DE2225433A1 - Aminopyrazolo(3,4-b)pyridin-5-ketone mit ihren Salzen, Herstellungsverfahren dafür und Arzneimittel daraus - Google Patents

Description

zur
Patentanmeldung

Aminopyrazolo(3,4-b)pyridin-5-ketone mit ihren Salzen, Herstellungsverfahren dafür und Arzneimittel daraus

Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München

Priorität: 25. Mai 1971, U.S.A. Nr. 146 812

Die Erfindung betrifft neue Aminoderivate von Pyrazolo(3,4-b)-pyridin-5-ketonen mit deren Salzen, geeignete Verfahren zu deren Herstellung und die aus den neuen, eine entzündungshemmende, das zentrale Nervensystem beruhigende und die intrazellulare Konzentration von Adenosin-3¹,5'-cyclomonophosphat.erhöhende Wirkung aufweisenden Verbindungen herzustellenden therapeutischen Mittel.

Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I

(D

worin R, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkylen ist,

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R₀ Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

R- und R₄ jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl, HaIogenniedrigalkanoyl, Phenylniedrigalkylen, di-Niedrigalkylaminoniedrigalkylen oder R₇,R_Q-Phenyl mit den Bedeutungen von jeweils Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl für R_ und R_g, oder R₃ und R₄ zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eines der nachfolgenden heterocyclischen Reste, nämlich R_g,R_lo-Aziridinyl, R₉/R₁₀-Pyrrolidino, R₉,R₁₀-Piperidino, R^R^-Pyrazolyl, R₉,R₁₀-Pyrimidinyl, R₉,R_1Q-Pyridazinyl oder R ,R₁₀-Piperaζinyl mit den Bedeutungen von jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl für R- und R_1Q,

Rc Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder R₇,R_-Phenyl mit den Bedeutungen von jeweils Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl für R- und Rg,

R₆ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl ist, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die vorstehend für die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen der Symbole gelten auch für den gesamten weiteren Beschreibungstext als Symbolbedeutung.

Bei der basischen, stickstoffhaltigen Gruppe -N-R_ handelt es

1 - -J

^R4

sich um ein acyclisches Aminoradikal, bei dem, falls R_ und R. ^e eine substituierte Pheny!gruppe bedeuten, diese Pe£my!gruppe ein oder zwei einfache Sufost.itu^enten, also wie angegeben Halogen oder Trifluormethyl aea-ή können, wobei Chlor als Halogen bevorzugt ist; falls die Bedeutung für R-, und R₄ Phenylniedrigalkylen oder Bi-Niedrigalkylairtinoniedrigalkylen ist, dann ist es bevorzugt, nur e;Lne dieser beiden Substituenten vorzusehen, ausgenommen den Fall,

/daß diese Substituenten Niedrigalkyl sind.

Die basische Gruppe kann aber auch ein 3ζ5- oder 6-gliedriges, / heterocyclisches Ringsystem sein, in welchem der Ring ein zusätz-/ liches Stickstoffatom enthalten kann, also beispielsweise Aziridinyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Piperazinyl, wobei jedes jeweils auch wieder Substituenten tragen kann wie beispielsweise eine Hydroxynxedrigalkylgruppe oder ein bis zwei Niedrigalkylgruppen.

209850/1220 original inspected

Zu den für R^ und R_ß angegebenen Bedeutungen, nämlich Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl bzw. Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl, ist erläuternd folgendes zu bemerken: Die Niedrigalkyl- und Niedrigalkylengruppen sind gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und dergleichen. Die vier erstgenannten Vertreter sind bevorzugt. Benzyl und Phenethyl sind bevorzugte Phenylniedrigalkylengruppen. Alle vier Halogene können als Substituenten dienen, doch ist Chlor bevorzugt.

Die Niedrigalkanoylgruppen sind beispielsweise Acylradikale der niedrigen Fettsäuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen. Die vier Vertreter mit den wenigsten Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.

Bei den Cycloalkylgruppen handelt es sich um acyclische Ringsysteme mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl Cyclohexyl, Cycloheptyl, wobei die 5- bis 6-gliedrigen Ringe bevorzugt sind.

Die basische, stickstoffhaltige Gruppe -N-R_ ist also, wie erwähnt,

ι -3

^R4

eine acyclische Aminogruppe, bei der R₃ und R. jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl (d.h. der Phenylring enthält ein bis zwei einfache Substituenten wie Halogen oder Trifluormethyl), Phenylniedrigalkylen oder di-Niedrigalkylaminoniedrigalkylen (vorzugsweise sind vorf diesen Substituenten, falls es sich nicht um Niedrigalkyl handelt, nur jeweils ein Substituent vorhanden). Diese basische Gruppe kann auch ein heterocyclisches Radikal mit 3-, 5- oder 6 Ringgliedern sein, bei denen ein zusätzliches Stickstoff im Ringsystem vorhanden ist, und zwar insbesondere Aziridinyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Piperazinyl, wobei jedes auch einen Substitueiie-n, nämlich eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe oder ein bis zwei Niedrigalkylgruppen tragen kann. Hierzu ist zu sagen, daß R_ und R₄ jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, R₇,Rg-Phenyl (mit der Bedeutung von Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl für R₇ und R_g), Phenylniedrigalkylen, oder di-Niedrigalkylaminoniedrigalkylen sein kann

r - . - 2 0 98 50/12 20

oder die beiden Reste R- und R. zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom auch Heterocyclen sein können, wie sie vorstehend bereits erwähnt sind u.a. aber auch die R_n-monosubstituierten oder '

die R-,R. -disubstituierten Derivate, mit den Substituenten Niedrigalkyl, Hydroxynxedrigalkyl oder Wasserstoff für R_g und ^₁₀*

Zur näheren Erläuterung der Erfindung werden später noch einzelne Beispiele angeführt. Die bevorzugte Bedeutung für R. und R ist Wasserstoff, und zwar insbesondere dann, wenn R- einen cyclischen Substituenten oder eine substituierte bzw. unsubstituierte acyclische Gruppe darstellt. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, bei denen R^ Phenyl und alle weiteren Reste Wasserstoff sind oder bei denen R₁ die Äthylgruppe, R₂ Wasserstoff oder Methyl, R_ Butyl, Phenyl, substituiertes Phenyl und tertiäres

■3 sind

Amin sind, R, und R, jeweils Wasserstoff/und R₁. entweder die Methyloder die Phenylgruppe.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden durch die nachfolgend beschriebenen Reihen von Verfahrensstufen hergestellt. Dabei sind die in diesen Strukturformeln angegebenen Symbole von gleicher Bedeutung, wie die bereits beschriebenen Symbole.

Man bringt miteinander zur Umsetzung ein 5-Aminopyrazol der Formel II

(II)

(hergestellt analog der in Z.?. Chemie 10, Seite 386 (1970) beschriebenen Verfahrensweise) mit einem Alkoxymethylenacetessigsäureester der allgemeinen Formel III

Alky1-0-C=C-COR₅ (III)

RgCOO-alkyl 209850/1220

unter Erhitzung auf eine Temperatur von etwa 120 bis 130⁰C

Die dabei entstehende Verbindung der Formel IV

^R2 I¹

.COR.

COO-alkyl

^Rl . ■ .

wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diphenylather, bei Temperaturen im Bereich von etwa 23O°C bis 26O°C cyclisiert, wobei der entstehende Alkohol abdestilliert wird und eine Verbindung der Formel V entsteht:

(V)

mit einer Hydroxygruppe in der 4-Stellung.

Man kocht diese 4-Hydroxyverbindung am Rückfluß während mehreren Stunden mit einem Phosphorhalogenid wie Phosporoxychlorid, zwecks Herstellung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel VI

(VI)

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Die Verbindungen der Formel I erhält man dann durch Umsetzen der Verbindungen gemäß Formel VI mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin der Formel VII

HN-R,,
^ (VII)

Diese Reaktion wird ausgeführt durch Behandlung der Reaktionspartner entweder bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen. In manchen Fällen ist es zweckmäßig, hierbei einen Autoklaven zu benutzen.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man auch auf einem anderen Wege kommen, nämlich durch Behandlung einer Verbindung der angegebenen Formel V mit. einem AJ_kylierungsmittel, beispielsweise einem Alkylhalogenid wie Äthyljodid, wobei sich als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel VIII bildet:

O-

(VIII)

Die Zwischenprodukte gemäß Formel VIII können dann mit einem Amin behandelt werden, wie es zur Erreichung der gleichen Endprodukte vorstehend bereits beschrieben ist.

Solche Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff ist, werden zweckmäßig durch eine Abwandlung der vorbeschriebenen Verfahrensweise hergestellt.

Bei dieser Abwandlung wird ein 5-Aminopyraiiol der Formel II herangezogen, bei der R eine Arylmethylgruppe oder eine Heheromethylgruppe ist. Dieses Ausgangsinaterial besitzt die allgemeine Formel Ha

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■V

1 (Ha)

CH₂

worin R-. ein aromatisches oder heterocyclisches Ringsystem wie Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder dergleichen ist.

Dieses Material wird, wie es bereits erwähnt ist, durch eine Reaktion mit dem Alkoxymethylenacetessigsäureester der Formel III behandelt, das Produkt gemäß FormellV cyclisiert unter Bildung einer Verbindung der Formel V und schließlich durch Alkylieren zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel VIII.

Bei dieser Verfahrensstufe oxidiert man mit einem Oxidationsmittel wie Selendioxid bei einer Temperatur von etwa 160⁰C in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Hiäthylenglycoldimethyläther diese Verbindung gemäß Formel VIII, welche in der Einstellung den -CH₂-R-, ,-Substituenten der Formel Ha aufweist; man erhält eine Verbindung der Formel VIII, worin R, Wasserstoff ist, und dieses Produkt kann dann mit einem primären oder sekundären Amin der beschriebenen Art umgesetzt werden.

Anstelle einer Alkylierung der Verbindung gemäß Formel V mit der 4-IIydroxygruppe kann man auch zunächst diese Verbindung oxydieren, um den Substituenten in EinsstelluBg zu entfernen und dann in die 4-Stellung alkylieren.

Diese Verbindungen gemäß Formel I bilden Salze, welche ebenfalls Teil dieser Erfindung sind. Zu den Salzen gehören die Säureadditionssalze, insbesondere solche mit nichttoxischen, physiologisch verträglichen Vertretern, öle Basen gemäß Formel I bilden die

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Salze durch Umsetzen mit einer Reihe von anorganischen und organJL-■ sehen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen wie beispiels*· '.

weise Halogenwasserstoffe (insbesondere Halogenchloride), Sulfate^ Nitrate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Malate, Citrate, Acetate, ·· Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Cyclohexane &■' sulfonate, Cyclohexansulfamate und dergleichen. Die Säureadditionj?? salze stellen häufig bequeme Mittel zur Isolierung der Produkte dar_f ; d.h., man bildet die Salze und läßt sie in einem geeigneten Medium 'f zur Ausscheidung kommen, in welchem das betreffende Salz unlöslich '..; ist, danach trennt man das Salz ab, neutralisiert es mit einer Bas,©, Y wie Bariumhydroxid oder Natriumhydroxyd, um die freie Base der λ Formel !zurückzugewinnen. Andere Salze können dann aus dieser ge·^

reinigten freien Base durch Umsetzen mit einem Äquivalentgewicht ^ der gewünschten Säure hergestellt werden.

'f ■ · · ■ ■.'

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine entzündungs^ hemmende Eigenschaft und sind deshalb als Entzündungshemmer nützlich, _r beispielsweise dafür, lokale entzündliche Bedingungen wie solche

·*' ödematöser Natur, oder solche welche bei verschiedenen Säugetierarten durch Bindegewebszellenproliferation hervorgerufen werden, zu bessern, also beispielsweise bei Ratten, Hunden und dergleichen^ und zwar durch orale Darreichung in Dosierungen von etwa 5 bis

;■ 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 5 bis 25 mg/kg/Tag; man gibt die Mi.ttel in einer einzigen.Tagesdosis oder unterteilt in 2 bis 4 tägliche Dosierungen, wie es sich bei dem Carageenanödemversuch in Ratten als zweckmäßig erweist. Die Wirksubstanz kann in Präpa-

■' raten verwendet werden wie in Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, welche bis zu etwa 300 mg pro Dosierungseinheit an

'..: einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch an Gemischdn von solchen Verbindungen der Formel I oder physiologisch verträglichen Salzen oder quaternären Ammoniumsalzen enthalten. Sie können, in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen oder Leitsubstanzen formuliert sein, also mit solchen Excipientien, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln, Geschmacksstoffen usw., wie sie in der pharmazeutischen Praxis sich bewährt haben. Präparate zur Oberflächenbehandlung können in einer Lotion, Salber oder Creme mit etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent an Wirksubstanz ebenfalls benutzt werden.

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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem und können als Tranquilizer oder ataractische Mittel zur Erleichterung bei Angst- und Spannungszuständen verwendet werden, z.B. bei Mäusen, Katzen, Ratten, Hunden und anderen Säugetierarten, und zwar in ähnlicher Weise, wie Chlordiazepoxid. Zu diesem Zweck wird eine Verbindung oder ein Gemisch der Verbindungen gemäß Formel I, oder nichttoxische, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze derselben, oral oder parenteral in einer üblichen Dosierungsform gegeben, also beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Injektionen oder dergleichen. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise 2 bis 4 tägliche Unterteilungsdosierungen, hergestellt auf der Basis von etwa 1 bis 50 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise etwa 2 bis 15 mg pro kg pro Tag, ist als geeignet angesehen. Sie kann konventionell formuliert werden in einer oralen oder parenteralen Dosierungsform durch Formulierung in etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit mit üblichem Trägerstoff, Excipient, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Geschmacks- ' mittel und dergleichen, wie es in der pharmazeutischen Praxis üblich ist. . . '

Die neuen Verbindungen vermögen auch die intrazellulare Konzentration von Adenosin-3¹,S'-cyclomonophosphate zu erhöhen und auf diese Weise lassen sich die Symptome von Asthma lindern durch Darreichung von etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 50 mg/kg, in einer Einzeltagesdosis oder in 2 bis 4 unterteilte tägliche Dosierungen in den üblichen konventionellen oralen oder parenteralen Dosierungsformen, wie sie bereits beschrieben worden sind.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 5-Acetyl-4-n-butylamino-l-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin

a) (l-Äthyl-5-pyrazolyl)aminomethylenacetessigsäureester 222 g l-Äthyl-5-aminopyrazol (2 Mol) mit 372 g Äthoxymethylenacetessigsäureäthylester (2 Mol) werden zusammen bei 120 bis 130 C unter Rühren erhitzt, bis die theoretische Ausbeute an Alkohol abdestilliert ist. Nach Abkühlen und Umkristallisieren aus Methanol erhält

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man eine Ausbeute von 375 g des in der Überschrift angegebenen Äthers (74 % d.Th.), Schmelzpunkt 53 bis 55°C.

b) 5-Acetyl-l-äthvl-4-hydroxypyrazolo(3,4-b)pyridin

300 g (l-Äthyl-5-pyrazolyl)aminomethylenacetessigsäureäthylester (1,2 Mol) werden in ein Gefäß gegeben, welches in einem ölbad während 5 Minuten bei 26O°C gehalten wird, wobei der abspaltende Alkohol abdestilliert wird. Nach dieser Zeit wird das Gefäß so schnell als nur möglich abgekühlt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 148 g des oben angegebenen Produktes (60 % d.Th.) vom Schmelzpunkt 155 bis 157°C.

c) 5-Acetyl-4-äthoxy-l-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin

102 g 5-Acetyl-l-äthyl-4-hydroxypyrazolo(3,4-b)pyridin (0,5 Mol) werden in 500 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 100 g Kaliumcarbonat (0,71 Mol) und 117 g Äthyliodid (0,75 Mol) versetzt. Das Gemisch wird während 10 Stunden unter fortwährendem Rühren bei 60 bis70⁰C gehalten. Die Ausscheidung wird abfiltriert und die flüssige Phase auf etwa 100 ml eingeengt. Nach dem Zusatz von 500 ml Wasser scheidet sich das oben angegebene Produkt aus und man erhält nach Abfiltrieren 92 g (73 % d.Th.) vom Schmelzpunkt 136°C.

d) 5-Acetyl-4-butylamino-l-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin

2,5 g 5-Acetyl-4-äthoxy-l-äthylpyrazlo(3,4-b)pyridin (0,01 Mol) und 2,2 g (0,03 Mol) n-Butylamin in 15 ml Äthanol werden während 5 Stunden am Rückfluß gekocht.

Nach dieser Zeit setzt man 50 ml Wasser hinzu und filtriert das weiße Ausscheidungsprodukt ab. Durch Umkristallisieren aus Ligroin gehalt man 2,3 g des oben angegebenen Produktes (88 % d.Th.) vom Schmelzpunkt 73°C.

Man stellt hieraus das Hydrochloridealz her durch Behandlung des Produktes mit ver ti «2 ηnimv äthanolischer Chlorwasserstofflösung.

5-Acetyl-4-sec.-butylamino-l-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin wird durch die obige Verfahrensweise dadurch hergestellt, daß man anstelle des

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dort verwendeten n-Butylamins in Verfahrensschritt d) das entsprechende see.-Butylamin verwendet.

Beispiel 2 4-Anilino-5-benzoyl-l-äthy !pyrazole- (3., 4-b) pyridin

a) 5-Benzoyl-l-äthyl-4-hydroxypyrazolo(3,4-b)pyridin

222 g 5-Amino-l-äthylpyrazol (2 Mol) und 496 g Äthoxymethylenbezoylessigsäureäthylester (2 Mol) werden unter Rühren bei etwa 14Q°C so lange erhitzt, bis kein Alkohol mehr abdestilliert. Die Temperatur wird dann auf 24O°C erhöht. Der dabei abgespaltene Alkohol wird im Vakuum abdestilliert. Nach etwa einer Stunde ist die Reaktion abgeschlossen und der Rückstand wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 500 ml Methanol hinzugefügt werden. Das oben angegebene Produkt kristallisiert aus und wird abfiltriert. Man erhält 360 g (67 % d.Th.) vom Schmelzpunkt l5l°C.

b) 5-Benzoyl-4-chlor-l-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin

53,5 g (p,2 Mol) 5-Benzoyl-l-äthyl-4-hydroxypyrazolo(3,4-b)pyridin und 150 ml Phosphoroxychlorid werden bei 150 C während 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Der Überschuß an Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das sich in Form von schwachgelben Kristallen ausscheidende oben angegebene Produkt wird abfiltriert und ausEssigsäureäthylester umkristallisiert, man erhält 35 g (61 % d.Th.) vom Schmelzpunkt 14O°C.

c) 4-Anilino-5-benzoyl-l-äthylpyrazolo(3,4-feQ pyridin

2,85 g (0,01 Mol) 5-Benzoyl-4-chlor-l-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin und 2 g (0,021 Mol) Anilin werden in 20 ml Butanol suspendiert und während 5 Stunden bei 130°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Wasser behandelt. Dabei kristallisiert das oben angegebene Produkt unter Kühlen aus und man erhält eine Ausbeute von 2,5 g (73 % d.Th.) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138°C.

Beispiel 3 5-Benzoyl-4-(chloracetylamjno)-1-äthylpyrazlo(3,4-b)pyridin

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a) 4-Amino-5-benzoyl-l-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin

28,5 g (0,1 Mol) 5-Benzoyl-4-chlor-l-äthylpyraa±o(3,4-b)pyridin vzerden in 100 ml Butanol aufgelöst und mit 50 ml einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung bei 150°C während 5 Stunden in einem Autoklaven behandelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser gewaschen, ümkristallisierung aus einem Methanol-Wasser-Gemisch ergibt 15 g 4-Amino-5-Benzoyl-l-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin (56 % d.Th.) vom Schmelzpunkt 152 bis 153°C.

b) 5-Benzoyl-4-(chloracetylamino)-l-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin 2,66 g (0,01 Mol) 4-Amino-5-benzoyl-l-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin werden in50 ml trockenem Dimethylenglycoldimethylather aufgelöst. Man rürft eine Menge von 0,31 g (0,013 Mol) Natriumhydrid hinein und setzt das Rühren für 30 Minuten fort. Die gelbe Suspension wird dann auf -50°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Menge von 1,12 g (0,01 Mol) Chloracetylchlorid hinzugetropft. Das Rühren wird während einer Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird dann auf O⁰C erwärmt und mit Wasser (100 ml) vermischt. Dabei scheiden sich Kristalle von 5-Benzoyl-4-(chloracetylamino)-1-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin aus und werden abfiltriert. Man erhält

1,9 g (55 % d.Th.) vom Schmelzpunkt 135°C.

Beispiele 4A, 4B, 4C_f 4P

a ) Durch Behandlung des Produktes aus Beispiel 1(b) mit Phosphor oxychlor id entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 2 erhält man 5-Acetyl-4-chlor-l-äthylpyrazolo(3,4-b)pyridin vom Schmelzpunkt 55°C.

b) Die folgenden zusätzlichen erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus diesem Produkt des Verfahrensschrittes a gewonnen gemäß der Verfahrensweise vonBeispiel 2(c) unter entsprechendem Einsatz von geeigneten Ausgangsmaterialien, wie sie in nachfolgender Tabelle angegeben sind.'.

2098 50/1220

/*³

^R4o

2225A33

C-R₅

^Ει ■ ■-■-. '-

1 χ/ 3 5 -

-C₀H- -NH-CH-^ ^J -CH₀ . 65-68°

2 5 \ ^

^C2^H5

-C₀H- -NH-C,H_Q -C^H- 155-156°

Zo 4 y ob

-C₂H₅ -NH-C₆H₅ -CH₃ 73°

/^C2^H5

-C_OH_C -NH-CH -CcPa ■■ 87°

Zd ^ . ■ o5

CH^

Beispiele 5 bis 28

Die nachfolgend tabellarisch wiedergegebenen zusätzlichen Produkte lassen sich herstellen durch Austausch der geeignet substituierten Ausgangsmaterialien für das 5-Ami-nopyrazol bzw. den Äthoxymethylenbenzoylessigsäureäthylester in Teil a bzw. durch Anilin in Teil c des Beispiels 2:

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If·

Ri

R,

I! ⁵ O

Beispiel

5 6

R-,

^C6^H5

R,

C₂H₅

CH

In-C₃H₇

NH

-N

C₂H₅
CI-L·

CH

8 9

10 11

C₂H₅

^C2^H5

C₂H₅

C₂H₅

CH

CH

CH

NHC₄H₉(H)

eye 1obutyl -NHC.H_n(η)

cyclopentyl

cyclohexyl

-N

Beispiel

12

^C2^H5

CH.

CH.

R>

-N

13

^C2^H5

^C2^H5

-N

/ ί

Λ I

14

^C2^H5

CH.

CH.

-N

Ό
CO
00
Cn
O

15

16

^C2^H5

^C2^H5

CH.

CH.

CH.

CH.

N NH
y NH

-N

17

^C2^H5-

CH.

CH.

N NC₂H₄OH

' 18

^C2^H5

CH.

-NH,

19

20

C₆H₅C₂H₄-

CH.

Jl

NHC₄H₉

-NHCH.

ro ro ro

Ü3 M W UUU

in

cm

W U

a υ

Pi

in	in
	W
CM '	CM
U	U

in

ο
U

in

CM

CM	in	in	in	η	in	η	in
W		K	W		W		W
U	CM	CM	CM	U	CM	U	CM
in	U	U	U		U		U
VO
U

QJ •H Pi

•H

H CM

cn

CM

CM

in

CN

CM

CM

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Beispiele 29 bis

Entsprechend der geschilderten abgewandelten Verfahrensweise werden die nachfolgenden erfindungsgemäßen Produkte hergestellt, bei denen R Wasserstoff ist:

Beispiel

29 30 31 32 33 3-¹I 35

^2^H5 cyclohexyl H cyclopentyl

4 g

CH.

3 Br

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Claims (12)

1. Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen : Sq-26/H-63-P

   Datum : 25. Mai 1972

   Patentansprüche . AminopyrazoloO^-b^pyridin-S-ketone der allgemeinen Formel I

   (I)

   worin R, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Phenylniedrigalkylen_{3 F}

   R₀ Wasserstoff oder Niedrigalkyl,

   R, und R, jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkanoyl, Halogenniedrigalkanoyl, Phenylniedrigalkylen, di-Niedrigalkylaminoniedrigalkylen oder R₇,R_ft-Phenyl mit den Bedeutungen von jeweils Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl für R₇ und R„, oder R₃ und R₄ zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom eine*¹ der nachfolgenden heterocyclischen Reste, nämlich R₀. ,R, --Aziridinyl, R₉fR₁₀-Pyrrolidino, R_giR₁₀-Piperidino, R_9#R₁₀-Pyrazolyl_# R₉₇R₁₀-Pyrimidinyl, R_g ,R. ,.-Pyridazinyl oder R_g,R -Piperazinyl mit den Bedeutungen von jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl für R_Q und R_1n,

   R₅ Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder R„,R₈~Phenyl mit den Bedeutungen von jeweils Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl für R₇ und R_g,

   Rg Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl ist, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R , R₃ und Rj- jeweils Niedrigalkyl und Rp, R. und R_fi jeweils Wasserstoff sind.
3. 3. \erbindung nach Anspruch 1, bei der R Niedrigalkyl ist, R_? R₃ und R jeweils Wasserstoff und R , R jeweils Phenyl sind.

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4. 4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, bei der Niedrigalkyl die Äthylgruppe ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R₁ Äthyl ist, R₃, R_g jeweils Wasserstoff sind, R₄ die Butylgruppe und R₅ die Methylgruppe ist.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 5, bei der R. eine see.-Butylgruppe ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R. eine Äthylgruppe, R₂, R₄ und Rg jeweils Wasserstoff sind, R- Acetyl ist und R₅ Phenyl ist.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Äthyl ist, R₂/ R₄, R_fi jeweils Wasserstoff sind, R- Phenyl ist und R₅ Methyl ist.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R ,R₂, R₃, R₄, R_g jeweils Wasserstoff sind und R₅ Phenyl ist.
10. 10. Säureadditionssalz einer der Verbindungen nach den voranstellenden Ansprüchen.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 1, bei der anstelle der -N-R--Gruppe eine O-Niedrigalkylgruppe anwesend ist. R₄
12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein primäres oder sekundäres Amin der Formel VII

    ^H?"^R3 (VII)

    ^R4

    umsetzt

    mit einer der als Ausgangsmaterial hergestellten roder VIII Verbindungen der nachfolgend angeführten allgemeinem Formeln VI wobei die in diesen Formeln eingefügten Symbole R-, R-, R_, R₄, Rj- und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen^

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    ίο

    (VI) . (VIII)

    O —Hiedrigalkyl .Cl

    209850/1220