DE2316644B2 - N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2- methoxy-5-sulfamoylbenzamid, dessen salze, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel - Google Patents

N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2- methoxy-5-sulfamoylbenzamid, dessen salze, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel

Info

Publication number
DE2316644B2
DE2316644B2 DE19732316644 DE2316644A DE2316644B2 DE 2316644 B2 DE2316644 B2 DE 2316644B2 DE 19732316644 DE19732316644 DE 19732316644 DE 2316644 A DE2316644 A DE 2316644A DE 2316644 B2 DE2316644 B2 DE 2316644B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cyclohexyl
methoxy
pyrrolidinyl
salt
sulphamoylbenzamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19732316644
Other languages
English (en)
Other versions
DE2316644A1 (de
DE2316644C3 (de
Inventor
Albert Duncan Mechanicsville; Leonard Charles Arthur Richmond; Va. CaIe jun. (V.StA.)
Original Assignee
Ausscheidung in: 23 65 904 A.H. Robins Co., Inc., Richmond, Va. (V.StA.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ausscheidung in: 23 65 904 A.H. Robins Co., Inc., Richmond, Va. (V.StA.) filed Critical Ausscheidung in: 23 65 904 A.H. Robins Co., Inc., Richmond, Va. (V.StA.)
Publication of DE2316644A1 publication Critical patent/DE2316644A1/de
Publication of DE2316644B2 publication Critical patent/DE2316644B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2316644C3 publication Critical patent/DE2316644C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft das als Antiemetikum brauchbare N-(I- Cyclohexyl - 3 - pyrrolidinyl) - 2 - methoxy-5-sulfamoylbenzamid, dessen Salze ein Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel.
In der US-PS 33 42 826 sind heterocyclische Benzamidverbindungen beschrieben, die angeblich große Potenz bei antiemetischen Versuchen zeigen. Bei einer besonderen Ausführungsform der US-PS ist der heterocyclische Anteil ein Pyrrolidinring, bei dem niedere Alkyl- und Allylreste an das sekundäre Stickstoffatom des Pyrrolidinrings gebunden sind und niedere Alkoxyreste in der Ortho-Stellung des Benzamidanteils vorhanden sind. Die bekannten Verbindungen besitzen jedoch die unerwünschte Wirkung, daß sie Katalepsie bei ziemlich niedrigen Dosierungen erzeugen.
Aus der DT-OS 19 64 516 sind l-substituierte-3-Amidopyrrolidine der allgemeinen Formel
45
644
des Erbrechens (Emesis) mit minimalen Nebenwirkungen verbunden ist. Es ist gefunden worden, daß bei Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung an Lebewesen in Dosierungen, die wirksam zur Bekämpfung der Emesis sind, Nebenwirkungen wie Verhaltens-, Beruhigungs-, Depressants-, Antihisiamin- und drogenpotenzierende Wirkungen auf ein Minimum herabgesetzt sind.
Die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Sä<Treadditionssalze der Verbindung gemäß der Erfindung sind auch in den Rahmen der Erfindung eingeschlossen, da derartige Salze in gleicher Weise als Antiemetika benutzt werden können. Sowohl organische als auch anorganische Säuren können zur Anwendung gelangen, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zu bilden, wobei Beispiele solcher Säuren Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Citronen-, Essig-, Milch-, Wein-, Sulfamin-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Salz-, Bromasserstoff- oder Benzoesäure sind. Die Salze werden durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) kann in an sich bekannter Weise dadurch herbeigeführt werden, daß man das entsprechend substituierte 3-Aminopyrrolidin (III) mit dem substituierten Benzoylchlorid (IV) mischt und umsetzt. Die Reaktionsfolge wird durch folgendes veranschaulicht:
SO2NH2
Cyclohexyl
(D
OCH3
bekannt, in der R Wasserstoff, niederes Alkyl, Allyl, Phenyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Cyclohexyl oder Phenyl-niederes Alkyl, R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl, niederes Alkoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Haloenphenyl oder Trifluormethylphenyl und R2 niederes Alkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Halogenphenyl, niederes Alkoxyphenyl, Phenoxy-niederes Alkyl, Halogenphenoxy-niederes Alkyl, niederes Alkylphenyl oder Trifluormethylphenyl bedeutet. Diese Verbindungen sind als wirksame Analgetika und/oder Antipressiva beschrieben worden.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer neuen Benzamidverbindung, die zur Bekämpfung der Emesis geeignet ist und minimale Nebenwirkungen insbesondere hinsichtlich der Katalepsie aufweist.
Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die Verbindung N-O-CyclohexylO-pyrrolidinyO^-methoxy-5-sulfamoylbenzamid.
Versuche haben gezeigt, daß die Anwendung der Verbindung gemäß der Erfindung zur Bekämpfung
Die 3-Aminopyrrolidin-Ausgangsverbindung (III) kann nach der Arbeitsweise gemäß der US-PS 3337580 erhalten werden. Das substituierte Benzoylchlorid (I V) kann in situ aus
SO2NH2
PCl3 4- HOOC
OCH3
nach bekanntem Verfahren erhalten werden.
Beispiel
N-( I -Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid
Zu 3,7 g (0,022 Mol) 3-Amino-1 -cyclohexylpyrrolidin in 100 ml Pyridin wurden tropfenweise unter Kühlen 1,1 g (0,008 Mol) Phosphortrichloridbei20°C
zugegeben. Nach Rühren während 1 Stunde wurden 3 g (0,013MoI) 2-Methoxy-5-sulfamoy!benzoesäure zugesetzt und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Isopropyläther verteilt. Die Säure wurde mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit getrocknetem Chloroform (Natriumsulfat) extrahiert und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 1 g (33%), F. 184 bis 187°C.
Analyse für C18H27N3O4S:
Berechnet ... C56,67, H7,13, N 11,02;
gefunden ... C 56,39, H 7,09, N 11,00.
Die Verbindung N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid bildet Säureadditionssalze. Beispielsweise wurde das Hydrochloridsalz
Versuchsbericht
hergestellt. Der Schmelzpunkt und die Analyse werden nachstehend gegeben:
Monohydrochloridmonohydrat, F. 159 bis 161° C.
Analyse Tür C18H28ClN3O4S:
Berechnet ... C49,59, H6,94, N9.64; gefunden ... C49,38, H6,58, N9,45.
Ein Beispiel für ein anderes Salz ist das Hemifumarat,F. 195 bis 1970C.
Analyse für C40H60N6O12S2:
Berechnet ... C 54,53, H 6,86, N 9,54; gefunden
C 54,62, H 6,66, N 9,57.
Aus dem nachstehenden Vergleichsversuch sind die gute Wirkung und die überraschend geringe Nebenwirkung (Katalepsie) der Verbindung gemäß der Erfindung gegenüber einem bekannten, gut wirksamen Mittel ersichtlich.
Struktur
LD50 Katalepsie ED50 bei Ratten
Anti-Emelik ED50 bei Hunden
SO2NH2
> 300 mg/kg IP (Mäuse)
200 mg/kg IP
0,014 mg/kg s. c. (= 14y/kg)
SO2NH2
370 mg/kg IP (Mäuse)
16mg/kclP
0,0035 mg/kg s.c.
(=3,5y/kg)
Äthyl
OCH3
Die antiemetischen Eigenschaften der gegenüberstehenden Verbindungen wurden unter Verwendung einer Modifikation der Methode von Chen und Eiisor, J. Pharmac. Exp. Ther. 98, 245—250 (1950) und von Leonard u. a., J. Pharmac. Exp. Ther. 154, 339—345 (1966) festgestellt.
Zur Bestimmung der Katalepsie bei Ratten wurden die Arzneimittel mit positiven und negativen Kontrollen blind getestet. Die verwendete Arbeitsweise ist eine Modifikation der Methode von Te d e s c h i u. a.,Archs.Int. Pharmacodyn.Ther. 122,129-143(1959).
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung bestehen aus der Verbindung der Formel I in einer Menge, welche eine antiemetische Wirkung liefert, und übliche Trägerstoffe. Die Zusammensetzungen enthalten 1,0 mg bis 100 mg aktives Arzneimittel je Einheitsdosis. Vorzugsweise enthalten die Zusmmensetzungen etwa 5 mg bis 100 mg Arzneimittel, vorteilhaft etwa 5 mg bis 50 mg, je Einheitsdosis.
Der verwendete pharmazeutische Träger kann entweder fest oder flüssig sein. Beispiele von festen Trägern sind Lactose, Magnesiumstearat, terra alba, Sucrose, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar. Pektin oder Akaziengummi. Beispiele von flüssigen Trägern sind Pflanzenöle und Wasser. Gewünschtenfalls kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Trennmaterial wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat allein oder mit einem Wachs enthalten.
Wenn ein fester Träger benutzt wird, kann die Zusammensetzung z. B. tablettiert oder in Form eines Pulvers eines Dragees, einer Pastille oder eines Suppositoriums bereitet werden. Gelntmekapseln, welehe das Arzneimittel enthalten, können auch hergestellt werden. Wenn ein flüssiger Träger benutzt wird, kann die Zusammensetzung sich in der Form einer weichen Gelatinekapsel, einer flüssigen Suspension oder eines Syrups befinden. Parenterale Dosierungsformen werden dadurch erhalten, daß man ein wasserlösliches Salz des aktiven antiemetischen Mittels in Wasser oder in Salzlösung in einer solchen Konzentration löst, daß 1 cm3 der Lösung 1,0 mg bis 25 mg aktives antiemetisches Mittel enthält. Die Lösung kann dann in Ampullen für Einzel- oder Mehrfachdosierung abgefüllt werden.
Die Verbindung gemäß der Erfindung kann unmittelbar oder in Form eines anorganischen Säureaddilionsalzes. vorzugsweise mit einem nichttoxisehen pharmazeutischen Träger, wie vorstehend beschrieben ist, in einer ausreichenden Menge zur Bekämpfung von Nausea (Übelkeit) und Erbrechen (Emesis) bei Warmblütern einschließlich Menschen oral oder parenteral, gegebenenfalls in wiederholten Dosen, verabreicht werden. Bei Anwendung des Mittels gemäß der Erfindung können Übelkeit und Erbrechen rasch und wirksam bekämpft werden.

Claims (3)

Patentansprüche: 23
1. N-( 1 -Cyclohexyl-3-pynOlidinyl)-2-mel hoxy-5-sulfamoylbenzamid und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von N-(I-Cyclohexyl - 3 - pyrrolidinyl) - 2 - methoxy -S- sulfamoylbenzamid, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Mischung von so 3 -Amino -1 - cyclohexylpyrrolidin, Phosphortrichlorid und 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure unter Rückfluß in Gegenwart von Pyridin erhitzt und gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure in das Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.
DE19732316644 1972-04-03 1973-04-03 N-<l-CycIohexyl-3-pyrrolidinyl)-2methoxy-5-sulfamoylbenzamid, dessen Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel Expired DE2316644C3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24084072A 1972-04-03 1972-04-03
US24084072 1972-04-03
US34041773A 1973-03-12 1973-03-12
US34041773 1973-03-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2316644A1 DE2316644A1 (de) 1973-10-18
DE2316644B2 true DE2316644B2 (de) 1977-04-28
DE2316644C3 DE2316644C3 (de) 1977-12-01

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
DE2316644A1 (de) 1973-10-18
JPS5527905B2 (de) 1980-07-24
SE431869B (sv) 1984-03-05
SE8302193L (sv) 1983-04-19
JPS5069067A (de) 1975-06-09
NL178318B (nl) 1985-10-01
NL7304557A (de) 1973-10-05
JPS4913165A (de) 1974-02-05
DK138491C (de) 1979-04-09
SE7711953L (sv) 1977-10-24
NL178318C (nl) 1986-03-03
SE431868B (sv) 1984-03-05
JPS5069066A (de) 1975-06-09
JPS5182261A (en) 1976-07-19
DK138491B (da) 1978-09-18
SE8302193D0 (sv) 1983-04-19
CH580582A5 (de) 1976-10-15
JPS5620312B2 (de) 1981-05-13
ES413260A1 (es) 1976-05-16
NO142077C (no) 1980-06-25
NO142077B (no) 1980-03-17
CA999003A (en) 1976-10-26
PH15259A (en) 1982-11-02
SE402102B (sv) 1978-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3587859T2 (de) Verwendung von 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-methoxy benzamide zur Herstellung eines Arzneimittels mit antiemetika Anwendung.
DE928345C (de) Verfahren zur Herstellung von 10-(3&#39;-Pyrrolidino-propyl)-phenthiazin und seinen Salzen bzw. seinen quaternaeren Ammoniumverbindungen
DE2748260A1 (de) Benzamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
EP0528922B1 (de) Neue sulfonylverbindungen
DE2818672A1 (de) Alpha-(1-r-3-azetidinyl)-alpha- phenyl-alpha-substituierte-acetamide oder -acetonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung zur behandlung von herzarrhythmien
DE2558348A1 (de) N-(1-substituierte-3-pyrrolidinyl)- 1-naphthalin- und -4-chinolincarboxamide und verfahren zu ihrer herstellung
DE3216843C2 (de) 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2164619A1 (de) Neue 1,2,3,4-Tetrahydroisoichinolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2658558A1 (de) Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2316644C3 (de) N-&lt;l-CycIohexyl-3-pyrrolidinyl)-2methoxy-5-sulfamoylbenzamid, dessen Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel
DE2316644B2 (de) N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2- methoxy-5-sulfamoylbenzamid, dessen salze, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel
EP0242559A2 (de) Verwendung aminosubstituierter Benzoesäuren als Heilmittel gegen Diarrhoe und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
DE2705949C2 (de) 4-(Benzoylamino)-piperidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2852945A1 (de) Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2534963A1 (de) Piperazino-pyrimidine und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1695785C3 (de) 2-Aminomethyl-beitzofurane, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Präparate
DE2705896A1 (de) 2,5-disubstituierte benzamide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2635121A1 (de) Styrylamidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2810170A1 (de) 2-aryl-2- eckige klammer auf omega -(diisopropylamino) alkyl eckige klammer zu -omega-(azabicycloalkyl)-alkanamide
DE2027577C3 (de) Glyzirrhetinsäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen
DE2139801A1 (de) Neue pharmazeutische Zusammensetzung
DE2702359A1 (de) 1,3-dihydro-1&#39;-dimethylphosphinalkyl-3-phenylspiro eckige klammer auf isobenzofuran eckige klammer zu e
DE2158490A1 (de) Neue entzündungshemmende und schmerzstillende Medikamente, welche Derivate des Pyrazole enthalten
DE2836061A1 (de) 1-substituierte-3-pyrrolidinylaminocarbonyl(-und -thiocarbonyl-)oxanilinsaeure, -ester und metallsalze davon, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel.
AT220150B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: KOHLER, M., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN

8339 Ceased/non-payment of the annual fee