DE3586759T2 - Antitumor-platin-komplexe. - Google Patents
Antitumor-platin-komplexe.Info
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Platin(II)komplexe mit Antitumoraktivität. Insbesondere betrifft sie neue Antitumor- Platin(II)komplexe von 1,2-Diaminocyclohexan.
- Verschiedene Platin(II)komplexe von 1,2-Diaminocyclohexan, 1- Aminomethylcyclooctylamin und 1,2-Diamino-2,4-dimethylpentan sind in der wissenschaftlichen Literatur und Patentliteratur als Verbindungen mit Antitumoraktivität beschrieben worden.
- In bezug auf Platin(II)komplexe von 1,2-Diaminocyclohexan scheint der ursprüngliche Antitumorkomplex Dichlor-(1,2-diaminocyclohexan)-platin(II) gewesen zu sein, der zum Beispiel in Bioinorg. Chem. 2: 187-210 (1973) beschrieben ist. Die Chloridliganden in diesem Komplex wurden dann durch verschiedene anorganische und organische Liganden, wie Nitrato-, Methansulfonato-, Tartrato-, Sulfato-, Methylmalonato-, Orthophosphato-, Acetylacetonato-, Pyruvato-, Phthalato-, Oxalato-, Glycerophosphato-, Gluconato-, Glyceratoliganden etc. ersetzt (siehe z. B. Cancer Treat. Rep., 61(8): 1519-1525 (1977). Diese und andere Analoga werden im U.S. Patent 4,169,846, in J. Med. Chem. 21(12): 1315-1318 (1978), in J. Clin. Hematol. Oncol. 7(4): 867-876 (1977) beschrieben - siehe das Bis(monobromacetat)-Analogon; in J. Clin. Hematol. Oncol. 7(1): 231-241 (1977); in U.K. Patentanmeldung 2,003,468A - siehe das 4-Carboxyphthalat- Analogon; in J. Clin. Hematol. Oncol. 7(1): 220-230 (1977) - siehe die Liganden-Analoga wie Ketomalonat, 1,2-Dibrommaleat und 1,2-Dibromsuccinat; in J. Clin. Hematol. Oncol. 8(2): 44-50 (1978) - siehe Offenbarung des Analogons der Formel
- in U.S. Patent 4,115,418, US. Patent 4,256,652 und U.S. Patent 4,284,579 - siehe die Herstellung von cis-Dihydroxy(1, 2-diaminocyclohexan)platin-(II) und Analogon mit N-Phosphonoacetyl-L-aspartato-Liganden.
- In J. Inorg. Biochem. 11: 139-149 (1979) wird die Herstellung von 1-Aminomethylcyclooctylamin und 1,2-Diamino-2,4-dimethylpentan (Ausgangssubstanzen für bestimmte Komplexe der vorliegenden Erfindung) sowie Komplexe dieser Aminliganden mit Liganden wie Cl&supmin;, SO&sub4;²&supmin;, (CH&sub3;COO&supmin;)&sub2; und (BrCH&sub2;COO&supmin;)&sub2; beschrieben.
- Das U.S. Patent 4,539,425 beschreibt Antitumor-organo-platinkomplexe der allgemeinen Formel
- worin X und Y einzeln oder zusammen einen mono- oder bifunktionalen Liganden darstellen, der ausgewählt ist unter Halogenato-, Nitrato-, Sulfonato-, Monocarboxylato-, Sulfatound Dicarboxylatoliganden, und n und m jeweils für eine ganze Zahl von 1 oder 2 stehen.
- Die europäische Patentanmeldung 55,300 beschreibt als Antitumormittel Platin-(II)-Komplexe der Formel
- worin -B-B- für
- steht, worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe stehen, und n, m und l für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 stehen,
- und mindestens einer der Liganden A&sub1; und A&sub2; für
- (als D-Gluconsäure-Ligand bezeichnet) steht und der andere Ligand D-Gluconsäure, Cl&supmin;, Br&supmin;, I&supmin;, F&supmin;, XCH&sub2;COO&supmin; (worin X für ein Halogenatom steht), NO&sub3;&supmin;, SO&sub4;²&supmin;, H&sub2;PO&sub4;&supmin; oder H&sub2;O ist, oder A&sub1; und A&sub2; zusammen einen Ring mit Pt(II) bilden können, wobei in letzterem Fall -A&sub1;-A&sub2;- der D-Gluconsäure-Ligand ist.
- Die GB-A-2 093 845 beschreibt als Antitumormittel Platin(II)komplexe der Formel
- worin R&sub1; und R&sub2; entweder unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe stehen, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen für eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe stehen können, R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe stehen, X für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Sulfatrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Carboxylatrest steht, und Y unabhängig von X für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitratgruppe oder eine Carboxylatgruppe steht.
- Die GB-A-2 024 823A beschreibt als Antitumormittel Platin(II)komplexe der Formel
- worin
- R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe stehen, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe stehen,
- R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryloder Aralkylgruppe stehen, und X für eine anionische Gruppe steht.
- Der Aminligand 1,2-Diaminocyclohexan kann als Gemisch aus cis-, trans-d- und trans-l-Isomeren verwendet werden, um das entsprechende Isomergemisch, das aus derartigen Ausgangssubstanzen abgeleitet wird, herzustellen. Alternativ und vorzugsweise kann 1,2-Diaminocyclohexan nach dem beispielsweise in der US-PS 4 169 846 beschriebenen Verfahren in die einzelnen cis-, trans-d- und trans-l-Isomere aufgetrennt werden.
- Es können zwar alle diese einzelnen Isomere zur Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe verwendet werden, aber die bevorzugte Ausgangssubstanz ist das trans-l-Isomer, das im folgenden als trans(-)-Isomer bezeichnet wird. Wie früher schon berichtet wurde, verleiht dieses Isomer anderen 1,2- Diaminocyclohexan-platin(II)komplexen höchste Aktivität (siehe beispielsweise Gann 67: 921-922, 1976 und J. Clin. Hematol. Oncol. 8(2): 44-50, 1978).
- Auch wenn eine große Zahl von Platin(II)komplexen als Verbindungen mit Antitumoraktivität beschrieben worden sind, so besteht doch der Bedarf nach neuen Platin(II)komplexen mit vorteilhafteren Eigenschaften, nämlich größere Aktivität, breiteres Spektrum, geringere Toxizität etc. Besonders wünschenswert sind Platinkomplexe mit signifikanten Vorteilen gegenüber Cisplatin, dem einzigen, gegenwärtig als Antikrebsmittel kommerziell vertriebenen Platinkomplex.
- Die vorliegende Erfindung stellt neue Platin(II)komplexe der Formel
- zur Verfügung, worin die Stereoisomerie des 1,2- Diaminocyclohexans cis(-), trans(+)- oder vorzugsweise trans(-)- ist und R¹ und R² beide für -O CF&sub2;CF&sub2;CF&sub3; oder -O CH&sub2;COCH&sub3; oder zusammen für eine Gruppe der Formel
- stehen.
- Die erfindungsgemäßen Komplexe weisen hohe Antitumoraktivität gegenüber experimentell induzierten Tumoren in Mäusen auf.
- Die erfindungsgemäßen Komplexe werden aus den entsprechenden, in der Literatur beschriebenen Dichlorplatin(II)komplexen hergestellt. Die Synthese der Dichlorkomplexe von 1-Aminomethylcyclo-octylamin und von 1,2-Diamino-2,4-dimethyl-pentan wird zum Beispiel in J. Inorg. Biochem. 11: 139-149 (1979) beschrieben, wogegen die Synthese von cis-, trans(+)- und trans(-)-Dichlor-(1,2-diaminocyclohexan)-platin(II) zum Beispiel im U.S. Patent 4,169,846 beschrieben ist. Wie oben bereits erwähnt, können zwar alle cis-, trans(+)- oder trans(-)-Isomere von Dichlor-(1,2-diamino-cyclohexan)platin(II) oder das Gemisch der Isomere als Ausganssubstanz bei der Herstellung der neuen, hier beschriebenen 1,2-Diaminocyclohexankomplexe verwendet werden, doch wird vorzugsweise die trans(-)Ausgangssubstanz verwendet, da bei Verwendung dieser Substanz die biologische Aktivität der Endprodukte etwas höher ist.
- Die Synthese der erfindungsgemäßen Komplexe unter Verwendung der Dichlorplatin-(II)-Komplexe wird anhand von herkömmlichen Verfahren zur Herstellung anderer, dem Fachmann bekannter Platin(II)komplexe durchgeführt.
- In einem geeigneten Verfahren wird beispielweise der entsprechende Dichlorkomplex mit dem Silbersalz des gewünschten Liganden umgesetzt. In der Regel wird etwa 1 mMol des Dichlorkomplexes mit etwa 0,95 mMol des entsprechenden Disilbersalzes in Wasser umgesetzt. AgCl fällt aus der Lösung aus und wird abfiltriert. Der gewünschte Komplex wird dann aus dem Filtrat durch Eindampfen bei niedriger Temperatur im Vakuum isoliert. Falls gewünscht, kann das Produkt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel (in dem es im wesentlichen unlöslich ist) vor dem Trocknen im Vakuum gewaschen werden. Dieses Verfahren wird beispielsweise in den Beispielen 6, 8 und 9 angewandt.
- Nach einem anderen geeigneten Verfahren muß zuerst in situ der Dinitratoplatin(II)komplex gebildet werden; anschließend wird dieses Zwischenprodukt mit einem Alkalimetallsalz des gewünschten Liganden umgesetzt. Ca. 1 mMol des Dichlorkomplexes werden in der Regel mit ca. 1,95 mMol AgNO&sub3; in Wasser im Dunkeln bei 20-70ºC während eines Zeitraums von 1 bis 3 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im allgemeinen ca. 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; es wird gekühlt (z. B. auf ca. 4ºC) und filtriert. Man gibt zu dem Filtrat eine wäßrige Lösung des gewünschten Liganden, und zwar ca. 1 mMol (falls es sich um einen Bidentatliganden handelt) oder 2 mMol (falls es sich um einen Monodentatliganden handelt). Bei ausreichender Wasserunlöslichkeit fällt der gewünschte Komplex im allgemeinen beim Erhitzen auf ca. 70-80ºC und langsamen Abkühlen auf 4ºC aus. Der ausgefallene Komplex kann anschließend abfiltriert werden. Dieses Verfahren empfiehlt sich, wenn der gewünschte Komplex nur gering wasserlöslich ist. Es ist in Beispiel 2 erläutert.
- Nach einem besonders bevorzugten Verfahren muß das Dichlorausgangsmaterial zu einem Dihydroxykomplex umgewandelt werden; anschließend wird dieses Zwischenprodukt mit dem gewünschten Liganden umgesetzt. Eine wäßrige Lösung des Dichlorkomplexes wird im allgemeinen mit Ag&sub2;SO&sub4; umgesetzt und im Dunkeln bei Raumtemperatur ca. 24 Stunden gerührt. Die entstandene Lösung wird filtriert. Die Abwesenheit von Silberionen im Filtrat zeigt, daß die Reaktion beendet ist und daß sich der Sulfatkomplex in der Lösung gebildet hat. Anschließend wird Ba(OH)&sub2; zum Filtrat gegeben und die Lösung wird im Dunkeln weitere 24 Stunden gerührt. Im folgenden filtriert man die Lösung, um BaSO&sub4; zu entfernen. Dann wird das wäßrige Filtrat, das das Dihydroxyplatin(II)-Zwischenprodukt in Lösung enthält, mit dem gewünschten Liganden umgesetzt, wobei man das entsprechende Endprodukt erhält, welches aus der wäßrigen Lösung beispielsweise durch Verdampfen isoliert werden kann. Dieses verfahren ist in den folgenden Beispielen 2-4 erläutert.
- Komplexe, die man gemäß der vorliegenden Erfindung erhält, bedürfen im allgemeinen keiner weiteren Reinigung. Gewünschten falls können allerdings die Komplexe mit Hilfe herkömmlicher Verfahren gereinigt werden, z. B. durch Auflösen in einem geeigneten Lösungsmittel (wie z. B. Wasser, Dimethylformamid, Ethanol etc.), und durch Ausfällen aus der Lösung durch Zugabe eines großen Überschusses eines Lösungsmittels, in welchem der gewünschte Komplex nur gering löslich ist (z. B. Ethanol, Aceton, Diethyläther etc.). Die Produkte können anschließend im Dunkeln über wasserfreiem Silicagel unter Vakuum getrocknet werden.
- Die Komplexe können mit Hilfe der IR-Spektroskopie sowie der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Dünnschichtchromatographiesystemen, die von Hall et al in J. Inorg. Biochem. 11, 1979, S. 139-149 beschrieben wurden, auf ihre Identität und Homogenität getestet werden.
- Die Antitumoraktivität der durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellten Komplexe wurde gegenüber der L-1210 - Leukämie in Mäusen festgestellt; eine Antitumoraktivität von einigen der Komplexe wurde auch gegenüber anderen Tumoren in Mäusen festgestellt.
- Die Ergebnisse der Antitumor-Versuche gegenüber transplantablen Tumoren in Mäusen, wie der L-1210-Leukämie, der cisplatinresistenten L-1210-Leukämie, dem B16-Melanom, dem Madison 109- Lungencarcinom und dem Colon 26-Carcinom, sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 dargestellt.
- In Tabelle 1 sind die maximalen prozentualen T/C-Werte aufgeführt, die man für jede Platinverbindung bezüglich der L-1210- Leukämie durch die Gabe von Einzeldosen und 9d 1→5-Dosen erhielt. Außerdem sind in Tabelle 1 die Testergebnisse bezüglich der cisplatin-resistenten L-1210-Leukämie-Linie aufgeführt.
- In Tabelle 2 sind die maximalen prozentualen T/C-Werte aufgeführt, die für jede der ausgewählten Verbindungen bezüglich des intraperitoneal injizierten B16-Melanoms, des C26-Carcinoms und der M109-Tumoren erhalten wurden. Außerdem ist die maximale Wirkung aufgeführt, die man für Cisplatin erhalten hat. Das Verhältnis der maximalen Wirkung jeder Verbindung im Vergleich zu derjenigen von Cisplatin ist ebenfalls aufgeführt. Tabelle 1 Antitumoraktivität gegenüber L-1210-Leukämie max. % T/C-Zahl d. Heilungen/Gesamtzahl (o.D.:mg/kg/Inj.) Verbindung Tag 1 (Bsp. Nr.) * nur sterbende Mäuse (geheilte Mäuse separat aufgeführt) &spplus; in Intralipid plus Ethanol ** CDDP = Cisplatin Tabelle 2 Antitumoraktivität gegenüber dem B16-Melanom, dem C26-Carcinom und dem M109-Carcinom max. % T/C - Heilungen gesamt (o.D.) für Komplex/CDDP: Verhältnis Verbindung (Bsp. Nr.) a % T/C nur für sterbende Mäuse; Werte für geheilte Mäuse separat dargestellt b s.c. Tumorimplantat mit i.v. Verabreichung des Antitumormittels
- Die Testergebnisse über die Nebenwirkung (Toxizität) der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle 3 zusammengefaßt; ausführliche Daten enthalten die Tabellen 4 und 5. Die LD&sub5;&sub0;-Werte (Einzeldosen, intraperitoneal verabreicht) wurden in BDF&sub1;-Mäusen bestimmt. Die Verbindungen waren so knapp vorhanden, daß sie bezüglich ihrer Wirkung auf BUN-Werte unter Verwendung der optimalen Dosis (o.D.) aus dem L-1210-Test zur Dosis-Selektion getestet wurden. Die Ergebnisse der Emesis-Versuche sind für 4 Verbindungen in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 3 Nebenwirkungen der Platinkomplexe - Zusammenfassung Verbindung Bsp. Nr. Löslichkeit Maus a bei Frettchen emetisch (mg/kg/iv) Cisplatin a Wirkung bezüglich Cisplatin Tabelle 4 Wirkungen der Platinkomplexe auf BUN in BDF&sub2;-Mäusen Zusammenfassung Verbindung Besp. Nr. Dosis (mg/kg/ip) Inzidenz von BUN > 30 mg% Todesfälle D.14 Test Nr. Cisplatin Tabelle 5 Emetische Wirkungen der Platinkomplexe beim Frettchen Verbindung (Bsp. Nr.) Dosis (mg/kg)iv Zahl d. Tiere mit Emesis/Zahl d. getest. Tiere Episoden Emesisbeginn bei ansprechenden Tieren (Min.)
- Die Verfahren, die zur Bestimmung der Antitumoraktivität und Toxizität der Platinkomplexe bei Tieren verwendet wurden, sind unten zusammengefaßt. Die Verfahren sind detaillierter beschrieben worden von Rose et al, Cancer Treat. Rep. 66, 1982 und Florcyk et al, Cnacer Treat. Rep. 66: 187, 1982.
- Für die Antitumoruntersuchungen wurden männliche und weibliche BDF&sub1;-, CDF&sub1;, DBA/2-, BALB/c- und C57BL/6-Mäuse (17-21 g) verwendet. Die Toxizitätsstudien wurden an männlichen BDFO1-Mäusen (25-29 g) und kastrierten männlichen Fitch- Frettchen (1-1,5 kg) durchgeführt.
- Die Stammlinie der L1210-Leukämie (L-1210) wurde in DBA/2- Mäusen durch ip Transplantation von 10&sup5; Zellen in wöchentlichen Intervallen gehalten. Eine cisplatin-resistente Sublinie der L-1210 (L-1210/CDDP) wurde in gleicher Weise gehalten, wobei aber die Passagemäuse ip mit Cisplatin, 4 mg/kg, am Tag 4 nach der Implantation behandelt wurden. Das B16-Melanom (B16) wurde durch sc Transplantation in C57BL/6- Mäusen im Abstand von zwei Wochen gehalten. Madison-109- Lungencarcinom (M109) und Colon-26-Carcinom (C26) wurde durch sc Transplantation in BALB/c-Mäusen im Abstand von 2 Wochen gehalten.
- In Tabelle 6 sind für jeden Tumortyp Konzentration und Verabreichungsweg des Tumorinoculums, der Wirt, die Größe der Gruppe sowie das Behandlungsschema und der Verabreichungsweg dargestellt. Jeder Komplex wurde zuerst bei L-1210 getestet, wobei 4 Dosierungen pro Schema verabreicht wurden, die auf der Basis von Letalitätsdaten, die vom Wadley Institute zur Verfügung gestellt wurden, ausgewählt worden waren. In nachfolgenden Experimenten mit anderen Tumoren wurden die Komplexe anhand von mindestens 3 Dosierungen bewertet, die auf der Basis von maximal verträglichen Konzentrationen in den L-1210-Experimenten ausgewählt wurden. Zu jedem Experiment gehörten auch mit Cisplatin behandelte Gruppen sowie eine mit physiologischer Kochsalzlösung behandelte (oder unbehandelte) Tumorkontrollgruppe.
- Die L-1210-Experimente wurden am Tag 30 beendet, während die B16-, C26- und M109-Experimente am Tag 60 zu Ende geführt wurden (einige C26-Experimente wurden am Tag 75 beendet). Bei den am letzten Tag noch lebenden Mäusen wurde eine Autopsie vorgenommen; sie wurden als geheilt diagnostiziert, wenn kein Tumor sichtbar war. Die Mäuse wurden täglich beobachtet und die Antitumoraktivität im Vergleich zu Cisplatin wurde ermittelt, basierend auf der Anzahl der geheilten Mäuse und % T/C- Werten, die folgendermaßen definiert sind:
- mittlere Überlebenszeit der behandelten Mäuse/ mittlere Überlebenszeit der unbehandelten Mäuse · 100.
- Ein Komplex wurde als aktiv betrachtet, wenn er einen prozentualen T/C-Wert von ≥ 125 bewirkte. Tabelle 6 Zusammenfassung der experimentellen Versuche Tumor Konz. u. Weg d. Verabreichung Wirt (Mäuse) Größe d. Gruppe Behandlungsschema, Verabreichungsweg a Beginn d. 1 (Tag 1) nach der Tumorimplantation b Beginn d. 1 (Tag 1) oder d. 5 (Tag 5) nach der Tumorimplantation
- LD&sub5;&sub0;-Werte wurden für die angegebenen Komplexe nach intraperitoneal verabreichter Einzeldosis anhand von BDF&sub1;-Mäusen bestimmt. Pro Dosis wurden 5-10 Mäuse 30 Tage nach Dosisverabreichung beobachtet; die LD&sub5;&sub0;-Werte wurden nach der Weil- Methode (siehe Biometrics 8, 1952, S. 249) errechnet.
- Bei den Komplexen, die gegenüber L-1210 aktiv waren, wurde die Nephrotoxizität beurteilt, indem die Wirkungen der Komplexe auf die Harnstoff-Stickstoff-Konzentrationen im Blut von Mäusen (BUN) bestimmt wurden. Man ließ pro Experiment 40-50 Mäuse aus dem retro-orbitalen Plexus bluten und bestimmte die einzelnen BUN-Werte mit Hilfe eines modifizierten Ureaseverfahrens unter Verwendung eines Centrifichem Systems 400. Der zu testende Komplex bzw. physiologische Kochsalzlösung als Kontrolle wurde in verschiedenen Dosierungen (pro Dosis 5-10 Mäuse) in intraperitonealen Einzelinjektionen verabreicht. Die höchste Dosis des Komplexes entsprach gewöhnlich seinem LD&sub5;&sub0;-Wert oder 1,5 mal seiner optimalen Einzeldosis im L-1210-Experiment. Mindestens zwei niedrigere Dosen wurden verabreicht, um dosisabhängige Wirkungen zu bestimmen. Die BUN-Werte wurden 4 und 7 Tage nach der Verabreichung der Dosen gemessen. BUN-Werte von ≥30 mg% zeigten eine durch das Arzneimittel induzierte Nierenschädigung an.
- Ausgewählte Komplexe wurden auf ihre emetischen Wirkungen bei Frettchen untersucht. Das zu testende Arzneimittel wurde intravenös als Bolus verabreicht; das Tier wurde 6 Stunden beobachtet. Die Zeit bis zur ersten emetischen Episode (Würgen und Ausstoßung des Erbrochenen) und die Anzahl der Episoden wurden festgehalten. Die anfängliche Testdosis jedes Komplexes wurde ausgewählt im Hinblick auf dessen Wirksamkeit, verglichen mit Cisplatin, zur Letalität bei Mäusen zu führen. Die nachfolgenden Dosen wurden ausgewählt bezüglich der emetischen Reaktion und der Letalität der Anfangsdosis.
- Die oben dargestellten Daten lassen erkennen, daß die Platinverbindungen der vorliegenden Erfindung inhibitorische Aktivität gegen maligne Tumore bei Säugetieren zeigen.
- Erfindungsgemäß erfolgt die therapeutische Behandlung eines Säugerwirtes mit einem malignen Tumor dadurch, daß diesem Wirt eine wirksame, tumorinhibierende Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, d. h. der in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Produkte, verabreicht wird.
- Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Mittel zur Verfügung, das eine tumor-inhibierende Menge mindestens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Diluens umfaßt.
- Die Platinverbindungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise parenteral, in gleicher Weise wie andere bekannte Antitumor-Platinkomplexe, wie z. B. Cisplatin, verabreicht.
- Zu Präparaten, die parenteral verabreicht werden, zählen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Sie können auch in Form steriler fester Mittel hergestellt werden, die vor der Verabreichung in sterilem Wasser, in physiologischer Kochsalzlösung oder in einem anderen sterilen, injizierbaren Medium gelöst werden.
- Die tatsächlich bevorzugte Dosismenge, die man verwendet, kann je nach der speziellen verwendeten Verbindung, des speziellen formulierten Mittels, dem Anwendungsmodus und dem speziellen Situs, dem Wirt und der zu behandelnden Krankheit variieren. Die Verbindungen werden im allgemeinen intraperitoneal, intravenös, subcutan oder lokal injiziert. Viele Faktoren, wie beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Nahrung, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Befinden des Wirts, Arzneimittelkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der Krankheit, welche die Arzneimittelwirkung modifizieren, werden von den Fachleuten berücksichtigt. Die Verabreichung kann kontinuierlich oder periodisch innerhalb der maximal verträglichen Dosis erfolgen. Die optimalen Anwendungsdosen bei vorgegebenen Bedingungen lassen sich leicht anhand von herkömmlichen Tests zur Bestimmung von Dosen ermitteln.
- Im folgenden sind Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Diese Beispiele sollen allerdings den Umfang der Erfindung nicht auf die zur Anwendung kommenden Verfahren einschränken. Bei den zur Beschreibung von Lösungsmittelsystemen verwendeten Angaben handelt es sich um Volumen/Volumen-Verhältnisse.
- Eine Mischung aus cis-Dihydroxy-1,2-diaminocyclohexanplatin(II) (343 mg) und Oxalessigsäure (140 mg) wurde 2 Stunden bei 50ºC erhitzt. Die Farbe der Lösung wechselte von gelb zu gold. Nachdem die Lösung zur Trockene verdampft worden war, erhielt man das Titelprodukt als goldfarbenen Feststoff. Das Produkt war wasser- und alkohollöslich. Beim Test in den unten angegebenen TLC-Systemen wurden folgende Rf-Werte erhalten:
- n-Butanol:Eisessig:H&sub2;O (12:3:5) 0,64
- Isopropanol:0,1N NH&sub4;OH (1:1) 0,90
- Das IR stimmte mit der angegebenen Struktur überein.
- Dichlor(1,2-diaminocyclohexan)platin(II) (760 mg) und Silbernitrat (680 mg) wurden 3 Stunden im Dunkeln bei 50ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden gekühlt und filtriert. Ein Überschuß Natriumheptafluorbuttersäure wurde zu dem Filtrat gegeben und die Reaktionsmischung bei 60ºC erhitzt. Ein Niederschlag bildet sich, der abfiltriert und gewaschen wurde, wobei man das Titelprodukt (350 mg) erhielt. Das Produkt ist in Wasser unlöslich, aber in Alkohol (Ethanol) zu 50 mg/ml löslich. Beim Test im TLC-System n-Butanol:Essigsäure:H&sub2;O (12:3:5) an Zellulose ergab das Produkt einen Rf-Wert von 0,83 (Nachweis des Lösungsethanols mit Heptafluorbuttersäure). Das IR stimmte mit der angegebenen Struktur überein.
- Eine Mischung von cis-dihydroxy-1,2-diaminocyclohexanplatin(II) (343 mg) und Acetoessigsäure (220 mg) wurde 2 Stunden unter Rühren bei 50ºC erhitzt. Die Farbe der Lösung wechselte von gelb zu farblos. Das Titelprodukt wurde durch Verdampfen im Vakuum aus der Lösung isoliert und mit kaltem Alkohol gewaschen. Das Produkt ist wasserlöslich. Beim Test in den unten angegebenen TLC-Systemen wurden folgende Rf-Werte erhalten:
- n-Butanol:Essigsäure:Wasser (12:3:5) 0,88
- Isopropanol:0,1N NH&sub4;OH (1:1) 0,83
- Das IR stimmte mit der angegebenen Struktur überein.
- Eine Mischung aus cis-Dihydroxyl-1,2-diaminocyclohexanplatin (II) (686 mg) und 2-Ketoglutarsäure (300 mg) wurde in 15 ml Wasser gelöst, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 50ºC gerührt. Die Farbe der Lösung wechselte von leuchtend gelb bis hell-bernsteinfarben. Nachdem die Lösung zur Trockene verdampft worden war, erhielt man das Titelprodukt als braungelben Feststoff. Das Produkt ist alkohol- und wasserlöslich. Beim Test in den unten angegebenen TLC-Systemen wurden folgende Rf-Werte erhalten:
- n-Butanol:Essigsäure:Wasser (12:3:5) 0,82
- Isopropanol:0,1N NH&sub4; OH (1:1) 0,88
- Das IR stimmte mit der angegebenen Struktur überein.
Claims (4)
1. Verbindungen der Formel I
worin die Stereoisomerie des 1,2-Diaminocyclohexans cis-,
trans (+) oder trans (-) ist und R¹ und R² beide für
O CF&sub2;CF&sub2;CF&sub3; oder -O CH&sub2;COCH&sub3; stehen; oder
R¹ und R² zusammen eine Gruppe der Formel
darstellen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Stereoisomerie des
1,2-Diaminocyclohexanstrans (-) ist.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche l
bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß der entsprechende
Dichlorplatin-(II)-Komplex mit dem Silbersalz des gewünschten Liganden
R¹ und R² umgesetzt wird, oder der Dichlorplatin-(II)-Komplex in
den Dinitratoplatin-(II)-Komplex umgewandelt wird, der dann mit
einem Alkalimetallsalz des gewünschten Liganden R¹ und R²
umgesetzt wird, oder der Dichlorplatin-(II)-Komplex in den
Dihydroxykomplex umgewandelt wird, der dann mit dem gewünschten
Liganden umgesetzt wird.
4. Pharmazeutisches Mittel, umfassend mindestens eine
Verbindung der Ansprüche 1-2, in Kombination mit einem
pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Diluens.
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