Benzyloxyalkylrests an ein aromatisches Aminoketon der
allgemeinen Formel VI unter Bildung eines 1-Phenyl-2-amino-3-hexanol-Derivats
der allgemeinen Formel IV0 Das verfahrensgemäß
eingesetzte aromatische Aminoketon der allgemeinen Formel VI wird in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise aus
Phenylalanin oder dessen Derivaten. Phenylalanin oder dessen Derivate werden mit einem Carbonsäureanhydrid umgesetzt, und anschließend
wird das erhaltene N-Acylaminoketon zum Aminoketon verseift. Diese Umsetzung ist als Dakin-West-Reaktion bekannt.
Aromatische Aminoketone der allgemeinen Formel VI mit einer substituierten Aminogruppe werden durch Ketalysierung der er~
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haltenen aromatischen Aminoketone, Einführung eines entsprechenden
Substituenten in die Aminogruppe der erhaltenen Aminoketale
und anschließende übliche Abspaltung der Ketalgruppe hergestellt.
Beispielsweise wird ein aromatisches Aminoketon in Benzol zusammen
mit 1 bis 1,2 Mol Äthylenglykol pro Mol des Aminoketons
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure 10 bis 20 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das erhaltene Aminoketal mehrere Stunden in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, oder Äthanol,
zusammen mit 1 bis 3 Moläquivalenten der einzuführenden Gruppe in Gegenwart oder Abwesenheit von bis zu 5 Mol Kalium«
carbonat oder Natriumcarbonat pro Mol des Aminoketals unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Produkt wird in der 5- bis
10-fachen Volumenmenge Äthanol gelöst und zusammen mit 2 bis 10 Mol konzentrierter Salzsäure pro Mol des Produkts 1 bis
20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das substituierte Aminoketon als Hydrochlorid
erhalten.
Die substituierten oder unsubstituierten aromatischen Amineketone der allgemeinen Formel VI können auch durch Umsetzen von Halogenketonen
der allgemeinen Formel VII
in der R1 und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit Aminen
der allgemeinen Formel HN-R hergestellt werden, in der Rp und
5
R^ die vorstehende Bedeutung haben; vgl. Rec. Trav. Chim.,
R^ die vorstehende Bedeutung haben; vgl. Rec. Trav. Chim.,
64 (1945), S. 129.
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Beispielsweise wird das Halogenketon in Aceton oder Äthylacetat . gelöst und zusammen mit 1 bis 5 Moläquivalenten Amin mehrere
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
hinterbleibt das aromatische Aminoketon der allgemeinen Formel VI als Hydrobromid. Einige der aromatischen Aminoketone
der allgemeinen Formel VI sind in Rec. Trav. Chim.,
a.a.O.? beschrieben.
Wie nachstehend eingehender erläutert wird, soll die Aminogrup~
pe in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI in der Stufe 3
vollständig geschützt sein. Da Jedoch der Rest Rc eine Gruppe
darstellt, die in der letzten Stufe zur Herstellung der 6,7-Benzoraorphane
abgespalten werden soll, handelt es sich bei dieser Gruppe vorzugsweise um einen Rest, der leicht entfernt werden
kann, wie eine Benzylgruppe.
Für die Anlagerungsreaktion in der Stufe 1 wird eine metallorganische
Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet. Bei der Durchführung dieser Anlagerungsreaktion wird die Verbindung der
allgemeinen Formel VI, die gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst ist, zu einer Lösung der metallorganischen
Verbindung der allgemeinen Formel V, z.B. einer Grignard-Verbindung,
in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Tempera« . türen von 0 bis 400C gegeben. Das Gemisch wird 30 Hinuten bis
5 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 800C gerührt.
Die metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel V werden
aus den entsprechenden Halogeniden hergestellt. Die Halogenide lassen sich aus den entsprechenden sekundären Alkoholen _j
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in an sich bekannter Weise z.B. rait Brom, Phosphortribromid
oder Thionylchlorid als Halogenierungsraittel herstellen. Die Herstellung der Grignard-Verbindungen oder der Lithiumverbin-
bekannter Weise.
düngen erfolgt in an sichX Als inerte Lösungsmittel kommen Üther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe,- wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie deren Gemische in Frage.
düngen erfolgt in an sichX Als inerte Lösungsmittel kommen Üther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe,- wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie deren Gemische in Frage.
Vorzugsweise werden 1 bis 5 Mol der metallorganischen Verbindung pro Mol aromatisches Aminoketon der allgemeinen Formel VI
verwendet. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid unter
Kühlung versetzt. Die organische Lösung, die das 1~Phenyl-2-amino-3-hexanol-Derivat
der allgemeinen Formel IV enthält, wird über Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel
abdestilliert. Das Produkt verbleibt im Rückstand.
Wenn die Hydrolyse mit einer Säure durchgeführt wurde, kann das erhaltene 1-Phenyl-2-amino-3-hexanol-Derivat der allgemeinen
Formel IV unmittelbar zur Verbindung der allgemeinen Formel III dehydratisiert werden.
Zur Herstellung von 1-Phenyl-2-amino-;5-hexanol-Derivaten in hoher
Reinheit wird das Produkt an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Hochreine kristalline i-Phenyl-a-amino^-hexanol-Derivate
der allgemeinen Formel IV können auch in Form ihrer Salze durch Umsetzen der freien Basen mit einer anorganischen oder organischen
Säure, wi© Salzsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Wein-,
säitre oder Citronensäure«, hergestellt werden. ,
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Einige der neuen 1-Phenyl-2-amino-3-hexanol-Derivate der allgemeinen
Formel IV zeigen die Wirkung von weiblichen Sexualhormonen.
Stufe 2:
In dieser Stufe werden die 1-Phenyl-2-amino-3-hexanol-Derivate der allgemeinen Formel IV zu den 1-Phenyl~2-amino-3-hexen-Derivateri
der allgemeinen Formel III dehydratisiert. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei Temperaturen
von 0 bis 2000C und während eines Zeitraums von 1 Minute bis
zu 20 Stunden durchgeführt. Bei dieser Umsetzung können die Verbindungen
der allgemeinen Formel IV in Form der freien Basen oder der Salze verwendet werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart
oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt v/erden..
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser und Essigsäure.
Als Dehydratisierungsmittel können z.B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder
Pblyphosphorsäure, verwendet werden. Vorzugsweise werden pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IV mindestens 5 Mol
des Dehydratisierungsmittels verwendet.
Während der Dehydratisierung in der Stufe 2 kann auch gleichzeitig
eine Ringschlußreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel III unter Bildung der 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivate
der allgemeinen Formel II erfolgen. Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel IV einen Alkoxyrest oder eine
.ähnliche Gruppe im Molekül enthalten, kann gleichzeitig auch _j
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eine Hydrolyse erfolgen. Das Auftreten dieser Nebenreaktionen
hängt von der Art der verwendeten Dehydratisierungsmittel und bzw. oder den Reaktionsbedingungen ab. Diese Nebenreaktionen
können dadurch unterdrückt v/erden, daß man die Dehydratisierung während 1 bis 60 Minuten bei Temperaturen unterhalb 10°C
und mit konzentrierter Schwefelsäure als Dehydratisierungsmittel durchführt.
Nach der Dehydratisierung wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger
Ammoniaklösung oder Natronlauge neutralisiert und mit einem
Lösungsmittel, wie Chloroform oder Diäthyläther, extrahiert. Danach wird der Extrakt eingedampft. Die Verbindung der allgemeinen
Formel III wird entweder als Öl oder in halbkristalliner Form erhalten. Zur Herstellung von reinen Verbindungen der allgemeinen
Formel III kann das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel oder über ein Salz, z.B. das Hydrochlorid, Sulfat,
Oxalat, Tartrat oder Citrat, gereinigt werden.
Stufe 3:
Die in Stufe 2 erhaltenen 1-Phenyl-2-amino-3-hexen-Derivate der allgemeinen Formel III werden zu den 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivaten
der allgemeinen Formel II cyclisiert. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels während
eines Zeitraums von mehreren Minuten bis zu 5 Stunden bei Temperaturen von 0 bis 50°C und gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel,
wie Wasser, Essigsäure, η-Hexan, vorzugsweise in Schwefelkohlenstoff, durchgeführt.
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Als Kondensat!onsmittel werden die üblichen Verbindungen verwendet,
die zur intramolekularen Ringschlußreaktion eines aromatischen Restes mit einem Olefin eingesetzt werden, wie starke
Säuren, z.B. Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Bromwasserstoff
säure, oder Lewis-Säüren, wie Aluminiumbromid und Aluminiumchlorid.
Besonders bevorzugt ist Aluminiumbromide Bei Verwendung von Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid werden vorzugsweise
t bis 5 Mol des Kondensationsmittels pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III eingesetzt. Bei Verwendung anderer Kondensationsraittel als Lewis-Säuren werden vorzugsweise
mehr als 5 Mol des Kondensationsmittels pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet. " -
Nach beendeter Umsetzung werden die gebildeten 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivate
der allgemeinen Formel II, z.B* durch Neutralisation des Reaktionsgemisches mit wäßriger
Ammoniaklösung oder Natronlauge, Extraktion der alkalischen Lösung mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Diäthyläther,
und Eindampfen des Extrakts isoliert» Die Verbindungen " können durch Chromatographie an Kieselgel oder über das SaIz5
wie das Hydrochlorid oder Oxalat,und Umkristallisation weiter
gereinigt werden„
Wenn die Aminogruppe iti den Verbindungen der allgemeinen Formel
, III unsubstitwiert oder, monosubstituiert ist, -deho wenn diese
Gruppe Mindestens ein Wasserstoffatom enthält 9 ■ erfolgt «ffiter den
- Reaktionsbedingüngen der Stuf© 3 überwiegend tine Riagseiiltaßreaktion
tute? Bildung eines Pyridine ing s „ Ewy selektiven H©r-Stellung
fier ¥@jrbindiaBgen der allgem©inen i'@rael II wsB -die ' -J
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Aminogruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel III di~
substituiert sein.
Stufe 4:
Die in Stufe 3 hergestellten 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro~
naphthalin-Derivate der allgemeinen Formel II werden zu den
6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I vorzugsweise unter
Verwendung einer. Halogenwasserstoffsäure oder einer Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel cyclisiert. Zur Erzielung höherer
Ausbeuten kann sich eine weitere Umsetzung mit einem Säureacceptor anschließen.
Wie aus der Erläuterung der Stufe 3 hervorgeht, können die Verbindungen
der allgemeinen Formel II, die an der Aminogruppe zwei Substituenten tragen, leicht hergestellt werden. Die
Cyclisation wird erreicht, unabhängig davon, ob die Aminogruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel II vollständig substituiert
ist oder nicht. Wenn die Aminogruppe vollständig substituiert ist, werden die Produkte in Form der quartären
Ammoniumsalze der allgemeinen Formel Ia
(Ia)
erhalten, in der die Reste R1 bis Rc die vorstehende Bedeutung
haben» jedoch R2 und R^ keine Wasserstoffatome darstellen, Zur
Herstellung der 697-Benzomorphane der allgemeinen .Formel I müs
daher die quartären Aissoniumsalze der allgemeinen Formel Ia
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der Hydrogenolyse unterworfen werden.
Wenn die Aminogruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel
II mindestens ein Wasserstoffatom trägt t erhält man bei der
Cyclisation unmittelbar die 6,7-Benzomorphane der allgemeinen
Formel I. . >
Eine Hydrogenolyse ist daher vor oder nach d.er Gyclisationsreaktion
der Stufe 4 zur Herstellung der 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel I erforderlich. Die Hydrogenolyse kann in
an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise-"wird"
eine Verbindung der allgemeinen Formel H9 die einen bestimmten
Substituenten R2 sowie eine Benzy!gruppe als Rest Rc enthält,
in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und bei Temperaturen
von Raumtemperatur bis etwa 500G unter sauren Bedingungen und in
Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palladiumschwarz
-als Katalysator in Viasserstoffatmosphäre der Hydrogenolyse unterworfen.
Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat eingedampft■„ Der Rückstand wird neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt
wird eingedampft und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält die entsprechende entbenzylierte
Verbindung der allgemeinen Formel II« Die Hydrogenolyse des quartären Ammoniumsalzes der allgemeinen Formel Ia kann in
gleicher Weise, jedoch unter Ausschluß von.Säure, durchgeführt
werden.
Wenn beide Wasserstoffatome der Aminogruppe durch Benzylgruppen
^geschützt sind; wird bei Verwendung von Palladium-auf-Kohlen- _j
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stoff als Katalysator nur eine dieser Gruppen abgespalten, während bei Verwendung von Palladiumschwarz . beide Benzylgruppen
gleichzeitig eliminiert werden.
Bei der Cyclisation der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Bromwasserstoffsäure
oder Jodwasserstoffsäure, wird die Umsetzung in einem inerten
Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser, Essigsäure oder deren Gemisch, bei Temperaturen von 50 bis 1500C und während eines
Zeitraums von mehreren Minuten bis zu mehreren Stunden durchge-
führt. Vorzugsweise wird die Halogenwasserstoffsäure in mindestens
äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel II, eingesetzt. Im allgemeinen wird die Halogenwasserstoff säure in großem Überschuß eingesetzt.
Bei der Cyclisation der Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit einer Lewis-Säure, wie Aluminiumtribromid, Aluminiumtrichlorid
oder Bortribromid, wird die Umsetzung in einem inerten
Lösungsmittel bei Temperaturen von -70°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von etwa
2 Minuten bis zu mehreren Stunden durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel werden vorzugsweise chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie 1,2-Dichloräthan, und aliphatische gesättigte
Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan? oder Schwefelkohlenstoff, verwendet.
Vorzugsweise werden pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II 1 bis 10 Mol Lewis-Säure eingesetzt.
Mach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer Ba-Se.neutralisiert
und mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform, _j
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Dichlormethan, Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, extrahiert.
Der Extrakt wird eingedampft. Als Rückstand hinterbleibt das 6,7-Benzomorphan der allgemeinen Formel I. Bei Verwendung
einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Lewis-Säure
verläuft die Ringschlußreaktion zu den 6,7-Benzomorphanen der -allgemeinen Formel I nicht immer vollständig. Bessere Ausbeuten
werden erhalten, wenn man den Rückstand mit einem Säure acceptor weiter umsetzt. Zu diesem Zweck wird
der Rückstand beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel gelöst
und zusammen mit dem Säureacceptor ' ■
während eines Zeitraums von mehreren Minuten bis zu mehreren Stunden auf Temperaturen von 50 bis 600C erwärmt. Beispiele für
geeignete inerte Lösungsmittel sind aliphatische Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, sowie aliphatische Alkohole, wie
Äthanol und Methanol. Als Säureacceptoren können entweder anorganische oder organische Basen verwendet werden, wie Alkalicarbonate,
z.B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalibicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, Alkali-
und Erdalkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium- und Bariumhydroxid, Ammoniak, Alkaliacetate, wie Natriumacetats Alkalipropionate,
wie Natriumpropionat, und tertiäre Amine, wie Triethylamin, Trimethylamin und Ν,Κ-Dimethylanilin. Besonders bevorzugt sind Natrium- und Kaliumbicarbonat. Der Säureacceptor wird
vorzugsweise in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf das
eingesetzte 2-Amino-1,2>3s4-tetrahydronaphthalin=Derivat der
allgemeinen Formel H9"verwendet. Im allgemeinen wird der Sätireacceptor
in großem Überschuß eingesetzt; Mach beendeter Umsetzung
wird dag Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat eingedampft»
Es hinterbleibt das rohe öpy^Benzemorphan,, Wen» diese jj
. 409819/1181
Verbindung als quartäres Ammoniumsalz anfällt, wird es auf die vorstehend beschriebene Weise der Hydrogenolyse unterworfen.
Das rohe 6,7-Benzomorphan kann durch Chromatographie an Kiesel-, gel oder über das Salz, z.B. als Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid,
Citrat oder Oxalat, durch Urakristallisation gereinigt
werden. Reine 6,7-Benzomorphane können auch in Form der Jodmethylate
erhalten werden.
Wie vorstehend bei der Erläuterung der Stufe 3 angegeben ist,
erfolgt in dieser Stufe bei Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen die Aminogruppe mindestens ein
Wasserstoffatom trägt, unter den Reaktionsbedingungen vorwiegend eine Ringschlußreaktion unter Bildung eines Pyridinringes.
Als Produkt fallen 2-Beri2yl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-Derivate
der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
an, in der R^, Rp, R, und R^ die vorstehende Bedeutung haben.
Diese Verbindungen sind bekannte Zwischenprodukte zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen. Die Cyclisation der Verbindungen
der allgemeinen Formel III zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII kann unter speziellen Bedingungen praktisch selektiv
durchgeführt werden. Beispielsweise werden die 1-Phenyl-2-amino-3-hexen~Derivate
der allgemeinen Formel III während eines Zeitraums von 30 Minuten bis zu 20 Stunden bei Temperaturen
von -70 bis +1000C in einem inerten Lösungsmittel mit Bortri-Jbromid
oder Bortrichlorid umgesetzt. Als inerte Lösungsmittel
409819/1161,.
werden vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe,
wie Chloroform, Dichlormethan oder Dichloräthan, verwendet. Vorzugsweise werden 1 bis 5 Mol Eortrichlorid oder BortribroDiid
pro Mol 1-Phenyl-2-amino-3-hexen-Derivat der allgemeinen
Formel III eingesetzt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Ammoniaklösung oder Natronlauge neutralisiert, die organische
Lösung abgetrennt und eingedampft. Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird als Öl erhalten. Sie kann durch
Destillation oder über das Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat,
Citrat, Oxalat oder Tartrat, durch Umkristallisation gereinigt
werden. - . . .
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
T-Phenyl-2-(N-benzyl)-amino-3-hydroxv-3»frhexan
Aus 9,0 g Magnesiumspänen, 69 g 4-Äthoxy-2-butylbromid und
200 ml Diäthyläther wird ein Grignard-Reagens hergestellt. Dieses Reagens wird tropfenweise mit einer Lösung von 14 g
a-(N~Benzyl)-amino-a-benzylaceton in 100 ml Benzol versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden bei 20 bis 3O0C gerührt und hierauf in einem Eisbad abgekühlt. Danach
wird das Reaktionsgercisch mit 100 ml Wasser versetzt. Die organische
Lösung wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und über j
4098 19/1161
Γ - 22 -
Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton bis zu einem
pH-Wert von 3,0 bis 5,5 versetzt. Die gebildeten Kristalle wer-■
den abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Das Konzentrat wird mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und hierauf
mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es
werden 10 g 1-Phenyl^-(N-benzyl)~amino-3~hydroxy-3,4-dimethyl~
6-äthoxyhexan als gelbes Öl erhalten.
IR-Spektrum λ mov: 3400 (breit), 2950, 2930, 2870, 1603, 1496,
1110 (breit), 740, 700 cm"1.
| C23H33NO2: | 77 | C | 9 | H | N |
| ber.: | 78 | ,70 | 9 | ,36 | 3,94 |
| gef.: | ,01 | ,13 | 3,58. | ||
1 -Phenyl-2- (N~methyl-N-benzyl )-amino-»3-hydroxy-3t 4-dimethyl-6-äthoxyhexan-oxalat
Aus 6,0 g Magnesiumspänen, 45,5 g 4-Ä'thoxy-2-butylbromid und
200 ml Diäthyläther wird ein Grignard-Reagens hergestellt. Das
Reagens wird tropfenweise mit einer Lösung von 7,0 g a-(N~Methyl-N-benzyl)-amino-a-benzylaceton in 100 ml Tetrahydrofuran
versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit
30 ml Wasser versetzt. Die organische Lösung wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert.
Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 2,5 g Oxalsäure in 20 ml Aceton versetzt. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert, und die erhaltenen Kristalle
409819/1161
wenden aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert.
Ausbeute 7,3 g der· Titelverbindung vom F. 122
bis 124°C.
C26H37NO6; C /H N
C26H37NO6; C /H N
ber.t 67,95 8,12 3,05
gef.: 67,92 8,41 2,97. .
Bei s ρ i e 1 3
1-p-Methoxvphenvl~2-(N-benzyl)-amino--3-hydrQxy~-3»4-dimethvl-6->
äthoxyhexan
Gemäß Beispiel 1 werden 13,0 g a~(N-Benzyl)-amino-a-p-methoxybenzylaceton
umgesetzt. Ausbeute 9,2 g der Titelverbindung als gelbes Öl. .
C24H35NO3; '
ber.r
gef.:
gef.:
1
IR-Spektrum ^ maxi 3400 (breit) cm" ; keine Carbonylabsorption
IR-Spektrum ^ maxi 3400 (breit) cm" ; keine Carbonylabsorption
| C | 9 | H | N | |
| 74 | ,77 | 9 | ,15 | 3,63 |
| 74 | ,29 | ,19 | 3,85. | |
max
beobachtet.
beobachtet.
'Beispiel' 4
1 ~p-Methoxvphenyl"2r*amino-5-hydroxy-314~dimethyl~6-äthoxyhexan
Aus 5,8 g Magnesiumspänen, 43,5 g 4~Äthoxy~2-butylbromid und
150 ml Diäthyläther wird ein Grignard~Reagens hergestellt. Das
Reagens wird mit 100 ml Tetrahydrofuran versetzt und auf 10 bis 200C abgekühlt. Sodann werden in Anteilen 4,6 g oc-Amino-ap-methoxybehzylaceton-hydrochlorid
eingetragen. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, anschließend in einem Eisbad abgekühlt und mit
50 ml Wasser versetzt. Die organische Lösung wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem- Druck.·
^estilliert. Ausbeute 3 g der Titelverbindung:, vom Kp0 185 bis ü
4 0 9 8 19/1181
1-9O0C/ 1 Torr.
IR-Spektrum Xm'. 3400 (breit), 2960, 2930, 2870, 1607, 1580,
IuOLJi
1507, 1105 cm"1.
NMR-Spektrum:
δ ^h 1*10 (3H, Singulett, - C - CH3)ppm
0,85 - 1,30 (6H, Multiplett, CH3 - CH - CH2)ppm
3>80
" 7»20 ^Kf QuadruPlett» para-substituiertes
aromatisches Ringproton)ppm.
Beispiel 5 1 -Phenyl" 2- (N-benzyl) -amino- 3~hydroxy- 3«4~di me thyl - 6-nse thpacy -
Beispiel 1 wird wiederholt, Jedoch werden 65 g 4-Methoxy-2-butylbromid
anstelle von 4-Äthoxy-2-bujtylbromid verwendet. Ausbeute
12,0 g der Titelverbindung als gelbes Öl. C22H31NO2; CHN
ber.: 77,38 9,15 4,10 gef.: 77,08 8,79 4,07.
1-Phenyl-2-(N-methyl-N-benzyl)-amino-3-hydroxy-3«4-dimethvl-6-methoxyhexan
Gemäß Beispiel 1 wird aus 6,0 g Magnesiumspänen, 7,0 g
(x-(N-Methyl-N-benzyl)-amino-a-"benzylaceton und 40,0 g 4-Methoxy·'
2-butylbromid das Grignard-Reagens hergestellt. Dieses wird gemäß
Beispiel .1 umgesetzt. Ausbeute 6,8 g der Titelyerbindung
gelbes Öl, · J
4098 19/1161
1 -ι
- 25 -
| C22H33NO2; | 77 | C | 9 | H | 3 | N- |
| ber*: | 78 | ,70 | 9 | ,36 | 3 | ,94 |
| gef.: | ,04 | ,31 | ,72. | |||
1 -p-Methoxvphenyl-2- (N-benzvl) -amino-5-hydro3cv~3»4-dimethyl-6»
methoxyhexan .
Beispiel 1 vrird wiederholt, jedoch werden zur Herstellung des
Grignard-Reagens 65 g 4-Methoxy-2-butylbromid eingesetzt. Das
Reagens wird mit 13,0 g a-(N-Benzyl)-amino-a=p-methoxybenzylaceton
umgesetzt. Ausbeute 8,9 g der Titelverbindung als gelbes Öl. x . ■
IR-Spektrum λ mav: 3450 (OH), 1607, 1594 (Benzolkern),
1509 (Benzolkern), 1105 (Äthyläther) cm"*1.
C23H33NO3; C HN
bert: 74,36 8^95 3,77 C
gef.: 74,85 8,77 3,69.
Beispiel 8
1~p-Methoxyphenyl~2-(N,N-dibenzyl)-amino-3~hydroxy-3»4~
thyl-6-methoxyhexan
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden zur Herstellung des
Grignard-Reagens 65 g 4-Methoxy-2-butylbromid verwendet. Das
Reagens wird mit 10,0 g a-(N,N-Dibenzyl)-amino-a-p-methoxybenzylaceton
umgesetzt. Ausbeute 9,2 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
C30H39NO3; C . H N
C30H39NO3; C . H N
ber.: - 78,05 11,74 3,03
. gef.: 78,31 11,88 2,92.
. gef.: 78,31 11,88 2,92.
409819/1161
Beispiel 9
1-p-Methoxyphenvl-2-(N-methyl-N-benzvl)-amino-3-hydroxy-3«4--
aimethvl-6-äthoxvhexan--oxalat
Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch v/erden 6,5 g a-(N-Methyl-N~
benzyl)-amino~a-p-methoxybenzylaceton eingesetzt. Ausbeute 8,0 g
der Titelverbindung vom F. 105 bis 107°C.
C27H39NO7: CHN
ber.: 66,23 8,03 2,86
gef.: 66,35 8,01 2,66.
Beispiel 10
1-p-Methoxvphenyl--2~(N~methyl"N-benzyl)-amino--3~hyd.roxy'-3t/4~
dimethyl-6-methoxyhexan-oxalat
Gemäß Beispiel 2 wird aus 40,0 g 4-Methoxy-2-butylbromid das
Grignard-Reagens hergestellt. Das Reagens wird mit 6,5 g a-(N-Methyl-N-benzyl)-amino-a-p-methoxybenzylaceton umgesetzt.
Ausbeute 7,3 g der Titelverbindung vom P. 125 bis 1270C
C26H37HO7; C H N
ber.: 65,66 7,84 2,95
gef.: 65,43 7,90 3,02.
Beispiel 11
i-p-Methoxyphenyl-2- (N-benzyl )-amino~3.4-dimethyl-6-roethoxy--3-hexen
10 g des nach dem Verfahren gemäß Beispiel.7 hergestellten
1-p-Methoxyphenyl-2- (N-benzyl )-amino-3-hydroxy~3,4-dimethyl-6-methoxyhexans
werden unter Rühren tropfenweise bei -5 bis +50C in 100 ml 93prozentige Schwefelsäure unter Rühren und Kühlung
eingetragen. Die Zugabe ist innerhalb 30 Minuten beendet. So- _!
409819/1 161
dann wird das Gemisch weitere 10 Minuten bei der gleichen Temperatur
gerührt, hierauf mit eiskalter wäßriger Ammoniaklösung
neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck
destilliert. Ausbeute 4 g der Titelverbindung vom Kp. 205 bis 21O°C/1 Torr. -
eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck
destilliert. Ausbeute 4 g der Titelverbindung vom Kp. 205 bis 21O°C/1 Torr. -
C23H31NO2; CH N ' ■
ber.: 78,15 8,84 3,96
gef.: 77,89 8,60 4,10.
Beispiel- 12
1 -Phenyl-2- (N-benzyl) -amino-3 f 4-diraethyl-6--methoxy-3-hexen
Gemäß Beispiel 11 werden 10 g nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestelltes 1-Phenyl-2-(N-benzyl)-amino-3-hydroxy~3,4-dimethyl-6-methoxyhexan in 95prozentiger Schwefelsäure dehydratisiert„ Ausbeute 6 g der Titelverbindung vom
Kp0 191 bis 196°C/1 Torr.
C22H29NO; C HN
Gemäß Beispiel 11 werden 10 g nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestelltes 1-Phenyl-2-(N-benzyl)-amino-3-hydroxy~3,4-dimethyl-6-methoxyhexan in 95prozentiger Schwefelsäure dehydratisiert„ Ausbeute 6 g der Titelverbindung vom
Kp0 191 bis 196°C/1 Torr.
C22H29NO; C HN
beroS 81,69 9f04 4S33
gef.s 81,73 9p11 4,22O :
Gemäß Beispiel 11 werden 10 g nach dem in Beispiel 1 beschriebe
nen Verfahren hergestelltes 1.~Phenyl-2-(N-ben2.yl)-amiao=>3-hydro
xy°3o4~dimethyl~6=äthoxyhexan dehydratisiert„ Ausbeute 598 g.
der Titelverbindung vom Kp0 194 bis. 201°c/i Tprr-O-
der Titelverbindung vom Kp0 194 bis. 201°c/i Tprr-O-
401819/1181
| :31 NO; | 82 | C | 9 | H | 4 | N |
| ber.: | 82 | ,77 | 9 | ,26 | 4 | ,15 |
| gef.: | ,87 | ,19 | ,10 | |||
Beispiel* 14
1-p-Methoxyphenyl-2-(N-benzyl)-amino-3«4-dimethyl-6-äthoxy-3-hexen
Gemäß Beispiel 11 werden 10 g nach dem in Beispiel 3 beschriebenen
Verfahren hergestelltes 1-p-Methoxyphenyl-2-(N-benzyl)-amino-3-hydroxy-3,4-dimethyl-6-äthoxyhexan
dehydratisiert. Ausbeute 3,5 g der Titelverbindung vom Kp. 208 bis 214°C/1 Torr.
C24H33NO2; CHN..
ber.t 78,43 9,05 3,81
gef.: 78,39 9,06 3,83.
Beispiel 15
1-Phenyl-2-(N-methyl-N-benzyl)-amino-3.4-dimethyl-6-äthoxy-3-hexen
10g nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestelltes
1-Phenyl-2-(N-methyl-N-benzyl)-amino-3-hydroxy-3,4-dimethyl-6-äthoxyhexan-oxalat
werden bei 0 bis 100G unter Rühren in
98prozentige Schwefelsäure eingetragen. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch mit eiskalter wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert
und mit Biäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft. Ausbeute 6,0 g der Titelverbindung vom Kp. 163 bis
167°C/0,6 Torr.
IR-Spektrum: keine OH-Absorption beobachtet.
IR-Spektrum: keine OH-Absorption beobachtet.
NMR-Spektrumt «np ^
SSS1 1,70 ( ^C = C^ )ppm
· 3 3
4 0 9 819/1161
Γ - 29 -
Beispiel 16
1-Phenvl-2-(N-methyl-N-benzyl)-amino-3 ,4-dimethvl-6-methoxy-3-hexen
Das nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellte
1-Phenyl-2-(N-methyl-N-benzyl)-amino-3-hydroxy-3,4-dimethyl-6-methoxyhexan
wird gemäß Beispiel 2 in das Oxalat umgewandelt.
Gemäß Beispiel 15 werden 10 g des Oxalats dehydratisiert. Ausbeute
5,3 g der Titelverbindung vom Kp. 161 bis 165°C/O,4 Torr.
Beispiel-. 17
1 -p-Methoxyphenyl-2- (N-methyl-N-benzyl )-amlno~3l>
4~dimethyl"6~ äthoxy-3-hexen
Gemäß Beispiel 15 werden 10g nach dem in Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren hergestelltes 1-p-Methoxyphenyl-2-(N-methyl-N-benzyl
)-amino-3rhydroxy-3,4-dimethyl-6-äthoxyhexan-oxalat dehydratisiert.
Ausbeute 4,5 g der Titelverbindung vom Kp. 172 bis 176°C/0,6 Torr.
: B e i s ρ i e 1 18
1-p-Methoxyphenyl-2-(N,N-dibenzyl)-amino-3,4~dimethyl-6-methoxy-3-hexen
Das nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellte
1-p-Methoxyphenyl-2-(N,N-dibenzyl)-amino-3-hydroxy-3,4-dimethyl-6-methoxyhexan
wird gemäß Beispiel 2 in das Oxalat überführt.
10 g des erhaltenen Oxalats werden gemäß Beispiel 15 dehydratisiert.
Ausbeute 3,8 g der Titelverbindung vom Kp. 215 bis 225°C/0,05 Torr·.
. AO 98 1 9/1161
Beispiel 19
1.2« 3,4-Tetrahvdro-2- (N-methyl )-araino-3«4-direiethvl-4- (ß-äthoxy)-äthvlnaphthalin
7 g gemäß Beispiel 15 hergestelltes 1-Phenyl-2-(N-methyl-N-benzyl)-ainino-3,4-dimethyl~6-äthoxy-3-hexen
werden in 100 ml Schwefelkohlenstoff gelöst und mit 7,0g wasserfreiem Alurainlunrtribromid
versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 20 bis 300C umgesetzt und anschließend einige Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit wäßriger -Ammoniaklösung versetzt und mit Chloro~
form extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 2 g
1,2,3,4-Tetrahydro-2- (N-methyl-N-benzyl) -amino-3,4-dimethyl-4-(ß-äthoxy)-äthylnaphthalin
vom Kp. 187 bis 19O°C/O#3 Torr.
Im IR-Spektrum zeigt sich Absolution von mono- und ortho-sub-
•1
stituierten Benzolkernen bei 695» 735 und 760 cm sowie eine
Absorptionsbande für die Ä'thoxygruppe bei 1105 cm"
Im NMR-Spektrum ist die Absorption der Wasserstoffatome der
Methylgruppen, die an die Doppelbindung gebunden sind, verschwunden.
1,7 g der erhaltenen Verbindung v/erden in 10 ml Dioxan gelöst
und mit Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird bei Raumtemperatur und Atmo sphärendruck in Gegenwart von 1- g Palladium-auf-Kohlenstoff
als Katalysator der Hydrogenolyse unterworfen. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert"und das
Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. -1
- 409819/1161
Der Chloroformextrakt wird eingedampft und der ölige Rückstand
destilliert. Ausbeute 0,8 g der Titelverbindung vom Kp. 125
bis 13O°C/1 Torr. .
Im IR-Absorptionsspektrum zeigt sich eine NH-Bande bei 3300 cm
C17H27NO; C HN
ber.: 78,11. 10,41 5,36
gef.: 77,89 10,72 5,28.
B e i s ρ i e 1 20 1«2,3»4-*Teträhyaro-2- (N-methyl) -amino-3«4-dimethyl-4- (ß-
methoxy)-äthylnaphthalin
Gemäß Beispiel 1<? werden 8g gemäß Beispiel 16 hergestelltes
1-Phenyl-2-{N-methyl~N-benzyl)-amino-3,4-dimethyl-6-methoxy«3-hexen
mit '8 g wasserfreiem Aluminiumbromid umgesetzt. Ausbeute
2j3.g 1,2,3,4-Tetraliydro-2»(N-methyl-N-benzyl)-amino-3,4-dime-·
thyl-4-Cß-metho3cy5-athylnaphthalin vom Kp. 185 bis 188ÖC/
0,5 Torr.
2j3 g dieser Verbindung werden in 15 ml Dioxan gelöst und mit
Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird gemäß Beispiel 19 öer Hydrogenolyse
tjmterworfen. Ausbeute 1,4 g der Titelverbindüng vom
Kp0 122 Ms 126°C/1 Torr. .„
Beispiel 21
oxy) -äthyl-6-methoxynaphthalizi
7 g gemäß Beispiel 17 hergestelltes 1-p-Methoxypheny3.-2-(N->
methyl-K-benzyl)-amino-3,4«-dimethyl-=-6-.äthoxy-3»h©xen werden gemäß
Beispiel 19 umgesetzt«, Ausbeute 098 g 1,2f3„4-Tetraiiy4ro-2- _j
- - 4 0 9 8.19/1 161 \
(N-methyl-N-benzyl)-aroino-3,4-dimethyl-4-(ß-äthoxy)-äthyl-6-methoxynaphthalin
vom Kp. 193 bis 201°C/0,3 Torr.
0,6 g dieser Verbindung werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird gemäß Beispiel 19 der Hydrogenolyse
unterworfen. Ausbeute 0,35 g der Titelverbindung vom Kp. 136 bis 14O°G/1 Torr.
Bei s-pl el 22
2* 5«9-Trimethyl-6» 7-benzomorphan-.iodmethylat
1 g gemäß Beispiel 19 hergestelltes 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(N-methyl)-amino-3j4-dimethyl-(ß-äthoxy)-äthylnaphthalin werden mit 20 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit ttfäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton gelöst, mit 1 g Hatriumbicarbonat versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Unlösliche Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Ausbeute 0,6 g rohes 2,5f9-Trimethyl-6,7-benzomorphan.
1 g gemäß Beispiel 19 hergestelltes 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(N-methyl)-amino-3j4-dimethyl-(ß-äthoxy)-äthylnaphthalin werden mit 20 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit ttfäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton gelöst, mit 1 g Hatriumbicarbonat versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Unlösliche Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Ausbeute 0,6 g rohes 2,5f9-Trimethyl-6,7-benzomorphan.
Das Rohprodukt wird nach dem in J. Org. Chem., Bd. 28 (1963),
S. 1869 beschriebenen Verfahren in das Jodmethylat überführt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat
schmilzt die kristalline Titelverbindung bei 217 bis
2200C. In der Literatur ist als Schmelzpunkt 218 bis 222°C
angegeben. .
2200C. In der Literatur ist als Schmelzpunkt 218 bis 222°C
angegeben. .
L ■-■,■■ -
409819/1161
| C16H24NJ; | 53 | C | H | 3 | N |
| ber.; | ,78 | 6,77 | 3 | ,92 | |
| gef.: | ,71 | 6,54 | ,79 | ||
Beispiel 23
2.5,9~TrimethyI-6» 7*-benzomorphan*-t-ipdmethylat
1 g gemäß Beispiel 20 hergestelltes 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(N-methyl)-amino-3,4-dimethyl-4-(ß-methoxy)-äthylnaphthaliri
werden gemäß Beispiel 22 umgesetzt. Ausbeute 0,4 g der Titelverbindung
vom F. 216 bis 221°C.
Beispiel 24 2.5» 9-Trimethvl-2' -hvdroxy-6 TT-benzpmpr^han-hydrochlorid
1 g gemäß Beispiel 21 hergestelltes 1,2,3,4~Tetrahydro-2-(N~
methyl)-amino-3,4-dimethyl-4-(ß-äthoxy)-äthyl-6-methoxynaphthalin
werden gemäß Beispiel 22 umgesetzt. Ausbeute 0,4 g rohes 2,5,9~Trimethyl~2'-hydroxy-6,7-benzomorphano Das Rohprodukt
wird nach dem in J. Org. Chem., Bd. 28 (1963)» S„ 2479
beschriebenen Verfahren in das Hydrochlorid umgewandelt. Nach
Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Titelverbindung
bei 267 bis 270°C. In der Literatur ist ein Schmelzpunkt von 269 bis 272°C angegeben. Das Produkt ist in jeder Hinsicht mit
einer authentischen Probe identisch, die nach dem in der Literatur
beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.
Beispiel 25
1-Benzyl-2-p-hydroxybenzyl-3,4-dimethyl-1 1 2t 5ff6-tetrahydropyridin-oxalat
2 g gemäß Beispiel 11 hergestelltes 1-p-Methoxyphenyl-2-(N-
409819/1161
benzyl)-amino-3,4-dimethyl-6-methoxy-3-hexen werden in 10 ml
Dichlormethan gelöst, und diese Lösung wird bei -70 bis -50°C zu einer Lösung von 6 g Bortribromid in 15 ml Dichlormethan
gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten
bis 2 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit eiskalter wäßriger Ammoniaklösung versetzt und
mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Konzentrat wird
auf eine mit 200 ml Kieselgel G gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird mit einem Gemisch aus 10 Teilen Dioxan und 1 Teil Diäthyläther
eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 0,4 g 1-Benzyl-2-p-hydroxybenzyl-3,4-dimethyl~1,2,5,6-tetrahydro-»
pyridin.
Bei der Dünnschichtchromatographie der Verbindung im Lösungsmittelsystem
Chloroform-Methanol-Essigsäure (8:1:4) und beider Entwicklung mit Jod als Farbreagens hat die Verbindung
einen Rp-Wert von 0,80. Die Verbindung wird ferner der Gaschromatographie
unter folgenden Bedingungen unterworfen: Gaschromatographι Shimadzu GC-5ATC
Säulenflüssigkeit: Silicone SE 52
Säulenabmessungen: 3mm Querschnitt χ 1,5 m Säulentemperatur: 250°C
Säulenflüssigkeit: Silicone SE 52
Säulenabmessungen: 3mm Querschnitt χ 1,5 m Säulentemperatur: 250°C
Trägergas: Stickstoff, 40 ml/min.
Die Retentionszeit bei der GasChromatographie ist identisch
mit der einer authentischen Probe, die aus 1-Benzyl-2-p-methoxy-_j
4098 19/1161
r '■■■
benzyl-3,4-dimethyl-"1,2,5,6-tetrahydropyridin (hergestellt nach
der in J, Med. Chem., Bd. 13 (1970), S. 302 beschriebenen Methode)
und 48prozentiger Bromwasserstoffsäure nach der in J.
Org. Chem., Bd. 28 (I963), S. 2470 beschriebenen Methode hergestellt
worden ist.
Das erhaltene 1 -Benzyl-2-p-hydroxybenzyl-3»4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
wird in Aceton gelöst und mit Oxalsäure versetzt« Das Oxalat wird isoliert. F. 123 bis 125°C.
C23H27NO5;
ber.:
. gef.i
. gef.i
10 2-'Dibenzvl-31.4^dimethyl-1. 2y'5T 6-tetrahydropyridJn-pxalat ·
Beispiel 25 wird wiederholt,, jedoch wird als Äusgangsverbindung
1 -Phenyl-2~ (N-benzyl )-amino-3»4-=dimethyl">6-methoxy=-3~hexen
eingesetzt 9 das gemäß Beispiel 12 hergestellt worden ist* Man
erhält die Titelverbindung vom F. 178 bis 1800C0
| C | H | N |
| 69*50 | 6,85 | 3,52 |
| 69.91 | 60 77- | 3,61 |
| C23H27NO4; | 72 | C | H | 3 | N |
| ber.t | 71 | ,42 | 7,13 | 3 | ,67 |
| gef.s | ,99 - | 7*07 | ,92 | ||
NMR-Spektrum des freien Aminss
3 1.60 (6H, Singulett, H C/
δ ^1S 3,54 (2H9 Singulettp N— CH3-Q, )ppm
δ ^g1S 7jOOj, 7p 10 (10H8 Singulett. bzw. am aromatischen lern
. gebundenes Proton) ppmo L '
■ 4098 19/11-61-
Beispiel 27
1 T2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-oxalat
2 g gemäß Beispiel 12 hergestelltes 1-Phenyl-2-(N-benzyl)-amino-5,4-dimethyl-6-methoxy-3-l'iexen
werden in 10 ml Schwefelkohlenstoff gelöst und mit 2 g wasserfreiem Aluminiumtribromid
versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 20 bis 300C gerührt,
danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit eiskalter wäßriger Ammoniaklösung versetzt und mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft« Der Rückstand wird bei 0,1 Torr destilliert.
Es werden 0,7 g Destillat bei einem Siedepunkt zwischen 180
bis 25O°C erhalten. Das Destillat wird in Aceton gelöst und die Lösung mit Oxalsäure versetzt. Man erhält die Titelverbindung
vom F. 177 bis 1800C. Die Verbindung ist mit der in Beispiel 26
hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 28
1,2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1«2,5,6~tetrahydropvridin-oxalat
1 g gemäß Beispiel 13 hergestelltes 1-Phenyl-2-(N-benzyl)-amino-3,4-dimethyl-6-äthoxy-3-hexen
wird mit 10 ml 48prozentiger Bromwasserstoff säure versetzt und 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Aceton gelöst, die Lösung
mit 1 g Natriumbicarbonat versetzt und. 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unlösliche Stoffe werden abfiltriert, und das
Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel J
40981 9/1161
Γ Π
chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Geraisch
von Chloroform, Methanol und Essigsäure (90 : 10 : 5) verwendet. Das El'uat wird eingedampft. Ausbeute 0,2 g 1,2-Dibenzyl-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin.
Das freie Amin wird in Aceton gelöst und die Lösung mit Oxalsäure versetzt. Man erhält die Titelverbindung
vom F. 178 bis 1800C. .
Beispiel 29
1-Benzvl-2-p-hydroxybenzyl-3 f4~aimethyl~1,2,5,6-tetrahydropyridin-oxalat
Beispiel 25 wird wiederholt, jedoch wird gemäß Beispiel 14 hergestelltes
1-p-Methoxyphenyl-2-(N-benzyl)-amino-3,4~dimethyl-6-äthoxy-3-hexen
verwendet. Man erhält die Titelverbindung vom F. 123 bis 125°C.
| C23H27NO5; | 69 | C | 6 | H | 3 | N |
| ber.: | 69 | ,50 | 6 | ,85 | 3 | ,52 |
| gef.: | ,73 | ,56 | ,63. | |||
4 0 9 819/1161
Claims (1)
- - 38 Paten tansprüc h eVerfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel Iin der R^ ein Wasserstoff atom, eine Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Benzyloxy- oder Acyloxygruppe, R^ e^-n Wasserstoff atom, einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-,, Alkenyl- oder substituierten Alkenylrest bedeutet, und R7 und R^, die gleich oder verschieden sind, Alkylgruppen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin»Derivat der allgemeinen Formel Ha(Ha)in der R1, R2, R, und R^ die vorstehende Bedeutung haben und Y eine Alkoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, cyclisiert oder ein 2-Amino-1,2s3,4-tetrahydronaphthalin-Derivat der allgemeinen Formel Hb(Hb)40981 9/1161in der R^ t Rp» *%» ^4 xin^i ^ ^ie vorstehende Bedeutung haben, cyclisiert und das erhaltene Produkt der Hydrogenolyse unterwirft. '*.-·■2. Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-Derivaten der allgemeinen Formel VIII(VIII)in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Benzyloxy- oder Acyioxygruppe und R£ ein Viasserstoffatom, eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Alkenyl- oder substituierte Alkenylgruppe bedeutet, und R-, und R^, die gleich oder verschieden sind, Alkylgruppen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Phenyl-2-amino-3-hßxen-Derivat der allgemeinen Formel lila(IHa)CH9CH9Yin der R^9 Rp5 R3 und R^. die vorstehende Bedeutung haben und Y eine Alkoxy-, Phenoxy» oder;Benzyloxygruppe bedeutet„ in einem inerten Lösungsmittel cyclisiert.4 0 9 8 19/1161
1 -Phenyl-Z-amino^ - 40 - 2354327 der allgemeinen Formel 3. XL· _***" "hexanol-Derivate IV (IV) ^E5 in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Benzyloxy- oder Äcyioxygruppe und FL, ein Wasserstoffatorn, eine Alkyl», substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Alkenyl» oder substituierte Alkenylgruppe bedeutet, R^ und R^, die gleich oder verschieden sind, Alkylgruppen darstellen, Rc ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und Y eine Alkoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet.4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein aromatisches Aminoketon der allgemeinen Formel VI(VI)in der R1, R2, R4 und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VR3CHCH2CH2Y (V)in der R, und Y die vorstehende Bedeutung haben und X ein Lithiuraatora oder eine Mg-Halogen-Gruppe darstellt, in einem inerten Lösungsmittel zur Umsetzung bringt.409819/11615. 1-Phenyl-2-amino-3-hexen-Derivate der allgemeinen Formel(III)CH2CH2Tin der R1 ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Benzyloxy- oder Acyloxygruppe und R2 ein ¥asserstoffatom, eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Alkenyl- oder substituierte Alkenylgruppe bedeutet, R-, und R^, die gleich oder verschieden sind, Alkylgruppen darstellen, R,-ein V/asserstoffatom oder eine Benzylgruppe und Y eine Alkoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet.6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Phenyl-2-amino-3-hexanol-Derivat der allgemeinen Formel IV• ILy(IV)CH2CH2Iin der R1, R2, R^, R4, Rc und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.7. 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivate der allgemeinen Formel II .4 0 9 8 19/1161(H)3H2CJI2Tin der R1 ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Benzyloxy- oder Acyloxygruppe und R2 ein Wasserstoff a torn, eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Alkenyl- oder substituierte Alkenylgruppe darstellt, R, und R^, die gleich oder verschieden sind, Alkylgruppen bedeuten, R,- ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und Y eine Alkoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt.8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Phenyl-2-amino-5-hexen-Derivat der allgemeinen Formel III(III)CH2CH2Tin der R1, R2, R^, R^, Rc und Y die vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels für intramolekulare Kondensationsreaktionen von Olefinen mit aromatischen Kernen zur Umsetzung bringt.19/1161
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