DE2318019C2 - Cis-Pt(II)-Koordinationsverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel - Google Patents
Cis-Pt(II)-Koordinationsverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches MittelInfo
- Publication number
- DE2318019C2 DE2318019C2 DE2318019A DE2318019A DE2318019C2 DE 2318019 C2 DE2318019 C2 DE 2318019C2 DE 2318019 A DE2318019 A DE 2318019A DE 2318019 A DE2318019 A DE 2318019A DE 2318019 C2 DE2318019 C2 DE 2318019C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- cis
- bis
- tumor
- platinum
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 27
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 description 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 3
- -1 alicyclic primary amine Chemical class 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220438 Arachis Species 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical class CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 208000009971 Walker Carcinoma 256 Diseases 0.000 description 1
- QHYMVWPXATWKBV-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].C1(CCCCC1)NC1CCCCC1 Chemical class [Pt+2].C1(CCCCC1)NC1CCCCC1 QHYMVWPXATWKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYOWIRHLTDRVEW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1CCCCC1 MYOWIRHLTDRVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- SIIJRCRHAIMFNT-UHFFFAOYSA-N cyclopropanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CC1 SIIJRCRHAIMFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCUINKRJGDIUMX-UHFFFAOYSA-N cyclopropanamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1CC1 FCUINKRJGDIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NSNOXLZAKBVTDW-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutylcyclobutanamine Chemical compound C1CCC1NC1CCC1 NSNOXLZAKBVTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUUUBHCENZGYJA-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentylcyclopentanamine Chemical compound C1CCCC1NC1CCCC1 FUUUBHCENZGYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
worin R cycloaliphatische Amine der Formel
bedeutet und π eine Zahl von 3 bis 7 ist
2. Verfahren zur Herstellung von cis-Pt(II)-Koordinationsverb
indungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß· man in an sich bekannter
Weise das Hydrochlorid des cycloaliphatischen Amins zu einer Lösung eines Alkalichlorplatinats
gibt, das Gemisch längere Zeit stehen läßt, den
erhaltenen Feststoff in konzentrierter Salzsäurelösung löst und zur Ausfällung des Komplexes abkühlt
3. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Krebs oder malignen Neoplasmen bzw. malignen
Tumoren, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirksubstanz neben Üblichen pharmazeutischen
Hilfsstoffen.
worin R cycloaliphatische Amine der Formel
CyCIo-CnH3^1NH2
CyCIo-CnH3^1NH2
bedeutet und π eine Zahl von 3 bis 7 ist,
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, welches darin besteht,
daß man in an sich bekannter Weise das Hydrochlorid des cycloaliphatischen Amins zu einer Lösung eines
Alkalichlorplatinats gibt, das Gemisch längere Zeit
ίο stehen läßt, den erhaltenen Feststoff in konzentrierter
Salzsäurelösung löst und zur Ausfällung des Komplexes abkühlt
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandhing von Krebs oder malignen Neoplasmen bzw.
malignen Tumoren geeignet; die Erfindung betrifft daher ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung
dieser Krankheiten, enthaltend eine die erfuidungsgemäßen
Verbindungen als Wirkstoff neben üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
Cis-Dichlor-diamin-platinfll) ist eine bekannte antineoplastische
Verbindung mit einem therapeutischen Index von 8,1. Die biologischen Werte für die
bis-iCyciopropylamin)-, bis-(Cyciobutyianün)-, bis-(Cyclopentylamin)-,
bis-iCyclohexylamin)- und bis-(Cyclo-
heptylamin)-derivate der bis-Dichlor-PalllJ-KompIexe,
und zwar
Cl
Pt
Die Erfindung betrifft neue cis-Pt(II)-Koordinationsverbindungen
der allgemeinen Formel
Cl
Cl
Pt
Cl
worin A und B identisch sind und ein alicyclisches primäres Amin mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sind anschließend mit Vergleichsdaten für chemisch ähnliche Verbindungen wiedergegeben:
Formel: Träger: Verabr. | / | NH | \ | CH2-CH2 | Plasmazelltumor | ED90 LD50 Tl | mittl. | % Hem- Bern. | U) | IO | Tv | |
Cl / \ | : Dosis: | Tumorgew. | mung | |||||||||
(Einzeld.) | als % der | OO | ||||||||||
Zusammenfassung der Wertungen von aktiven Platinverbindungen beim ADJ/PC6 | Kontrolle | O | ||||||||||
Bez.: | mg/kg | r ψ\ | ||||||||||
[PKNHj)2Cl2] Öl i. p. | \ / CH,-CHj | 1,60 13 8,1 | 116,7 | -16,7 | ||||||||
Pt | 0,15625 | 50 | 50 Vergleich | |||||||||
/ \ CH2-CH2 | 0,3125 | 69 | 31,0 | |||||||||
Cl \ / | 0,625 | 16,4 | 83,4 | |||||||||
cis-Dichlordiamin- | NH | 1,25 | 2,4 | 97,6 | ||||||||
platin(ll) | 2,5 | 0,7 | 99,3 | |||||||||
5 | 0 | 100 1D/3 | ||||||||||
10 | 3D/3 | |||||||||||
20 | 3D/3 | |||||||||||
Cl NHj CHj Öl i.p. | 40 | 2,05 14,1 6,9 | 75,1 | 24,9 | ||||||||
\ / \ / \ | 0,3125 | 83,1 | 16,9 | |||||||||
Pt CH CH2 | 0,625 | 34,9 | 65,1 Vergleich | |||||||||
/ \ /\ | 1,25 | 0,4 | 99,6 | |||||||||
Dichlor-KDLJ-cyclo- | 2,5 | 0,8 | 99,2 | |||||||||
hexan(trans)-l ,2- | Cl NH2 CH CH | 5 | 0,4 | 99,6 | ||||||||
diamin]-platin(II) | \ / | 10 | 3D/3 | |||||||||
CH2 | 20 | 3D/3 | ||||||||||
40 | 10,8 14,1 13,1 | 68,6 | 31,4 | |||||||||
CHj— CHj Öl i.p. | 3,125 | 26,0 | 74,0 | |||||||||
6,25 | 5,9 | 94,1 Vergleich | ||||||||||
12,5 | 2,9 | 97,1 | ||||||||||
cis-Dichlor-bis-pyrroli- | 25 | 1,0 | 99,0 | |||||||||
dino)-plati'n(II) | 50 | 1,5 | 98,5 | |||||||||
100 | 3D/3 | |||||||||||
200 | ||||||||||||
Kortset/une
Formel:
Träger: Verabr.:
Dosis: (Einzeld.)
mg/kg
ED90 LD50 TI
mittl.
Tuniorgew.
eis % der
Kontrolle
eis % der
Kontrolle
% Hern- Bern, mung
cis-Dichlor-bis-
(cyclopropylamin)-
platin(II)
Öl
P-
NH, Cl
\ / Pt
NH2 Cl
cis-Dtchlor-bis-(cyclohexylamin)-platin(II)
Öl
. p.
NH2 Cl
\ P
Pt
NH2 Cl
cis-Dichlor-bis-cyclopentylamin)-platin(II)
Öl
ι. p.
NH2 Cl
\ P
Pt
/ \ NH2 Cl
1,25
2,5
10
20
40
80
10
50
250
1250
1,5 3,125 6,25 12,5 25 400 800 1600 3200
2,3 56,5 24,6
>1250 >125
2,4 480 200
54,4 | 45,6 |
4,0 | 96,0 |
2,5 | 97,5 |
0,5 | 99,5 |
1,5 | 98,5 |
1,5 | 98,5 |
3D/3 |
3,4
2,0
1,5
0,5
2,0
1,5
0,5
96,6 98,0 98,5 99,5
21,3 | 78,7 |
3,8 | 96,2 |
1,6 | 98,4 |
2,5 | 97,5 |
1,6 | 98,4 |
0,8 | 99,2 |
3D/3 | |
3D/3 | |
3D/3 |
ID/3
1D/3
Formel: | NH2 | NH2 <x |
Cl | / | Cl | Träger: | Verabr.: Dosis: | ED90 | LD51, | Tl | mittl. | % Hern- Bern. | N) | |
Fortsetzung | \ / | (Einzeld.) | Tumorgew. | mung | co | |||||||||
Bez.:' | Pt | \ | als % der | I—Jk | ||||||||||
/ N | mg/kg | Kontrolle | OO | |||||||||||
<x | Öl | i. p. 6 | <6 | 67 | 1,6 | 98,4 | 019 | |||||||
30 | 1,6 | 98,4 | ||||||||||||
Dichlor-bis-(cyclo- | 150 | 3 D/3 | ||||||||||||
butylamin)-platin(II) | 750 | 3 D/3 | ||||||||||||
cis-Dichlor-bis-(cycloheptylamin)-platin(II)
NH2 Cl
Ol
P-
Pt
25 125 625
18
>625
>34,7
NH2
41,5 | 58,5 |
2,2 | 97,8 |
1,6 | 98,4 |
2,7 | 97,3 |
Anzahl der
C-Atome im
Ring R
C-Atome im
Ring R
Struktur
EDo,
TI
RNH2 Cl Pt RNH2 Cl |
\ / Pt λ \ |
RNH2 | Cl / |
/ | 56,6 |
RNH2 \ / Pt S ^ |
RNH, | \ Cl |
\ Cl |
67 | |
RNH2 | C! | C! | |||
RMM. | |||||
>320 |
2,3
24,6
<6
\
P
P
12,0
>267
Pt
RNH2
Cl
Das höchste" Glied der bis jetzt untersuchten Reihe, der bis-Cyclohexylamin-Komplex hat den besten j5
therapeutischen Index der bis jetzt bei den Platinverbindungen festgestellt wurde. Ein Wert von mehr als 267 ist
tatsächlich der höchste Index, der jemals in diesem System erhalten wurde, und macht die Verbindung mehr
als dreißigmal selektiver gegen diesen Tumor als es Platinkomplexe sind, die derzeit in der klinischen
Prüfung sind.
Bei früheren Untersuchungen von Verbindungen für eine Antitumorwirkung hat sich der PC6 Tumor als
besonders empfindlich gegen Alkylierungsmittel, insbesondere klinisch brauchbare Alkylierungsmittel, gezeigt
wie Melphalen und Cyclophosphamid, die therapeutische Indizes (TI) von 166 bzw. 136 haben. Die
Feststellung, daß cis-Dichlor-bis-(cyclohexylamin)- und bis-(Cyclopentylamin)-platin(II)-Komplexe hochgradig
aktiv und nicht toxisch gegen den Plasmazelltumor sind gibt eine gute Indikation der klinischen Brauchbarkeit
Der bis-(Cyclopentylamin)-Komplex bewirkt eine 30%ige Zunahme in der Überlebenszeit bei der
optimalen Dosis mit dem TL χ 5 Lymphoma und bewirkt eine Regression des Sarcoms 180 bei erträglichen
Dosierungen.
Die neuen Verbindungen wurden gegen weibliche BALB/C Mäuse geprüft, welche den bekannten und für
die Prüfung üblichen ADJ/PC6A Tumor aufwiesen, und zwar nach der Methode die in der Publikation von
Rosenoer, V. M, Mitchley, B. G V, R^ F. J. C und
Connors, T. A. »Walker carcinosarcoma 256 in study of anti-cancer agents« in Cancer Res. SuppL, 26, Teil 2,
937-941, (1966) beschrieben ist Tumoren wurden subkutan mittels Tumorfragmenten transplantiert, und
die Behandlung begann 24 Tage nach der Implantation, wenn die Tumoren etwa 2 g Gewicht hatten. In
Vorversuchen wurden sechs Kontrolltiere und mehrere Gruppen von jeweils drei behandelten Tieren verwendet
Es wurden mehrere Dosierungen mit fünffachen Dosisabständen gegeben, die von der letalen Dosis bis
zu der nicht-tumorhemmenden Dosis reichten, und die Berechnung von LD50 und ED» (Mindestdosis, die 90%
Tumorregression bewirkt) in einem Versuch gestatteten. Das Verhältnis LDVEDw ist der therapeutische
Index (TI) und ein Maß der Selektivität der Verbindung als Antitumormittel. Mittel, die sich als wirksam zeigten,
wurden dann weiter unter Anwendung derselben Verfahrensweise jedoch mit kleineren Intervallen
(zweifaches Intervall) zwischen den Dosen weitergeprüft Dies ermöglichte die Berechnung von LD» und
ED90 mit engeren Vertrauensgrenzen. Alle Verbindungen wurden intraperitonesl als Einzeldosis, die in
Arachisöl suspendiert war, verabreicht Das tumorhemmende cis-Dichlor-diaminplatin(II)diente als positive
Kontrolle.. Die Tumoren wurden 10Tage nach der Behandlung mit dem Mittel herausgeschnitten und
gewogen.
Die Versuche wurden an weißen Mäusen vom Stamm Balb/C unter Verwendung von drei Testmäusen für jede
Dosierung und einem Minimum von sechs unbehandelten Kontrollmäusen durchgeführt
Ein ADJ/PC6 Plasmazelltumor, der aus einer
getöteten Maus entnommen war, wird frei von überflüssigem Gewebe seziert und unter sterilen
Bedingungen in Stücke von etwa 10 mg Größe geschnitten. Die Gewebestücke wurden dann mittels
Trocar in den linken Achselbereich subkutan in andere Mäuse implantiert Die Mäuse waren durchschnittlich
etwa 7 Wochen alt und wogen 18 bis 20 g. Bei Zählung
des Behandiungstages ah Tag 0 (24 Tage nach Tumorimplantation) wurden die Tiere am Tag 10
getötet. Die Tumoren wurden herausgeschnitten und gewogen und das Verhältnis der Tumorgewichte in den
behandelten Tieren zum Kontrollsatz der Tiere wurde erhalten.
Bei den Versuchstieren wurden die Verbindungen am Tage 0 in öl intraperitoneal injiziert. Das Volumen der
Injektion betrug 1 ml pro 100 g Körpergewicht.
Die ED90 ist die Mindestdosis, die eine 90%ige
Regression der Tumorgröße bewirkt. LD5O ist die Dosierung, welche bei 50% der Tiere den Tod
hervorruft. Der therapeutische Index (TI-LDs0/ED90) ist
ein Maß der Selektivität der Verbindung für die Behandlung des Tumors. 1 D/3 bedeutet einen Tod bei 3
Tieren und 3D/3 bedeutet 3 Todesfälle bei 3 Tieren.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung außerordentlich gute Ergebnisse bezüglich
der Antitumoraktivität ergeben und sehr günstig abschneiden beim Vergleich mit chemisch ähnlich
jedoch strukturen unterschiedlichen Verbindungen, wie
Dichlor-KDLJcyclohexanitransJ-l^-diaminJ-platinill)
und cis-Dichlor-bis-ipyrrolidinJ-platinill), die in der Tabelle als Vergleiche angegeben sind.
und cis-Dichlor-bis-ipyrrolidinJ-platinill), die in der Tabelle als Vergleiche angegeben sind.
Krebs oder maligne Tumoren mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Struktur:
Pt
Cl
Cl
ίο worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu
behandeln.
Die cis-Dichlor-bis-pyrrolidin-, bis-cyclopentylamin-,
bis-cyclobutylamin- und bis-cyclohexylamin-platin(II)-Komplexe
wurden nach folgender allgemeiner Methode hergestellt: Äquivalente Mengen (ca. 1 Millimol) KaIiumtetrachloroplatinat(II)
und jedes Amin, also Pyrrolidin (pyrr), Cyclopentylamin (cypam), Cyclobutylamin
(cybam) und Cyclohexylamin (cyham) wurden in
waungci LUJUIIJUCILI ei ιι,ιιιμνι ami t-iiiigi. jiuiiui.ii
gerührt. Der ausgefallene gelbe kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit konzentrierter HCI (bei Pyrrolidin
nicht nötig), Wasser, Methanol, Aceton und Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Komplex | C% | gef. | H% | gef. | N% | f.ef. | Cl% | gef. |
ber. | 23,5 | her. | 4.5 | her. | 6.9 | her. | 17,4 | |
Pt. Chpyn-2 | 23,5 | 27,5 | 4.2 | 5,1 | 7,0 | 6,4 | 17.2 | 16,3 |
Pt. Cbcyparm | 27,2 | 23,6 | 5,0 | 4.5 | 6,6 | 6,9 | 15,4 | 17.4 |
Pt. CUcybamJ | 23,4 | 31,0 | 4.4 | 5,7 | 7,1 | 6.0 | 17.3 | 15,3 |
Pt. Cl2cyham2 | 31,1 | 5,6 | 6,3 | 15,1 | ||||
cis-Dichlor-bis-(cyclopropylamin)-platin(U)
0,716 g Cyclopropylamin-hydrochlorid in 5 ml Wasser
wurden zu einer gefilterten Lösung von 1,68 g K2PtCU in
15 ml Wasser gegeben. Dann wurden 0,682 g Natriumbicarbonat zugesetzt um die Base freizusetzen; die
Lösung wurde bei Zimmertemperatur einen Tag stehengelassen. Das Gemisch von schwarzem Pulver
und gelben Kristallen wurde von der Lösung abfiltriert und in heißer konzentrierter HCl gelöst Die erhaltene
gelbe Lösung wurde drei Tage gekühlt, und die dann ausgefallenen zitronengelben, wolligen Nadeln wurden
abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
C 19,0
C 18,7
C 18,7
H 3,7
H 3,7
H 3,7
N 7,4 Cl 18,7% N 7,6 Cl 183% Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche sie als Wirkstoff
enthalten, sich ausgezeichnet zur Behandlung von malignen Neoplasmen bzw. malignen Turne ~en bei
Mensch und Tier eignen. Die Verabreichung kann zweckmäßig intraperitoneal, parenteral oder oral
erfolgen. Zum Beispiel kann zur Behandlung von malignen Tumoren bei Tieren eine parenterale Verabreichung
einer Lösung erfolgen, die eine Platinkoordinationsverbindung gemäß der Erfindung in ausreichender
Menge enthält um eine Regression des Tumors zu bewirken. Die Verbindung bzw. das Mittel kann jedoch
auch oral angewandt werden.
Claims (1)
1. Cis-PtflTl-Koordinationsverbindungen der allgemeinen
Formel
Cl
Pt
/ \
R Cl
R Cl
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1634972A GB1432562A (en) | 1972-04-10 | 1972-04-10 | Platinum co-ordination compounds |
GB1965672 | 1972-04-27 | ||
GB2138872 | 1972-05-08 | ||
GB2992072 | 1972-06-26 | ||
GB4179872 | 1972-09-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2318019A1 DE2318019A1 (de) | 1973-11-08 |
DE2318019C2 true DE2318019C2 (de) | 1982-09-23 |
Family
ID=27516172
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2318019A Expired DE2318019C2 (de) | 1972-04-10 | 1973-04-10 | Cis-Pt(II)-Koordinationsverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3892790A (de) |
JP (1) | JPS5621040B2 (de) |
DE (1) | DE2318019C2 (de) |
FR (1) | FR2182941B1 (de) |
GB (1) | GB1432562A (de) |
NL (1) | NL182200C (de) |
SE (1) | SE400294B (de) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1578323A (en) * | 1976-02-26 | 1980-11-05 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Compositions containing platinum |
GB1585103A (en) * | 1976-04-06 | 1981-02-25 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Pharmaceutical compositions containing platinum compounds |
US4255417A (en) * | 1976-08-04 | 1981-03-10 | Johnson Matthey, Inc. | Platinum compounds for the irradication of skin blemishes |
US4115418A (en) * | 1976-09-02 | 1978-09-19 | Government Of The United States Of America | 1,2-diaminocyclohexane platinum (ii) complexes having antineoplastic activity |
JPS6041077B2 (ja) * | 1976-09-06 | 1985-09-13 | 喜徳 喜谷 | 1,2‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金(2)錯体 |
US4175133A (en) * | 1977-02-18 | 1979-11-20 | United States Of America | 1,2-Diaminocyclohexane platinum (II) complexes having antineoplastic activity against L1210 leukemia |
US4151185A (en) * | 1977-05-02 | 1979-04-24 | Research Corporation | Complex or salt of a platinum (II) compound and a nitrogen containing polymer |
US4278660A (en) * | 1977-05-02 | 1981-07-14 | Research Corporation | Complex or salt of a platinum (II) compound and a nitrogen containing polymer |
US4137248A (en) * | 1977-08-29 | 1979-01-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Compound, 4-carboxyphthalato(1,2-diaminocyclohexane)-platinum(II) and alkali metal salts thereof |
DE2845371A1 (de) * | 1977-10-19 | 1979-04-26 | Johnson Matthey Co Ltd | Platinkomplexverbindung, pharmazeutische stoffzusammensetzung mit einer solchen verbindung und deren anwendung |
SE447385B (sv) * | 1977-10-19 | 1986-11-10 | Johnson Matthey Co Ltd | Cis-koordinationsforeningar av platina |
SE447902B (sv) * | 1977-10-19 | 1986-12-22 | Johnson Matthey Co Ltd | Cis-koordinationsforening av platina och komposition innehallande foreningen |
NL7807334A (nl) * | 1978-07-06 | 1980-01-08 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
JPS5554852A (en) * | 1978-10-16 | 1980-04-22 | Tsuneji Yamamoto | Raw sea urchin eggs and method of treating them |
JPS55130992A (en) * | 1979-03-31 | 1980-10-11 | Yoshinori Kitani | Novel platinum complex |
NL8101026A (nl) * | 1981-03-03 | 1982-10-01 | Tno | Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
JPS5896024A (ja) * | 1981-10-16 | 1983-06-07 | リチヤ−ド・エフ・ストツケル | 白金毒解毒剤 |
US4578491A (en) * | 1982-06-28 | 1986-03-25 | Engelhard Corporation | Bis(thiocyanato)palladium(II) complexes |
IT1153974B (it) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
US4560782A (en) * | 1982-11-19 | 1985-12-24 | Research Corporation | Anti-tumor diplatinum coordination compounds |
US4533502A (en) * | 1983-02-22 | 1985-08-06 | Rochon Fernande D | Platinum (II) compounds and their preparation |
US4617189A (en) * | 1983-04-14 | 1986-10-14 | Stockel Richard F | Use of selenium-containing compounds for negating the toxic effects of platinum compounds used in chemotherapy, and a novel selenium-containing platinum compound and use thereof as an anti-cancer medicine |
EP0210291A1 (de) * | 1985-07-27 | 1987-02-04 | American Cyanamid Company | Platinkomplexe von Antitumormitteln |
US4544759A (en) * | 1983-07-29 | 1985-10-01 | American Cyanamid Company | Platinum complexes of antitumor agents |
GB8328218D0 (en) * | 1983-10-21 | 1983-11-23 | Johnson Matthey Plc | Oral compositions |
HU193809B (en) * | 1984-09-12 | 1987-12-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing new platinum complexes |
US4588831A (en) * | 1984-11-09 | 1986-05-13 | Natec | Platinum complex compounds of substituted 5,8-dihydroxyl-1,4-naphthoquinone, and process for their production and use |
ES2054778T3 (es) * | 1988-01-09 | 1994-08-16 | Asta Medica Ag | Complejos de 1,2-bis (aminometil) ciclobutano-platino. |
GB9502799D0 (en) | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
AU1608801A (en) | 1999-11-15 | 2001-05-30 | Parker Hughes Institute | Diamino platinum (ii) antitumor complexes |
GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
EP2178893A4 (de) * | 2007-07-16 | 2012-09-19 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Orale formulierungen für picoplatin |
CN102006875A (zh) * | 2008-02-08 | 2011-04-06 | 帕纳德制药公司 | 吡铂和贝伐单抗治疗结直肠癌的用途 |
ES2609931T3 (es) | 2010-06-18 | 2017-04-25 | Myriad Genetics, Inc. | Métodos y materiales para evaluar la pérdida de heterocigosidad |
EP2609216B1 (de) | 2010-08-24 | 2016-06-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Verfahren zur vorhersage der reaktion auf eine antikrebstherapie |
EP2721181B1 (de) | 2011-06-17 | 2019-12-18 | Myriad Genetics, Inc. | Verfahren und materialien zur beurteilung eines allel-ungleichgewichts |
BR112014015152A2 (pt) | 2011-12-21 | 2017-07-04 | Myriad Genetics Inc | métodos e materiais para a avaliação da perda de heterozigosidade |
CA2864481C (en) | 2012-02-23 | 2020-07-14 | The Children's Hospital Corporation | Methods for predicting anti-cancer response |
WO2013182645A1 (en) | 2012-06-07 | 2013-12-12 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors |
US10308986B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-06-04 | Children's Medical Center Corporation | Cancer diagnosis, treatment selection and treatment |
JP6625045B2 (ja) | 2013-04-05 | 2019-12-25 | ミリアド・ジェネティックス・インコーポレイテッド | 相同組換え欠損を評価するための方法および材料 |
US11149316B2 (en) | 2013-12-09 | 2021-10-19 | Institut Curie | Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (BRCA1/2) in human tumors |
EP3180447B1 (de) | 2014-08-15 | 2020-03-11 | Myriad Genetics, Inc. | Verfahren und materialien zur beurteilung eines mangels an homologer rekombination |
EP4141127A1 (de) | 2021-08-30 | 2023-03-01 | Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Universitätsklinik Köln | Verfahren zur bewertung des mangels an homologer rekombination in eierstockkrebszellen |
-
1972
- 1972-04-10 GB GB1634972A patent/GB1432562A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-04-09 FR FR7312662A patent/FR2182941B1/fr not_active Expired
- 1973-04-09 US US349186A patent/US3892790A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-04-09 NL NLAANVRAGE7304880,A patent/NL182200C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-10 DE DE2318019A patent/DE2318019C2/de not_active Expired
- 1973-04-10 JP JP4077873A patent/JPS5621040B2/ja not_active Expired
- 1973-04-10 SE SE7305075A patent/SE400294B/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2182941B1 (de) | 1976-12-31 |
SE400294B (sv) | 1978-03-20 |
US3892790A (en) | 1975-07-01 |
JPS5621040B2 (de) | 1981-05-16 |
NL7304880A (de) | 1973-10-12 |
DE2318019A1 (de) | 1973-11-08 |
NL182200C (nl) | 1988-02-01 |
JPS497224A (de) | 1974-01-22 |
GB1432562A (en) | 1976-04-22 |
FR2182941A1 (de) | 1973-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2318019C2 (de) | Cis-Pt(II)-Koordinationsverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
DE2329485C3 (de) | Platinkoordinationsverbindungen und ein diese Verbindungen enthaltendes Antitumormittel | |
DE3586759T2 (de) | Antitumor-platin-komplexe. | |
DE3031732C2 (de) | ||
DE69613254T2 (de) | Platinkomplexe | |
DE3152175C2 (de) | ||
CH649985A5 (de) | Platin-diamin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel fuer die behandlung von krebs. | |
DE2707934C2 (de) | ||
DE2652391C3 (de) | Daunosaminylanthracyclinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE3008662C2 (de) | ||
DE3337333A1 (de) | Neue platinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, welche diese verbindungen enthalten | |
DE68921084T2 (de) | Platinkoordinationsverbindungen. | |
DE69304843T2 (de) | Methode zur Behandlung von Haarausfall | |
EP1984005B1 (de) | Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von melanomen | |
DE69521810T2 (de) | Dreikernige kationische platinkomplexe mit antitumor wirkung, und diese enthaltende arzneizusammensetzungen | |
DE69005676T2 (de) | Platinkomplexe und Antitumormittel, die diese als Wirkstoffe enthalten. | |
DE3134709A1 (de) | Antineoplastisch wirkende titanverbindung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE10113185A1 (de) | Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(III)-Komplex und einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex | |
DE2924077C2 (de) | ||
WO2006110931A1 (de) | Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber | |
EP1414829B1 (de) | Tumorhemmende cerverbindungen | |
DE10226592B4 (de) | Tumorhemmende Platin(II)-oxalato-Komplexe | |
DE69514418T2 (de) | Platinkomplex und diese enthaltende Arzneimittel für die Behandlung von bösartigen Tumoren | |
DE10114106C1 (de) | Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
DE2530515A1 (de) | Thienopyridinerivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
8125 | Change of the main classification | ||
8126 | Change of the secondary classification | ||
D2 | Grant after examination | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: JOHNSON MATTHEY PLC, LONDON, GB |
|
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: DERZEIT KEIN VERTRETER BESTELLT |
|
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: DEUFEL, P., DIPL.-WIRTSCH.-ING.DR.RER.NAT. SCHOEN, A., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HERTEL, W., DIPL.-PHYS. LEWALD, D., DIPL.-ING. OTTO, D., DIPL.-ING. DR.-ING., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN |