CH636874A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 5-fluoruracilderivaten und nach dem verfahren hergestellte 5-fluoruracilderivate. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 5-fluoruracilderivaten und nach dem verfahren hergestellte 5-fluoruracilderivate. Download PDFInfo
- Publication number
- CH636874A5 CH636874A5 CH1581377A CH1581377A CH636874A5 CH 636874 A5 CH636874 A5 CH 636874A5 CH 1581377 A CH1581377 A CH 1581377A CH 1581377 A CH1581377 A CH 1581377A CH 636874 A5 CH636874 A5 CH 636874A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- derivatives
- compound
- fluorourazil
- fluoruracile
- administered
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Fluorurazilderivaten der Formel (I)
25
worin Ri, R2 und R3 alle für entweder Wasserstoff oder Methyl und R4 für ein gesättigtes oder ungesättigtes, gerad-30 kettiges oder verzweigtes Alkyl stehen. Die Erfindung betrifft auch die derart erhaltenen Verbindungen.
In der Tumorchemotherpaie werden heute schon verschiedene alkylierende Wirkstoffe eingesetzt, wie z.B. Busulfan, Chorambutyl, Merphalan und ähnliche. Speziell als Antime-35 tabolitwirkstoffe werden eingesetzt Methotrexat, 6-Mercap-topurin, 6-Mercaptopurin-ribonukleosid, 5-Fluorurazil und ähnliche Verbindungen. Diese Chemotherapeutika werden gegen verschiedene bösartige Tumoren wie Gastrictumor, He-patoma, Blasentumor, Seminoma, Leukämie, Lympho-40 sarkom, Brusttumor, Lungentumor, Uterustumor und ähnliche bösartigen Geschwulste.
Unter den genannten Chemotherapeutika weist das 5-FIuorurazil verschiedene klinische Vorteile auf, indem es z.B. gegenüber einer Mehrzahl von Tumoren wirksam ist. 45 Seine Wirksamkeit kann durch Kombination mit anderen Antitumorwirkstoffen noch erhöht werden. Ebenso wird die Wirksamkeit der Radiotherapie durch die Verabreichung von 5-Fluorurazil erhöht. Bei all diesen Anwendungen von 5-FIuorurazil ist es jedoch von grosser Wichtigkeit, auf die so Nebenwirkungen des Mittels zu achten. Diese sind auf die relativ hohe Toxiziät der Verbindung zurückzuführen. Es sind daher verschiedene Versuche unternommen worden, 5-Fluorurazilderivate zu finden, welche ebensogute Antitu-morwirkung, jedoch geringere Toxizität aufweisen. Beispiels-55 weise ist die Verbindung Ni-(2'-Tetrahydrofurfuryl)-5-fIuor-urazil (FT-207) gefunden worden. Diese Verbindung wird im folgenden als FT-207 bezeichnet. Das FT-207 zeigt eine erstaunlich verringerte Toxizität gegenüber 5-Fluorurazil per se (Vi bis V5) es weist aber geringere Antitumorwirkung auf. 60 Bei der klinischen Anwendung muss der Wirkstoff verglichen mit 5-Fluorurazil wesentlich länger verabreicht werden, bis eine Remission festgestellt wird.
Es wurden nun neue 5-Fluorurazilderivate gefunden, welche eine kleinere Toxizität als 5-Fluorurazil und als 65 FT-207 aufweisen und dennoch eine sehr hohe Antitumorak-tivität zeigen.
Das erfindungegemässe Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Fluorurazilderivaten der Formel (I)
3
636 874
0
worin Ri, Ri und Rj alle für entweder Wasserstoff oder Methyl und R4 für ein gesättigtes oder ungesättigtes, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl stehen, ist im Patentanspruch I charakterisiert.
Neben dem Verfahren werden erfindungsgemäss auch die derart hergestellten Verbindungen beansprucht.
5 Bei der Umsetzung ist es von Vorteil, das 5-Fluorurazil in Form eines Alkalimetallsalzes einzusetzen. Die Reaktion läuft mit Vorteil in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. ■ Dimethylformamid, Dimethylacetamid und ähnlichen Stoffen ab. Die Umsetzung verläuft zwischen äquimolaren 10 Mengen und mit Vorteil bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa 50°C.
Die folgende Tabelle 1 zeigt Daten betreffend die akute Toxizität und die Antitumorwirksamkeit des Ni-d, 1-cc-Toco-pheryl Carbonyl-5-fluoruracils, eine Verbindung gemäss 15 dieser Erfindung. Diese Verbindung wird im folgenden Verbindung A genannt werden. Als Vergleichssubstanzen werden FT-207 und 5-Fluorurazil (im folgenden 5-FU) angegeben.
Tabelle 1
1. Akute Toxizität LDso (mg/kg) ■
Beobachtungen nach drei Wochen bei CDFi-Mäusen (Weibchen, 8-10 Wochen alt)
Intravenöse Verabreichung Intraperitoneale Verabreichung Subkutane Verabreichung Orale Verabreichung
Verbindung A - 4000 4000 4000
FT-207 750 800 830 930
5-FU 135 150 175 120
Aus den Angaben in Tabelle 1 folgt, dass die Verbindung A eine tiefere akute Toxizität, verglichen mit denjenigen von FT-207 und 5-FU aufweist.
Ähnliche Resultate wurden bei der Bestimmung der akuten Toxizität (LDso) bei ICR/JCL-Mäusen erhalten.
2. Antitumorwirksamkeit gegen Sarkoma-180 (S-180)
.1. Inhibitorische Effekte auf die Vermehrung von S-180 Ascites (Intraperitoneale Verabreichung)
Implantation:
106 Zellen von S-180 intraperitoneal in ICR/JCL-Mäusen (Weibchen, 8-10 Wochen alt) implantiert.
Verabreichung:
- An Untersuchungsgruppe: Die Verbindung A wurde gelöst in Sojabohnenöl und die Verbindung 5-FU in einer Salzlösung verabreicht. Beide Verabreichungen geschahen 24 Stunden nach der Implantation.
- Vergleichsgruppe: Anstelle der Lösung mit der Verbindung A wurde nur Sojabohnenöl und anstelle der Lösung mit 5-FU wurde nur Salzlösung verabreicht.
Beobachtungen:
10 Tage nach der Implantation der Tumorzellen wurde das totale agglomerierte Zellvolumen (TPC V) bestimmt. Die Bestimmung von TPCV wurde gemäss Hoshi, A. et al., Chemical Pharmaceutical Bulletin 17 (4), S. 848-850 (1969) ausgeführt. Die erhaltenen Resultate sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. In der Tabelle bezeichnet T/C % das Verhältnis von TPCV der Untersuchungsgruppen zu demjenigen der Kontrollgruppen.
Tabelle 2
Verabreichte Verbindungen Dosis (mg/kg)
Anzahl Tiere
Tumorwuchs (TPCV: T/C %)
Sojabohnenöl (Vergleich)
-
16 100
Verbindung A
4000
8 0
2000
8 0
45
1000
8 0
500
8 3,3
250
8 30,4
125
8 64,7
62
8 77,5
50 S*™
500
8 (gestorben)
250
8 (gestorben)
125
8 4,3
68
8 26,4
34
8 43,3
55 ■
60
Aus den Angaben der Tabellen 1 und 2 folgt,dass das ED50 der Verbindung A gemäss dieser Erfindung ungefähr 170 mg/kg beträgt und dass sein Sicherheitsindex (LDso/EDso) über 24 liegt. Der Wert von ED50 für 5-FU ist ungefähr 25 mg/kg und der entsprechende Sicherheitsindex ungefähr 5. Nach diesen Angaben erhellt, dass die Erfindung A eine Antitumorwirkung aufweist und dabei weniger toxisch als 5-FU ist.
.2. Überlebenseffekt
Implantation:
106 Zellen von S-180 wurden intraperitoneal in ICR/JCL-Mäusen (Weibchen, 6-8 Wochen alt) implantiert.
636874
Verabreichung:
Untersuchungsgruppe: Die Verbindung A wurde in Sojabohnenöl gelöst 24 Stunden nach der Implantation verabreicht.
Vergleichsgruppe: Dieser Gruppe wurde nur Sojabohnenöl verabreicht.
4
Beobachtungen:
Gemessen wurden die Überlebenstage nach der Implantation. Diese Erhöhung gegenüber den Übrlebenstagen der Vergleichsgruppe (ILS = T/C % - 100) ist in der letzten
5 Kolonne der Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3
Verabreichte Verbindung
Dosis (mg/kg)
Anzahl Tiere durchschnittliche Anzahl
I LS (%) verglichen mit
Uberlebenstage
Kontrollgruppe
Sojabohnenöl
_
8
13,8
0
(Vergleich)
Verbindung A
4000
8
39,0
182,6
2000
8
36,0
160,9
1000
8
43,5
215,2
500
8
33,0
139,1
Die Daten aus der Tabelle 3 bestätigen, dass die Verbin- Tabelle 4 (Fortsetzung)
dung A bei der Verabreichung von einem Achtel LDso eine eindeutige Wirkung aufweisen. 5-FU 10 8 156
20 8 55
.3. Einfluss auf Tumorwachstum durch orale Verabrei- 30 40 8 52
chung 80 8 63
Implantation:
1,8 x 106 Zellen von S-180 wurden subkutan in ICR/JCL-Mäusen (Weibchen, 6-8 Wochen alt) implantiert.
Verabreichung:
Untersuchungsgruppe: Die untersuchten Verbindungen wurden in einer Lösung von Safranöl oral 3 Stunden nach der Implantation verabreicht.
Vergleichsgruppe: Dieser Gruppe wurde nur Safranöl verabreicht.
Beobachtungen:
20 Tage nachher wurde das Gewicht des Tumors bestimmt und das Gewichtsverhältnis von Untersuchungs- zu Kontrollgruppen (T/C %) bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle 4 zusammengestellt.
Tabelle 4
Verabreichte Verbindungen Dosis (mg/kg) Anzahl
Tiere
Tumorwuchs (Gewicht: T/C %)
Safranöl (Vergleich)
8
100
Verbindung A
62 8
106
125 8
87
250 8
33
500 8'
47
1000 ' 8
38
2000 8
36
FT-207
25 8
148
50 8
269
100 8
58
200 8
43
400 8
34
Aus Tabelle 4 folgt, dass die minimale effektive Dosis der 35 Verbindung A bei ungefähr 250 mg/kg liegt, diejenige von FT-207 bei ungefähr 100 mg/kg und diejenige von 5-FU bei ungefähr 20 mg/kg. Die entsprechenden Verhältnisse von minimalen, effektiven Dosen zu toxischen Dosen LDso für die drei genannten Verbindungen sind: Verbindung A kleiner 40 als 1/16, FT-207 ungefähr 1/10 und 5-FU ungefähr 1/6. Daraus folgt, dass die tatsächliche verfügbare wirksame Dosis der Verbindung A höhe' liegt als diejenigen der beiden anderen Wirkstoffe.
45 3. Antitumoraktivität gegen L-1210-Leukämie
.1. Überlebenseffekt
Implantation:
10S Zellen von L-1210-Leukämie wurden intraperitoneal in so CDFi-Mäusen (Weibchen, 8-10 Wochen alt) implantiert.
Verabreichung:
Untersuchungsgruppe: Die Verbindung A wurde als Lösung in Triglycerid von mittlerer Kettenlänge (MCT) 55 intraperitoneal 24 Stunden nach der Implantation verabreicht.
5-FU und FT-207 wurden in einer Salzlösung, ebenfalls 24 Stunden nach der Implantation, intraperitoneal verabreicht.
60 Vergleichsgruppe:
Anstelle der Verbindung A wurde nur MCT und anstelle von 5-FU und FT-207 nur Salzlösung verabreicht.
Beobachtungen:
65 Es wurde die mittlere Überlebenszeit in Tagen bestimmt. Daraus wurde die Verlängerung der Lebenserwartung (ILS), verglichen mit der Kontrollgruppe, berechnet. Die entsprechenden Resultate sind in der Tabelle 5 zusammengestellt.
636874
Tabelle 5
Verabreichte Verbindungen Dosis (mg/kg)
Anzahl Tiere durchschnittliche Überlebenstage
ILS % verglichen mit Kontrollgruppe
MCT (Vergleich) 6 7,0 0
Verbindung A 125 6 7,0 0
250 6 8,0 14
500 6 9,8 40
1000 6 12,1 73
2000 6 12,5 79
4000 6 13,5 93
Salzlösung - 27 7,0 0
5-FU (in Salzlösung) 15 6 8,1 15
30 6 8,8 25
60 6 9,7 38
FT-207 (in Salzlösung) 50 6
200 6
Aus den Daten der Tabelle 5 folgt nicht, dass FT-207 schon in Dosen von ungefähr '/t LDso wirksam ist. Dagegen kann bestätigt werden, dass die Verbindung A schon in Dosen von ungefähr '/s LDso wirksam wird.
Zusätzlich zeigen die genannten Daten, dass die tatsächliche Wirksamkeit der Verbindung A, verglichen mit derjenigen von 5-FU in bezug auf ILS % und bezogen auf das LDso tatsächlich grösser ist.
.2. Dauer der Antitumorwirkung
Verabreichung:
Untersuchungsgruppe: Die Verbindung A wurde intraperitoneal CDFi-Mäusen (Weibchen, 8-10 Wochen alt, in einer Lösung von MCT vor der weiter unten beschriebenen Implantation verabreicht). Die Anzahl Tage zwischen Verabreichung und Implantation sind in der weiter unten folgenden Tabelle 6 angegeben.
7.0 0
7.1 1
Sowohl FT-207 wie auch 5-FU wurden in wässrigen Lösungen intraperitoneal verabreicht, ebenfalls vor der Implantation.
Vergleichsgruppen:
Hier wurden anstelle der Lösung mit der Verbindung A nur MCT und anstelle der Lösungen mit FT-207 oder 5-FU nur Salzlösungen verabreicht.
Implantation:
105-Zellen von L-l210-Leukämie wurden intraperitoneal in die Mäuse implantiert.
Beobachtungen:
Die Anzahl der Überlebenstage nach der Implantation wurden gezählt. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle 6 zusammengestellt.
Tabelle 6
Verabreichte Verbindungen Anzahl Tage zwischen Anzahl Tiere durchschnittliche
Verabreichung der Wirkstoffe Überlebenstage und Tumorzellenimplantation
Keine Verabreichung - 7 9,1
MCT (Vergleich) 0 4 9,0
1 8 10,3
2 7 10,1
3 7 10,1
4 7 9,9 6 5 9,0
Verbindung A
(Dosis: 1000 mg/kg) 0 8 11,6
1 6 13,0
2 8 16,4
3 8 11,8
4 7 11,2
6 4 13,5
636874
6
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Verabreichte Verbindungen Anzahl Tage zwischen Anzahl Tiere durchschnittliche Überlebenstage Verabreichung der Wirkstoffe und Tumorzellenimplantation
Salzlösung 1 5 8,8
2 5 9,0
4 5 9,0
FT-207 (in Salzlösung)
(Dosis: 200 mg/kg) 1 5 8,8
2 5 9,0
4 5 9,0
5-FU (in Salzlösung)
(Dosis: 50 mg/kg) 1 5 9,0
2 5 9,0
4 5 8,8
Die Tabelle 6 zeigt, dass die Verbindung A die Erhöhung der Überlebenstage sowohl bei der Verabreichung am Implantationstag oder auch 1 bis 6 Tage vor der Implantation bewirkt. Die Erhöhung der Überlebenstage durch die Verbindung A beträgt ungefähr 6 Tage.
Wie oben angegeben zeigen die Derivate gemäss dieser Erfindung eine sehr tiefe Toxizität und einen grösseren Bereich zwischen toxischer und effektiver Dosis, verglichen mit den Verbindungen 5-FU und FT-207. Auch die Erhöhung der Anzahl Überlebenstage ist mit den erfindungsgemässen Derivaten eindeutiger als mit 5-FU und FT-207. Von da aus gesehen, stellen die erfindungsgemässen Derivate einen ausgezeichneten Antitumorwirkstoff dar.
Die Dosis der erfindungsgemässen Derivate in Antitumor-präparaten liegen zwischen 1 und 200 mg/kg und Tag, mit Vorteil zwischen 5 und 100 mg/kg und Tag für erwachsene Personen.
Die Derivate der Erfindung können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Präparate können in Form von Pulver, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionsflüssigkeiten, Suppositorien oder Salben vorliegen. Diese Präparate können mittels bekannter Methoden und konventioneller Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern und illustrieren die Erfindung. Sie stellen jedoch keine Einschränkungen derselben dar. Teile und Prozente beziehen sich, ausser wenn es anders angegeben ist, auf Gewichte.
gerührt. Nach dem Rühren wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. 25 Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand von 76 g wurde zweimal mit 300 ml Benzol extrahiert. Die beiden Benzolextrakte wurden unter verringertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand von 71 g wurde aus Äthanol rekristallisiert. Das erhaltene 30 Material war weiss und kristallin und wies einen Schmelzpunkt von 119 bis 120°C auf. Die Ausbeute betrug 64,7 g, was 85% entspricht.
Die Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung der vermutlichen Formel C34H51FN2O5 ergab die folgenden Daten:
35
Ber. (%): C 69,59; H 8,76; N 4,77 Anal. (%): C 69,44; H 8,70; N 4,79
Das Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) wies die drei 40 Absorptionsbanden der Karbonylgruppe zwischen 1700 und 1770 cm-1 auf.
Die Daten des kernmagnetischen Resonanzspektrums in CDCh:
Beispiel 1
Synthese von Ni-d,l-a-Tocopherylkarbonyl-5-fluoruracil
Es wurde eine Suspension hergestellt, indem man 10,3 g (0,13 Mol) einer 55%igen Natriumhydridlösung von öliger Konsistenz in 100 ml Dimethylformamid gab. Die Suspension wurde auf unter 5°C abgekühlt. Zu dieser Suspension wurden langsam und tropfenweise 150 ml einer Lösung von 16,9 g (0,13 Mol) 5-FIuorurazil in 150 ml Dimethylformamid gegeben. Während der Zugabe, die 30 Minuten dauerte, wurde dauernd gerührt. Die gemischte Lösung wurde weiterhin 1 Stunde lang unter den genannten Bedingungen gerührt. Anschliessend wurde zu dieser Lösung eine weitere Lösung aus 64,1 g (0,13 Mol) von d,l-a-Tocopherylchloro-format in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Auch diese Zugabe geschah langsam, tropfenweise und dauerte 30 Minuten lang. Die Reaktionslösung wurde anschliessend auf 40°C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde lang
45 8: 8,22(d:l,J5-6 = 8,OHzH6)
2,60 (t:2, J = 7Hz)
2,09 - 2,04 (s:9 Phenylmethylgruppe) 1,80 (t:2,J = 7Hz)
1,60- 1,18 (m:18)
so 0,9 - 0,8 (d: 15)
Massenspektrum: M+ = 586
Beispiel 2
Synthese von Ni-(2,2,5,7,8-Pentamethylchromanyl-6-kar-55 bonyl)-5-fluorurazil
2,47 g (0,019 Mol) 5-Fluorurazil und 5,13 g (0,019 Mol) 2,2,5,7,8-Pentamethylchromanyl-6-chlorformat wurden der Reaktion und den anschliessenden Behandlungen, wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind, unterzogen. Das erhaltene Mate-60 rial bildete ein weisses, kristallines Pulver und wies einen Schmelzpunkt von 208 bis 210°C auf.
Die Ausbeute betrug 4,9 g, was 68,5% entspricht.
Die Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung der vermutlichen Formel C19H21FN2O5 ergab die folgenden Daten:
65 Ber. (%): C 60,63; H 5,60; N 7,40 Anal. (%): C 60,75; H 5,58; N 7,41
Das Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) wies die drei
7
636874
Absorptionsbanden der Karbonylgruppe zwischen 1700 und 1770cnv! auf.
Die Daten des kernmagnetischen Resonanzspektrums in Deuteropyridin:
8: 8,24 (d= 1 Js-r, = 8,OH,, Hs)
2,62 (t = 2 J = 7Hx)
2,08 - 2,04 (s = 9 Phenylmethylgruppe)
1,82 (t = 2, J = 7Hz)
1,32 (s = 6 Methylgruppe)
5 Verschiedene Verbindungen gemäss dieser Erfindung sind als Beispiele in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Beispiel No.
R. R; Ri
RJ
Molekular-Formel Schmelzpunkt °C
Elementaranalyse (%) berechnet/analysiert
Bemerkungen
H
N
CH3CH3CH3 CH3CH3CH3
CK
3
CH.
ÇHj CH3
"CH-
C24H31FN2O5 64.55 6,70 6.28 4.26 d, 1-Form 198-200 64.71 6.72 6.24 4.13
C29H41FN2O5 67.41 8.00
177-179
67.29 8.05
5.42 5.37
3.68 3.49
d, I-Form
H CH3CH3
CH3> CH3 CH3
C33H49FN2O5 69.20 8.82
102-103
69.35 8.58
4.89 4.94
3.32 3.20
d-Form
H H CH3
CH3CH3CH3
ch3 ch3 ch3
N^-
C32H47FN2O5 68.79 8.48
89-90
132-133
68.87 8.51
C34H51FN2O5 69.59 8.76
69.71 8.71
5.02 5.10
4.77 4.82
3.40 3.28
3.24 3.34
d-Form d-Form
CH3CH3CH3
CH3 CH3 CH3
C34H51FN2O5 70.32 7.81 4.83 3.27 d, 1-Form 147-149 70.35 7.78 4.90 3.22
B
Claims (6)
- 636874
- 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Fluorurazil in Form eines seiner Alkalimetallsalze eingesetzt wird.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Fluorurazilderi-vaten der Formel (I)0II0 « C - 0 -(I))020worin Ri, R2 und R3 alle entweder für Wasserstoff oder Methyl und R4 für ein gesättigtes oder ungesättigtes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Fluorurazil mit einem Derivat des 6-Chromanols der Formel (II)(II)in der Ri bis und mit R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für Halogen oder Niederalkoxy stehen, zur Reaktion gebracht wird.
- 3. Verfahren gemäss Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid ausgeführt wird.
- 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zwischen etwa äquimolaren Mengen Reaktanden ausgeführt wird.
- 5. Verfahren gemäss Anspruch 1 bis und mit 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50°C ausgeführt wird.
- 6. 5-Fluorurazilderivate der Formel (I), hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51154941A JPS6052708B2 (ja) | 1976-12-24 | 1976-12-24 | ５−フルオロウラシル系化合物およびそれを含有する抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH636874A5 true CH636874A5 (de) | 1983-06-30 |
Family
ID=15595270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1581377A CH636874A5 (de) | 1976-12-24 | 1977-12-21 | Verfahren zur herstellung von neuen 5-fluoruracilderivaten und nach dem verfahren hergestellte 5-fluoruracilderivate. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4130648A (de) |
| JP (1) | JPS6052708B2 (de) |
| AU (1) | AU519524B2 (de) |
| BE (1) | BE862213A (de) |
| CA (1) | CA1077483A (de) |
| CH (1) | CH636874A5 (de) |
| DE (1) | DE2757431A1 (de) |
| ES (1) | ES465406A1 (de) |
| FR (1) | FR2378779A1 (de) |
| GB (1) | GB1594840A (de) |
| NL (1) | NL7714205A (de) |
| PH (1) | PH12700A (de) |
| SE (1) | SE436208B (de) |
| SU (2) | SU827489A1 (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1235864A1 (ru) * | 1983-03-11 | 1986-06-07 | Отделение ордена Ленина института химической физики АН СССР | Нитроксильные производные 5-фторурацила,обладающие противоопухолевой активностью |
| US4727077A (en) * | 1985-02-20 | 1988-02-23 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them |
| DK197486A (da) * | 1986-04-30 | 1987-10-31 | Ferring Farma Lab | 5-fluoruracilprodug |
| US11034667B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-06-15 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| CA3087565A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5324952B2 (de) * | 1973-11-28 | 1978-07-24 |
-
1976
- 1976-12-24 JP JP51154941A patent/JPS6052708B2/ja not_active Expired
-
1977
- 1977-12-14 US US05/860,319 patent/US4130648A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-20 FR FR7738495A patent/FR2378779A1/fr active Granted
- 1977-12-21 CH CH1581377A patent/CH636874A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-21 NL NL7714205A patent/NL7714205A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-21 AU AU31825/77A patent/AU519524B2/en not_active Expired
- 1977-12-22 GB GB53541/77A patent/GB1594840A/en not_active Expired
- 1977-12-22 BE BE183769A patent/BE862213A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-22 DE DE19772757431 patent/DE2757431A1/de not_active Withdrawn
- 1977-12-22 SE SE7714670A patent/SE436208B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-23 CA CA293,822A patent/CA1077483A/en not_active Expired
- 1977-12-23 SU SU772559705A patent/SU827489A1/ru active
- 1977-12-23 PH PH20592A patent/PH12700A/en unknown
- 1977-12-23 ES ES465406A patent/ES465406A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792778129A patent/SU795469A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3182577A (en) | 1979-06-28 |
| JPS6052708B2 (ja) | 1985-11-20 |
| SE7714670L (sv) | 1978-06-25 |
| SE436208B (sv) | 1984-11-19 |
| JPS5379880A (en) | 1978-07-14 |
| FR2378779B1 (de) | 1980-08-22 |
| SU795469A3 (ru) | 1981-01-07 |
| US4130648A (en) | 1978-12-19 |
| NL7714205A (nl) | 1978-06-27 |
| CA1077483A (en) | 1980-05-13 |
| GB1594840A (en) | 1981-08-05 |
| DE2757431A1 (de) | 1978-06-29 |
| ES465406A1 (es) | 1978-09-16 |
| SU827489A1 (ru) | 1981-05-07 |
| PH12700A (en) | 1979-07-20 |
| FR2378779A1 (fr) | 1978-08-25 |
| BE862213A (fr) | 1978-04-14 |
| AU519524B2 (en) | 1981-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2759927C2 (de) | Spiro-hydantoin-Verbindungen | |
| DE2525633A1 (de) | Daunomycinanaloga | |
| CH625252A5 (de) | ||
| DE2163790A1 (de) | Adenosinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2602175C3 (de) | ||
| DE2119964C3 (de) | Methyl N (N5 methyl N1 nitroso carbamoyiyD glycosaminid und Ver fahren zu dessen Herstellung | |
| AT391864B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-pyrimidincarboxamiden und deren additionssalzen | |
| CH636874A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-fluoruracilderivaten und nach dem verfahren hergestellte 5-fluoruracilderivate. | |
| DE3425404C2 (de) | Verwendung von Germaniumsesquisulfiden als Antineoplastikum | |
| DE2831579C3 (de) | Tetrahydropyranylether von Daunomycin und Adriamycin, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2830007A1 (de) | Neue inosadiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel | |
| DE1965711C3 (de) | l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2738498C3 (de) | H2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-acetamido-2desoxy- ß -D-glucopyranosyl)- harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1813918C3 (de) | 2-Hydroxymethyl-3-carbonsäureamido--chinoxalin-M-di-N-oxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
| DE2535048C3 (de) | 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-glycosylharnstoffe, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der ersteren | |
| DE2536170C3 (de) | Flavonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1910283A1 (de) | Arzneimittel mit einem Gehalt an (3,5,3',5'-Tetraoxo)-1,2-dipiperazinoalkanverbindungen und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen | |
| DE3879709T2 (de) | Platin-arzneimittel. | |
| DE1670938C3 (de) | Am Amidin-Stickstoff substituierte 2-Methyl-3-amidino-chinoxalin-di-N-oxide -(1.4) | |
| DE2230003A1 (de) | Neue nitrosoharnstoffderivate | |
| DE60004826T2 (de) | Dimere ruthenium komplexe für antimetastatische und antineoplastische arzneimittel | |
| DE2328870C2 (de) | N,N'-Di-(β-brompropionyl)-hexahydro-1,4-diazepin und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE69514418T2 (de) | Platinkomplex und diese enthaltende Arzneimittel für die Behandlung von bösartigen Tumoren | |
| DE2422430C3 (de) | Derivate der Secalonsäure D, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Tumoren | |
| DE1593970C3 (de) | Homoargininpolymere und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |