DE2353035B2 - Verfahren zur Stabilisierung menschlicher oder tierischer Körperflüssigkeiten oder pflanzlicher Extrakte - Google Patents
Verfahren zur Stabilisierung menschlicher oder tierischer Körperflüssigkeiten oder pflanzlicher ExtrakteInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung menschlicher oder tierischer Körperflüssigkeiten,
insbesondere Blutseren, oder pflanzlicher Extrakte, die in der klinischen Diagnostik oder in der
Serumtherapie z. B. als Blutersatz Verwendung finden.
Blut, Seren und Pflanzenextrakte werden bei der Lagerung, selbst unter sterilen Bedingungen und bei
niedrigerTemperatur, mehr oder weniger stark trübe. S )lche Lösungen täuschen mikrobielle Kontaminationen
vor und liefern bei Agglutinations- oder Präzipitationsreaktionen keine eindeutigen Negativkontrollen.
Man hat sich bisher damit geholfen, daß man die Trübungen verursachenden labilen Bestandteile
durch Flotation in der Ultrazentrifuge, durch Fällung mittels Dextransulfat, durch Adsorption an kolloidale
Kieselsäure oder nach Ausflockung durch Filtration entfernte. Obwohl mit diesen Verfahren zwar die Lipoproteine
größtenteils entfernt werden, bleiben andere labile Bestandteile, die ebenfalls Trübungen verursachen,
instabil gelöst zurück. Daher kommt es zu Nachflockungen. Filtration und Adsorption müssen
deshalb von Zeit zu Zeit wiederholt werden, was mit Substanzverlust verbunden ist.
Die Entfernung der labilen Bestandteile mittels Ultrazentrifuge
erfordert einen großen apparativen Aufwand und kann ohnehin nur auf geringe Substanzmengen
angewandt werden. Die Fällung mit Dextransulfat ist ungeeignet, da seine heparinoide Wirkung
die Verwendung für therapeutische Zwecke verbietet.
Es wurde nun ein Verfahren zur Stabilisierung menschlicher oder tierischer Körperflüssigkeiten, insbesondere
Blutseren, oder pflanzlicher Extrakte gefunden, bei dem außer einem Teil der Lipoproteine
auch andere labile Serumbestandteile entfernt werden. Der verbleibende Lipoproteinanteil bleibt stabilisiert
in Lösung.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die menschlichen oder tierischen Körperflüssigkeiten,
insbesondere Blutserum, oder pflanzlichen Extrakte mit 3-6 Gewichtsprozent, bezogen auf den
Eiweißgehalt der Flüssigkeit oder des Extraktes, eines wasserlöslichen Salzes einer Akridin- oder Chinolinbase
als Fällungsmittel behandelt, den entstandenen Niederschlag abtrennt, das nicht im Niederschlag gebundene
Fällungsmittel entfernt und gewünschtenfalls die verbleibende Lösung sterilfiltriert. Als erfindungsgemäß
zu verwendende Akridin- oder Chino-Hn-Derivate eignen sich neben den Grundkörpern die
gebräuchlichen, daraus durch Substitution abgeleiteten Derivate. Besonders bewährt hat sich das 2-Äthoxy-6,9-diamino-acridin
in Form eines geeigneten Salzes, beispielsweise des Lactats sowie das Bis-(2-methyl-4-amino-chinoIyl-6)-carbamid
in Form eines geeigneten Salzes, beispielsweise des Hydrochlorids.
Die Akridin- oder Chinolin-Verbindung soll auf die stabilisierende Flüssigkeit so lange einwirken, daß die
störenden Begleitsqbstanzen ausreichend Gelegenheit haben, damit in Reaktion zu treten. In der Regel
reicht eine Kontaktzeit von etwa 10 bis 30 Minuten aus. Längere Zeiten können unbedenklich angewandt
werden. Eine kürzere Kontaktzeit ist, obwohl sie unter bestimmten Umständen ebenfalls zu guten Resultaten
führen kann, nicht empfehlenswert. Der Kontakt der zu stabilisierenden Flüssigkeit mit dem Akridin- oder
Chinolin-Derivat kann durch intensives Durchmischen, beispielsweise durch Rühren, wesentlich gefördert
werden.
Der durch die Umsetzung von Bestandteilen zu der stabilisierenden Flüssigkeiten mit Akridin- oder ChinoIin-Derivaten
entstehende Niederschlag wird aus der Lösung abgetrennt. Dies kann auf an sich bekannte
Weise geschehen, beispielsweise durch dekantieren, filtrieren oder vorzugsweise durch zentrifugieren.
Aus der nach der Abtrennung verbleibenden Flüssigkeit muß das nicht im Niederschlag gebundene Fällungsmittel
entfernt werden. Dies kann nach an sich bekannten Methoden geschehen, beispielsweise durch
Adsorption an einem geeigneten Adsorbens wie Kieselgur, Bentonit, Aktivkohle oder durch Behandlung
mit Alkalihalogenide^
Nach Abtrennung des Adsorptionsmittels oder des durch die Fällung des überschüssigen Akridin- oder
Chinolin-Derivats entstandenen Niederschlags, die nach den bekannten öden beschriebenen Methoden
erfolgt, wird die verbleibende Lösung zweckmäßig einer abschließenden Sterilfiltration unterworfen.
Die auf diese Weise gewonnenen Seren und P/lanzenextrakte
sind optisch klar. Sie sind mehrere Jahre ohne Veränderung ihrer biologischen Aktivitäten lagerfähig.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Stabilisierung mittels Verbindungen ;^er Akridin- oder
Chinolinreihe ist neu. Es ist einfach und schnell durchzuführen. Die Substanzverluste sind gering, was um
so höher bewertet werden muß, da gerade Seren nicht in unbeschränkten Mengen zur Verfügung stehen.
Das Verfahren ist anwendbar auf alle Eiweißlösungen menschlichen, tierischen und pflanzlichen Ursprungs,
z. B. auf menschliche Seren für diagnostische Zwecke:
Anti-D, konglutinierend, auch für die Gm/Inv-Bestimmung
Anti-E, konglutinierend
Anti-s, inkomplett
Anti-Keil
Anti-Duffy
Anti-A
Anti-B
Anti-A + B,
auf tierische Seren für diagnostische Zwecke:
Anti-s, inkomplett
Anti-Keil
Anti-Duffy
Anti-A
Anti-B
Anti-A + B,
auf tierische Seren für diagnostische Zwecke:
Anti-P[ vom Hammel
Anti-Le von der Ziege
Anti-N vom Kaninchen
Anti-Haptoglobin vom Kaninchen
Anti-aIpha,-Lipoprotein vom Kaninchen
Anti-/32-Glykoprotein vom Kaninchen
Anti-IgA vom Schaf
Anti-IgM von der Ziege,
Anti-Le von der Ziege
Anti-N vom Kaninchen
Anti-Haptoglobin vom Kaninchen
Anti-aIpha,-Lipoprotein vom Kaninchen
Anti-/32-Glykoprotein vom Kaninchen
Anti-IgA vom Schaf
Anti-IgM von der Ziege,
auf Pflanzenextrakte für diagnostische und therapeutische Zwecke,
auf menschliche und tierische Seren als Serumkonserven od. dgl.
und auf Extrakte menschlicher und tierischer Organe.
und auf Extrakte menschlicher und tierischer Organe.
Zur Beständigkeitskontrolle wurde folgender Versuch ausgeführt:
Proben von 2 ecm folgender, erfindungsgemäß hergestellter
Präparate wurden zwei Jahre bei 4° C gelagert:
Anti-A-Serum vom Menschen
AB-Serum vom Menschen
Anti-Pj-Serum TOm Hammel
Anti-Haptoglobin-Serum vom Kaninchen
Anti-alpha,-Lipoprotein-Serum vom Kaninchen
Anti-/32-Glykoprotein-Serum vom Kaninchen
Anti-IgA-Serum vom Schaf
Anti-IgM-Serum von der Ziege.
AB-Serum vom Menschen
Anti-Pj-Serum TOm Hammel
Anti-Haptoglobin-Serum vom Kaninchen
Anti-alpha,-Lipoprotein-Serum vom Kaninchen
Anti-/32-Glykoprotein-Serum vom Kaninchen
Anti-IgA-Serum vom Schaf
Anti-IgM-Serum von der Ziege.
Vor Beginn der Lagerung und nach zwei Jahren
wurden Aktivitätsbestimmungen durchgeführt. Keine der erfindungsgemäß stabilisierten Präparate hatten
nach zwei Jahren Lagerung einen Aktivitätsverlust aufzuweisen.
Demgegenübe; war bei unbehandelten Präparaten die Aktivität deutlich abpesunki-i.
Beispie! 1
1000 ml menschlichen Serums, enthaltend Antikörper gegen das Blutgruppenmerkmal A (Anti-ASerum),
das nach bekannten Methoden gewonnen wurde, mit einem Gesamteiweißgehalt von 80 g, werden
bei pH 7,4 unter Rühren mit 80 ml einer 4%igen wäßrigen 2-Äthoxy-6,9-Diaminacridin-lactat-Lösung
(das entspricht 4 Gewichtsprozent des Fällungsmittels bezogen auf den Eiweißgehalt der Flüssigkeit) bei
Raumtemperatur versetzt. Nach zehnminütigem Rühren bei Raumtemperatur wird 15 Minuten bei
3000 g zentrifugiert. Der Rückstand wird verworfen. Der Abguß wird mit 6,4 g Aktivkohle versetzt, die
Suspension 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach 15 Minuten bei 3000 g zentrifugiert. Der
Überstand wird erneut mit 6,4 g Aktivkohle versetzt, 15 Minuten gerührt und 15 Minuten bei 3000 g zentrifugiert.
Der spcktralphotometrische Nachweis der Acridinbase ist negativ, d. h. die Restmenge liegt unter
10 μgpro ml. Der erhaltene Überstand der Zentrifugation
wird durch ein bakteriendichtes Membranfilter filtriert.
Die Ausbeute beträgt 1058 ml, sie entspricht 98% des Ausgangsserums.
Demgegenüber war ein nicht erfindungsgemäß behandeltes Serum selbst nach dreimaliger Klärfiltration
und anschließender Sterilfiltratign deutlich opaleszent
und nach vier Wochen durch Flockenbildung getrübt.
Die Ausbeute dieser Serumprobe beträgt 840 ml, sie entspricht 84% des Ausgangsserums.
Mit dem gleichen Erfolg können in der beschriebenen Anordnung statt des 2-Äthoxy-6,9-diaminacridin-lactats
die folgenden Verbindungen eingesetzt werden.
Bis-(2-methyI-4-aminochinolyI-6)-carbamidhy-
drochlorid
3,6-Diamino-10-methylacrididinium-chlorid,
5-Aminoacridin,
a,y-Trimethylenglykol-di-(2-methyl-4-amino)-6-chinolylätherdiacetat,
a,y-Trimethylenglykol-di-(2-methyl-4-amino)-6-chinolylätherdiacetat,
Di-n-butylaminosäure-N-N-di(2-methyl-4-amino-
chinolyl-6)-diacetat.
Anstelle des Antiserums kann ein als Supplement
in zu verwendendes menschliches AB-Serum gemäß der angegebenen Methode mit dem gleichen Erfolg stabilisiert
werden.
is 1000 ml eines als Supplement zu verwendenden
menschlichen AB-Serums, das nach bekannten Methoden gewonnen wurde, mit einem Gesamteiweißgehalt
von 76 g werden mit 76 ml einer 4%igen wäßrigen Lösung von 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin-lactat
(entsprechend 4% des Fällungsmittels, bezogen auf den Eiweißgehalt der Lösung) bei pH 7,5 versetzt und
10 Minuten gerührt. Die gebildete Ausfällung wird gemäß Beispiel 1 abgetrennt, der Überstand bis zur
Sterilfiltration gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Ausbeute an dem Produkt gemäß dem erfindungsgemäßen
Verfahren beträgt 1045 ml, entsprechend 97%.
Ein Vergleichsansatz ohne entsprechende Vorbehandlung lieferte nach dreimaliger Klärfiltration und
jo einer Sterilfiltration eine Ausbeute von 820 ml, entsprechend
82% und war noch opeleszent.
Das optisch klare Supplement - gemäß der Erfindung gewonnen-wird in Portionen von 1 ml abgefüllt
und in einer handelsüblichen Gefriertrockungsanlage
)5 lyophilisiert. Nach Wiederauflösen mit einem ml destillierten
Wassers löst sich das Trockenprodukt sofort auf und zeigt das kristallklare Aussehen des Materials
vor der Trocknung.
1000 ml Hammelserum, enthaltend Antikörper gegen die menschliche Blutgruppe P1, das nach bekannten
Methoden gewonnen wurde, mit einer Eiweißkonzentration von 7,1% wurde mit 100 ml einer
4) 4%igen wäßrigen Lösung von 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin-lactat
(entsprechend 5,6% des Fällungsmittels, bezogen auf den Eiweißgehalt der Flüssigkeit)
unter Rühren versetzt und die Mischung 10 Minuten gerührt. Die sich ausbildende Fällung wird während
>() 15 Minuten bei 3000 g sedimentiert. Dem Abguß
werden 24 gBentonit zugefügt. Nach 15 Minuten wird das Bentonit, das das gesamte überschüssige Fällungsmi'.tel
adsorbiert hat, durch Filtration abgetrennt, und das Serum keimfrei filtriert.
■v. Die Ausbeute nach Sterilfiltration für das Produkt gemäß der Erfindung beträgt 1045 ml, entsprechend
95%.
Ein Parallelansatz mit einem nicht behandelten Hammelserum war auch nach dreimaliger Klärfiltra-
Wi tion und einer Sterilfiltration opaleszent. Die Ausbeute
betrug 800 ml, entsprechend 80%.
1000 ml eines nach bekannten Verfahren zur Her- j stellung von Phytagglutinin Anti-A, erhaltenen wäßrigen
Extraktes aus Dolichos biflorus mit einem Eiweißgehalt von 2 g pro 100 ml werden bei pH 6,6
40 ml einer 2%igen wäßrigen Lösung von 2-Äthoxy-
o.Q-diaminoacridin-Iactat (entsprechend 4% des Fällungsmittels
bezogen auf den Eiweißgehalt der Flüssigkeit) langsam unter Rühren zugetropft. 10 Minuten
nach Zugabe des Fällungsmittels wird die gebildete Ausflockung durch Zentrifugation bei 3000 g abgetrennt.
Das überschüssige Fällungsmittel wird wie in Beispiel 3 mit 5 g Bentonit adsorptiv entfernt. Nach
Filtration durch ein bakteriendichtes Filter wird eine Ausbeute für das Produkt gemäß der Erfindung von
1020 ml, entsprechend 98% ermittelt.
Ein vergleichsweise nicht vorbehandeltes, aber durch Filtration geklärtes keimfrei filtriertes Phytagglutinin
ergibt eine Ausbeute von 900 ml, entsprechend 90%.
15
Zu 10000 ml eines nach bekannten Verfahren gewonnenen
Serumgemisches gesunder menschlicher Spender mit einer Eiweißkonzentration von 7,2%
werden 900 ml einer 4%igen wäßrigen Lösung von ■!»
2-Ät.hoxy-6,9-diamino-acridin-lactat (entsprechend 5 % des Fällungsmittels, bezogen auf den Eiweißgehalt
der Flüssigkeit) bei pH 7,0 langsam unter Rühren gegeben und 10 Minuten weitergerührt. Die Ausfällung
wird durch Zentrifugation bei 3000 g in 15 Minuten abgetrennt, das überschüssige Fällungsmittel mit Ί2 g
Aktivkohle adsorbiert, die Aktivkohle bei 3000 g in 15 Minuten sedimentiert, zum Überstand erneut Aktivkohle
gegeben und nach 15 Minuten abzentrifugiert.
Nach Sterilfiltration erhält man eine Ausbeute an dem Produkt gemäß der Erfindung von 10450 ml,
entsprechend 95%.
Das erhaltene Serum zeigt nach 4jähriger Lagerung bei 4° C keinerlei Veränderungen des Elektrophoresebildes.
Insbesondere das Immungiobuiin IgG, das in der Regel nach Lagerung häufig gespalten ist, liegt in den
Lagerproben des gemäß der Erfindung stabilisierten Serums unverändert vor.
Claims (2)
1. Verfahren zur Stabilisierung menschlicher oder tierischer Körperflüssigkeiten, insbesondere
Blutserum, oder pflanzlicher Extrakte, dadurch gekennzeichnet, daß man diese mit 3—6 Gewichtsprozent,
bezogen auf den Eiweißgehalt der Flüssigkeit oder des Extraktes, eines wasserlöslichen
Salzes einer Akridin- oder Chinolinbase als Fällungsmittel behandelt, den entstandenen Niederschlag
abtrennt, das nicht im Niederschlag gebundene Fällungsmittel entfernt und gewünschtenfalls
die verbleibende Lösung sterilfiltriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Fällungsmittel 2-Äthoxy-6,9-diamino-acridin-lactat
oder Bis-(2-methylamino-chinolyl-oj-carbamid-hydrochlorid
verwendet wird.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8230 | Patent withdrawn |