EP1919888A2 - Verfahren zur herstellung nebivolol - Google Patents

Verfahren zur herstellung nebivolol

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Publication number
EP1919888A2
EP1919888A2 EP06760790A EP06760790A EP1919888A2 EP 1919888 A2 EP1919888 A2 EP 1919888A2 EP 06760790 A EP06760790 A EP 06760790A EP 06760790 A EP06760790 A EP 06760790A EP 1919888 A2 EP1919888 A2 EP 1919888A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
general formula
diastereomer
nebivolol
reduced
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06760790A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christian Noe
Muhamed Jasic
Hermann Kollmann
Bodo Lachmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacon Forschung und Beratung GmbH
Original Assignee
Pharmacon Forschung und Beratung GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacon Forschung und Beratung GmbH filed Critical Pharmacon Forschung und Beratung GmbH
Publication of EP1919888A2 publication Critical patent/EP1919888A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of the racemic drug
  • Nebivolol as the free base or as a pharmaceutically acceptable salt, preferably as
  • R * R * R * S * which is a 1: 1 mixture of the enantiomers of the absolute configurations RRRS and SSSR, is the actual approved active ingredient.
  • R * R * R * S * is the actual approved active ingredient.
  • the present invention is a process for the preparation of nebivolol, wherein as intermediates racemic diastereomeric cyanohydrins - in the following diastereomers A and B - of the general formula. 2
  • a cyanohydrins typical protecting group for example a benzylic (eg benzyl or 4-methoxybenzyl) or acetalic protective group (eg Tetrahydropyranly, or MEM), preferably a silyl protecting group, most particularly preferred a tert-butyldimethylsilyl protecting group.
  • the invention further relates to ⁇ - [(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -6-fluoro-3,4-dihydro-2H-2- [1] benzopyranacetonitrile as a crystalline racemic diastereomer A.
  • the invention also relates.
  • the cyanohydrins can be prepared from the aldehyde 3
  • the aldehyde 3 can be obtained, inter alia, also by way of the ester 4 by reduction of the pyran ring, followed by direct or indirect (that is, by way of the alcohol) reduction of the ester group to the aldehyde.
  • the cyanohydrin reaction can be carried out stereoselectively or non-stereoselectively, with the preferred variant being non-stereoselective synthesis with O derivatization.
  • Diastereomers of the compound of the formula 2 which bear silyl protective groups can also be prepared from the aldehyde 3 in one step with the aid of a corresponding silyl cyanide (preferably tert-butyldimethylsilyl cyanide). Further synthesis of the components prior to coupling is initiated with the separation of the diastereomeric cyanohydrins 2 with configuration A and B, both of which are needed for further synthesis.
  • Particularly preferred according to the invention are derivatized diastereomers A and B, which have distinctly different crystallization properties, preferably those in which 1 diasteromer is in crystalline form and the other is oily.
  • Very particularly preferred according to the invention is the tert. Butyldimethylsilyl.
  • One of the two diastereomers (A) crystallizes particularly well, while the other diastereomer (B) is obtained as an oil, from which when using an apolar solvent, preferably a lower alkane, especially hexane, even small amounts of A slightly under cooling by crystallization let disconnect.
  • the crystalline diastereomer can be made to high purity by recrystallization from an apolar solvent, preferably a lower alkane, especially hexane.
  • Preferred reactions for further reaction are: the reduction to the O-protected aldehyde of the general formula 5, wherein X has the meaning given for the formula 2, as well as the reduction to the O-protected or O-unprotected aminoalcohol of the general formula 6, wherein X has the meaning given for the formula 2, and the Pinner saponification to the O-unprotected hydroxyester of general formula 7 wherein R is branched or unbranched lower alkyl, or substituted or unsubstituted benzyl.
  • Both the crystalline cyanohydrin A of the formula 2 and the oily cyanohydrin B of the formula 2 can be reduced once to the aldehyde 5 or to the hydroxy ester 7 and the other time to the amine 6. This results in differences in the yields in the preparation and implementation of the subsequent reaction sequences.
  • the linkage and reaction to nebivolol is preferably accomplished by reacting an aldehyde with an amine in a reductive amination, via Schiff's base formation followed by reduction, preferably in a one-pot reaction using a complex hydride with limited reducing power, such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride the general formula 8,
  • Nebivolol is obtained from the compounds of formulas 8 and 10, optionally after prior purification, by deprotection and optionally purified by recrystallization of the hydrochloride and / or the free base to nebivolol base or a pharmaceutically acceptable salt thereof in pharmaceutical grade.
  • O-protected or O-unprotected derivatives in the coupling opens the possibility, after coupling by purification of the monoprotected nebivolol of the formula 10 optionally in small To remove amounts of by-product diastereomers particularly efficiently.
  • Variant 1 31.5 g of t-butyldimethylsilyl chloride are added to a solution of 25 g of imidazole in 150 ml of anhydrous dimethylformamide at 0 ° C., and the mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Subsequently, a solution of 36 g of cyanohydrin (Example 1) in 150 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise. After the addition is complete, the mixture is stirred for 15 minutes at 0 0 C, then brought to room temperature and stirred for 2 h. Subsequently, the reaction mixture is between sat.
  • 16 g of the racemic diastereomer mixture from Example 2 are dissolved in 20 times the amount of petroleum ether, brought to -45 ° C and inoculated with ⁇ a seed crystal of the crystalline diastereomeric component. After 4 hours, the mother liquor is decanted off, the crystals are digested with a little petroleum ether, cooled down, and the decanted off and the combined mother liquors are concentrated to one third of the volume of the original solution, re-inoculated and the procedure described repeated, whereby a second crop of product is obtained.
  • a solution of 8 g of the oily racemic diastereomeric cyanohydrin B from Example 4 in 80 ml of toluene is brought at 5 ° C with 18.25 ml of a 1, 5M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene.
  • the reaction mixture is stirred for 1 h at room temperature. Subsequently, the reaction mixture is added to 600 ml of 1N hydrochloric acid and diluted with 100 ml of MTBE.
  • the phases are separated, the aqueous phase extracted three times with 200 ml MTBE.
  • the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over Na 2 SO 4 and the solvent removed in vacuo.
  • Example 7 N- ⁇ 2 - [(tert -butyldimethylsilyl) oxy] -2- (6-fluoro-3,4-dihydro-2H-2- [1] benzopyranyl) ethyl ⁇ -6-fluoro-3,4- dihydro- ⁇ -hydroxy-2H-2- [1] benzopyran-ethanamine racemic A / B diastereomer
  • the aqueous phase is basified with 2N NaOH and extracted several times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with water, dried and the solvent removed in vacuo. Yield: 3.2 g (97%), yellow oil.
  • the oil is taken up in 30 ml of methanol, treated with 6 ml of 2N HCl in diethyl ether and allowed to crystallize at -20 0 C for crystallization. Traces of diastereomeric impurities can be separated by recrystallization from methanol.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des razernischen Wirkstoffes Nebivolol, vorzugsweise als Hydrochlorid gemäß Formel (I) bei welchem diastereomere Cyanhydrine der allgemeinen Formel (II) hergestellt, getrennt und die getrennten Diastereomere nach einer Transformation, vorzugsweise einer teilweisen oder vollen Reduktion der Cyanogruppe oder einer Pinner-Verseifung, miteinander gekoppelt werden.

Description

Verfahren zur Herstellung von Nebivolol
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des razemischen Arzneistoffes
Nebivolol als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Salz, vorzugsweise als
Hydrochlorid.
Der Arzneistoff Nebivolol der Formel 1 ,
welcher als Hydrochlorid vermarktet wird, gehört zur Arzneistoffgruppe der beta- Rezeptorenblocker. Das Molekül weist 4 Chiralitätszentren auf und ist zugleich zentrosymmetrisch gebaut. Der zugelassene Arzneistoff Nebivolol wird als Razemat eingesetzt. Wegen seines symmetrischen Aufbaus sind formal statt 8 Diastereomeren (aus theoretisch 16 Enantiomeren) nur 6 Diasteromere (R*R*R*R*, R*R*S*S*, R*R*R*S*, R*R*S*R*, R*S*R*S* und R*S*S*R*) mit 10 Isomeren grundsätzlich in Betracht zu ziehen. Von diesen ist das reine Diastereomer mit der Bezeichnung R*R*R*S*, welches ein 1:1- Gemisch der Enantiomere mit den Absolutkonfigurationen RRRS und SSSR ist, der eigentliche zugelassene Wirkstoff. Eine ganz besonders spezielle Situation ergibt sich aus der Tatsache, daß beide Enantiomere des Nebivolols mit unterschiedlichem Profil synergistisch zu seiner pharmakologischen Wirkung beitragen. Daher ist als höchstmöglicher Standard nicht die gezielte Synthese eines reinen Enantiomers, sondern die Synthese des razemischen Diastereomers mit der gewünschten relativen Konfiguration der Chiralitätszentren anzusehen.
In der Literatur findet sich keine unmittelbar brauchbare Synthese für das razemische Nebivolol selbst. Wohl sind mehrere Synthesen für die Bausteine beschrieben, aber zur Trennung in die einzelnen Stereoisomere werden jeweils chromatographische Schritte eingesetzt (z. B. EP 145067), deren Beschreibung so unklar gehalten ist, daß eine grundsätzliche technische Brauchbarkeit daraus nicht abgeleitet werden kann. Bemerkenswerterweise finden sich relativ viele mehr oder weniger interessante Synthesen für das reine Enantiomer des Nebivolol (z. B. S. Chandrasekhar, V. Reddy, Tetrahedron, 56 (2000), 6339-6344; C. W. Johannes, M. S. Visser, G. S. Weatherhead, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc.120 (1998), 8340-8347). Eine Übertragung dieser Synthesen zur Herstellung des razemischen Wirkstoffes würde jedoch die separierte Herstellung der Enantiomere bedingen, welche dann 1 :1 gemischt werden müßten. Aus Sicht der Syntheseplanung ist daher die Herstellung des razemischen Wirkstoffes aufwendiger, als jene des reinen Enantiomers. Nebivolol ist - abgesehen vom Zentralelement - formal aus zwei bis auf ihre relative Stereochemie identischen Molekülteilen aufgebaut. Die relative Stereochemie ihrer beiden Chiralitätszentren wird mit R*R* und R*S* bezeichnet. Ungeachtet der tatsächlichen Relativkonfiguration werden im Folgenden die diastereomeren Zwischenprodukte bezüglich ihrer unterschiedlichen Konfiguration mit A und B differenziert. Abgesehen von einer total unselektiven Synthese von Nebivolol, bei welcher alle möglichen Stereoisomere gebildet und getrennt werden, bieten sich Strategien an, bei welchen die Synthese durch Verknüpfung von zwei Zwischenprodukten mit relativer Stereochemie A und B der Chiralitätszentren erfolgt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Nebivolol, bei welchem als Zwischenprodukte razemische diastereomere Cyanhydrine - im folgenden Diastereomere A und B - der allgemeinen Formel 2
eingesetzt werden, in welcher X die Bedeutung von X = H, oder eine für Cyanhydrine typische Schutzgruppe, zum Beispiel eine benzylische (z.B. Benzyl oder 4- Methoxybenzyl) oder acetalische Schutzgruppe (z.B. Tetrahydropyranly, oder MEM), vorzugsweise eine Silylschutzgruppe, ganz besonders bevorzugt eine tert.Butyldimethyl- silylschutzgruppe, bedeutet.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind gemäß Unteransprüche offenbart.
Die Erfindung betrifft weiters α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetonitril als kristallines razemisches Diastereomer A.
Die Erfindung betrifft ebenso . α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetonitril als öliges razemisches Diastereomer B. Die Cyanhydrine können aus dem Aldehyd 3
durch eine Cyanhydrinreaktion hergestellt werden.
Der Aldehyd 3 kann unter anderem auch auf dem Wege des Esters 4 durch Reduktion des Pyranringes, anschließende direkte oder indirekte (d.i. auf dem Wege des Alkohols) Reduktion der Estergruppe zum Aldehyd erhalten werden.
Die Cyanhydrinreaktion kann stereoselektiv oder nicht stereoselektiv durchgeführt werden, wobei in der bevorzugten Variante eine nicht stereoselektive Synthese mit O- Derivatisierung erfolgt. Diastereomere der Verbindung der Formel 2, welche Silylschutzgruppen tragen, lassen sich auch in einem Schritt mit Hilfe eines entsprechenden Silylcyanids (bevorzugt ist tert. Butyldimethylsilylcyanid) aus dem Aldehyd 3 herstellen. Die weitere Synthese der Komponenten vor der Kopplung wird mit der Trennung der diastereomeren Cyanhydrine 2 mit Konfiguration A und B, welche beide für die weitere Synthese benötigt werden, eingeleitet. Besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung sind derivatisierte Diastereomere A und B, welche deutlich unterschiedliche Kristallisationseigenschaften haben, vorzugsweise solche, bei welchen 1 Diasteromer in kristalliner Form vorliegt und das andere ölig ist. Auf diese Weise wird eine technologisch ganz besonders einfache und effiziente Trennung der Diastereomere durch Digerieren in einem organischen Lösungsmittel ermöglicht. Ganz besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung ist die tert. Butyldimethylsilylschutzgruppe. Eines der beiden Diastereomere (A) kristallisiert besonders gut, während das andere Diastereomer (B) als Öl erhalten wird, aus welchem bei Verwendung eines apolaren Lösungsmittels, vorzugsweise einem niederen Alkan, insbesondere Hexan, sich auch kleine Anteile von A leicht unter Kühlung durch Kristallisation abtrennen lassen. Das kristalline Diastereomer kann durch Umkristallisation aus einem apolaren Lösungsmittels, vorzugsweise einem niederen Alkan, insbesondere Hexan, zu hoher Reinheit gebracht werden.
Zur Vorbereitung der Verknüpfung werden die beiden Molekülteile mit Konfiguration A bzw. B unterschiedlich weiter umgesetzt. Die Verwendung von Cyanhydrinen als Zwischenprodukte erweist sich zu diesem Zweck als besonders vorteilhaft, weil sich die Cyanhydringruppe in verschiedener Weise weiter umsetzen läßt, um optimale Bedingungen für die Verknüpfung der beiden Molekülteile (A und B) zu erhalten. Bevorzugte Reaktionen zur weiteren Umsetzung sind: die Reduktion zum O-geschützten Aldehyd der allgemeinen Formel 5, worin X die für die Formel 2 angegebene Bedeutung hat, sowie die Reduktion zum O-geschützten bzw. O-ungeschützten Aminoalkohol der allgemeine Formel 6, worin X die für die Formel 2 angegebene Bedeutung hat, und die Pinner-Verseifung zum O-ungeschützten Hydroxyester der allgemeinen Formel 7, worin R verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl, oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet.
Sowohl das kristalline Cyanhydrin A der Formel 2, als auch das ölige Cyanhydrin B der Formel 2 können einmal zum Aldehyd 5, bzw. zum Hydroxyester 7 und das andere Mal zum Amin 6 reduziert werden. Es ergeben sich dabei Unterschiede in den Ausbeuten bei der Herstellung und Durchführung der anschließenden Reaktionssequenzen.
Die Verknüpfung und Reaktion zu Nebivolol erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung eines Aldehyds mit einem Amin in einer reduktiven Aminierung, über Schiff' sehe Basenbildung mit anschließender Reduktion, vorzugsweise in einer Eintopfreaktion unter Verwendung ein komplexen Hydrids mit eingeschränkter Reduktionskraft, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 8,
worin X die für Formel 2 gegebene Bedeutung hat,
oder sie erfolgt durch Reaktion eines Esters der allgemeinen Formel 7 mit einem Amin der allgemeinen Formel 6 zum Amid der allgemeinen Formel 9, worin X die für die Verbindung 2 angegebene Bedeutung hat
9
und anschließender Reduktion des Amids 9 - über das Amin der allgemeinen Formel 10, worin X die für die Verbindung 2 angegebene Bedeutung hat.
10
Aus den Verbindungen der Formeln 8 und 10 wird, gegebenenfalls nach vorheriger Aufreinigung, durch Schutzgruppenabspaltung Nebivolol erhalten wird und gegebenenfalls durch Umkristallisation des Hydrochlorids und/oder der freien Base zu Nebivololbase oder einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon in pharmazeutischer Qualität aufgereinigt.
Der wahlweise Einsatz von O-geschützten bzw. O-ungeschützten Derivaten in die Kopplung, insbesondere die Kopplung eines O-geschützten Aldehyds mit einem O- ungeschützten Amin, öffnet die Möglichkeit, nach erfolgter Kopplung durch Reinigung des monogeschützten Nebivolols der Formel 10 gegebenenfalls in geringen Mengen vorhandene Nebenprodukt-Diastereomere besonders effizient abzutrennen. Diese
Synthesevariante ist für den Fall X = tert. Butyldimethylsilyl im folgenden Formelschema dargestellt.
Es ist zu beachten, daß bei der Kopplung eines Moleküls mit Konfiguration A mit einem der Konfiguration B kein einheitliches Diastereomer, sondern ein Gemisch aus zwei Diastereomeren entsteht. Bei der Kopplung einer Verbindung der R*R* Konfiguration mit einem der R*S* Konfiguration entstehen nämlich die Diastereomere R*R*R*S* (Nebivolol, bestehend aus den Enantiomeren RRRS und SSSR) und R*R*S*R* (bestehend aus den Enantiomeren RRSR und SSRS). Tatsächlich ist razemisches Nebivolol eine sowohl als freie Base als auch als Hydrochlorid sehr gut kristallisierende Verbindung. Besonders vorteilhaft ist die Tatsache, dass sich das bei der Kopplung im 1:1 Verhältnis bildende Diastereomer mit der R*R*S*R*-Konfιguration besonders leicht bei der Umkristallisation der freien Base und des Hydrochlorids abreichern lässt. Aufgrund der wesentlich besseren Löslichkeitseigenschaften des unerwünschten Diastereomers kann somit reines Nebivolol leicht durch Umkristallisation des Diastereomerengemisches erhalten werden. Die Erfindung wird im folgenden anhand von möglichen Ausführungsbeispielen zur Durchführung der Erfindung näher erläutert:
Beispiel 1 : (R*,R*/R*,S*) 6-Fluor-3,4-dihydro-α-hydoxy-2H- 2-[1]benzopyran-acetonitril - razemisches Diastereomerengemisch
Eine Lösung von 33 g (R*S*) 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-[1]benzopyran-2-carbaldehyd in 150 ml MTBE und 150 ml 80%-iger Essigsäure wird mit 23,8 g Kaliumcyanid versetzt und 1 h bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam in 600 ml gekühlte gesättigte wäßrige Natriumcabinatlösung zugetropft und anschließend solange festes Natriumcarbonat zugegeben, bis die Reaktionslösung neutral reagiert. Dann wird mehrmals mit MTBE extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, mit einem Tropfen Phosphorsäure versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 36,1 g (95%), gelbliches Öl. 1H-NMR: (CDCI3): δ(ppm) = 6,82-6,74 (m, 3H), 4,20-4,14 (dd, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H) 2,84-2,79 (m, 2H), 2,21-2,02 (m, 1H), 2,00-1 ,88 (m, 1H1).
Beispiel 2: (R*,R*/R*,S*) - -α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2-2H- [1]benzopyranacetonitril - razemisches Diastereomerengemisch
Variante 1: Zu einer Lösung von 25 g Imidazol in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei 00C 31 ,5 g t-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben und die Mischung 15 Minuten bei 00C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 36 g Cyanhydrin (Beispiel 1) in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft. Nachdem die Zugabe vollständig ist wird noch 15 Minuten bei 00C gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht und 2 h gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zwischen ges. NaHCO3-Lösung und MTBE verteilt, die wäßrige Phase mit MTBE extrahiert, die vereinigten organische Phasen mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das DMF wird mehrmals mit Toluol abgeschleppt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 53,1g (95%), gelbes Öl; 1H-NMR: (CDCI3): δ(ppm) = 6,84-6,79 (m, 3H), 4,75/4,62 (dd, 1H), 4,25-4,07 (m, 1 H) 2,89-2,85 (m, 2H), 2,37-2,17 (m, 1 H), 2,03-1 ,85 (m, 1 H), 0,97 (d, 9H), 0,23 (t, 6H).
Variante 2: Mit Hilfe von tert. Butyldimethylsilylcyanid
Zu einer Lösung von (R*S*) 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-[1]benzopyran-2-carbaldehyd 2 g in 20 ml wasserfreiem DCM wird 1 ,77 g Zinkiodid zugegeben. Bei -100C werden 1,88 g tert. Butyldimethylsilylcyanid zugegeben und die Mischung 2 Stunden bei dieser Remperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zwischen 5%-ige NaHCO3-Lösung und MTBE verteilt, die wäßrige Phase zwei mal mit MTBE extrahiert, die vereinigten organische Phasen mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 3,1 g (87%), gelbes Öl. 1H-NMR: (CDCI3): δ(ppm) = 6,83-6,79 (m, 3H), 4,73/4,61 (dd, 1H), 4,23-4,07 (m, 1H) 2,90- 2,85 (m, 2H), 2,37-2,15 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 1H), 0,96 (d, 9H), 0,21 (t, 6H).
Beispiel 3: α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetonitril - kristallines razemisches Diastereomer A
16 g des razemischen Diastereomerengemisches aus Beispiel 2 werden in der 20-fachen Menge Petrolether gelöst, auf -45°C gebracht und mit^einem Impfkristall der kristallinen Diastereomerenkomponente angeimpft. Nach 4 Stunden wird die Mutterlauge abdekantiert, die Kristalle mit wenig tiefgekühltem Petrolether digeriert, dieser abdekantiert und die vereinigten Mutterlaugen auf ein Drittel des Volumens der ursprünglichen Lösung eingeengt, erneut angeimpft und die beschriebene Prozedur wiederholt, wodurch eine zweite Ernte an Produkt erhalten wird. Man erhält eine kristalline Fraktion des R*,S*-Diastereomeren (Restgehalt an R*,R*-Diastereomer 8%), welche zur weiteren Aufreinigung nochmals in Petrolether unter Erwärmen gelöst und bei tiefer Temperatur auskristallisiert werden. Ausbeute: Kristallfraktion: 6,5 g = 40%, weiße Kristalle; Fp = 66 0C, 1H-NMR: (CDCI3): δ(ppm) 6,83-6,73 (m, 3H), 4,71 (d, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H) 2,91-2,79 (m, 2H), 2,30-2,25 (m, 1 H), 1 ,97-1 ,88 (m, 1H), 0,94 (s, 9H), 0,23 (s, 3H), 0,19 (s, 3H).
Beispiel 4: α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetonitril - öliges razemisches Diastereomer B
Nach dem Eindampfen der zweimal abgereicherten Mutterlauge aus der Kristallisation des Diastereomers A erhält man das Diastereomer B (Restgehalt an Diastereomer = 10%); Ausbeute: 9.0 g = 55%, gelbes Öl; 1H-NMR: (CDCI3): δ(ppm) 6,83-6,72 (m, 3H), 4,58 (d, 1 H), 4,18-4,14 (m, 1 H) 2,90-2,77 (m, 2H), 2,22-2,17 (m, 1H), 1 ,93-1 ,85 (m, 1H), 0,92 (d, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,16 (s, 3H).
Beispiel 5: α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetaldehyd - razemisches Diastereomer B
Eine Lösung von 8 g des öligen razemischen diastereomeren Cyanhydrins B aus Beispiel 4 in 80 ml Toluol wird bei 5°C gebracht mit 18,25 ml einer 1 ,5M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 600 ml 1N Salzsäure gegeben und mit 100 ml MTBE verdünnt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase noch dreimal mit je 200 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 7,1g (88 %), gelbes Öl. 1H-NMR: (CDCI3): δ(ppm) = 9,79 (s, 1H), 6,84-6,77 (m, 3H), 4,32-4,25 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,00-1 ,91 (m, 2H) 0,98 (d, 9H), 0,25 (t, 6H).
Beispiel 6a: 6-Fluor-3,4-dihydro-α-hydoxy-2H- 2-[1]benzopyranethanamin - razemisches Diastereomer A
Zu einer Lösung von 5 g des kristallinen razemischen Diastereomers A von α- [(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2/-/-2-[1]benzopyranacetonitril in 50 ml Toluol werden bei -200C 20,7 ml einer 1,5M DIBAL-Lösung in Toluol zugetropft. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 15 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 00C abgekühlt und mit 1 ,18 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 20,7 ml einer 1 ,5M DIBAL-Lösung in Toluol zugegeben, 1h bei Raumtemperatur und 1 h bei 35 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gekühlte Lösung von 400 ml Ethylacetat und 20 ml MeOH gegeben. Dazu werden 300 ml Kaliumtartratlösung und 30 ml 2N NaOH gegeben und für 1 h gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, der Rückstand und die Celite werden dreimal mit je 150 ml Ethylacetat nachgewaschen. Die Phasen werden getrennt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 3,49 g kristallines Rohprodukt erhalten. Dieses wird aus MTBE umkristallisert. Ausbeute: 2,15g (65,5%), weißer Feststoff; Fp = 124 0C, 1H-NMR: (CDCI3): δ(ppm) = 6,81-6,77 (m, 3H), 4,02-3,95 (m, 1 H), 3,71-3,65 (m, 1 H), 3,00-2,81 (m, 4H), 2,04-1 ,85 (m, 5H). Beispiel 6b: 6-Fluor-3,4-dihydro-α-hydoxy-2H- 2-[1]benzopyranethanamin - razemisches Diastereomer B
Zu einer Lösung von 4 g des razemischen Diastereomers B von α- [(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2-[1]benzopyranacetonitril in 40 ml Toluol werden bei -400C 16,6 ml einer 1,5M DIBAL-Lösung in Toluol zugetropft. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 15 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 00C abgekühlt und mit 1,18 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 16,6 ml einer 1,5M DIBAL-Lösung in Toluol zugegeben, 1h bei Raumtemperatur und 1 h bei 35 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gekühlte Lösung von 300 ml Ethylacetat und 20 ml MeOH gegeben. Dazu werden 250 ml Kaliumtartratlösung und 25 ml 2N NaOH gegeben und für 1 h gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, der Rückstand und die Celite werden dreimal mit je 120 ml Ethylacetat nachgewaschen. Die Phasen werden getrennt, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 2,4 g kristallines Rohprodukt erhalten. Dieses wird aus MTBE umkristallisert. Ausbeute: 1 ,7g (64,6%), weißer Feststoff; 1H-NMR: (CDCI3): δ(ppm) = 6,78-6,65 (m, 3H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,00-2,71 (m, 4H1), 2,51 (bs, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1 ,84-1 ,76 (m, 1H).
Beispiel 7: N-{2-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-2-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranyl)ethyl}-6-fluor-3,4-dihydro-α-hydoxy-2H- 2-[1]benzopyran-ethanamin - razemisches A/B Diastereomer
Zu einer Lösung von 2,28 g des razemischen Diastereomers A von 6-Fluor-3,4-dihydro-α- hydoxy-2H-2-[1]benzopyranethanamin und 7 g des razemischen Diastereomers B von α- [(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2-[1]benzopyranacetaldehyd in 250 ml THF und 50 ml Methanol werden 0,81g Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Es wird 1 ml Eisessig zugegeben und für 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 0,81g Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Es wird für weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 400 ml 5%-iger NaHCO3-Lösung versetzt und nach 5 Minuten Rühren mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt (10,1g) wird flash-chromatographisch (LM. DCM/MeOH 50+1) gereinigt. Es werden 4,2 g gelbes Öl erhalten. 1H-NMR: (CDCI3): δ(ppm) = 6,81-6,75 (m, 6H), 4,09-3,95 (m, 4H), 2,92-2,65 (m, 8H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,18 (s, 3H), 0,13 (s, 3H). Beispiel 8: (R*,R*,R*,S*)-α,α'-[!minobis(methylen)bis[6-fluor-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-methanol]] hydrochlorid - Nebivolol
Eine Lösung von 4,2 g des razemischen A/B Diastereomer N-{2-[(tert.Butyldimethyl- silyl)oxy]-2-(6-fluor-3,4-dihydro-2f/-2-[1]benzopyranyl)ethyl}-6-fluor-3,4-dihydro-α-hydoxy- 2H- 2-[1]benzopyran-ethanamin in 75 ml THF und 75 ml MeOH wird mit 25 ml 6N Salzsäure versetzt und 1 h bei 70 0C gerührt. Anschließend wird auf die Hälfte eingeengt, mit 350 ml Wasser verdünnt und mit Petrolether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 2N NaOH basisch gestellt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 3,2 g (97%), gelbes Öl. Das Öl wird in 30 ml Methanol aufgenommen, mit 6 ml 2N HCl in Diethylether versetzt und bei -20 0C zur Kristallisation stehengelassen. Spuren von diastereomeren Verunreinigungen können durch Umkristallisieren aus Methanol abgetrennt werden. Ausbeute: 1.15 g (32,1%); 1H- NMR: (MeOD): δ(ppm) = 6,84-6,75 (m, 6H), 4,14-4,11 (m, 1H), 4,04-4,01 (m, 2H), 3,95- 3,91 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H), 2,96-2,78 (m, 4H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1 ,84-1,74 (m, 1H).
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass durch das erfindungsgemäße Verfahren die razemischen Diastereomeren von Nebivolol mit der gewünschten relativen Konfiguration der Chiralitätszentren mit hohen Ausbeuten und zufrieden- stellenden Reinheitsgraden erhalten werden. Dies gelingt erfindungsgemäß insofern, als die entsprechenden diastereomeren Cyanhydrine hergestellt, getrennt und die getrennten Diastereomere nach einer Transformation, vorzugsweise einer teilweisen oder vollen Reduktion der Cyanogruppe oder einer Pinner-Verseifung, miteinander gekoppelt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung des razemischen Arzneistoffes Nebivolol als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Salz, vorzugsweise als Hydrochlorid gemäß Formel 1
dadurch gekennzeichnet, daß die Synthese über razemische diastereomere Cyanhydrine - im folgenden Diastereomere A und B - der allgemeinen Formel 2
in welcher X gleich Wasserstoff oder eine für Cyanhydrine typische Schutzgruppe bedeutet, verläuft.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die für Cyanhydrine typische Schutzgruppe X eine benzylische, beispielweise Benzyl- oder 4-Methoxybenzyl-, oder eine acetalische, beispielsweise Tetrahydropyranyl- oder MEM- , Schutzgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die für Cyanhydrine typische Schutzgruppe X eine Silylschutzgruppe, vorzugsweise eine teil. Butyldimethylsilylschutzgruppe ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Diastereomere A und B durch Kristallisation voneinander getrennt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein kristallines Diastereomer A durch Digerieren von einem nicht kristallinen Diastereomer getrennt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Vorbereitung der Verknüpfung für die Herstellung von Nebivolol die beiden Diastereomere der allgemeinen Formel 2 mit den Konfigurationen A und B unterschiedlich weiter umgesetzt werden, wobei als Reaktionen die Reduktion zum Aldehyd der allgemeinen Formel 5,
worin X die für die Formel 2 angegebene Bedeutung hat, sowie die Reduktion zum Aminoalkohol der allgemeinen Formel 6,
worin X die für die Formel 2 angegebene Bedeutung hat, und die Pinner-Verseifung zum Hydroxyester der allgemeinen Formel 7,
worin R verzweigtes oder unverzweigtes Niederalkyl, oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl bedeutet, bevorzugt sind.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion zum Aldehyd der allgemeinen Formel 5 mit einem komplexen Hydrid, zum Beispiel mit Diisobutylaluminiumhydrid erfolgt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion zum Amin der Formel 6 mit einem komplexen Hydrid, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise in Kombination mit Diisobutylaluminiumhydrid erfolgt.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Pinner-Verseifung zum Hydroxyester der Formel 7 unter Kühlung bei Temperaturen unter 10 Grad C in trockenem Ether, vorzugsweise Diethylether, THF oder MTBE, in Gegenwart eines Überschusses an Alkohol ROH erfolgt und als Säure Salzsäure als Gas eingeleitet oder als Lösung in Ether zugegeben wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß in der Synthesefolge das Diastereomer B der allgemeinen Formel 2 zum Aldehyd der Formel 5 reduziert wird, worin X die für Formel 2 gegebene Bedeutung hat, und das Diastereomer A der allgemeinen Formel 2 zum Aminoalkohol der Formel 6 reduziert wird, worin X = die für Formel 2 gegebene Bedeutung hat, und die beiden Komponenten durch eine reduktive Aminierung miteinander zum mit Schutzgruppen X geschützten Nebivolol der allgemeinen Formel 8
8 umgesetzt werden, wonach, gegebenenfalls nach vorheriger Aufreinigung, durch Abspaltung der Schutzgruppen X Nebivolol erhalten wird und gegebenenfalls durch Umkristallisation des Hydrochlorids oder eines anderen gut kristallisierenden Salzes und/oder der freien Base zu pharmazeutischer Qualität aufgereinigt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß in der Synthesefolge das Diastereomer B der allgemeinen Formel 2 zum Sauerstoff geschützten Aldehyd der Formel 5 reduziert wird, worin X die für Formel 2 gegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, und das Diastereomer A der allgemeinen Formel 2 zum Aminoalkohol der Formel 6 reduziert wird, worin X gleich Wasserstoff bedeutet und die beiden Komponenten durch eine reduktive Aminierung miteinander zum mit einer Schutzgruppe X geschützten Nebivolol der allgemeinen Formel 10
10 umgesetzt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, daß bei der weiteren Umsetzung der diastereomeren Cyanhydrine A und B gemäß Formel 2 zu Nebivolol das Diastereomer A der allgemeinen Formel 2 zum Aldehyd der Formel 5 reduziert wird und das Diastereomer B der allgemeinen Formel 2 zum Aminoalkohol der Formel 6 reduziert wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die weitere Umsetzung der diastereomeren Cyanhydrine A und B der Formel 2 zu Nebivolol durch Reaktion eines Esters der allgemeinen Formel 7 mit einem Amin der allgemeinen Formel 6 zum Amid der allgemeinen Formel 9,
9
worin X die für die Verbindung 2 angegebene Bedeutung hat, erfolgt, gefolgt von einer Reduktion zum Amin der allgemeinen Formel 10,
10 worin X die für die Verbindung 2 angegebene Bedeutung hat, woraus, gegebenenfalls nach vorheriger Aufreinigung, durch Schutzgruppenabspaltung Nebivolol erhalten wird und gegebenenfalls durch Umkristallisation des Hydrochlorids oder eines anderen gut kristallisierenden Salzes und/oder der freien Base zu pharmazeutischer Qualität aufgereinigt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13 , dadurch gekennzeichnet, daß zur weiteren Umsetzung der diastereomeren Cyanhydrine A und B der Formel 2 zu Nebivolol das Diastereomer B der allgemeinen Formel 2 durch Pinner- Verseifung zum Hydroxyester der Formel 7 reduziert wird und das Diastereomer A der allgemeinen Formel 2 zum Sauerstoff geschützten Aminoalkohol der allgemeinen Formel 6 reduziert wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß zur weiteren Umsetzung der diastereomeren Cyanhydrine A und B der Formel 2 zu Nebivolol das Diastereomer A der allgemeinen Formel 2 durch Pinner-Verseifung zum Hydroxyester der Formel 7 reduziert wird und das Diastereomer B der allgemeinen Formel 2 zum Sauerstoff geschützten Aminoalkohol der allgemeinen Formel 6 reduziert wird.
16. Verfahren zur Herstellung von Cyanhydrinen mit der allgemeinen Formel 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aldehyd der Formel 3
zum entsprechenden Cyanhydrin umgesetzt und die Schutzgruppe X, vorzugsweise eine tert.Butyldimethylsilylschutzgruppe eingeführt wird.
17. α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2/-/-2- [1]benzopyranacetonitril als kristallines razemisches Diastereomer A.
18. α-[(tert.Butyldimethylsilyl)oxy]-6-fluor-3,4-dihydro-2H-2- [1]benzopyranacetonitril als öliges razemisches Diastereomer B,
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