DE1468772C - 11- eckige Klammer auf 3-(4-beta-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyliden eckige Klammer zu -i-chlor-ö,! 1-dihydro-dibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu oxepin, dessen Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 11 -[3-(4-/?-Hydroxyäthyl - piperazino)-propyliden]-2-chlor-6,11 -dihydro-dibenz[b,e]oxepin der Formel I

/V ²

(I)

CH-CH₉-CH₇-N N-CH,-CH,OH

dessen Salze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phosphoran der allgemeinen Formel II

(R)₃P=CH-CH₂CH₂-N N-R₁

bis etwa 100°C, mit dem Keton um und isoliert dann das Produkt, indem man das Lösungsmittel z. B.

durch Destillation in einem Vakuum entfernt. Das Produkt kann durch Umkristallisation gereinigt und gegebenenfalls in pharmazeutische Dosierungsformen umgewandelt werden.

Die trisubstituierten Piperazinopropylidenphosphorane der Formel II

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Aminophenyl- oder Benzylgruppe darstellt und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine 2-HydroxyäthyIgruppe bedeutet, mit einem Keton der Formel III

(III)

umsetzt und gegebenenfalls das nicht substituierte Stickstoffatom des Piperazinringes durch Umsetzung mit Äthylenoxid substituiert.

Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung verwendet man ein Phosphoran der Formel II, in der R eine Phenylgruppe bedeutet. Besonders erwähn t sei (3- PiperazinopropyHden-1 )-triphenylphosphoran. Die erfindungsgemäße Propylidenverbindung ist wertvoll als Monomeres, insbesondere — jedoch nicht ausschließlich — wegen der C — C-Doppelbindung.

Im übrigen findet diese Propylidenverbindung Verwendung als therapeutisches Mittel.

Bekanntlich sind viele Aminopropylidenverbindungen wertvoll als psychotherapeutische Mittel. Sie werden in der Chemotherapie von Geisteskrankheiten und insbesondere für die Behandlung von Depressionsoder Erregungszuständen verwendet.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist besonders wertvoll als psychotherapeutisches Mittel. Sie erwies sich gegenüber dem bekannten N-[3-(4-/?-Hydroxyäthyl-piperazino)-propyliden]-phenothiazin(Perphenazin) in klinischen Versuchen als überlegen, über diese Versuche Hegt ein ausführlicher Versuchsbericht vor.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung entstehen die eis- und trans-Isomeren und die Säureanlagerungssalze dieser Verbindung. Das cis-Isomere ist besonders wertvoll.

Wie anschließend noch ausführlich durch das Beispiel erläutert wird, setzt man das trisubstituierte Piperazinopropylidenphosphoran ausreichend lange bei einer geeigneten Temperatur, z. B. von etwa - 10 (R)₃P=CH-CH₂-CH₂-N

NR,

in der R und R₁ die vorstehende Bedeutung haben, werden erhalten, indem man eine Suspension einer trisubstituierten Piperazinöpropylphosphoniumverbindung der Formel IV

(R)₃P®-CH₂-CH₂-CH₂-N NR₁

(IV)

mit einer starken Base behandelt. Man kann die Reaktion in einem mit den Reaktionsteilnehmern oder dem Produkt nicht reagierenden Medium, z. B. trockenem Tetrahydrofuran, durchführen. Geeignete starke Basen sind z. B. Alkoholate oder Natriumhydrid oder metallorganische Verbindungen, z. B.

Butyllithium.

Bisher wurde vorgeschlagen, Aminopropylidenverbindungen mit psychotherapeutischen Eigenschaften durch Behandlung eines Ketons mit einem Aminoalkylmagnesiumhalogenid als Grignardverbindung, anschließende Hydrolyse und Dehydratisierung des dadurch entstandenen Carbinols herzustellen. Das Grignard-Verfahren ist als Verfahren zur Herstellung von Aminopropyiidenverbindungen bekannt. In diesem Zusammenhang sei erwähnt, daß die USA.-Patentschriften 2 951 082, 2 996 503, 3 046 283, 3 047 580 und 3 055 888 die Verwendung einer Grignardverbindung zeigen. Zu den Vorteilen des erfindungsgemäßen Verfahrens zählen die Tatsachen, daß sich die Piperazinopropylidenverbindung erfin-

dungsgemäß einfacher herstellen läßt, als es mit der Grignardverbindung möglich ist. Das erfindungsgemäße Piperazinopropylidendibenzoxepin kommt in zwei geometrisch isomeren Formen vor und eine der beiden (eis und trans) Konfigurationen der Piper-

azinopropyliden-Seitenkette ist pharmakologisch viel wirksamer. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird anscheinend die wirksamere Form erzeugt. Auf der anderen Seite führt die Grignard-Reaktion mit

dem gleichen Keton zur Herstellung eines Gemisches, in welchem das Isomere mit geringerer Wirksamkeit überwiegt. Das aus dem erfindungsgemäßen Verfahren stammende Reaktionsgemisch ist daher bedeutend wirksamer als das aus dem Grignard-Verfahren stammende Reaktionsgemisch. Wird das Grignard-Reagenz verwendet, so überwiegt das Isomer mit geringerer Wirksamkeit; wird das erfindungsgemäße Reagenz verwendet, so überwiegt das wirksamere Isomer. Aus dem Grignard-Gemisch erhält man das wirksamere Isomer durch das klassische und schwierige Verfahren der fraktionierten Kristallisation; beim erfindungsgemäßen Verfahren ist eine fraktionierte Kristallisation nicht erforderlich.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt:

Es wird zunächst eine Lösung des trisubstituierten Piperazinopropylidenphosphorans hergestellt, indem man das entsprechende trisubstituierte 3 - Piperazinopropylphosphoniumhalogenidhydrohalogenidin einem wasserfreien, offenkettigen oder cyclischen Äther, z. B. Diäthyläther, Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, suspendiert. Eine andere Möglichkeit besteht darin, Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd zu verwenden. Die Lösung wird dann je Mol des Phosphoniumhalogenid-hydrohalogenid mit 2 Mol eines stark basischen Reagenz behandelt. Als stark basisches Reagenz lassen sich Natriummethylat, Kalium-t-Butylat, Natriumhydroxyd, Natriumhydrid, oder Butyllithium verwenden.

In der nächsten Stufe versetzt man die Lösung mit etwa 80% einer stöchiometrisch äquivalenten Menge des Ketons und läßt das Gemisch mehrere Stunden reagieren. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird dadurch gesteuert, daß man das Gemisch bei einer gewünschten Temperatur zwischen etwa —IG und etwa 100⁰C hält. Dann werden etwa 10 Volumprozent Wasser zugesetzt, und das organische Lösungsmitte! wird in einem Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit einer Mineralsäure behandelt, bis er stark sauer ist (etwa pH 2). Dann wird ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, zugesetzt. Die Suspension wird gerührt, das Benzol wird abgetrennt und das übrige Gemisch, welches das Produkt als unlösliches Hydrochlorid und Wasser enthält, wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die frei gewordene Base wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet, und man erhält das Produkt durch Verdampfen des Benzols. Gegebenenfalls kann man die freie Base in das Säureanlagerungssalz umwandeln.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Salze sind im allgemeinen Säureanlagerungssalze. Zum Beispiel "bildet die neue Verbindung Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Hydrobromide und Hydrochloride, mit Schwefelsäure, mit Phosphorsäure u. dgl. Außerdem lassen sich wertvolle Salze mit organischen Säuren, z. B. mit Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Ameisensäure u. dgl. herstellen.

Das erfindungsgemäße Oxepin kann, wenn es nicht nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wird, auch durch die folgenden Verfahren gebildet werden:

(a) Reaktion des entsprechenden Oxepin-11-ons mit einem Allylmagnesiumhalogenid nach G r i g-⁴ η a r d, anschließende Dehydratisierung der dadurch entstandenen 11-Hydroxyverbindung und Aminierung der /3-olefinischen Bindung der Verbindung mit einem entsprechend substituierten Piperazin oder

(b) Behandlung des Oxepin-11-ons mit einem entsprechenden 3-Piperazinopropin-(l) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Lithiumamid, und anschließende Hydrierung und Dehydratisierung der Zwischenprodukte.

ίο Bei diesen Verfahren erhält man jedoch nicht zum überwiegenden Teil das cis-Isomer wie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren. Da das cis-Isomer in dem erfindungsgemäß erhaltenen Gemisch vorwiegt, läßt sich das reine cis-Isomere der neuen Verbindung nahezu frei von dem trans-Isomeren nach bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation erhalten.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:

Beispiel

A. 1 l-(3-Piperazinopropyliden)-2-chlor-

6,1 l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin

Eine Suspension von 71,5 g 3-(l-Piperazinopropyl) - triphenylphosphoniumbromid - hydrobromid in 220 ecm trockenem Tetrahydrofuran wird während einer Stunde mit 120 ecm 2.62molaren Butyllithium in Heptan und nach weiteren 30 Minuten mit 25,0 g 2-Chlor-6,l l-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-11-on versetzt. Das Gemisch wird 15,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. 500 ecm Wasser werden bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wird mit 10%iger Salzsäure behandelt, bis er sauer ist (pH 2), und dann werden 1,5 1 Benzol zugesetzt. Nach dem Rühren trennt sich das Gemisch in drei Phasen (eine Produktphase, in der sich das unlösliche Hydrochloridsalz befindet, eine wäßrige Phase und eine organische Phase).
Die Benzolschicht wird durch Dekantieren entfernt, und das übrigbleibende Gemisch wird mit 10%iger Natriumhydroxylösung basisch gemacht und dreimal mit je 1500 ecm Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in einem Vakuum konzentriert.

Man erhält 33,8 g eines zähflüssigen Öls. Ein kristallines Dihydrochlorid dieser Verbindung, 2-Chlorll-(3-piperazino-propyliden)-6H-dibenz[b,e]oxepin, welches in Methanol-Äther hergestellt wird, schmilzt bei 189 bis 193°C und besteht aus einem Gemisch der cis.trans-Isomeren.

B. ll-[3-(4-0-Hydroxyäthyl-l-piperazinyl)-propyliden]-2-chlor-6,11 -dihydro-dibenz[b,e]oxepin

5,1 g der unter A erhaltenen Piperazinbase werden in 100 ecm Methanol gelöst. 1 ecm Äthylenoxyd wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt, und die Lösungsmittel werden verdampft, so daß das Produkt in Form

seines Dihydrochloridsalzes zurückbleibt. Es werden 6 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 255°C erzielt; die Umkristallisation aus Äthanol-Wasser steigert die Reinheit; der Schmelzpunkt des cis-Isomeren beträgt 258 bis 261⁰C und der des transisomeren 271 bis 272° C.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. 11 - [3 - (4 - β - Hydroxyäthyl - piperazino) - propyliden]-2-chIor-6,ll-dihydro-dibenz[b,e]oxepin der Formel I

OCO-

(I)

CH-CH₂-CH₂-N N-CH₂-CH₂OH

und dessen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phosphoran der allgemeinen Formel II (R)₃P=CH-CH₂CH₂-N N-R₁ (II)

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Aminophenyl- oder Benzylgriippe darstellt und R₁ ein ^asserstoffatom oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, mit einem Keton der Formel HI

(III)

umsetzt und gegebenenfalls das nicht substituierte Stickstoffatom des Piperazinringes durch Umsetzung mit Äthylenoxid substituiert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phosphoran der Formel II verwendet, in der R eine Phenylgruppe bedeutet.