DE1620654B2

DE1620654B2 - 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4- piperidino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE1620654B2
Application number: DE1966U0013357
Authority: DE
Inventors: Joseph John Portage Ursprung (Kanada), Anthony, William Crawford, KaIa mazoo, Mich (VStA)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1965-12-27
Filing date: 1966-12-15
Publication date: 1977-10-20
Also published as: IL26911A; US3357981A; GB1165925A; GB1165926A; GB1165924A; DE1620654C3; DE1620654A1; NL7605741A; CH537933A; NL6618213A; FR1510247A

Description

OH

HN

(H)

in der n\ die Zahlen O bis 3 und X ein Fluor-, Chloroder Bromatom bedeuten, während η die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit wenigstens der äquimolaren Menge Piperidin umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in ein Säureanlagerungssalz überführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine der allgemeinen Formel I

HN

\CH₂)_n

(D

in der η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie deren Säureanlagerungssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino^-piperidino-pyrimidine gemäß der Erfindung können auch durch die allgemeinen Formeln IA und IB

H, N

H, N

dargestellt werden.

Die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln IA und IB sind Grenzstrukturen einer tautomeren Form der Verbindung mit der allgemeinen Formel I. Der Einfachheit halber wird nachstehend nur auf die allgemeine Formel I Bezug genommen. Es ist jedoch zu beachten, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen Mischungen der beiden tautomeren Formen darstellen, wobei die Zusammensetzung auch von der Umgebung, in der die Verbindungen vorliegen, abhängt. In manchen Fällen kann die eine oder andere der beiden tautomeren Formen vorherrschen.

Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine sind Amine, die in Abhängigkeit vom pH-Wert der Umgebung sowohl in Form der freien Base (nichtprotonierte Form) als auch in Form der Säureanlagerungssalze (protonierte Form) vorliegen können. Beständige Säureanlagerungssalze bilden sich bei der Neutralisation mit geeigneten Mono- oder Dicarbonsäuren wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glykol-, Bernstein-, Nikotin-, Wein-, Malein-, Apfel-, Pamoin-, Methansulfon-, Cyclohexansulfamin-, Pikrin- oder Milchsäure. Die Säureanlagerungssalze lassen sich sowohl zur Verbesserung als auch zur Reinigung der freien Basen heranziehen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit Fluorkieselsäure, die wertvolle Mottenschutzmittel darstellen (vgl. hierzu die US-PS 19 15 334 und 20 75 359). Sie bilden weiterhin mit Thiocyansäure Salze, die bei der Kondensation mit Formaldehyd in harzartige Materialien übergehen, die gemäß den US-PS 24 25 320 und 26 06 155 als Ätzinhibitoren verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine der allgemeinen Formel I bilden auch mit Penicillinen Salze. Diese Salze sind infolge ihrer Löslichkeitseigenschaften für die Isolierung und Reinigung der Penicilline, insbesondere Benzylpenicillin, wertvoll. Diese Salze werden entweder durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I in Form der freien Base mit einem Penicillin in Form der freien Säure oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureanlagerungssalzes der Formel I, z. B.

des Chloridions eines Hydrochlorids durch das Anion des Penicillins, gewonnen.

Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine der allgemeinen Formel I bilden bei der Behandlung mit Acylierungsmitteln, wie Carbonsäureanhydriden und -Chloriden, Acylate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen einschließlich der freien Basen und der Säureanlagerungssalze der Formel 1 besitzen starke pharmakologische Wirkung. Sie wirken bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen oral und parenteral als blutdrucksenkende Mittel mit gefäßerweiternder Wirkung, die zur Behandlung von Bluthochdruck und Schockzuständen verwandtwerden.

Die erfindungsgemäßen l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Pyrimidin der allgemeinen Formel 11

OH

HN

V^Nv

I Ϊ J(CH₂),,

Nn

(H)

X.1

in der π\ die Zahlen 0 bis 3 und X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, während η die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit mindestens der äquimolaren Menge Piperidin umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in ein Säureanlagerungssalz überführt.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1,2-Dihydrol-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der allgemeinen Formel II lassen sich wiederum gewinnen, indem man ein Pyridin der allgemeinen Formel III

H, N

(III)

in welcher X, η und n\ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Percarbonsäure umsetzt. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Perbenzoesäuren der allgemeinen Formel IV

(IV)

in welcher Z Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet und n₂ eine Zahl von 0 bis 5 ist. Gegebenenfalls kann man auch andere Percarbonsäuren für die Oxidation verwenden, so beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure oder Percamphersäure; von diesen verwendet man vorzugsweise Peressigsäure.

Pyrimidine der allgemeinen Formel IH werden hergestellt, indem man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel V

H, N

!(CH₂),

(V)

in welcher η die bereits vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einem Salz eines Phenols der allgemeinen Formel VI

nl

HO-

(VI)

in welcher X und n\ die bereits vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind bekannt (vgl. Hull et al, J. Chem. Soc. [London], 362 [1946]).

Die Umsetzung zwischen dem 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxy-pyrimidin der Formel II und Piperidin zur Bildung von l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyridmidin der Formel I wird durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer vermischt und das Gemisch auf eine Temperatur von etwa 100 bis 200° C, vorzugsweise etwa 125 bis 175°C, erhitzt. Man verwendet die Reaktionsteilnehmer wenigstens in äquimolekularen Mengen. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, das Amin im Überschuß, beispielsweise etwa 2 bis 20 Mol Amin pro Mol Pyrimidin zu verwenden, wobei das überschüssige Amin als Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wirkt. Außerdem kann ein inertes organisches Lösungsmittel in dem Reaktionsgemisch vorhanden sein. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Dialkylformamide, inbesondere solche, bei denen die Dialkylsubstituenten dieselben sind wie die in dem Amin und den Alkanolen.

Vorzugsweise arbeitet man in geschlossenen Gefäßen, z. B. in dickwandigen verschlossenen Glasrohren oder in geschlossenen Metallautoklaven.

Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 20 Stunden. Die gewünschte Umsetzung gehl bei höheren Temperaturen schneller vonstatten als bei niedrigen Temperaturen. Darüber hinaus verläuft sie schneller und bei niedrigeren Temperaturen, wenn der Phenoxyrest 2 oder 3 Halogensubstituenten aufweist, d. h. wenn n\ in der allgemeinen Formel II2 oder 3 ist, als wenn weniger oder gar kein Halogen vorhanden ist. In den letzteren Fällen, insbesondere dann, wenn kein Halogen im Phenoxyrest vorhanden ist, wird die Umlagerung im allgemeinen durch Zugabe von metallischem Natrium oder Kalium zum Reäktionsgemisch beschleunigt. Vorzugsweise setzt man ein Atomäquivalent Alkalimetall pro MoI Pyrimidin zu. Auch die Zugabe einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure wie Ferrichlorid mit dem Alkalimetall beschleunigt die Umsetzung oder ermöglicht dieselbe bei niedrigeren Temperaturen. Etwa 0,01 bis 0,001 Moläquivalente Ferrichlorid pro Atomäquivalent Alkalimetall sind erforderlich.

■\ .Die'-gewünschten l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine der Formel I können aus dem

Reaktionsgemisch in Form der freien Basen isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch auf etwa 0 bis 25° C abkühlt. Die freie Base fällt dann im allgemeinen aus und kann abfiltriert oder abzentrifugiert werden. Ein gegebenenfalls eingesetzter Überschuß eines Amins oder eines anderen Verdünnungsmittels kann durch Destillation oder Verdampfung entfernt werden. Das l,2-Dihydro-l-hydroxy-2-irnino-4-piperidino-pyrimidin kann durch fraktionierte Kristallisation oder Extraktion isoliert werden. Das isolierte Pyrimidin kann gegebenenfalls weiter gereinigt werden, und zwar durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographie. Man kann die freie Base auch in ein Säureanlagerungssalz, z. B. das Hydrochlorid oder saure Phosphat umwandeln, welches in üblicher Weise umkristallisiert und dann gegebenenfalls in die freie Base zurückverwandelt wird.

Die 1,2- Dihydro-1 -hydroxy^-imino^-piperidino-pyrimidine der allgemeinen Formel 1 lassen sich durch Neutralisation mit entsprechenden Mengen einer anorganischen und organischen Säure in Mono- oder Disalze umwandeln. Die Umwandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei wirtschaftliche Überlegungen, Löslichkeitseigenschaften des Amins der allgemeinen Formel I, der Säure und des Säurenanlagerungssalzes eine Rolle spielen. Ist die Säure in Wasser löslich, so kann die basische Verbindung der allgemeinen Formel I in Wasser gelöst werden, welches entweder ein oder zwei Mol der Säure enthält; das Wasser wird anschließend verdampft.

Ist die Säure in einem verhältnismäßig nichtpolaren Lösungsmittel löslich, z. B. in Diäthyläther oder in Diisopropyläther, so werden getrennte Lösungen der Säure und der basischen Verbindung der allgemeinen Formel I in solchen Lösungsmitteln hergestellt, die dann in äquivalenten Mengen zusammengegeben werden, so daß das Säureanlagerungssalz wegen seiner geringen Löslichkeit in nichtpolaren Lösungsmitteln ausfällt. Schließlich ist es auch möglich, die basische Verbindung der allgemeinen Formel I mit der Säure in einem Lösungsmittel mäßiger Polarität, z. B. einem niederen Alkanol, einem niederen Alkanon oder einem niederen Alkylester einer niederen Alkancarbonsäure, zu vermischen. Geeignete Lösungsmittel dieser Art sind beispielsweise Äthanol, Aceton und Äthylacetat. Anschließende Zugabe eines Lösungsmittels verhältnismäßig geringer Polarität wie Diäthyläther oder Hexan zu der Lösung des Säureanlagerungssalzes führt zu einer Ausfällung des letzteren. Je nachdem, ob ein oder zwei Äquivalente Säure verwendet werden, entstehen die Mono- bzw. Disalze.

Die Säureanlagerungssalze der Pyrimidine der allgemeinen Formel I können in andere Säureanlagerungssalze umgelagert werden, und zwar durch metathetischen Austausch des Anions des ursprünglichen Säureanlagerungssalzes, z. B. des Chloridions, gegen ein anderes Anion, wie dies weiter oben im Zusammenhang mit den Penicillinsalzen geschrieben worden ist.

Wie eingangs bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureanlagerungssalze blutdrucksenkende Mittel. Hierfür können diese Verbindungen in der Form der freien Base oder in der Form der Säureanlagerungssalze eingesetzt werden, und zwar in üblichen pharmazeutischen festen oder flüssigen Trägermaterialien, z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Pillen, Körnchen, Sirupe, Elixiere, Suppositorien oder sterile Wasser- oder Pflanzenöldispersionen für parenterale Verabreichung.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S.e-trimethylen-

4-piperidino-pyrimidin (1)
sowie dessen Säureanlagerungssalze

A. Herstellung der Ausgangsverbindung

Teill
2-Amino-5,6-trimethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-

pyrimidin

Eine Mischung aus 39 g (0,24 Mol) 2,4-DichIorphenol, 4,0 g (0,06 Mol) 85%igem Kaliumhydroxid und 10,0 g (0,06 Mol) 2-Amino-5,6-trimethylen-4-chlorpyrimidin wurde 2,5 Stunden auf 90 bis 100⁰C erhitzt. Anschließend wurde eine Lösung von 18,0 g (0,15 Mol) 85%igem Kaliumhydroxid und 150 ml Wasser zugesetzt und gerührt, bis die Mischung 25°C erreicht hatte. Danach wurde die Mischung filtriert. Der auf diese Weise gewonnene feste Niederschlag wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und aus etwa 500 ml 75%igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 13,5 g (76% der Theorie) der obigen Verbindung mit F.: 180-182⁰C.

Analyse für Ci₃H_nNjOa₂:

Berechnet: C 52,17, H 3,74, N 14,19, Cl 23,94;
gefunden: C 52,94, H 4,03, N 14,03, Cl 24,03.

U. V. (Äthanol)

sh 220πιμ(ε= 18 530);276 ηιμ(ε = 19 189);

sh 275 ηιμ (ε = 5350); 286 ηιμ (ε = 7550).
(0,01 n-H₂SO₄)

sh 219 Γημ (ε = 28 890); sh 225 πιμ (ε = 21 625);

sh 260 πιμ (ε = 2665); sh 283 ΐημ (ε = 7650);

294 ΐτίμ (ε = 8820).
(0,01 n-NaOH)

227 ηιμ (ε = 17 375); sh 277 πιμ (ε = 5830);

286 ιτιμ (ε = 7605).
I. R. (Hauptbanden; Mineralölnebel)

3340, 3280, 3180, 3080, 1640, 1605, 1590, 1555, 1495, 1230,1170,1135,1095,1025,830,780,755 cm -'.

Teil 2

1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-imino-5,6-trimethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

a) Eine Lösung aus 12,0 g (0,04 Mol) der nach Teil 1 hergestellten Verbindung, 0,06 Mol Peressigsäure und 100 ml Essigsäure wurde 20 Stunden auf 58°C erhitzt. Danach wurde die Lösung bei 58°C unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt, der mit 200 ml Wasser verdünnt, geschüttelt und dekantiert wurde. Der Rückstand wurde mit weiteren 200 ml Wasser geschüttelt, filtriert und aus einer kleinen Menge Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 3,0 g (24% der Theorie) der gewünschten Verbindung mit F.: 193-194°C.

Analyse WrCnHnN₃O₂Cl₂:

Berechnet:

C 50,02, H 3,55, N 13,46, O 10,25, Cl 22,72,

gefunden:

C 49,68, H 3,46, N 12,64, O 9,70, Cl 22,35.

U. V. (Äthanol)

221 ηψ (ε = 28 390); 256 ηιμ(ε = 8485); 283 Γημ (ε = 2480); 319 Γημ(ε= 8390).

(0,01 U-H₂SO₄)

sh 226 ιημ (ε = 10 905); 259 ηιμ (ε = 3495);

283 ιτιμ (ε = 5950); 299 ηιμ (ε = 7490). (0,01 n-NaOH)

222 ιημ (ε = 27 985); 256 ιτιμ (ε = 8985); 282,5 ιημ (ε= 2495); 318 ιημ (ε= 8735).

b) Eine Mischung aus 14,5 g (0,048 Mol) der nach Teil 1 hergestellten Verbindung, 200 ml Äthanol und 460 ml Äthylenglykol wurde erhitzt, bis die Lösung klar war. Man kühlte schnell auf 0°C ab und versetzte im Verlauf von 1,5 Stunden mit 11,9 g (0,075 Mol) m-Chlorperbenzoesäure. Die so erhaltene Mischung wurde bei 0 bis 5°C vier Stunden gerührt, danach in eine Lösung von 5,0 g Kaliumhydroxid und 1000 ml Wasser gegossen, 18 Stunden abgestellt und schließlich filtriert. Der feste Niederschlag wurde aus 700 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 6,0 g (40% der Theorie) der gewünschten Verbindung mit F.: 194-195° C.

B. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung

Eine Mischung aus 1,2 g (0,0038 Mol) 1,2-Dihydrol-hydroxy-2-imino-5,6-trimethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 10 ml Piperidin wurde bei einer Ölbadtemperatur von 148°C 2,5 Stunden erhitzt. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch langsam auf etwa 25°C abkühlen, filtrierte und wusch den erhaltenen Niederschlag erst mit Piperidin und dann mit Äther. Auf diese Weise erhielt man 0,5 g (56% der" Theorie) der gewünschten Verbindung mit F.: 206-209⁰C.

Analyse WrCi₂Hi₈N₄O:

Berechnet: C 61,51, H 7,74, N 23,91; gefunden: C 60,99, H 8,16, N 22,39.

U. V. (Äthanol)

214ιημ(ε= 19400);268 Γημ(ε= 9665);

325 πιμ (ε =9520).
(0,0In-H₂SO₄)

214 ιτιμ (ε =20 360); 255 Γημ (ε= 11325); sh 288 ηιμ (ε = 11 325); 296 πιμ (ε = 12 565);

sh 307 Γημ (ε =9045).
(0,0In-NaOH)

268 ηιμ (ε = 12 565); 324 ΐημ (ε = 12 050). I. R. (Hauptbanden, Mineralölnebel) 3410, 3330, 2730, 2670, 1645, 1585, 1550, 1475, 1260, 1210,1165,1115,1045,1025 cm-'.

Setzte man eine Lösung von einem Äquivalent Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol zu ejner Lösung der so erhaltenen Verbindung in absolutem Äthanol und versetzte anschließend mit etwa 4 Volumenteilen Diäthyläther, so erhielt man das entsprechende Monohydrochlorid. Verwendete man 2 Äquivalente Chlorwasserstoff, so erhielt man das entsprechende Dihydrochlorid. Mit Benzoesäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ließen sich ebenfalls die entsprechenden Säureanlagerungssalze herstellen.

Beispiel 2

i^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S.ö-tetra-

methylen-4-piperidin-pyrimidin (2) sowie dessen

Säureanlagerungssalze

A. Herstellung des Ausgangsmaterials

Teill

2-Amino-5,6-tetramethylen-4-(2-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung aus 9,5 g (0,055 Mol) 2-Amino-5,6-tetraniethylen-4-chlorpyrimidin, 39,0 g (0,24 Mol) 2,4-Dichlorphenol und 4,0 g (0,06 Mol) 85%igem Kaliumhydroxid wurde 2,5 Stunden auf 90 bis 100⁰C erhitzt. Anschließend setzte man eine Lösung von 18 g Kaliumhydroxid und 150 ml Wasser zu, rührte die Mischung 20 Minuten und ließ dann abkühlen. Der feste Niederschlag wurde aus dem Gemisch abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen.

Anschließend wurde aus 75%igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 10,5 g (62% der Theorie) der obigen Verbindung mit F.: 163 — 164° C.

Analyse für Ci₄Hi₃N₃OCI₂:

Berechnet: C 54,21, H 4,22, N 3,55, Cl 22,86;
gefunden: C 54,67, H 4,43, N 13,07, Cl 23,34.

U. V. (Äthanol)

sh 220 Γημ (ε= 19 300); 225 Γημ (ε= 19 550);

sh 259 Γημ (ε = 2070); sh 275 Γημ (ε = 5550);

285 Γημ (ε = 7280).
(O₁OIn-H₂SO₄)

218 Γημ (ε= 25 200); sh 225 Γημ (ε= 22 600);

sh 259 ηψ(ε= 2950); sh 275 Γημ (ε= 6170);

Sh 283 Γημ (ε = 7740); 289 ηιμ (ε = 8950).
(0,01 n-NaOH)

sh 260 σιμ(ε= 2675);sh 277 πιμ (ε= 6180);

285 Γημ (ε =8840).
I. R.(Hauptbanden, Mineralölnebel)

3470, 3380, 3300, 3160, 1640, 1605, 1590, 1565, 1480.

1255,1230,1105,1070,830,790 cm -'

Teil 2

l^-Dihydro-i-hydroxy^-imino-S.ö-tetramethylen^-
(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin

Eine Mischung aus 43,5 g (0,14 Mol) 2-Amino-5,6-tetramethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin, 1200 ml Äthylenglykol und 800 ml Äthanol wurde erhitzt, bis die Lösung klar war; diese Lösung wurde schnell auf 0 bis 5⁰C gekühlt und mit 35,7 g (0,225 Mol) m-Chlorperbenzoesäure im Verlauf von einer ³A Stunde versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5°C vier Stunden gerührt, dann in eine Lösung von 15,0 g Kaliumhydroxid in 4000 ml Wasser gegossen, zum Absetzen abgestellt und filtriert.

Der feste Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus 1000 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 19,9 g (43% der Theorie) der gewünschten Verbindung mit F.: 198 —200⁰C.

Analyse für Ci₄Hi₃N₃O₂CI₂:

Berechnet: C 51,55, H 4,02, N 2,88, Cl 21,74;
gefunden: C 51,63. H 3,90,;.N 13,07, Cl 21,55.

709 542/14

U. V. (Äthanol)

219 Γημ (ε = 29 000);256 ηιμ(ε= 8700);

283 Γημ (ε = 2510); 321 ιημ(ε = 8150). (O₁OIn-H₂SO₄)

sh 220 πιμ (ε = 25 750); sh 226 ηιμ (ε = 22 900); sh 275 ηιμ (ε =4500); sh 283 Γημ (ε =6100);

296 Γημ (ε= 7350).
(0,0In-NaOH)

223 Γημ (ε= 28 200); 256 ΐημ(ε= 9300);

283 Γημ (ε= 2300); 321 ηιμ (ε= 8800). I. R. (Hauptbanden, Mineralölnebel) 3330, 3000 (weit), 1650, 1625, 1585, 1570, 1480, 1225, 1100,1090,1060,880,870,850,815 cm -'.

B. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung

Eine Mischung aus 10,0 g(0,03 Mol) der gemäß A.Teil 2 erhaltenen Verbindung und 100 ml Piperidin wurde in einem geschlossenen Gefäß im ölbad zunächst 2,5 Stunden auf 14O⁰C und dann 5 Stunden auf 156°C erhitzt. Danach ließ man auf 25°C abkühlen. Es wurde ein Niederschlag von 4,8 g abfiltriert, der aus 500 ml Acetonitril umkristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 3,7 g (50% der Theorie) der erfindungsgemäßen Verbindung mit F.:212—214°C.

Analyse für CnH₂ON₄O:

Berechnet: C 62,87, H 8,12, N 22,56, 0 6,66; gefunden: C 62,59; H 8,25; N 21,42; O 5,92.

U. V. (Äthanol)

216 ιτιμ (ε = 22 350); sh 247 Γημ (ε = 6600);

271 πιμ (ε = 9900); 329 πιμ (ε = 12 100). (0,0In-H₂SO₄)

216 πιμ (ε = 20 550); sh 238 Γημ (ε = 9300); sh 261 ΐτιμ(ε= 8450);301 Γημ(ε=!3 000).

Antihypertensive Wirksamkeit

(Ο,ΟΙη-NaOH) ·

217,5 πιμ(ε= 20 600);sh 243 ^μ(ε= 7250);
27Οπιμ(ε= 9950);328 πίμ(ε= 21 000). '■■■:

1 R. (Hauptbanden, Mineralölnebel)
3440,3300,2740,1635,1585,1540,1215,11Ί5 cm-'.

Auch von der so erhaltenen Verbindung lassen sich mit 1 oder 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff (odereiner anderen geeigneten Säure) in absolutem Äthanol in der bereits beschriebenen Weise jeweils die entsprechenden Säureanlagerungssalze herstellen. :'.■■·.

Gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Hydralazin und dem aus J. PharmacoK Exptl. Therap. 151

(1966) S. 32 —37 bekannten 6-Amino-4-(diallylamino)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-s-triazin (im folgenden Metabolite B genannt) (Vergleichsverbindungen) hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als hypotensive Mittel verglichen: · ■

Chronische Abdominalaörten-Dauerkanülen wurden im Nacken von spezifischen phathogenfreien weiblichen Ratten der Art Upjohn Sprague Dawley nach außen verlegt. Der Aortenblutdruck wurde mit einem System aus Übertragungssystem und Polygraph beobachtet. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde durch elektrische Integration des Phasendruckes erhalten. Zwei nicht anästhesierte Ratten wurden jeweils oral mit der Testverbindung behandelt. Die Testverbindungen wurden in einem Vehikel, der pro cm³ Wasser 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und 0,42 mg Polyporaben enthielt, oder einem geeigneten Träger suspendiert. Die angewendete Menge betrug lOcmVkg. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde vor und 4 und 24 Stunden nach oraler Verabreichung der Testverbindung bestimmt.

Nach diesem Testverfahren wurden die folgenden Werte für die antihypertensive Wirksamkeit erhalten:

Verbindung

Wirksamkeit

Blutdruckverminderung
24 Stunden nach
Verabreichung

LD₅₀

(Maus),

mg/kg

1) l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S^-trimethylen-4-piperidinopyrimidin

2) l^-Dihydro-l-hydroxy^-imino-S^-tetramethylen-4-pipcridinopyrimidin

3) Hydralazin (als Vergleichsverbindung)

4) Metabolite B (als Vergleichsverbindung)

-25 bis -35 mm Hg 562

(durchschnittlich
-30 mm Hg) bei
10 mg/kg

-10 mm Hg bei 316

10 mg/kg

-37 mm Hg bei 100

50 mg/kg

-29 mm Hg bei 50 mg/kg 200
-16 mm Hg bei 12,5 mg/kg
-13 mm Hg bei 6,25 mg/kg

Claims

Patentansprüche:

1. 1,2-Dihydro-l-hydroxy^-imino^-piperidinopyrimidine der allgemeinen Formel I

OH

(I)

in der η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie deren Säureanlagerungssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Pyrimidin der allgemeinen Formel II