DE2328870C2 - N,N'-Di-(β-brompropionyl)-hexahydro-1,4-diazepin und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

N,N'-Di-(β-brompropionyl)-hexahydro-1,4-diazepin und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE2328870C2
DE2328870C2 DE19732328870 DE2328870A DE2328870C2 DE 2328870 C2 DE2328870 C2 DE 2328870C2 DE 19732328870 DE19732328870 DE 19732328870 DE 2328870 A DE2328870 A DE 2328870A DE 2328870 C2 DE2328870 C2 DE 2328870C2
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Description

COCH2CH2Br
COCH2CH2Br
(G. Erhart und H. Ruschig, Arzneimittel, Band 2, S. 1781, 1968; Chemical abstracts 73, Nr. 25 524,1970).
Es wurde gefunden, daß der Austausch des Piperazinrings durch einen Hexahydrodiazepinring im Molekül des Präparats II zur Herstellung der hoch aktiven und wenig toxischen Verbindung I und zur Entstehung neuer interessanter Besonderheiten bei dieser Verbindung in ihrer biologischen Wirkung führt.
Das erfindungsgemäße N,N'-Di-(j3-brompropionyl)-hexahydro-l,4-diazepin besitzt eine hohe antitumorale Aktivität im Tierversuch und unterscheidet sich in seiner Wirkung von den bekannten antitumoralen Präparaten, darunter auch von dem Präparat der Formel II.
Die antitumorale Wirksamkeit der Verbindungen I
und II wurde wie folgt getestet:
Die Versuche wurden an Ratten mit einem Gewicht von 100 bis HOg und an Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 20 g mit überimpften Tumoren durchgeführt. Das Präparat wurde in Form einer Suspension per os einmal (nach 24 Stunden) bzw. mehrmals einmal täglich im Verlaufe von 7 Tagen verabreicht (am 5. bis 7. Tage der subkutanen Überimpfung). 13 bis 14 Tage nach der Transplantation des Tumors wurden die Tiere getötet, dann wurde das Tumorgewicht der Kontroll- und Versuchsgruppe ermittelt und der Index der Tumorwachstumshemmung nach der Formel
J, =
A-B
x 100
berechnet, wobei A und B jeweils das Durchschnittsgewicht der Kontroll- bzw. Testgruppe bedeuten. Gradmesser für den Einfluß des Präparats auf den Organismus des Tieres war die Veränderung des Körpergewichtes.
Bei einem Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindung I und des antitumoralen Präparats II (Pipobroman) zeigt sich folgendes:
a) Die Verbindung I weist eine hohe antitumorale Wirkung gegenüber vielen Tumoren bei Ratten und Mäusen auf. Bei oraler Verabreichung dieses Präparats bei einer Dosierung von 150 bis 100 mg/kg läßt sich eine erhebliche Wachstumshemmung beim Jensen-Sarkom feststellen (zu 98%), beim M-I-Sarkom (zu 99%), beim Sarkom 45 (zu 90%) und PC-I-Sarkom (zu 94%). Bei 60% der Tiere war eine vollständige Rückbildung der Tumoren festzustellen.
Bei Rattenversuchen mit überimpftem Jensen-Sarkom war die Verbindung I auch parenteral verabreicht
b5 worden. Dabei konnte festgestellt werden, daß eine insgesamt 7mal intraperitoneal verabreichte Tagesdosis von 75 mg/kg zu einer vollständigen Wachstumshemmung führt.
b) Die Toxizität der Verbindung 1 ist fast 4mal kleiner als bei dem bekannten Präparat II. LD50 beträgt bei einmaliger innerer Verabreichung bei Mäusen 907 mg/kg, bei mehrfacher Verabreichung 720 mg/kg, während LD50 für das bekannte Präparat II bei einmaliger Verabreichung 225 mg/kg beträgt
c) Die Verbindung I hat eine große therapeutische Wirkungsbreite, der chemotherapeutische Index (Verhältnis von maximal verträglicher Dosis zur Minimaldosis, die gerade noch eine Wachstumshemmung auslöst) beträgt beim Jensen-Sarkom 17. Die Verbindung I unterdrückt selektiv die Granulocytopoese.
Die nachfolgenden Tabellen 1 und 2 enthalten
-, Vergleichsangaben zur erfinduagsgemäßen Verbindung I und zur bekannten Verbindung II (Pipobroman), wobei in Tabelle 2 statistisch gesicherte Angaben enthalten sind(p < 0,001).
Tabelle 1
Vergleichsangabtn der anlitumoralen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung I und der des bekannten Präparats II (Pipobroman) bei einmaliger Verabreichung per os an Ratten mit Walker-Carcino-Sarkom
Präparat
Anteil von LDj0
1
II
1/12
1/3
69
*) Index der Tumorwachstunishemmung. **) Literaturangaben.
Aus Tabelle 1 geht hervor, daß das bekannte Präparat II (Pipobroman) bei einmaliger Verabreichung per os an Ratten mit Walker-Carcino-Sarkom, bei einer Dosierung von '/3 LD50 das Tumorwachstum zu 36% hemmt, während das erfindungsgemäße Präparat bereits bei '/12 LD50 bei einmaliger Verabreichung zu einer Hemmung des Tumorwachstums von 69% führt.
In Tabelle 2 wird die antitumorale Wirksamkeit der Verbindung I mit dem bekannten Präparat II bei siebenmaliger Verabreichung per os an Ratten mit Jensen-Sarkom verglichen. Daraus geht hervor, daß das bekannte Präparat II und die erfindungsgemäße Verbindung I bei Verabreichung per os an Ratten mit Jensen-Sarkom (einmal täglich durch 7 Tage hindurch) das Tumorwachstum zu jeweils 96 bzw. 86% hemmen, dies jedoch bei einer Dosierung von Vs LD50 bei Il (Pipobroman), verglichen mit '/8 LDsobei I.
Tabelle 2
Vergleichsangaben der antitumoralen Wirksamkeit des bekannten Präparats II und der erfindungsgemäßen Verbindung I bei siebenmaliger Verabreichung per os an Ratten mit Jensen-Sarkom
Präparat
Anteil Tumorgewicht < 0,001 ./', in %*) Gewicht der
von LD50 in g Versuchstiere
< 0,001 zu Beginn und arr
Ende des Tests
1/8 2,7 ±0,2 89 129/133
- 24 ± 2,2 128/127
1/5 1,4 ±0,7 96 124/123
- 38 ±3,9 _ 111/104
I
Kontrolle
II
Kontrolle
*) Index der Tumorwachstumshemmung.
**) Die Zuverlässigkeit der erhaltenen Ergebnisse.
Der Vergleich des bekannten Präparats II mit der Verbindung I zeigt, daß beide Präparate antitumoral wirksam sind, die therapeutische Wirkung I jedoch bereits bei einer erheblich geringeren Dosis festzustellen ist (vgl. Tabelle 2), was auch weniger Nebenerscheinungen bedingt.
Die Verbindung i zeigt somit höhere selektive Wirkung als das Präparat II.
Das Verfahren zur Herstellung von N,N'-Di-(j3-brompropionyl)-hexahydro-l,4-diazepin besteht erfindungsgemäß in der Umsetzung von Hexahydro-l,4-diazepin mit jS-Brompropionsäurechlorid im Medium eines gegenüber den genannten Reagenzien inerten organischen Lösungsmittels, in Gegenwart eines Halogenwas-
serstoffakzeptors. Als Halogenwasserstoffakzeptor kommt ζ. B. Alkalimetallbicarbonat in Frage und als organisches Lösungsmittel Diäthyläther.
Die Reaktion vollzieht sich unter gewöhnlichen Bedingungen, d. h. bei einer Temperatur von 10 bis 20° C unter atmosphärischem Druck.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich leich* technisch durchführen, weil es keine speziellen Ausrüstungen erfordert, unter gewöhnlichen Bedingungen zustandekommt auf der Verwendung zugänglicher Ausgangsstoffe beruht und zur Bildung der Endprodukte in hoher Ausbeute (bis 75%) führt
Das Verfahren wird praktisch wie folgt durchgeführt
Die Ausgangskomponenten werden in äquimolekularem Verhältnis oder bei einem l,5fachen Oberschuß des ^-Brompropionsäurehalogenids, unter atmosphärischem Druck, bei einer Temperatur von 10 bis 20° C umgesetzt. Das Endprodukt das sich in Form eines Ölniederschlags ausscheidet, wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert rnit Wasser gewaschen und aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
Herstellung von
N,N'-Di-{/?-brompropionyl)-hexahydro-l,4-dia7epin
Einem Gemisch von 1,37 g (0,008 Mol) Hexahydro-1,4-diazepindihydrogenchlorid, 432 g (0,051 Mol) Natriumhydrogencarbonat 0,5 ml Wasser und 7 ml Äther gibt man allmählich unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 4,04 g (0,024 Moi) 0-Brompropionsäurechlorid in 7 ml Äther zu. Dann gibt man 2,74 g Natriumhydrogencarbonat zu, gibt nach 2 bis 3 Stunden Rühren bei einer Temperatur von 18 bis 20° C 30 bis 40 ml Wasser ein und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung schüttelt man mit Kohle, filtriert und trocknet über geglühtem Natriumsulfat. Die Chloroformlösung dampft man unter Vakuum zum Entfernen des Lösungsmittels ein und iäßt den öligen Rückstand zur Kristallisation stehen. Man erhält 2,18 g Produkt (75% der Theorie), Schmp. 56 bis 59° C (aus Äther).
Gefunden, %:
C 35.97: H 4.92: N 7,71; Br 4 3.27.
CnHi8N2O2Br2. Berechnet, %:
C 35,78; H 4,87; N 7,58; Br 43,10.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. N,N'-Di-(/?-brompropionyl)-hexahydro-1,4-diazepin der Formel
COCH2CH2Br
N-
-CH2
H2C CH2
H2C CH,
\Νκ
COCH2CH2Br
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Hexahydro-1,4-diazepin mit jJ-Brompropionsäurechlorid in Äther in Gegenwart von NaHCO3 in an sich bekannter Weise umsetzt und das erhaltene N,N'-Di-(j?-bromprcpionyl)-hexahydro-1,4-diazepin auf übliche Weise abtrennt
Die Erfindung bezieht sich auf N,N'-Di-(/?-brompropionyl)-hexahydro-l,4-diazepin der Formel I
COCH2CH2Br
/N-
COCH2CH2Br
und auf ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Die Verbindung der Formel I ist neu und gegen Tumoren wirksam. Sie ist ein kristalliner Stoff, der praktisch wasserunlöslich ist.
Es ist bekannt, daß es unter den Stoffen, die antitumorale Aktivität zeigen, eine große Zahl von Verbindungen gibt, deren cytostatische Eigenschaften durch die Anwesenheit von /i-Halogenalkylamingruppen in ihrem Molekül bedingt sind. Zu den Stoffen solcher Art zählen die bekannten antitumoralen Verbindungen Chlormethin (2-Chlor-N-[2-chloräthyl]-N-methyläthanamin), 2-Chlor-N,N-bis[2-chloräthyl]-lpropanamin, 5-[Bis(2-chloräthyl)amino]-6-methyl-
2,4(1 H,3H)-pyrimidindion, Sarcolysin (4-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-DL-pnenylalanin) und einige andere Verbindungen, welche eine Di-(halogenalkyl)-amingruppe enthalten (L. F. Larionow, »Chemotherapie bösartiger Geschwülste«, Moskau, Verlag »Medgiz«, 1962).
Jedoch ist der bei der Verwendung der genannten Arzneimittel erreichte therapeutische Effekt zeitweilig und wird in der Regel bei der Verordnung von Dosen erzielt, die eine Reihe von Nebenerscheinungen hervorrufen (W. A. Tschernow, »Zytotoxische Stoffe in der Chemotherapie bösartiger Neubildungen«, Moskau, Verlag »Medizina«, 1964).
Im Zusammenhang damit entsteht die Notwendigkeit, neue antitumorale Mittel aufzufinden, die sich gegenüber den früher vorgeschlagenen durch geringere Toxizität und größere Selektivität der Wirkung auf Geschwülste auszeichnen.
Bekannt ist ferner das antitumorale Präparat 1 4-Bis-(/?-brompropionyl)-piperazin der Formel II (Pipobroman)
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US4392882A (en) 1979-07-26 1983-07-12 Bayer Aktiengesellschaft N-N-Bis(haloacyl)-diaza-cycloalkanes for protecting plants from herbicide damage

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