DD157797A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 9,10-anthracen-bishydrazonen - Google Patents

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Keith Ch Murdock
Frederick E Durr
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American Cyanamid Co
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Anthrazen-9,10-bis-karbonylhydrazonen und deren Derivaten, die als anitbakterielle Mittel zur Unterbindung des Wachstums von transplantierten Maeusetumoren und zur Ausloesung der Regression und/oder der Linderung von Leukaemie und verwandten Krebsformen geeignet sind.Beispielsweise wird zur Herstellung von 1,1'-&9,10-Anthtrylenbis-(methylidynitrilo! bis-&3-(2-dimethylamionaethyl)guanidin!tetrathydrochlorid 9,10-Anthrazendikarboxyldehyd mit I-Amino-3-(dimethylaminoaethyl) guanidintrihydrochlorid umgesetzt.

Description

13 003 55'
Verfahren zur Herstellung von substituierten 9,10-Anthrazenbishydrazonen
Am7iendun^s^iebieiti der Erfindung: ' . ;;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Anthrazen-9,lO-bis-karbonylhydrazonen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden können, wobei Z eine Komponente ist mit der Formel a oder b, wobei η gleich O, 1, 2 oder 3 ist und R gleich Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Zykloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, .Phenyl .oder Benzyl ist; R-] Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist; R2 eine Komponente ist mit der Formel c oder d, wobei ρ gleich 1, 2 oder 3 ist, q gleich 0, 1 oder 2 ist, R! Wasserstoff oder -ein Alkyl mit bi3 su 4 Kohlenstoffatomen ist, R" eine Komponente ist mit der Formel e,
wobei m gleich 2, 3 4 oder 5 ist und R-,, Rr und R" wie oben definiert aind und die Komponente -HR'R" Pyrrolidin, Piperidin, Morphölin oder N-Methylpiperazin sein kann, Σ eine Oxo-(O=), Thioxo- (S=) oder Imi~ nokomponente (R'-N=, wobei R1 wie oben definiert ist) ist und Ro1, Ra9 Rt- und Rg jeweils' einzeln ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Haloggn (P, Cl5 Br, I), einer -Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Sulfonamide-, Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen: und einer Alkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen.
Die Hydrazonsubstituenten, die an den Anthrazen-9,10- -bJLjS-karbonylkernen hangen, können gleich oder verschieden sein und können in der S^n,- oder der Arrfci-Porm vorhanden sein.. Außerdem können dort, wo die· Wasserstoffatome oder anderen Substituenten in den Positionen 1, .4» 5 und 8 des Anthrazenkerns eine beschränkte Rotation der von Gq und G^0 des AnthrazenkernBs ausgehenden Bindungen verursachen, die ganzen
Einheiten -Z-IT-N - in den- Positionen Cq und C-, q
entweder eis,-st an dig (beide gehen von derselben Fläche des Anthrazenkerns aus) oder jbrans^-ständig -(von den gegenüberliegenden Plächen des Anthrazenkerns ausgehend) sein« Aus den magnetischen Kernresonanzdaten für das Hydrochlofiderzeugnis von Beispiel 3 gehen starke Anzeichen auf ein Gemisch von Rotationsisomeren bei 29° hervor (es sind vier Spitzen für -N(CHo)2 O3 02, 3,05, 3,18 und 3j20 ausgewiesen), aber bei 85° waren die vier zu einem scharfen Singulett verschmolzen bei 3,20 (in D2O). Beim Abkühlen erscheint-wieder das Quadruplett. Die Dünnschichtchromatografie bei 240C zeigt zwei Punkte, .wie das auch bei den Erzeugnissen der Beispiele 7, 8 und 14. der Pail ist* UltraviolettabsorptionscFaten wurden für
die Erzeugnisse der Beispiele 3 und 4 ermittelt, aus · denen hervorgeht, daß die Doppelbindungen unmittelbar "am Anthrazenringsystem aus der Ebene dieses Systems herausgedrängt wurden.
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als gelbe, kristalline Stoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren gewonnen, werden, und sie können durch Rekristallisation aus den üblichen organischen Lösungsmitteln wie niedrigen Alkanolen, Dimethylformaid, Tetrahydrofuran Methyli^obutyl™ keton und ähnlichen gereinigt werden.
Die organischen Basen dieser Erfindung bilden nicht-. toxische Säurezusatz- und quaternäre Ammoniumsalze mit einer Vielzahl pharmakologisch geeigneter organischer und anorganischer salzbildender Reagenzien, So werden Säurezuse.iz salze, die durch das Beimischen der. freien organischen Base zu einem oder mehreren Äquivalenten einer für ein neutrales Lösungsmittel geeigneten Säure gebildet werden, mit solchen Säuren wie Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Sulfamin, Zitronen-, Milch-, Apfel-, Sukzin-, Weinstein-,. Essig-, Benzoe-, Glukon-, Askorbinsäure und ähnlichen hergestellt. Quaternäre Ammoniumsalze können hergestellt werden durch Reaktion der freien Basen mit einem oder mehreren Äquivalenten einer Vielzahl organischer Ester von Schwefel-, Hydrohalogen- und aromatischer Sulfonsäure. Die organischen Reagenzien, die für die Bildung der quaternären Ammoniumsalze eingesetzt werden, sind vorzugsweise niedrigere Alkylhalide. Es sind jedoch auch andere organische Reagenzien für die Bildung quaternärer Ammoniumsalze geeignet, sie können aus einer vielseitigen Klasse von Verbindungen, einschließlich Benzy.l chlor id, Phenethylchlorid,
- 4 - 22.0 8 8 9
Naphthy!methylchlorld, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Athyltoluolsulfonatj Allylchlorid, Methallylbroraid und !Crotylbromid, 'ausgewählt v/erden. Für die Zwecke dieser Erfindung sind die freien Basen ihren nichttoxischen Säurezusatz;« und quaternären Ammoniumsalze der organischen Basen der vorliegenden Erfindung sind im allgemeinen kristalline Peststoffe, in Wasser, Methanol und Äthanol relativ löslich, relativ unlöslich dagegen in nichtpolaren organischen Lösungsmitteln wie Diäthylather, Benzol, Toluol und ähnlichen.
Die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die Eigenschaft, das Wachstum von transplantierten Mäusetumoren zu unterbinden, wie durch die folgenden Tests e.nnittelt wurde. '
Der Versuch wurde mit Mäusen durchgeführt, die alle gleichen Geschlechts waren, mindestens 17 g wogen und innerhalb einer Gewichtstoleranz von 3 g blieben. Zu jeder Versuchsgruppe gehören 5 oder 6 Tiere. Der Tumor wird durch Intraperitonealinjektion von 0,1 ml oder 0,5 * verdünnter aszitischer Flüssigkeit, die 10 Zellen der lymphatischen. Leukämie p388 enthält, transplantiert« Die Versuchsverbindungen werden intraperitoneal in unterschiedlichen Dosen an den Tagen 1, 5 und 9 (in Verhältnis zur Einpflanzung des Tumors) verabreicht. Die Tiere werden gewogen und die Überlebenden 30 Tage lang regelmäßig registriert. Es werden die mittlere Überlebenszeift und das Verhältnis der Überlebenszeit bei behandelten (T)/Kontrolltieren (0) berechnet..Die positive Kontrollverbindung ist S-Fluorurakil,·das in Form einer Injektion von 60 mg/kg gegeben wird« Die Ergebnisse dieses Tests mit den entsprechenden Verbindungen der vorliegen-
den Erfindung werden nachstehend in der Tabelle III gegeben. Das Kriterium des Wirkungsgrades ist T/G % 100 s* 125 %.
- 6 - 22-
Tabelle III
Verbindung
""""Ir (Tage) (%)
l,l'-/9,10~Anthrylenbis(me- .3,12 13,0 _ 130
thylidynnitrilo7bis/3~(2-diriie- '..·,' ..; t hy Iajflinoäthvi)gua.aidin7 tetrahydro chiοrid
Kontrollgruppe 0 10,0
6θ > 19
9,10»Anthrazendikarboxaldeh3/d,™ . 6,25 17,0 170 bis/4- (3-dimethylaininopropyl)~ 3$ 12 l6,-5 ' 3-thiosemikarbazon7dihydrochlo"
rid 0,78 16,0 l60
Kontrollgruppe 0 10,0
i-S'luorurakil 60 21,0 210'
9slO"Anthrazendikarboxaldehyd,~ 12,5 22,0 220
b'is(4,4~dimethyl~2~imi&azolin 6,25 21,0 ; 210
2-~ylhydrazon)dihydrochlorid 3,12 20,0 - 200
1,56 19,0 190
0,78 17,5 175
Kontrollgruppe 0 10,0 '
5~Pluorurakü 60 21,0 210
9,10-Anthrazendikarboxaldehyd,- 200 28,5 - 255
bia^T,45 5,6-tetrahydro~5,5-di- 100 33,5 305
methyl~2~pyrimidinyl)hydrazon7~ 50 31,0 282
dihydrochlorid 25 . 23,5 214
12,5 22,0 200
Kontrollgruppe 0 11,0 .
S^luorurakil __„,"_ 60 18,0 164
Die neuartigen Verbindungen der Formel (I) und deren pharmakologisch geeigneten Säurezusatz- und quaternären Ammoniumsalze dürften eine Aktivität gegen einen breiten Bereich von Krebserkrankungen und vor allem Blutkrebserkrankungen wie Leukämie bei S-tandardtierversuchen bei Dosen, die erheblich unter dem toxischen V/ert liegen, aufweisen,. Die Verabreichung ist im wesentlichen parenteral und intraperitoneal vorgesehen*
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können eine für Injektionen geeignete Form haben, zu diesen Formen gehören sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur sofortigen Zubereitung von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen» In jedem Fall muß die Form steril und in dem Maße fließend sein, daß sie leicht spritzbar ist. Sie muß unter.den Herstellungsund Lagerungsbedinungen stabil sein und muß gegen Verunreinigungen durch Mikroorganismen wie Bakterien und Pilze konserviert sein. Das Trägermittel kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmittel' sein, da3 beispielsweise Wasser, Äthanol, Polycl.(beispielsweise Glyzerin, Polyprop'ylenglykol und flüssiges Polyäthylenglykol und ähnliches),' geeignete Mischungen daraus und Pflanzenöle enthält. Das entsprechende Fließvermögen kann beispielsweise durch die Verwendung eines Überzugs wie Lezithin, durch die Beibehaltung der erforderlichen Partikelgröße im Falle einer Dispersion und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen erhalten werden. Die Einwirkung von Mikro- ; Organismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel verhindert werden, beispielsweise Parabene, Ghlorbutanlo, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und ähnliche. In vielen Fällen ist es vorteilhaft, isptonische Mittel 'wie 'Zucker oder Natriumchlorid einzube- _ziehen. Sine verlängerte'Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch Verwendung von Mitteln, wel-
ehe die Absorption verzögern, in den Zusammensetzungen .erreicht werden, beispielsweise' von Aluminiummonostearat und Gelatine«. . .
Sterile, 'injizierbare Lösungen werden hergestellt durch Einfügung des aktiven Bestandteils oder'der aktiven Bestandteile in der erforderlichen Menge in das entsprechende Lösungsmittel,'zusammen mit den verschiedenen oben •aufgeführten anderen Bestandteilen, soweit erforderlich, woran sich eine Filtersterilisierung anschließt. Dispersionen werden im allgemeinen durch Einfügen der verschiedenen sterilisierten, aktiven Bestandteile in ein steriles Trägermittel hergestellt-, welches das Dispersionsgrundmedium-und die erforderlichen anderen Bestandteile ' aus der Reihe der oben genannten enthält. Sterile Pulver · zur Herstellung steriler, injizierbarer Lösungen werden vorzugsweise durch Vakuumtrocknung und durch Gefriertrocknung hergestellt, wodurch man ein Pulver des aktiven Bestandteils plus jedes gewünschten zusätzlichen Bestandteils aus deren vorher steril gefilterter'Lösung erhält.
Der Begriff "pharmazeutisch geeignetes Trägermittel" schließt in der vorliegenden Anwendung jedes und alle Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Überzüge, antibakte- : rielle und antifungale Mittel, isotonische und absorptionsverzögernde Mittel und ähnlicher ein. Die Verwendung derartiger Medien und Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen ist in Fachkreisen allgemein bekannt. Soweit keine Unvereinbarkeit mit dem aktiven Bestandteil vorliegt, ist die Verwendung jedes herkömmlichen Mediums oder Mittels in den vorliegenden Zusammensetzungen vorgesehen. Ergänzende aktive Bestandteile können ebenfalls in die Zusammensetzungen der'Erfindung einbezogen werden.
Besonders vorteilhaft ist es, Zusammensetzungen in Form von Dosierungseinheiten herzustellen, wodurch die Verab-
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reichung erleichtert und eine gleichmäßige Dosierung gewährleistet werden· Unter Dosierungseinheit versteht man in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen physikalisch gesonderte Einheiten, die als unitäre Dosierungen für die zu behandelnden Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine festgelegte Menge des aktiven Materials enthält, die- so berechnet wurde, daß die gewünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Trägermittel erreicht wird«, Die Spezifikation der neuartigen Dosierungseinheiten der Erfindung wird diktiert durch die direkte Abhängigkeit von (a) den einzigartigen Eigenschaften des aktiven Materials und der besonder-en zu erreichenden therapeutischen Wirkung und (b) den Begrenzungen' auf dem Gebiet der Zusammenstellung eines solchen aktiven Materials für die Behandlung der Iirankhei.t in lebenden Subjekten im Krankheitszustand, bei dem die körperliche Gesundheit beeinträchtigt ist, wie' das.. in dieser Beschreibung ausführlich beschrieben wird«
Die Dosierung des aktiven Hauptbestandteils zur Behändlung der angegebenen Bedingungen ist vom'Alter j Gewicht ' und Zustand des zu behandelnden Subjekts abhängig; vom speziellen Zustand und der Schwere der Erkrankung; der speziellen Form des aktiven Bestandteils und der Verabreichung.sroute. Eine tägliche Dosis zwischen etv/a einem und etwa 100 mg/kg Körpergewicht, auf einmal oder, bis zu 5 Dosen täglich aufgeteilt verabreicht, gibt den wirksamen Rahmen für die Behandlung der meisten Zustände an, bei denen die neuartigen Verbindungen wirksam und im wesentlichen nichttoxisch sind. Bei einem Subjekt von 75 g Körpergewicht heißt das, daß·die4Dosis zwischen etwa 76 und etwa 7500 mg/Tag betragen kann« V/ird die Dosis aufgeteilt, beispielsweise in 3 einzelne Dosen, sind-'das zwischen etwa 25 und etwa .2500 mg des aktiven Bestandteils, -Der bevorzugte Bereich, liegt zwischen 2 und
etwa 50 nig/kg Körpergewicht/Tag, wobei etwa 2 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht/Tag bevorzugt werden»
Der aktive Hauptbestandteil wird zur bequemen und wirksamen Verabreichung in wirksamen Mengen mit einem geeigneten, pharmazeutisch vertretbaren Trägermittel in der Dosierungseinheit, wie sie oben beschrieben wurde? zusammengefügt« Sine Dosierungseinheit kann beispielsweise den aktiven Hauptbestandteil in Mengen zwischen etwa Ojl und etwa 400 mg enthalten, wobei etwa ein bis etwa 30 mg bevorzugt werden« In Anteilen ausgedrückt, ist der aktive Bestandteile im allgemeinen in etwa 0,1 bis etwa 400 mg/ml Trägermittel vorhanden« Bei Zusammensetzungen, die ergänzende aktive Bestandteile enthalten, werden die Dosierungen unter Bezugnahme auf die übliche Dosis und die Art der Verabreichung der genannten Bestandteile bestimmte
Rückbildung und Linderung von Krebs werden beispielsweise durch intraperitoneale Verabreichung erreicht. Es können eine einzelne intravenöse Dosis oder wiederholte tag- liehe Dosen verabreicht werden« Tägliche Dosen bis zu etwa 5 oder 10 Tagen Dauer reichen oft aus. Es ist auch möglich, eine Tagesdosis auszusetzen oder eine Dosis jeden zweiten Tag oder weniger häufig zu verabreichen* Wie aus den Dosierungsvorschriften entnommen werden kann, ist die verabreichte Menge des aktiven Hauptbestandteils eine ausreichende Menge, um die Rückbildung und Linderung von Leukämie oder ähnlichen Erkrankungen beim fehlen übermäßiger schädlicher Hebenwirkungen zytotoxischer Art beim Träger des Krebses zu unterstützen. Unter Krebs versteht man in Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bösartige Bluterkrankungen wie Leukämie · sowie andere feste und nichtfeste bösartige Erkrankungen wie Melanokarzinqme, Lungenkarzinome und Brusttumore.
.. Unter Rückbildung und Linderung versteht man das Aufhalten oder Verzögern-des Tumorwachstums oder anderer Manifestationen der Krankheit im Vergleich zum Krankheitsverlauf bei fehlender Behandlung.
Die meisten der neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach dem folgenden Reaktionsschema D leicht hergestellt werden, wobei Z, R-,, R2, R,> R*, R,- und Rg die oben definierte Bedeutung haben. In Übereinstimmung mit dem obenstehenden Reaktionsschema wird ein entsprechend substituiertes 9,10-Anthrazendialdehyd oder Diketon (III) mit einem Hydrazinderivate der Formel HgN-IiR-,R2 reagiert, um die 9,lO-Anthrazen-bis-anthrazen- -tds-hydrazone (I) herzustellen Die Reaktion wird in einem niederen Alkanol bei Vorhandensein einer Säure wie Chlorwasserstoff-, Jodwasserstoff- oder Essigsäure (oder es kann auch Eisessig als einziges Lösungsmittel verwendet werden) in der Regel bei Rücklauftemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt.
Die Ausgangs-9,10-Anthrazendialdehyde und -ketone können . kommerziell erworben oder nach einem der Reakt'ionsschemata A, B und C, wobei R^, R,, Rj- und Rg die obenstehende Definition, haben, hergestellt werden.
In Übereinstimmung mit dem Reaktionsschema A wird das Anthrazenderivat (IV), das sich in Dioxan und konzen- . trierter Chlorwasserstoffsäure in Suspension befindet und mit HOl gesättigt ist,· 2 bis .6 Stunden lang bei Rücklauftemperatur mit Paraformaldehyd behandelt, um das 9» lO-b^is-(Chlormethyl)-anthrazenderivat zu gewinnen (V). Dieses 9, lQ-bis,- (Chlorine thy Dan thrazen, das unter Stickstoff in trockenem Dimethylsulfoxid bei Zimuertemperatur aufgeschlämmt wird, wird mit Natrium..in Äthanol behandelt und so aufbereitet, wie das in den Beispielen beschrieben wird, um das gewünschte 9,10-Anthrazendi-
— XC- — 4ii U U G 9
karboxaldehyd (VI) zu gewinnen*
In Übereinstimmung mit dem Reaktionsschema B wird das Anthrazenderiyat (IV) unter Rücklauf mit überschüssigem Vinylkarbonat etwa 20 Stunden lang erhitzt, um das zyklische Karbonat (XI) zu ergeben* Die Hydrolyse des zyklichen Karbonats (XI) mit wäßrigem-äthanolischen Kaliumhydroxid bei 75 C für die Dauer von etwa 2 Stunden ergibt Diol (XII), das wiederum, etwa 2 Stunden lang bei 35 C mit Bleitetraozetat in Essigsäure behandelt wird und das 9,10-AnthrazendikarboxaldeIiyd (VI) ergibtc
In Übereinstimmung mit dem Reaktionsschema C wird ein Gemisch aus 9510~Anthrazendiazetonitrilderivat (XVI) und einem substituierten Hydrazinhydrochlorid, Ifatriumäzetat und Raney-Uiekel in Äthanol mit V/asserstoff reduziert j bis 2 Moläquivalente von Wasserstoff absorbiert sind, um das gewünschte AnthrazenbjLjshydrazon (XVII) zu ' ergeben« Die neuartigen Monohydroxyanthrazen-OjlO-b_is-•-hydrazone und die Dihydroxyanthrazen-SjlO-bi^-hydrazone der vorliegenden Erfindung können si hergestellt werden, wie in den Reaktionsschemata (B) und (C) beschrieben wurde, nachdem die Hydroxygruppen wie in der Formel (VIII) des Reaktionsschemas (B) in Trimethylsilyloxyderivate umgewandelt wurden«
Die Erfindung wird ausführlicher in Verbindung mit den folgenden speziellen Beispielen beschrieben.
Beispiel 1 .:
151'-ß,10-Anthrylenbis-(methylidynitrilo7bis-/3-(2-dimethylaminoäthyl)guanidin7tetrahydrochlorid
Ein Gemisch aus 3,5 g 9,10-Anthrazendikarboxaldehyd,
ff
8,3 g l-Amino-O-'CdimethylaminoäthylJguanidintrihydro-Chloridj 150 ml Äthanol und 8 ml Wasser wird unter Rück lauf 2,5 Stunden lang erhitzt, mit Holzkohle behandelt und gefiltert.· Diese Lösung wird bis zur Trockenheit verdampft und mit Äthanol rückverdampft. Der Rückstand wird mit heißem Isopropanol aufgeschlämmt, gekühlt und gefiltert und ergibt 9jO g eines orangefarbenen Feststoffes«
9,10-Anthrazendikarboxaldehyd,.bis/4-(3-dimethylaminopropyl)-3-thiosemikarbazon7dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,9 g 9»10-Anthrazendikarboxaldehyd, 5-,0'g 4-(3~Dimethylaminopropyl)~3-thiosemikarbazid, 100 ml Äthanol und 12ml δϊί-äthanolischem Wasserstoffchlorid wird unter Rücklauf 3»5 Stunden lang erhitzt, heiß gefiltert und gekühlt und ergibt 5,7 g eines orangefarbenen Peststoffes. Dieser wird aus 85 ml Dimethylformamid' rekristallisiert und ergibt 4,5 g des Produktes. Nach dem Trocknen in einem Kolben hat es einen Schmelzpunkt von 221 bis 223°C.
Beispiel 3,
9,10-Anthrazendikarboxaldehyd, bis/4-(3-dimethylamino- . ä'thyl)-3-thiosemikarbazon7dihydrobromid
Ein Gemisch aus 3,5 g 9,10-Anthrazendikarboxaldehyd, 5,4 g 4-Dimethylaminoäthyl)thiosemikarbazid, 250 ml Äthanol und 2 ml 48 tigern Wasserstoffbromid wird 4 Stunden lang unter Rücklauf erhitzt und heiß gefiltert und ergibt 6,4 g eines Feststoffes. Dieses wird in 175 'nd siedendem Äthanol wieder auf ge schlämmt und mit 20'ml 48 tigern V/asserstoffbromid behandelt, um die vollständige lösung zu erreichen* Diese
wird gekühlt j mit 100 ml Äther behandelt und vielter- gekühlt und ergibt 3»1 g des Produktes in Form von orange roten Kristallen, Schmelzpunkt 289 bis 0
Beispiel 4
9,lO-Anthrazendikarboxaldehyd, bis(4, 4-dimethyl~2-irnidazolin~2-7lh^drazon)dih:ydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,34 g 9,10-Anthrazendikarboxaldeh^d, 4,4 g 4j 4-Dimethylamindazolin-2-ylhydra2iinhydrobroinid und 50 ml n_~Propanol wird 2 Stunden lang gesiedet. Der gelb-organgefarbene Peststoff wird aufgefangen, mit n~ Propanol gewaschen und getrocknet« Dieses Etydrobromidcalz wird in Wasser aufgelöst und. mit Natriumbikarbonat ba~' sisch. gestellt und ergibt einen Peststoff, der aufgefangen, wieder in SO ml heißem n-Propanol aufgelöst und mit O56 ml TxT-Chlorwasserstoffsäure in laopropanol behandelt und abgekühlt wird, um 1,2 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 310 bis 315°ö«
9 >-lQ-Anthrazendikarboxaldehy&,bis/~(1,4»5,6-tetrahydro-
dihadrochlorid?
Sin Gemisch aus 0,94 g 9,10~Anthrazendikarbo:-:a,ldeh^d, Ij7 g 5s 5~Dimethyl~l,4j 5,6--tstrah7dropyrimiain-2-^!hydrazin und 50 ml n™Propanöl wird bis zum Sieden 0,5 Stunden lang erhitzt, dann abgekühlt und ergibt 1,6 g eines gelben, kristallinen Produkts, Schmelzpunkt 3400C, (des» — Zersetzung?)
B 89
B.eisDJeI. G "
9,10~Anthrazendikarboxyaldeh;yd,bi.s((4-(2-Morpholin--35o6)) -3-thioseraikar'bazid)dih5/dTOchlorid
Ein Gemisch aus 3»-5 g l-(2-Morpholinäthyl)thiosemikarbazid, 1,75 g SjlO-Anthrazendikarboxaldehr/d, 250 ml Äthanol und 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure.wird, unter Rücklauf 5,5 Stunden lang erhitzt und heiß gefiltert und ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 231 C. Dieses wird aus einer Methanol-Wasser-Äther-Lösung rekristallisiert und ergibt 5,0 g eines orangefarbenen Produkts, Schmelzpunkt 235 bis 2370C.

Claims (2)

  1. E r f i η d u η g s a η s ρ r u c h
    1* Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Z eine dreiwertige Komponente ist, mit der Formel a oder b5 wobei η gleich 0, 1, .2 oder 3 ist und R gleich Wasserstoff5 Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen* Cycloalkyl mit 3 bis.β Kohlenstoffatomen, Phenyl oder"Benzyl ist; Rn Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist j Rp eine'Komponente ist, mit der Formel c oder d, wobei ρ gleich 1, 2 oder 3 ist, q gleich. 0, 1 oder 2 ist j R' Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen istj R" Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, Ri! eine Komponente der Formel e, ist, in der m gleich 2, 3, 4 oder 5 ist, und R-j, R' und R" die oben angegebene Bedeutung haben und die Komponente 1SH1R" Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin ist; X Oxo, Thioxo oder R' -IT= ist, worin R' die oben angegebene Bedeutung hat, und Ro, R/, R5 und Rg jeweils individuell aus der Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Hitro-Amino, SuI-fonamido, Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt ist, sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze davon, gekennzeichnet dadurch, daß ein 9,10-Anthrazendicarbonylderivat der Formel III, worin Z, R^, R,., R1- und Rg die oben erläuterte Bedeutung haben, mit einem Hydrazinderivat der Formel II, worin R-, und Rp die oben erläuterte Bedeutung haben, in einem niederen Alkanollösungsmittel in Gegenwart eines Säurekatalysators bei der Rückflußteinperatur des Reaktionsgemisches kondensiert wird.
    - 17 -22 0 8 89.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Säureadditionssalz hergestellt wird, bei deüi die Säure ' Essigsäure, Salzsäure, Maleinsäure, Glukonsäure oder Bromwasserstoffsaure ist.
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