DE2353035A1 - Verfahren zur stabilisierung menschlicher oder tierischer koerperfluessigkeiten oder pflanzlicher extrakte - Google Patents

Verfahren zur stabilisierung menschlicher oder tierischer koerperfluessigkeiten oder pflanzlicher extrakte

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DE2353035A1 DE19732353035 DE2353035A DE2353035A1 DE 2353035 A1 DE2353035 A1 DE 2353035A1 DE 19732353035 DE19732353035 DE 19732353035 DE 2353035 A DE2353035 A DE 2353035A DE 2353035 A1 DE2353035 A1 DE 2353035A1
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Description

BEHRINGlffiRKE AKTiENGgSELLSeHAFT, Marburg (Lahn) \
Aktenzeiehen: Hoe 73/b 016 - Ma 157
OU';—
Datum: 22. Oktober-n-975:
Verfahren zur Stabilisierung· menschlicher oder tierischer Körperflüssigkeiten oder pflanzlicher Extrakte -....=
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung/ menschlicher oder tierischer itöirperifXü&sigkeiten, insbe sonder e'-'Blutseren, oder pflanzlicher Extrakte, die in der klinischen Diagnostik oder in der Serumtherapie z.-B. als Blutersatz Verblendung finden. : „>. .-'■_ ·; .,..·,.--..■:.■ ,■.....-.«
Blut, Seren und Pflanzenextrakte werden· bei der Lagerung, ...;. selbst unter sterilen-Bedingungen und"bei niedriger Temperatur, mehr oder.-weniger stark: trübe. .S.olch.e:^Lösungen,, täuschen mikrobielle Kontaminationen vor und liefern bei Agglutinations- oder Präzipitationsreaktionen keine eindeutigen Negativkontrollen. Man hat sich bisher damit geholfen, dass man die Trübungen verursachenden labilen Bestandteile durch Flotation in d;er Ultrazentrifuge, durch Fällung mittels Dextransulfat, durch Adsorption an kolloidale Kieselsäure oder nach Ausflockung durch Filtration entfernte. Obwohl mit diesen Verfahren zwar die Lipoproteine grösstenteils entfernt werden, bleiben andere labile Bestandteile, "die ebenfalls Trübungen verursachen, instabil gelöst zurück. Daher kommt es zu Nachflockungen. Filtration und Adsorption müssen deshalb von Zeit zu Zeit wiederholt werden, was mit Substanzverlust verbunden ist.
509818/120 3
Ma - 2 -
Die Entfernung der labilen Bestandteile mittels Ultrazentrifuge erfordert einen grossen apparativen Aufwand und. kann ohnehin nur auf geringe Substanzmengen angewandt werden. Die Fällung mit Dextransulfat ist ungeeignet, da seine " heparinoide Wirkung die Verwendung für therapeutische Zwecke verbietet. .■-.... = ■ '
Es wurde nun eine Verfahren zur Stabilisierung menschlicher: öder tierischer Körperflüssigkeiten, insbesondere Blutseren, oder pflanzlicher Extrakte gefunden, bei dem ausser einem, . Teil der Lipoproteine auch andere labile SerümbestandteiLe : , entfernt werden. Der verbleibende Lipoproteinänteil bleibt ;. stabilisiert in Lösung.· ' ' ' ~ -
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die menschlichen oder tierischen Körperflüssigkeiten oder pflanzlichen Extrakte mit 3 bis 6 Gewichtsprozent, bezogen..auf, den Eiweißgehalt der'Flüssigkeit oder des Extraktes, eines wasserlöslichen, physiologisch:verträglichen Salzes einer Akridin-. oder Chinolinbase als Fällungsmittel behandelt, den ent-. .. standenen Niederschlag abtrennt, überschüssiges Fällungsmittel, entfernt und gewünschtenfalls die verbleibende^ Lösung steril-. , filtriert.
Als erfiiidungsgemäss zu verwendende Akridin- ,oder Chinolin-Derivate eignen sich neben den Grundkörpern die gebräuchlichen daraus durch Substition.:abgeleiteten Derivate. Besonders . bevfährt hat sich das 2-Äthoxy-6,9-ciiaminor-acridin in Form . eines geeignetes Salzes; beispielsweise1 des..Lactats sowie das. Bis-(2-Methyl-4-amino-chinolyl-6)carbamind in Form eines geeigneten Salzes beispielsweise des Hydrochloride.
Die Akridin- oder Chinolin-Torbindung soll auf die:zu stabi- ■. lisierende Flüssigkeit solange einwirken, dass die störenden Begleitsubstanzen ausreichend Gelegenheit haben,- damit in Reaktion zu treten. In der Regel reicht eine Eont&ktzeit: von '.. etwa 10 bis 30 Minuten aus. Längere Zeiten können unbedenklich angewandt.werden, Eine kürzere Kontaktzeit ist, obowhl sie unter bestimmten Umständen ebenfalls zu guten Resultaten führen
509818/1203
2 3 53 O 3 5,
Ma 157
' ■ - ■■■■.:. .:,-3 -;' ■;■;■■■ ;■';.■■■■ ·■'■■" -;.: .". _:-■■■:.
kann,, nicht; empfehlenswert. ; :
Der Kontakt der zu stabilisierenden Flüssigkeitmit "dem Akridin- oder Chinolin-Derivat kann dwrcli intensives Durchmischen, beispielsweise-durch Rühren, wesentlich gefördert werden.· ■ ..-■.."■-. ■/-' ■-,..·■-"_"" .V '■'-'"_
Der durch die Umsetzung von Bestandteilen der zu stabilisierenden Flüssigkeiten mit Akridin- oder Ghinolin-Derivaten entstehende Niederschlag wird aus der Lösung abgetrennt. Dies kann auf an sich bekannte Weise geschehen, beispielsweise durch dekantieren, filtrieren oder vorzugsweise durch zentrifugieren. . - " : ^- ''.\ ~
Aus der nach der Abtrennung verbleibenden Flüssigkeit muss das nicht im Niederschlag gebundene Fällungsmittel entfernt werden. Dies kann nach an sich bekannten Methoden· geschehen, beispielsweise durch Adsorption an einem geeigneten Adsorbens wie Kieselgur, Bentonit,.:Aktivkohle oder durch Behandlung mit Alkalihalogeniden. ■ " ."-.-."" -. " ■
Nach Abtrennung des Adsorptionsmittels oder des durch die Fällung des überschüssigen Akridin- oder. CJhinolin-Derivats entstandenen Niederschlags, die nach den bekannten oben beschriebenen Methoden erfolgt,- wird die verbleibende Lösung zweckmässig einer abschliessenden Sterilfiltration: unterworfen. :: -■■■ ... ■ .
Die auf diese ¥eise: gewonnenen Seren und Pflanzenextrakte sind optisch, klar» Sie sind mehrere Jahre ohne Veränderung ihrer biologischen Aktivitäten lagerfähig. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Stabilisierung mittels .Verbindungen
509 8 T8:/ 1 20 3
Ma
der Akridin- und Chinolinreihe ist neu. Es:ist einfach und schnell durchzufuhren. Die Substanzverluste sind gering, vras um so höher bewertet werden muss, da gerade Seren nicht in unbeschränkten Mengen zur Verfügung stehen.
Das Verfahren ist anwendbar auf alle Eiweisslösungen menschlichen, tierischen und pflanzlichen Ursprungs, z.B. auf menschliche Seren für diagnostische Zwecket
Anti-D, konglutinierend, auch für die Gm/lnv-BeStimmung Anti~E, konglutinierend Anti-s, inkomplett Anti-Keil
Anti-Duffy
Anti»A -
Anti-B
Anti-A +B,
auf tierische Seren für diagnostische Zwecke:
Anti-P^ vom Hammel Anti-Le von der Ziege Anti~N vom Kaninchen Anti-Haptoglobin vom Kaninchen Anti-alpha^-Lipoprotein vom Kaninchen Anti-ßp-Glykoprotein vom Kaninchen Anti-IgA vom Schaf Anti-IgM von dLer Ziege,
509818/120
Ma
auf Pflanzenextrakte für diagnostische und therapeutische Zwecke, " "".^-■"". "".-" ' " : ; '-■-. " "" /' " ' ' "*' ' - '■::_'■'■- -■ -■'
auf menschliche und tierische Seren als Serümkonserven'
oder dergleichen -"."
und auf Extrakte menschlicher und tierischer Organe. :
5 098 18/1203
Ma
Beispiel 1
1.000 ml menschlichen.- Serums, enthaltend Antikörper gegen das Blutgruppenmerkmal A (Anti-A-Serum), das nach bekannten Methoden gewonnen wurde,, mit einem Gesamteiweißgehalt von 80 g, werden bei pH 7,4 unter Rühren mit 80. ml einer 4%igen wässrigen 2-£thoxi-6,9-Diaminacridin~lactat-Lösung bei Raumtemperatur versetzt. Nach zehnminütigem Rühren bei Raumtemperatur wird 15 Minuten bei 3.QOO g zentrifugiert. Der Rückstand wird verworfen. Der Abguss wird mit 6,4 g Aktivkohle versetzt, die Suspension 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach 15 Minuten bei 3.000 g zentrifugiert. Der Überstand wird erneut mit 6,4 g Aktivkohle versetzt, 15 Minuten gerührt und 15 Minuten bei 3.000 zentrifugiert. Der spektralphotometrische Nachweis der Acridinbase ist negativ, d.h. die Restmenge liegt unter 10 ag pro ml. Der erhaltene Überstand nach der Zentrifugation wird durch ein bakteriendichtes Membranfilter filtriert. -
Die Ausbeute beträgt 1,058 ml, sie entspricht 98% des Ausgangsserums.
Demgegenüber war ein nicht erfindungsgemäss behandeltes Serum selbst nach dreimaliger Klärfiltration und anschliessender Sterilfiltration deutlich opaleszent und nach vier ¥ochen durch Flockenbildung getrübt.
Die Ausbeute dieser Serumprobe beträgt 840 ml, sie entspricht 84% des Ausgangsserums.
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Ma 157
Beispiel 2
1.000 ml;'eines als Supplement' zu verwendenden· menschlichen:-- AB-Serums, das nach bekannten Methoden gewonnen'würde s mit: ' einem Gesämteiweißgehalt von 7&" g werden mit 76 ml einerN 4%igen wässrigen Lösung vony2-Äthoxi-6, 9-diamihöaLcridinlactat bei pH 7»5 versetzt und 10 Minuten geführt. Die ge- " bildete Ausfällung >/ird gemäss Beispiel 1 abgetrennt, der Überstand bis zur Sterilfiltration gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Ausbeute an dem Produkt gemäss-'deaf erfindungsgemässen Verfahren beträgt 1.045 ml, entsprechend 97 ^V' '"
Ein Vergieichsansatz ohne entsprechende Vorbehandlungen lieferte nach dreimaliger Klärfiltration und einer Sterilfiltration eine Ausbeute von 820 miy entsprechend 82 '% und war noch, opaleszent.
Das optisch/ klare Supplement — gemäss der Erfindung gev/onnen v/ird in Portionen von 1 ml abgefüllt und in einer handelsüblichen Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert. Nach Wiederauflösen mit einem ml destillierten Wassers löst sich das Trockenprodukt sofort auf und zeigt das kristallklare Aussehen des Materials vor der Trocknung. : ■ '
50 9 818/12Ö3
" 8 " Ma 157 '
Beispiel 3
1,000 ml Hammelserum, enthaltend Antikörper gegen die menschliche . Blutgruppe P , das nach, bekannten.Methoden gewonnen[ wurde, mit einer Eiweißkonzentration von 7,1 % wurde.;mit 100 ml einer 4 %igen wässrigen Lösung von S-Äthoxi-evG-dianrunoacridin-lactat unter Röhren versetzt und die Mischung 1Q Minuten gerührt. Die sich ausbildende Fällung wird während 15 Minuten bei 3;000 v;g sedimentiert. Dem Abguß werden 24 g Bentonit zugefügt. Nach 15 Minuten wird das Bentonit, das das gesamte überschüssige Fällungsmittel adsorbiert hat, durch Filtration abgetrennt, und das Serum, keimfrei filtriert, ■
'Die Ausbeute nach Sterilfiltration für das Produkt gemäß der Erfindung beträgt 1. o45 ml, entsprechend 95 %. .
Ein Parellelansatz mit einem nicht behandelten Hammelserum war auch nach dreimaliger Klärfiltration und einer Steril filtration opaleszent. Die Ausbeute betrug 800 ml,entsprechend 80 %.
509818/1203
Ma 157 :
- ■.:. ". . ■■.- ._ 9 _
Beispiel 4 .
1.000 ml eines riäch bekannten Verfahren' zur Herstellung von Phytagglutinln Anti-A^ erhaltenen·wässrigen ExtraKtfes' aus : Dolichos biflorus mit .einem Eiweißgehalt von. 2 g-' pro 100 ml werden bei pH 6,6 40, ml einer 2$6igen wässrigen Lösung yon · ^-ÄthoxI-öjS-dlaniinoacridin-lactat langsam; unter Rühren zu-,-, getropft. 10 Minuten nach Zugabe des Fäliungsiaittels wird die gebildete Ausflockung durch Zentrifugation bei 3.000 g abgetrennt -. Das überschüssige 'Fäilungsmittel v/ird v/ie. in Beispiel 3 mit 5 g Bentonit adsorptiv entfernt.: ifach Filtration durch ein bakteriendichtes Filter wird eine Ausbeute für das Produkt, gemäss^ der ,Erfindung, von:.:-1.^020 ml, entsprechend - ■-98% ermittelt. ; "·. - - . .,·;.■.,; .-.
Ein vergleichsweise^^ nicht yorbehaiideltes, aber durch Filtration geklärtes keimfrei"filtriertes Phytagglutinln ergibt eine Ausbeute von 900 ml, entsprechend'90%. .; ν
50 981 Β/V2Ö3
Ma 157
- 10 -
Beispiel 5 -."-.■:- . . -■- ■ "■■=-. :
Zu iÖ.OOO ml eines nach bekannten Verfahren gewonnenen Serumgemisches gesunder menschlicher Spender mit einer Eiweiß- ; konzentration von 7,2 % werden 900 ml einer 4%igen wässrigen Lösung- von ^TÄthoxi-ö^-diamino-acridin-lactat bei pH 7,0 langsam unter Rühren gegeben und 10 Minuten weitergerührt. Die Ausfällung.wird durch Zentrifugation bei 3.000 g in 15 Minuten abgetrennt, das überschüssige Fällungsmittel mit 72 g Aktivkohle adsorbiert, die Aktivkohle bei 3.000 g in 15 Minuten sedimentiert, zum Überstand erneut Aktivkohle gegeben und nach 15 Minuten abzentrifugiert.
Nach. Sterilfiltration, erhält man eine Ausbeute an dein Produkt gemäss der Erfindung von 10.450 ml, entsprechend 95 %·
Das erhaltene Serum zeigt nach 4-jähriger Lagerung bei 4°C keinerlei Veränderungen des Elektrophoresebildes.
Insbesondere das Immunglobulin IgG, das in der Regel nach Lagerung häufig gespalten ist, liegt in den Lagerproben des gemäss der Erfindung stabilisierten Serums unverändert vor.
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■■'..■■ .Ma 157
- it -
Beispiel 6
1.000 ml eines als Supplement zu verwendenden menschlichen ÄB-3enümsy das nach bekannten Methoden gewonnen wurde, mit einem Gesamteiweißgehalt von 76 g .werden mit 228 ml-einer,wässerigen rLösung von:Bisr.C2-methyl-4—aminochinoly.l-6)'-carbamtd-hydrochlprid bei pH 7,0.versetzt und -1p- Minuten gerührt. Pie. gebildete Ausfällung, wird wie bei Beispiel 3 ,abgetrennt-y\der . Öbis zur1'Sterilfiltration entsprechenä Beispiel i'-aufgearbeitet.
Die Ausbeute an dem Produkt gemäß dem erfihdungsgemäßen Verfahren beträgt 1.120 ml3 entsprechend 96 %. ' ' . , . '
Ein Vergleichsansatz ohne entsprechende Vorbehandlung lieferte eine Ausbeute von 820 ml, entsprechend 82 %.
50981871203
Beispiel 7
Proben von 2 ecm folgender erfindungsgemäß hergestellter Präparate wurden zwei. Jahre bei 4 C gelagert:
Anti~A~ Serum vom Menschen
AB-Serum vom Menschen
Anti-P^-Serurn vom Hammel
Anti-Haptoglobin-Serum vom Kaninchen
Anti-alpha —Lipoprotein—Serum vom Kaninchen Anti-ß -Glykoprotein-Serum vom Kaninchen
Anti-IgA-Serum vom Schaf
Anti-IgM-S er um von der Ziege.
Vor Beginn der Lagerung und nach zwei Jahren wurden Aktivitätsbestimrnungen durchgeführt. Keine der erfindungsgemäß stabilisierten Präparate hatten nach zwei Jahren Lagerung einen Aktivitätsverlust aufzuweisen.
Demgegenüber war bei Präparaten des Standes der Technik die Aktivität deutlich abgesunken.
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Claims (5)

  1. "" .Ma 157
    ■- 13 -
    Pateritansprüche
    (Ώ Verfahren zur Stabilisierung menschlicher oder tierischer Körperflüssigkeiten oder pflanzlicher Extrakter dadurch gekennzeichnet, dass man diese mit 3 —-6 Gewichtsprozent., bezogen auf den Eivreißgehalt der Flüssigkeit;, oder des Extrakts,eines wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salzes einer Akridin- oder Chinolinbase als Fällungsmittel behandelt, den entstandenen Niederschlag abtrennt, das nicht im Niederschlag gebundene JTällungsmittel entfernt und gewünsch tenf alls die verbleibende Lösung sterilfiltriert. .
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Blutserum stabilisiert wird. ■
  3. 3..Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Fällungsmittel2-Äthoxy-6,Q-diamino-acridin-lactat oder Bis-C2-methyl-amino-chinolyl-6)-carbamid-hydrochlorid verv;endet v/ird. : . ■"., ■
  4. 4. Verfahren nach Ansprüchen 1 - 3,. dadurch gekennzeichnet, dass der nach Zugabe des Fällungsmittels entstehende Niederschlag durch Zentrifugieren abgetrennt wird.
    5· Verfahren nach Ansprüchen 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht im Niederschlag gebundene Fällungsmittel durch Adsorption entfernt wird*
  5. 5 09818/1203
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