DE2353035B2 - Verfahren zur Stabilisierung menschlicher oder tierischer Körperflüssigkeiten oder pflanzlicher Extrakte - Google Patents

Verfahren zur Stabilisierung menschlicher oder tierischer Körperflüssigkeiten oder pflanzlicher Extrakte

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DE2353035B2 DE19732353035 DE2353035A DE2353035B2 DE 2353035 B2 DE2353035 B2 DE 2353035B2 DE 19732353035 DE19732353035 DE 19732353035 DE 2353035 A DE2353035 A DE 2353035A DE 2353035 B2 DE2353035 B2 DE 2353035B2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung menschlicher oder tierischer Körperflüssigkeiten, insbesondere Blutseren, oder pflanzlicher Extrakte, die in der klinischen Diagnostik oder in der Serumtherapie z. B. als Blutersatz Verwendung finden.
Blut, Seren und Pflanzenextrakte werden bei der Lagerung, selbst unter sterilen Bedingungen und bei niedrigerTemperatur, mehr oder weniger stark trübe. S )lche Lösungen täuschen mikrobielle Kontaminationen vor und liefern bei Agglutinations- oder Präzipitationsreaktionen keine eindeutigen Negativkontrollen. Man hat sich bisher damit geholfen, daß man die Trübungen verursachenden labilen Bestandteile durch Flotation in der Ultrazentrifuge, durch Fällung mittels Dextransulfat, durch Adsorption an kolloidale Kieselsäure oder nach Ausflockung durch Filtration entfernte. Obwohl mit diesen Verfahren zwar die Lipoproteine größtenteils entfernt werden, bleiben andere labile Bestandteile, die ebenfalls Trübungen verursachen, instabil gelöst zurück. Daher kommt es zu Nachflockungen. Filtration und Adsorption müssen deshalb von Zeit zu Zeit wiederholt werden, was mit Substanzverlust verbunden ist.
Die Entfernung der labilen Bestandteile mittels Ultrazentrifuge erfordert einen großen apparativen Aufwand und kann ohnehin nur auf geringe Substanzmengen angewandt werden. Die Fällung mit Dextransulfat ist ungeeignet, da seine heparinoide Wirkung die Verwendung für therapeutische Zwecke verbietet.
Es wurde nun ein Verfahren zur Stabilisierung menschlicher oder tierischer Körperflüssigkeiten, insbesondere Blutseren, oder pflanzlicher Extrakte gefunden, bei dem außer einem Teil der Lipoproteine auch andere labile Serumbestandteile entfernt werden. Der verbleibende Lipoproteinanteil bleibt stabilisiert in Lösung.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die menschlichen oder tierischen Körperflüssigkeiten, insbesondere Blutserum, oder pflanzlichen Extrakte mit 3-6 Gewichtsprozent, bezogen auf den Eiweißgehalt der Flüssigkeit oder des Extraktes, eines wasserlöslichen Salzes einer Akridin- oder Chinolinbase als Fällungsmittel behandelt, den entstandenen Niederschlag abtrennt, das nicht im Niederschlag gebundene Fällungsmittel entfernt und gewünschtenfalls die verbleibende Lösung sterilfiltriert. Als erfindungsgemäß zu verwendende Akridin- oder Chino-Hn-Derivate eignen sich neben den Grundkörpern die gebräuchlichen, daraus durch Substitution abgeleiteten Derivate. Besonders bewährt hat sich das 2-Äthoxy-6,9-diamino-acridin in Form eines geeigneten Salzes, beispielsweise des Lactats sowie das Bis-(2-methyl-4-amino-chinoIyl-6)-carbamid in Form eines geeigneten Salzes, beispielsweise des Hydrochlorids.
Die Akridin- oder Chinolin-Verbindung soll auf die stabilisierende Flüssigkeit so lange einwirken, daß die störenden Begleitsqbstanzen ausreichend Gelegenheit haben, damit in Reaktion zu treten. In der Regel reicht eine Kontaktzeit von etwa 10 bis 30 Minuten aus. Längere Zeiten können unbedenklich angewandt werden. Eine kürzere Kontaktzeit ist, obwohl sie unter bestimmten Umständen ebenfalls zu guten Resultaten führen kann, nicht empfehlenswert. Der Kontakt der zu stabilisierenden Flüssigkeit mit dem Akridin- oder Chinolin-Derivat kann durch intensives Durchmischen, beispielsweise durch Rühren, wesentlich gefördert werden.
Der durch die Umsetzung von Bestandteilen zu der stabilisierenden Flüssigkeiten mit Akridin- oder ChinoIin-Derivaten entstehende Niederschlag wird aus der Lösung abgetrennt. Dies kann auf an sich bekannte Weise geschehen, beispielsweise durch dekantieren, filtrieren oder vorzugsweise durch zentrifugieren.
Aus der nach der Abtrennung verbleibenden Flüssigkeit muß das nicht im Niederschlag gebundene Fällungsmittel entfernt werden. Dies kann nach an sich bekannten Methoden geschehen, beispielsweise durch Adsorption an einem geeigneten Adsorbens wie Kieselgur, Bentonit, Aktivkohle oder durch Behandlung mit Alkalihalogenide^
Nach Abtrennung des Adsorptionsmittels oder des durch die Fällung des überschüssigen Akridin- oder Chinolin-Derivats entstandenen Niederschlags, die nach den bekannten öden beschriebenen Methoden erfolgt, wird die verbleibende Lösung zweckmäßig einer abschließenden Sterilfiltration unterworfen.
Die auf diese Weise gewonnenen Seren und P/lanzenextrakte sind optisch klar. Sie sind mehrere Jahre ohne Veränderung ihrer biologischen Aktivitäten lagerfähig. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Stabilisierung mittels Verbindungen ;^er Akridin- oder Chinolinreihe ist neu. Es ist einfach und schnell durchzuführen. Die Substanzverluste sind gering, was um so höher bewertet werden muß, da gerade Seren nicht in unbeschränkten Mengen zur Verfügung stehen.
Das Verfahren ist anwendbar auf alle Eiweißlösungen menschlichen, tierischen und pflanzlichen Ursprungs, z. B. auf menschliche Seren für diagnostische Zwecke:
Anti-D, konglutinierend, auch für die Gm/Inv-Bestimmung
Anti-E, konglutinierend
Anti-s, inkomplett
Anti-Keil
Anti-Duffy
Anti-A
Anti-B
Anti-A + B,
auf tierische Seren für diagnostische Zwecke:
Anti-P[ vom Hammel
Anti-Le von der Ziege
Anti-N vom Kaninchen
Anti-Haptoglobin vom Kaninchen
Anti-aIpha,-Lipoprotein vom Kaninchen
Anti-/32-Glykoprotein vom Kaninchen
Anti-IgA vom Schaf
Anti-IgM von der Ziege,
auf Pflanzenextrakte für diagnostische und therapeutische Zwecke,
auf menschliche und tierische Seren als Serumkonserven od. dgl.
und auf Extrakte menschlicher und tierischer Organe.
Zur Beständigkeitskontrolle wurde folgender Versuch ausgeführt:
Proben von 2 ecm folgender, erfindungsgemäß hergestellter Präparate wurden zwei Jahre bei 4° C gelagert:
Anti-A-Serum vom Menschen
AB-Serum vom Menschen
Anti-Pj-Serum TOm Hammel
Anti-Haptoglobin-Serum vom Kaninchen
Anti-alpha,-Lipoprotein-Serum vom Kaninchen
Anti-/32-Glykoprotein-Serum vom Kaninchen
Anti-IgA-Serum vom Schaf
Anti-IgM-Serum von der Ziege.
Vor Beginn der Lagerung und nach zwei Jahren wurden Aktivitätsbestimmungen durchgeführt. Keine der erfindungsgemäß stabilisierten Präparate hatten nach zwei Jahren Lagerung einen Aktivitätsverlust aufzuweisen.
Demgegenübe; war bei unbehandelten Präparaten die Aktivität deutlich abpesunki-i.
Beispie! 1
1000 ml menschlichen Serums, enthaltend Antikörper gegen das Blutgruppenmerkmal A (Anti-ASerum), das nach bekannten Methoden gewonnen wurde, mit einem Gesamteiweißgehalt von 80 g, werden bei pH 7,4 unter Rühren mit 80 ml einer 4%igen wäßrigen 2-Äthoxy-6,9-Diaminacridin-lactat-Lösung (das entspricht 4 Gewichtsprozent des Fällungsmittels bezogen auf den Eiweißgehalt der Flüssigkeit) bei Raumtemperatur versetzt. Nach zehnminütigem Rühren bei Raumtemperatur wird 15 Minuten bei 3000 g zentrifugiert. Der Rückstand wird verworfen. Der Abguß wird mit 6,4 g Aktivkohle versetzt, die Suspension 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach 15 Minuten bei 3000 g zentrifugiert. Der Überstand wird erneut mit 6,4 g Aktivkohle versetzt, 15 Minuten gerührt und 15 Minuten bei 3000 g zentrifugiert. Der spcktralphotometrische Nachweis der Acridinbase ist negativ, d. h. die Restmenge liegt unter 10 μgpro ml. Der erhaltene Überstand der Zentrifugation wird durch ein bakteriendichtes Membranfilter filtriert.
Die Ausbeute beträgt 1058 ml, sie entspricht 98% des Ausgangsserums.
Demgegenüber war ein nicht erfindungsgemäß behandeltes Serum selbst nach dreimaliger Klärfiltration und anschließender Sterilfiltratign deutlich opaleszent und nach vier Wochen durch Flockenbildung getrübt.
Die Ausbeute dieser Serumprobe beträgt 840 ml, sie entspricht 84% des Ausgangsserums.
Mit dem gleichen Erfolg können in der beschriebenen Anordnung statt des 2-Äthoxy-6,9-diaminacridin-lactats die folgenden Verbindungen eingesetzt werden.
Bis-(2-methyI-4-aminochinolyI-6)-carbamidhy-
drochlorid
3,6-Diamino-10-methylacrididinium-chlorid,
5-Aminoacridin,
a,y-Trimethylenglykol-di-(2-methyl-4-amino)-6-chinolylätherdiacetat,
Di-n-butylaminosäure-N-N-di(2-methyl-4-amino-
chinolyl-6)-diacetat.
Anstelle des Antiserums kann ein als Supplement in zu verwendendes menschliches AB-Serum gemäß der angegebenen Methode mit dem gleichen Erfolg stabilisiert werden.
Beispiel2
is 1000 ml eines als Supplement zu verwendenden menschlichen AB-Serums, das nach bekannten Methoden gewonnen wurde, mit einem Gesamteiweißgehalt von 76 g werden mit 76 ml einer 4%igen wäßrigen Lösung von 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin-lactat (entsprechend 4% des Fällungsmittels, bezogen auf den Eiweißgehalt der Lösung) bei pH 7,5 versetzt und 10 Minuten gerührt. Die gebildete Ausfällung wird gemäß Beispiel 1 abgetrennt, der Überstand bis zur Sterilfiltration gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Ausbeute an dem Produkt gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren beträgt 1045 ml, entsprechend 97%.
Ein Vergleichsansatz ohne entsprechende Vorbehandlung lieferte nach dreimaliger Klärfiltration und
jo einer Sterilfiltration eine Ausbeute von 820 ml, entsprechend 82% und war noch opeleszent.
Das optisch klare Supplement - gemäß der Erfindung gewonnen-wird in Portionen von 1 ml abgefüllt und in einer handelsüblichen Gefriertrockungsanlage
)5 lyophilisiert. Nach Wiederauflösen mit einem ml destillierten Wassers löst sich das Trockenprodukt sofort auf und zeigt das kristallklare Aussehen des Materials vor der Trocknung.
Beispiel 3
1000 ml Hammelserum, enthaltend Antikörper gegen die menschliche Blutgruppe P1, das nach bekannten Methoden gewonnen wurde, mit einer Eiweißkonzentration von 7,1% wurde mit 100 ml einer
4) 4%igen wäßrigen Lösung von 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin-lactat (entsprechend 5,6% des Fällungsmittels, bezogen auf den Eiweißgehalt der Flüssigkeit) unter Rühren versetzt und die Mischung 10 Minuten gerührt. Die sich ausbildende Fällung wird während
>() 15 Minuten bei 3000 g sedimentiert. Dem Abguß werden 24 gBentonit zugefügt. Nach 15 Minuten wird das Bentonit, das das gesamte überschüssige Fällungsmi'.tel adsorbiert hat, durch Filtration abgetrennt, und das Serum keimfrei filtriert.
■v. Die Ausbeute nach Sterilfiltration für das Produkt gemäß der Erfindung beträgt 1045 ml, entsprechend 95%.
Ein Parallelansatz mit einem nicht behandelten Hammelserum war auch nach dreimaliger Klärfiltra-
Wi tion und einer Sterilfiltration opaleszent. Die Ausbeute betrug 800 ml, entsprechend 80%.
Beispiel 4
1000 ml eines nach bekannten Verfahren zur Her- j stellung von Phytagglutinin Anti-A, erhaltenen wäßrigen Extraktes aus Dolichos biflorus mit einem Eiweißgehalt von 2 g pro 100 ml werden bei pH 6,6 40 ml einer 2%igen wäßrigen Lösung von 2-Äthoxy-
o.Q-diaminoacridin-Iactat (entsprechend 4% des Fällungsmittels bezogen auf den Eiweißgehalt der Flüssigkeit) langsam unter Rühren zugetropft. 10 Minuten nach Zugabe des Fällungsmittels wird die gebildete Ausflockung durch Zentrifugation bei 3000 g abgetrennt. Das überschüssige Fällungsmittel wird wie in Beispiel 3 mit 5 g Bentonit adsorptiv entfernt. Nach Filtration durch ein bakteriendichtes Filter wird eine Ausbeute für das Produkt gemäß der Erfindung von 1020 ml, entsprechend 98% ermittelt.
Ein vergleichsweise nicht vorbehandeltes, aber durch Filtration geklärtes keimfrei filtriertes Phytagglutinin ergibt eine Ausbeute von 900 ml, entsprechend 90%.
15
Beispiel 5
Zu 10000 ml eines nach bekannten Verfahren gewonnenen Serumgemisches gesunder menschlicher Spender mit einer Eiweißkonzentration von 7,2% werden 900 ml einer 4%igen wäßrigen Lösung von ■!» 2-Ät.hoxy-6,9-diamino-acridin-lactat (entsprechend 5 % des Fällungsmittels, bezogen auf den Eiweißgehalt der Flüssigkeit) bei pH 7,0 langsam unter Rühren gegeben und 10 Minuten weitergerührt. Die Ausfällung wird durch Zentrifugation bei 3000 g in 15 Minuten abgetrennt, das überschüssige Fällungsmittel mit Ί2 g Aktivkohle adsorbiert, die Aktivkohle bei 3000 g in 15 Minuten sedimentiert, zum Überstand erneut Aktivkohle gegeben und nach 15 Minuten abzentrifugiert.
Nach Sterilfiltration erhält man eine Ausbeute an dem Produkt gemäß der Erfindung von 10450 ml, entsprechend 95%.
Das erhaltene Serum zeigt nach 4jähriger Lagerung bei 4° C keinerlei Veränderungen des Elektrophoresebildes.
Insbesondere das Immungiobuiin IgG, das in der Regel nach Lagerung häufig gespalten ist, liegt in den Lagerproben des gemäß der Erfindung stabilisierten Serums unverändert vor.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Stabilisierung menschlicher oder tierischer Körperflüssigkeiten, insbesondere Blutserum, oder pflanzlicher Extrakte, dadurch gekennzeichnet, daß man diese mit 3—6 Gewichtsprozent, bezogen auf den Eiweißgehalt der Flüssigkeit oder des Extraktes, eines wasserlöslichen Salzes einer Akridin- oder Chinolinbase als Fällungsmittel behandelt, den entstandenen Niederschlag abtrennt, das nicht im Niederschlag gebundene Fällungsmittel entfernt und gewünschtenfalls die verbleibende Lösung sterilfiltriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Fällungsmittel 2-Äthoxy-6,9-diamino-acridin-lactat oder Bis-(2-methylamino-chinolyl-oj-carbamid-hydrochlorid verwendet wird.
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