DE2316644A1 - Mittel mit antiemetischer aktivitaet - Google Patents

Description

• Mittel mit antiemetischer Aktivität Die Erfindung bezieht sich auf heterocyclische Verbindungen, die als Antiemetika brauchbar sind und betrifft insbesondere gewisse N-(5-Pyrrolidinyl)benzamide und --thiobenzamide sowie Zusammensetzungen davon und die Anwendung der Verbindungen zur Bekämpfung des Erbrechens (Emesis) bei Warmblütern mit minimalen Nebeneffekten.
• In der US-Patentschrift 3 342 826 sind heterocyclische -Benzamidvertindungen beschrieben, die angeblich große Potenz bei antiemetischen Versuchen zeigen. Bei einer besonderen Ausführungsform der US-Patentschrift ist der heterocyclische Anteil ein Pyrrolidinring, bei dem niedere Alkyl- und Allylrest an das sekundäre Stickstoffatom des Pyrrolidinrings gebunden sind und niedere Alkoxjreste in der Ortho-Stellung des Benzamidanteils vorhanden sind.
• Die bekannten Verbindungen besitzen jedoch die unerwünschte Wirkung, daß sie Katalepsie bei ziemlich niedrigen Dosierungen erzeugen. Es ist nun gefunden worden, daß, wenn der an das sekundäre Stickstoffatom des Pyrrolidinrings gebundene Rest aus einem Cycloaikylrest9wie Z.B. einen Cyclopentyl-, Cyclododecyl- oder Cyclohexyl-Phenyl- oder Phenylniedrigen-Alkylrestd besteht9 die Verbindungen gewünschte antiemetische Eigenschaften besitzen, und daß ferner die Gegenwartd eines niederen Alkoxyrestes in der Ortho-Stellung des Bensamidteils für die antiemetische Aktivität nicht notwendig ist. Es wurde ferner gefunden, daß 9 wenn der an das sekundäre Stickstoffatom des Pyrrolidinrings gebundene Rest aus Cyclohexyl besteht 9 die antiemetische Aktivität im allgemeinen im Vergleich mit den bekannten Verbindungen erhitzt wird und daß ferner, wenn der Amidstickstoff einen niederen AlkylsubstituentnauSweist-g die Verbindungen frei von den unerwünschten Nebenwirkungen der Katalepsie sind.
• Es Stellen daher die Verbindungen gemäß der Erfindung,die die Kombination eines Cyclohexylreste an dem sekundären Stickstoffatom des Pyrrolidinringes aufweisen und einen niederen Alkylrest an dem Amidstiekstoff haben, eine bevorzugte Ausführungsform dar, Es ist auch gefunden worden, daß wenn die bevorzugten Verbindungen Lebewesen in Dosierungen zurd Bekämpfung der Emesis verabreicht werden, Nebenwirkungen wie Verhaltens Beruhigungs-, Depressants-Antihistamin und drogenpotenzierende Wirkungen auf ein Minimum herabgesetzt sind.
• Die antiemetischen Verbindungen gemäß der Erfindung werden in erster Linie durch Benzamide der folgenden allgemeinen Formel I veranschaulicht9 Formel (I) in der R einen Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederen-Alkylrest, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, Amino-,Nitro-, Monoalkylamino-,Dialkylamino-,Mercaptomethyl-, Acetamido-,Sulfamoyl-, Cyano-,Hydroxy-, Benzyloxy- oder Trifluormethylrest bedeuten, n eine ganze Zahl von 0 bis 7 ist und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalse Weitere antiemetische Verbindungen gemäß der Erfindung schließen Thiobenzamide, die durch die folgende allgemeine Formel II veranschaulicht werden, Formel (II) in der R einen Cycloalkylrest, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 Halogen oder einen Nitro-, Amino-Sulfamoyl- oder niederen Alkoxyrest bedeuten, und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze ein.
• Die nicht-toxischen pharmazeutischannehmbaren Säureadditionssalze der basischen Verbindungen gemäß Formel I sind auch in den Rahmen der Erfindung eingeschlossen, da derartige Salze in gleicher Weise als Antiemetika benutzt werden können. Sowohl organische als auch anorganische Säuren können zur Anwendung gelangen, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zu bilden, wobei Beispiele solcher Säuren Schwefel, Salpeter-, Phosphor-, Zitronen-, Essig-, Milch-, Wein-, Sulfamin-, ernstein-, Fumar-, Malein-, Salz-, Bromwasserstoff-, Benzoe-Säure oder dergleichen sind. Die Salze werden durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt.
• Es ist daher Aufgabe der Erfindung-erbindungen zur Bekämpfung der Emesis zu schaffen, die insbesondere minmale Nebenwirkungen aufweisen.
• Bei der Definition der Symbole der Formel I und wo sie sonst in der Beschreibung auftreten, haben die Be zeichnungen die folgende Bedeutung Der Ausdruck "Cycloalkyl" schließt hauptsächlich cyclische Alkylreste ein, die 4 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten und durch Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cycl6hexyl-, Cycloheptyl-Gruppen oder dergleichen veranschaulicht werden.
• Der Ausdruck "Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
• Der Ausdruck "Phenyl" bedeutet einen Phenylrest oder einen Phenylrest, der durch einen oder mehrere Reste substituiert ist, welche nicht reaktionsfähig sind oder in anderer Weise die hier beschriebenen Reaktionsbedingungen stören, wie z.B. einen niederen Alkyl-, niederen AIkoxy-, Trifluormethylrest, Halogen oder dergleichen, Die substituierten Phenylreste haben vorzugsweise nicht mehr als 3 Substituenten wie sie oben angegeben sind und außerdem können diese Substituenten in verschiedenen zur Verfügung stehenden Stellungen des Phenylkerns stehen; wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese Substituenten gleich oder verschieden sein und sie können in verschiedenen Stellungskombinationen mit Bezug zueinander vorhanden sein. Die niederen Alkyl- und niederen Alkoxysubstituenten haben vorzugsweise l bis 4 Kohlenstoffatome, die in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sein können. Beispiele der bevorzugten Substituenten sind Fluor, Brom, Chlor, Jod, und Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amino-, Methoxy-, Äthoxy-, Propo-, Butoxy-und Trifluormethylreste.
• Der Ausdruck "niederes Alkyl" schließt gerad- und verzweigtkettige Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein,wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, text.Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, N-Heptyl-und n-Ontylreste.
• In dem Ausdruck "Phenyl-niederes-Alkyl" sind solche Gruppen wie Benzyl, Phenäthyl oder dergleichen eingeschlossen.
• Herstellungsverfahren Die Herstellung der Benzamidverbindungen der allgemeinen Formel I kann dadurch herbeigeführt werden, daß man das geeignet substituierte 3-Aminopyrrolidin (III) mit einem substituierten Benzoylchlorid (IV) mischt und umsetzt. Die Reaktionsfolge wird durch folgendes veranschaulicht: wobei R, R¹ und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und R ebenfalls die oben angegebene Bedeutung besitzt mit der Ausnahme, daß es ken primäres Amin oder Acetamid sein kann.
• Verbindungen der ?ormel 19 in denen R² primäres Amin oder Acetamid ist, werden durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel I, in der R² Nitro ist, und Acylierung der sich ergebenden Aminoverbindung hergestellt Die 3-Aminopyrrolidin-Ausgangsmaterialien (III) kannen nach der Arbeitsweise gemäß der US-Patentschrift 3 337 580 erhalten werden. Die substituierten Benzoylchloride (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach bekannten Verfahren erhalten werden.
• Die Herstellung der Thiobenzamid-Verbindungen der Formel II kann dadurch herbeigeführt werden, daß man eine Benzamido-Verbindung der Formel I mit einer Mischung von Phosphorpentasulfid (P2S5) und Kaliumsulfid (K2S) umsetzt oder ein geeignet substituiertes 3-Aminopyrròlydin (III) mit einem geeignet substituierten Benzaldehyd (V) und Schwefel umsetzt. Die Reaktionsfolgen werden nachstehend veranschaulicht: Die Verbindungen der Pormel I, die aktive Bestandteile in den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind, können gemäß den in den Beispielen 1 bis 7 und 9 gezeigten Arbeitsweisen hergestellt werden. Bei den Beispielen 10 bis 49 werden die in den Beispielen 1 bis 7 und 9 angegebenen Arbeitsweisen angewendet. Die Beispiele 8 (A) und 8 (B) betreffen N-(l-alkyl-3-pyrroAdinyl)benz amide und sind nicht in den Rahmen der Erfindung eingeschlossen. Sie sind representativ für Verbindungen des Standes der Technik und dienen der vergleichenden pharmakologischen Bewertung mit Bezug auf die Verbindungen gemäß der Erfindung.
• In den Strukturformeln der Formeln-I und II sind Asymmetriezentren bei dem Verbindungen gemäß der Erfindung vorhanden. Die Verbindungen können in ihre optisch aktiven Pormen aufgelöst werden; indem man die Verbindungen mit optisch aktiven organischen Säuren vereinigt und die optisch aktiven Formen durch fraktionierte Ifristallisation abtrennt. Die optisch aktiven Pormen sind in den Rahmen der Erfindung eingeschlossen.
• Beispiel 1 N ( l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl ) -3-brombenzamid Zu 16,2 g (o,l Mol) 3-Amlno-l-cyclohexylpyrrolidin in loo ml Chloroform wurden unter Rühren 15,1 g (o,o7 Mol) 3-Brombenzoylchlorid zugesetzt. Nach Rühren während einer Stunde wurde die Lösung mit verdünntem Natriumhydroxyd extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthylacetat-Isopropyläther umkristallisiert. Das unreine kristalline Material wurde dann zwischen Äthylacetat und verdünnter Salzsäure verteilt. Die Säureschicht wurde mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, und der Rückstand aus einem Äthylacetat-Isopropyläther-Lösungsmittel umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 9,1 g (36,6%), F 128 bis 130°C.
• Analyse: für C17H23BrN2O3 ber.: C 58,13; H 6,6o; N 7,97 gef.: C 58,o6; H 6,61; N 7,93 Beispiel 2 NS clohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-fluorbenzamidhydrochlorid Zu 19,5 g (o,117 Mol) 3-Amino-lweyclohexylpyrrolidin in loo ml Chloroform wurden tropfenweise 11,6 g (o,o74 Mol) o-Fluorbenzoylchlorid in loo ml Chloroform zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Äthylacetat mit einem Gehalt von loXigem Isopropyläther, und verdünnter Salzsäure verteilt. Die Säureschicht wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet konzentriert und, der Rückstand zweimal aus Ligroin kristallisiert0 Die Ausbeute betrug 13d g (82%), F bei 204 bis 206°C.
• Analyse: für C17H24ClFO ber.: C 62,47; H 7,40:, N 8,57 gef.: C 62,28; H 7,46; N 8,5o -Wenn bei der Arbeitsweise gemäß Beispiel 2 3-Amino-1-cyclohexylpyrrolidin durch äquimolare Mengen von 1-Cyclchexyl-3-(3-trifluormethylanilino)pyrrolidin; 1-Cyclohexyl-3-(4-chooranilino) pyrrolidin, und 1-p-Chlorphenyl-3-(2-methoxyanilino) pyrrolidin ersetzt wurde, wurden 2-Fluor-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-(3-trifluormethylphenyl)benzamidhydrochlorid; 2-Fluor-N-(1-cyclohexylo-3-pyrrolidinyl)-N-(4-chlorphenyl)-benzamidhydrochlorid, und 2-Fluor-N-(l-p-chlorphenyl-3-pyrrolidinyl) -N-( 2-methoxyphenyl) benzamidhydrochlorid erhalten.
• Be i spiel 3 N-(1-Phenyl-3-pyrrolidinyl)-4-nitrobenzamid Eine Lösung von 6,9 g (0,037 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in 3s ml Chloroform wurde tropfenweise bei Raumtemperaturd einer gerühr'ten Mischung von 6 g (0,037 Mol) l-Phenyl-3-aminopyrrolidin in 30 ml Chloroform und lo g Kaliumcarbonat in 3o ml Wasser zugegeben0 Nach dem Zusatz wurde die Mischung weitere 30 Minuten gerührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff verdampfte Die Umkristallisation des rohen Produkts aus der Äthanol-Wasser-Lösung ergab 10,6 g (92%) eines orangen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt bei 153 bis 155°C.
• Analyse: für C17H17N3O3: ber.: C 65,58; H 5,50; N 13,50 gef.: C 65,40; H 5,42; N 13,41.
• Beispiel 4 4-Amino-g-(l-cyclohesyl-3-pyrrolidiny -methylbenzamidcyclohexansulfamat 4-Nitro-N-( 1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamid wurde aus 15 g (o,o85 Mol) l-Cyclohexyl-3-methylaminopyrrolidin und 15 g (o,o8 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid hergestellt, Das 4-Nitro-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamid wurde in 8,4 g (24%) Fumaratsalz durch Ausfällung mit Fumarsäure aus Isopropanol-Isopropyläther umgewandelt. Das Fumaratsalz wurde in 95%igem Äthanol gelöst und bei drei Atmosphären Wasserstoff über Raney-Nickel-während 2 Stunden hydriert. Die Mischung wurde filtr:iert, das Filtrat konzentriert und der Rückstand zwischen verdünntem Natrium -hydroxyd und Chloroform verteilt. Die Cbloroformschicht wurde getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde mit Hexaminsäure in Isopropanol-Isopropyläther behandelt.
• Die Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel betrug 5,2 g (13,5% insgesamt) des Salzes mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 199°C.
• Analyse: für C24E40N404S: ber.: C 59,97; H 8,39; N 11,66 gef.: G 59,84; H 8,39; N 11,55 Beispiel 5 N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3,4,5,-trimethoxybenzamid Eine Mischung von 1,8 g (o,ol Mol) 3-Amino-l-benzylpyrrolidin, 2,4 g (o,ol Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylazid und 25 ml trockenem Benzol wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde bei etwa 60°O gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und es wurden 50 ml Isoproyläther der Mischung zugegeben. Das rohe kristalline Produkt wurde durch Filtrieren abgeschieden und aus einer Äthylacetat-Isopropyläther-Mischung umkristallisiert, wobei 2,2 g (60% Ausbeute) erhalten wurden. Der Schmelzpunkt des Produkts nach der zweiten Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel betrug 128 bis 129°C.
• Analyse: für C21H26N2O4: ber.: C 68,o9; H 7,08; N 7,56 gef.: C 68,00; H 7,26; N 7,62 I3eispiel 6 N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-p-dimethylamino-N-mothylbenzamid-fumarat Zu 16,5 g (o,1 Mol) 4-Dimethy'laminobenzoesäure in loo ml Kohlenstofftetrachlorid wurden unter Rühren tropfenweise 37,4 g (0,11 Mol) Trioctylphosphen zugesetzt. Nach Rühren während weiterer 15 Minuten wurden der Lösung unter Rühren 18,5 g (0,1 Mol) 1-Cyclohexyl-3-methylaminopyrrolidin zugegeben. Das kristalline Produkt, das nach einer weiteren Stunde Rühren ausfiel , wurde durch Filtrieren abgetrennt und aus Methylisohutylketon mit einer geringen Menge Methanol umkristallisiert, Das unreine Material wurde zwischen Chlor-oform und verdünntem Natriumhydroxyd abgeteilt, die Chloroformlösung konzentriert und der Rückstand zu dem Fumaratsalz in einer Mischung von Isopropanoläther und Isopropanol umgewandelt. Nach der Umkristallisasation aus Isopropanol Methanol wurden 6,1 g (14%) des Produkts erhalten, das einen Schmelzpunkt bei 185 bis 1860C hatte.
• Analyse: für C24H35N3O5: ber.: C 64,70; H 7,92; N 9,43 gef.: C 64,29; H 8,oo; N 9,43 Beispiel 7 N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-4-acetamidbenzamid Zu einer Suspension von 8,6 g (o,3 Mol) p-Amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)benzamid in 50 ml Chloroform wurden tropfenweise unter Rühren 3,37 g (o,o3 Mol) Essigsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und'die Lösung mit verdünntem Natriumhydroxyd extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in heißem Äthylacetat gelöst und eine gleichwertige Menge Isopropyläther zugegeben, um das Produkt aus zu fällen. Nach Umkristallisieren aus demselben Lösungmittel wurden 5,1 g (50%) des Produkts mit einem Schmelzpunkt bei 184 bis 1860C erhalten.
• Analyse: für C19H27N3O2: ber.: C 69,27; H 8,26; N 12,76 gef.: C 69,22; H 8,28; N 12,70 B e i s p i e 1 8 (A) N-(1-Methyl-3-pyrrolidinyl)benzamid-Fumarat Zu lo g (o,l Mol) 3-Amino-l-methylpyrrolidin in loo ml Chloroform wurden 13,6 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid unter Rühren tropfenweise schnell zugegeben. Die Lösung wurde eine weitere halbe Stunde gerührt, mit verdünntem Natriumhydroxyd extrahiert, ber Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Fumaratsalz wurde aus Isopropylalkohol kristallisiert und aus Isopropylalkohol-Methanol umkristallisiert. Das Produkt hatte eine Ausbeute von 14,8 g (46%) mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 16600.
• Analyse: für C16H20N205: ber.: C 59,99; H 6,29; N 8,-75 gef.: C 59,67; H 6,32; N'8,52.
• B e i s p i e 1 8 (B) 4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N- ( 1-methyl-3-pyrrolidinyl) -benzamid Eine Suspension von 5,3 g (0,022 Mol) 4-Acetamid-5-chloro-2-methoxybenzoesäure in 30 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Dem Konzentrat wurden 100 ml Chloroform zugegeben und die Lösung wurde erneut konzentriert. Der Rückstand wurde nochmals in Chloroform gelöst und tropfenweise rasch der Chloroformlösung mit 2,4 g (0,024 Mol) 3-Amino-1-methylpyrrolidin zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde geruhrt und konzentriert. Der Rückstand wurde in loo ml 4n-Salzsäure gelöst und die lösung lo Minuten am Rückfluß erhitzt, in einem Eis bad gekühlt und mit Natriuinhydroxyd basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und Der Extrakt getrocknet und konzentriert. Der kristalline Rückstand wurde aus InopropyläherIsopropylalkohol umkristallisi'ert und anschließend nochmals aus Äthylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute des Produkts betrug 1,4 g (22%). Der Schmelzpunkt lag bei 185 bis 187°C.
• Analyse: für C13H18ClN3O2: C 55,o3; H 6,39; N 14,81 (ber.) C 54,94; H 6,39; N 14,72 (gef.) Beispiel 9 4-Methylamino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamid-Dihydrochlorid Eine Lösung von 50 ml Thionylchlorid und 16 g (o,o65 Mol) p-(N-Methyltrifluoracetamido) benzoesäure wurde 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst. Nach Entfernung des Chloroformsunter verringertem Druck wurde der Rückstand erneut in 50 ml Chloroform gelöst, und zu der Lösung wurden 13 g (o,o71 Mol) 1-Cyclohexyl-3-methylamino-pyrrolidin zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten gerührt und mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen. Nach Verdampfung des Chloroformswurde der Rückstand in 400 ml 3n-Salzsäure durch Erhitzen auf einem Dampfbad während 30 Minuten gelöst. Die saure Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert und der Rückstand auf einer Msnesiumsilicatsäule chromatographiert, wobei mit Benzol und Aceton in 1 l-Anteilen von Benzol/Aceton in den folgenden Prozentsätzen loo/o; 99/1, 98/2, 96/4, 92/8, 84/16, 68/32, 34/66, o/loo und nachfolgenden mehreren Litern on Aceton eluiert wurde. Das Eluat wurde in 500 ml Fraktionen gesammelt, wobei die Fraktionen 18-24 vereinigt d unter verringertem Druck konzentriert wurden. Die kernmagnetische Resonanz- und Massenspektrumanalysen zeigten, daß der Rückstand aus der obenbezeichneten Verbindung bestand. Ein geringer Anteil wurde in einem molekularen Kolben destilliert.
• Analyse: für C19H29N30: ber.: C 72,34; H 9,27; N 13,32 gef.: C 72,o7; H 9,22; N 12,93 Der Rest der freien Base wurde in das Dihydrochloridsalz mit ätherischem Chlorwasserstoff in Methylisobutyl keton-Äthanol umgewandelt. Der Schmelzpunkt des Salzes betrug etwa 2o50C.
• Die Werte der weiteren Beispiele lo bis 49 sind in den folgenden Tabellen I bis III wiedergegeben.
• T a b e l l e I N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) benzamide Analyse Beispiel C E N Nr. R1 R2 F. °C ber.: ber.: ber.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 10 H 4-F 135-136 70.32 7.98 9.65 70.31 7.91 9.53 11 H 4-Br 151-153 58.13 6.60 7.97 57.88 6.64 7.97 12 H 3,5-(NO2)2 159-161 56.35 6.12 15.46 56.17 6.13 15.51 13 H 3,4-Cl2 134-136 59.83 6.50 8.21 59.71 6.54 8.15 111 H 2-Br 112-113 58.13 6.60 7.97 58.52 6.88 7.85 15 H 3,4-(OC2H5)2 151-152 69.97 8.95 7.77 69.70 8.95 7.73 16 H 3-CF3 93-95 63.52 6.81 8.23 63.34 6.92 8.17 T a b e 1 1 e I (Fortsetzung) Analyse Beispiel C H N Nr. R¹ R² F. °C ber.: ber.: ber.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 17 H 4-Cl 145-148 66.55 7.56 9.13 66.30 7.90 9.19 18 H 3,4,5-(OCH3)3 142-145 66.27 8.34 7.73 66.28 8.48 7.87 19 (a) H 2-C1 183-185 59.48 7.05 8.16 59.40 7.05 8.08 20. H 4-I 155-157 51.27 5.82 7.03 51.26 5.87 6.98 21 H 4-C(CH3)3 66-68 76.78 9.82 8.53 76.39 9.90 8.18 22 (a) CH3 4-F 180-182 63.43 7.69 8.22 63.25 7.75 8.26 23 (b) H 4-NH2 98-100 66.85 8.91 13.76 8.74 13.73 24 H H 129-130 74.96 8.88 10.29 75.20 8.83 10.28 25 H 4-NO2 152-153 64.33 7.30 13.24 64.23 7.34 13.27 26 (a) CH3 H 201-203 66.96 8.43 8.68 66.67 8.46 8.62 27 CH3 4-NO2 115-116 65.24 7.60 12.68 65.44 7.64 12.59 28 (a) CH3 4-Cl 200-203 60.51. 7.33 7.84 60.46 7.32 7.85 29 H 4-O-(CH2)3CH3 127-129 73.22 9.36 8.13 72.84 9.32 8.04 U a b e 1 1 e I (Fortsetzung) Analyse Beispiel C H N Nr. R1 R² F. 0C ber.: ber.: ber.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 30 (c) CH3 3-CH3 112-115 66.33 7.74 6.73 66.60 7.88 6.55 31 CH3 2,4-(OCH3)2 (265-275;4mm) 69.33 8.73 8.09 69.40 8.81 7.95 32 H 2,4-Cl2 122-124 59.83 6.50 8.21 59.67 6.57 8.18 33 H 4-SCH3 120-123 67.88 8.23 8.80 67.39 8.20 8.74 34 (d) H 2,4-(OCH3)2 186-188 61.59 7.19 6.25 61.18 7.15 6.19 35 H 4-N-(CH3)2 138-141 72.34 9.27 13.32 71.88 9.29 12.90 36 H 4-CH3 149-151 75.48 9.15 9.78 75.56 9.22 9.64 37 (d) H 2-OCH3, 4-NH2, 215 Zersetzung 6.47 6.46 8.98 55.89 6.44 8.89 38 (a) CH3 2,4-NO2 245-7 Zersetzung 52.36 6.10 13.57 52.39 6.13 13.50 39 (a) CH3 3-Br 183-186 53.81 6.52 6.97 53.83 6.57 6.83 T a b e 1 1 e I (Fortsetzung) Analyse Beispiel C H N Nr. R1 R² F. °C ber.: ber.: ber.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 40 (a) CH3 3-CF3 200-202 58.38 6.71 7.17 58.44 6.78 7.04 41 (a) CH3 4-CH3 187-190 67.74 8.68 8.32 67.57 8.67 8.22 (a) HCl-Salz (b) Hydrat (c) Maleatsalz (d) Fumaratsalz T a b e l l e II N-(1-Phenyl-3-pyrrolidinyl) benzamide Analyse Beispiel C H N Nr. R1 R² F. °C ber.: ber.: ber.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 42 CH3 4-NO2 149-150 66.44 5.89 12.92 66.37 5.93 12.83 43 H H 153-155 76.66 6.81 10.52 76.58 6.72 10.48 1 a b e 1 1 e II (Fortsetzung) Analyse Beispiel Nr. R1 R2 F. °C ber.: ber.: Der.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 44 CH3 4-NH2 168-170 73.19 7.17 14.23 72.77 7.10 14.22 45 H 4-NH2 213-216 72.57 6.81 14.94 72.74 6.76 15.09 46 n-C4H9 4-NH2 - 74.74 8.07 12.45 74.76 7.91 12.49 T a b e l l e III N-(1-Phenyl-niederes-alkyl-3-pyrrolidinyl) benzamide r a b e 1 1 e III (Portsetzung) Analyse Beispiel C H N Nr. R¹ R² F. °C ber.: ber.: ber.: (Kp) °C gef.: gef.: gef.: 47 (a) C6H5 4-Cl 152-154 65.52 5.50 5.66 (b) 65.27 5.55 5.60 48 (c) C6H5 H 192-193 73.36 6.41 7.13 (d) 73.11 6.47 7.02 49 (c) H H 208-211 68.24 6.68 8.84 (d) 68.18 6.70 8.56 (a) Oxalatsalz (b) R = -CH2CH2-C6H5 (c) R =-CH2-C6H5 (d) HydrochLoridsalz B e i s p i e 1 50 N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methyl-4-nitrothiobenzamid 25 g (o,56 Mol) N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-p nitro-N-methylbenzamidfumarat wurdenzwischen verdünntem Natriumhydroxyd und 400 m Benzol geteilt. Die Benzollösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 250 ml destilliert. Es wurde eine fein zermahlene Mischung von lo g (o,o45 Mol) Phosphorpentasulfid und lo g Kaliumsulfid zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wurden weitere lo g Phosphorpentasulfid zugegeben und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt.
• Das Benzol wurde von dem harten Feststoff dekantiert. Der Feststoff wurde zwischen dem verdünntem Natriumhydroxyd und Chloroform verteilt. Das Chloroform wurde getrocknet, konzentriert und der Rückstand zweimal aus Isopropyläther-Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute: 3,77 g (19,5%);F 108 bis llo°C.
• Analyse: für C18H25ND02S: ber.: - C 62,22; H 7,25; N 12,09 gef.: C 62,15; H 7,25; N 12,07 Arbeitsweise B Eine Mischung von 18,2 g (o,lo Mol) l-Cyclohexyl-3-methylaminopyrrolidin, 16,5 g (o,ll Mol) p-Nitrobenzaldehyd und 4,o g (o,125 Grammatom) Schwefel wurden bei 80°C 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml Äthylacetat behandelt, Holzkohle wurde zugegeben und die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rückstandsmaterial zweimal aus Isopropylalkohol-Äthylacetat umkristallisiert. Die Ausbeute des Produkts betrug.
• 3,8 g (10%); der Schmelzpunkt lag. bei 98 bis 10200.
• Der Schmelzpunkt wurde bei einer weiteren Umkristallisation auf 108 bis llo°C erhöht, B e i 5 p i e 1 51 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylthiobenzamid-Maleat Eine Suspension von 5,7 g (o,ol6 Mol) N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methyl-4-nitrothiobenzamid in 600 ml Äthanol wurde 5 Stunden mit Rh/Al und Wasser in einer Parr-Bombe geschüttelt. Es wurde keine Wasserstoffaufnahme beobachtet. Die Mischung wurde filtriert und mit Rh/Al behandelt und wieder in Wasser bei 3,16 at (45 psi) bei Raumtemperatur 18 Stunden geschüttelt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand auf einer 4,5-x 60 cm Siliciumdioxydgelsäule (lichte Maschenweite o,o74-o,147 min; CC7 100-200 mesh) chromatographiert und eluiert.
• Volumen % CHCl3 % CH3OH 1 Liter loo O o,5 Liter 99 1 o,5 Liter 98 2 3 Liter 96 4 Nachdem 3 Liter des Eluats gesammelt und verworfen worden waren, enthielt der 4. Liter das gewünschte Produkt.
• Das Maleatsalz wurde hergestellt und aus Isopropylalkohol kristallisiert. Die Ausbeute betrug o,9 g (13%) mit einem Schmelzpunkt bei 138 bis 14100.
• Analyse: für C22H31N3045': ber.: a 60,95; H 7,21; N 9,69 gef.: C 6o,11; H 7,27; N 9,33 B e i s p i e,l 52 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrroiidinyl) -N-methylthiobenzamid Die Verbindung wurde wie in Beispiel 51 beschrieben hergestellt, es wurde jedoch anstelle der Bildung des Salzes die Base auf einem molekularen Kolben bei 200°C und o,ol mm destilliert.
• Analyse: für C18H27N3S: ber.: C 68,10; H 8,57; N 13,24 gef.: o 68,33; H 8,63; N 13,43 3 e i 5 p i e 1 53 N-(l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid Zu 3,7 g (o,o22 Mol) 3-Amino-l-cyclohexylpyrrolidin in loo ml Pyridin wurden tropfenweise unter Kühlen 1,1 g (o,oo8 Mol) Phosphortrichlorid bei 20°C zugegeben. Nach Rühren während 1 Stunde wurden 3 g (o,ol3 Mol)2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoesäure zugesetzt und 6.Stunden Rückfluß erhitzt.
• Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Isopropyläther verteilt. Die Säure wurde mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit getrocknetem Chloroform (Natriumsulfat) extrahiert und konzentriert.
• Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 1 g (33%), F 184 bis 18700.
• Analyse: für C18H27N3O4S: ber.: C 56,67; H 7,13; N 11,02 gef.: C 56,39; H 7,o9; N 11,00 Die Beispiele 54 bis 67 wurden gemäß den obenbeschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. In allen Fällen ist R Cyclohexyl, wenn nichts anderes angegeben ist.
• Analvse.
• C H N Beispiel F ber.: ber.: ber.: No. R¹ R² °C. gef.: gef.: gef.: 54 (a) CH3 3,5-NO2 228-31 52.36 6.10 13.57 52.08 6.16 13.39 55 (a) CH3 3,4-OC2H5 64.30 8.58 6.82 64.24 8.54 6.72 56 (a) CH3 4-SCH3 196-8 61.85 7.92 7.59 61.69 7.89 7.48 57 H 3-OCH2C6H5 119-20 76.16 7.99 7.40 75.87 8.09 7.28 58 H 3-OH 210-11 70.80 8.39 9.71 70.50 8.24 9.53 59. CH3 3-OH 130-2 71.49 8.67 9.26 71.23 8.67 9.26 60 (a) H 4-CN 198-200 64.76 7.25 12.59 64.78 7.35 12.56 61 (a) CH3 4-CN 194-5 65.60 7.53 12.08 65.20 7.55 12.03 Analyse.
• C H N Beispiel ber.: ber.: ber.: No. R¹ R² F°C. gef.: gef.: gef.: 62 (a) CH3 4-OCH3 170-3 64.67 8.28 7.94 64.55 8.12 7.85 63 (b) CH3 2-OCH3 195-8 39.34 5.91 7.24 4-NH2 39.52 5.71 6.82 5-C1 64 (c,e) CH3 4-NO2 157-60 65 (e,d) CH3 4-NH2 179-80 59.20 8.21 12.01 58.93 8.20 12.06 66 (a,f) CH3 4-NO2 67 (f) CH3 4-NH2 123-5 74.76 10.20 10.90 74.77 10.28 10.81 (a) Hydrochloridsalz (b) Disulfatmonohydrat (c) Fumaratsalz (d) Cyclohexansulfamatsalz (e) R = Cyclopentyl (f) R = Cyclododecyl B e i 5 p i e 1 68 (-) 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamid-Malat Eine Äthanollösung von 20 g (o,o67 Mol) 4-Amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamid (frei Base gemäß Beispiel 4) wurde mit 4,94 g (o,,o37 Mol) l-Apfelsäure behandelt und die Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank abgekühlt. Das sich abscheidende kristalline Material mit einem Schmelzpunkt bei 147 bis 15700 wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert, um 5,o g eines Kristalls zu ergeben, das bei 161 bis 16300 schmolz. [α]30 =-22,65.
• Analyse: für C22H33N3O6: ber.: C 60,67; H 7,64; N 9,65 gef.: C 60,25; H 7,61; N 9,64 B e i 5 p i e 1 69 (+) 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamid-Malat Die Mutterlauge und in Beispiel 68 Beschriebene Filtrate wurden vereinigt, 21o g d-Apfelsäure zugegeben und die Lösung über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Die Mischung aus Flüssigkeit und Feststoff wurde filtriert, der Feststoff verworfen und das Filtrat konzentriert. Der konzentrierte Rückstand wurde zwischen Chloroform und verdünntem Natriumhydroxyd verteilt, die abgetrennte Chloroformschicht konzentriert und der Rückstand mit 2,o g d-Apfelsäure in Äthanol behandelt. Die abgeschiedenen Kristalle hatten nach Umkristallisation aus Äthanol ein Gewicht von 2,2 g und einen Schmelzpunkt bei 161 bis 16300. [α]30 =+ 24,81.
• Analyse: für C22H33N3O6: ber.: C 60,67; H 7,64; N 9,65 gef.: C 60,41; H 7,66; N 9,64 B e i s p i e 1 70 t-) 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3'-pyrrolidinyl) -N-methylbenzamid-Pumarat Eine wäßrige Lösung aus 3,9 g (o,oo94 Mol) (-) 4-Amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamidmalat (Beispiel 68) wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert.
• Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst, 1,2 g (o,ol Mol) Fumarsäure wurden zugegeben und die Lösung im Kühlschrank abgekühlt. Das sich abscheidende Fumaratsalz wog 3,3 g und hatte einen Schmelzpunkt bei 205 bis 207°C. [α]30 = - 13,89. D Analyse: für C22H31N3O5: ber.: C 63,29i ,H 7,48; N 10,06 gef.: C 63,12; H 7,47; N lo,ll B e i 5 p i e 1 71 (+) 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamid-Fumarat Eine wäßrige Lösung von 2,2 g (o,oo5 Mol) (+) 4-Amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamidmaleat wurde unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und die basische Lösung mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Ohloroformlösung wurde konzentriert und der Rückstand mit einer Lösung von o,6 g (o,oo5 Mol) Fumarsäure in Äthanol-Methanol behandelt. Das sich abscheidende Fumaratsalz hatte ein Gewicht von 1,6 g und einen Schmelzpunkt bei 204 bis 2060C [α30 = + 12,72.
• Analyse: für C 2zH31N305: ber.: C 63,29; H 7,48; N 10,06 gef.: C 63,71; H 7,39; N 9,85.
• Pharmakologie Die antiemetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formeln I und II wurden unter Verwendung einer Modifikation der Methode von Chen und Ensor, J. Pharmac.
• Exp. Ther. 98: 245-250 (1950) und von Leonard u.a.
• J. Pharmac. Exp. Ther. 154, 339-345 (1966) festgestellt.
• Die Arzneimittelaktivität wurde durch die Fähigkeit, die Häufigkeit von Apomorphin-induzierter Emesis in Hunden herabzusetzen, bestimmt. Die Hunde wurden auf im wesentlichen konstantes emetisches Ansprechen auf die subkutane Verabreichung von 0,1 mg/kg Apomorphinhydrochlorid vorgesichtet,und diejenigen, welche 5 oder mehrmal in einer Zeit von 40 Minuten nach der Verabreichung von Apomornhin erbrachen, wurden für die Arzneimittelprüfung ausgewählt.
• Es wurden Gruppen von 3 Hunden bei den Vorversuchen und für die Bestimmungen der Zeit der Spitzenarzneimittelwirkung angewendet. Kurven für das Ansprechen-der Dosen wurden gewöhnlich dadurch erhalten, daß vier mit Ärzneimittel behandelte Gruppen benutzt wurden, wobei jede Gruppe wenigstens drei Hunde enthielt. Die Hunde wurden annähernd 17 Stunden vor einem Test gefüttert. Die Arzneimittel wurden verabreicht,und in geeigneten Zwischen räumen empfangen die Hunde 0,1 mg/kg AIiomorphi-nhydrochlorid subkutan. Die Häufigkeit von Emesis wurde während der nächsten 40 Minuten bestimmt und die Emesis wurde als das tatsächliche Entleeren des Mageninhalts gezählt.
• Bei oralen Studien wurden die Arzneimittel in Gelatinekapseln verabreicht (die Kontrollen erhielten eine leere Kapsel). Bei den subkutanen Untersuchungen wurden die Arzneimittel in destilliertem Wasser und/oder Polyäthylenglykol-300 verabreicht.
• Die Hunde wurden in Zwischenräumen von nicht weniger als eins Woche wieder benutzt. Die ED50 ist die Dosierung, welche die Häufigkeit von Emesis von mit Arzneimittel behandelten Hunden auf einen Wert von 50% unter denjenigen der Kontrollen herabsetzt. Die mittlere Häufigkeit von Emesis für jede Arzneimittel-behandelte Gruppe wurde mit einem mittleren Kontrollwert verglichen,. der durch Zusammenfassen der früheren Kontroll-Emesis-Häufigkeit für alle Hunde, die am Versuchstag benutzt wurden, abgeleitet war, Die Differenz wird als prozentuale Abnahme relativ zu den Kontrollen ausgedrückt. Die prozentuale Abnahme der mittleren Häufigkeit von Emesiss für jede arzneimittelbehandelte Gruppe (Ordinate) wurde gegenüber dem Logarithmus der Dosierung (Abzisse) auf ha,lblogarithmischem graphischen Papier aufgetragen. Die ED50 wurde nach der Methode von Goldstein (Biostatistics , An Introductory Test, Seiten 156-161, The MacNillan Co., New York, 1964) berechnet.
• Die Wirksamkeit der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung von Emesis wird in den folgenden Beispielen mit dem Zusatz "P", der auf die pharmakologische Natur der Beispiele hinweist und diese von den vorstehenden chemischen Beispielen zur Herstellung der Zusammensetzungen unterscheidet, veranschaulicht.
• Beispiel 1P Drei Hunde, die wie oben beschrieben, ausgewählt waren, wurden subkutan mit 5,0 mg/kg (3,12 mg/kg ausgedrückt als freie Base) der Versuchssubstanz 4-Amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl) -N-methyl-benzamid-cy clohexansulfamat von der Verbindung gemäß Beispiel 4 gespritzt. Eine Stunde später wurde Apormorphinhydrochlorid in Dosen von 0,1 mg/kg subkutan verabreicht. Eine vollständige Blockierung der Emesis (-100) wurde über die 40 minuten Zeitdauer nach der Verabreichung von Apomorphinhydrochlorid beobachtet.
• Niedrigere Dosen des Versuchsarzneimittels wurden verabreicht und auf die gleiche Weise bei anderen Gruppen von Hunden geprüft, um die Kurve für das Ansprechen auf die Dosierungen aufzustellen, von der die ED50 von 0,43 mg/kg (0,27 mg/kg ausgedrückt als freie Base) für subkutane Verabreichung des Versuchsarzneimittels festgestellt wurde.
• Beispiel 2P Unter Verwendung der Technik, die für die vorstehende allgemeine Arbeitsweise und Pharmakologie in Bei spiel 1 für subkutane Bestimmung der Versuchsarzneimittel gegenüber durch Apomorphin induzierte Emesis beschrieben ist, wurden die folgenden Ergebnisse für weitere Verbindungen erhalten,wie sie in der Tabelle IV wiedergegeben sind.
• Tabelle IV Antiemetische Wirkung von subkutaner Verabreichung (Dosen ausgedrückt als freie Base) beispiel ED50, mg/kg 1 0,40 2 1,60 (a) (Fortsetzung der Tabelle IV) Beispiel ED50, mg/kg 6 1,10 7 2,40 9 0,50 10 0,15 11 0,70 12 0,15 13 0,28 15 0,66 16 0;18 17 0,28 18 0,40 20 1,25 23 1,67 24 0,28 25 2,03 32 2,40 33 0,88 34 0,026 35 0,89 36 0,31 37 0,003 (a)Eine 50%ige Reduktion der Emesis wurde bei einer Dosierung von 5 mg/kg erhalten.
• Beispiel 3P Kapseln, welche die Versuchssubstans 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamid-cyclohexansulfamat von der Verbindung gemäß Beispiel 4 enthielten, wurden oral HUnden mit einer Dosierung von 2,5 mg/kg verabreicht. Nach 2 Stunden wurden die Hunde subkutan mit 0,1 mg/kg Apomorphinhydrochlorid, das in Wässer gelöst war, injiziert. Es fand eine fast vollständige Blockierung (-95%) der Apomorphin-induzierten Emesis statt. Niedrigere Dosen der Testsubstanz wurden verabreicht und auf die gleiche Weise bei anderen Gruppen von Hunden geprüft, um die Kurve für das Ansprechen auf die Dose aufzustellen, aus der die orale ED von 59 O,22 mg/kg festgestellt wurde.
• Beispiel 4P Unter Verwendung der Technik gemäß dem vorstehenden allgemeinen Verfahren und der Pharmakologie des Beispiels 3 für die orale Bestimmung von Testarzneimitteln gegen durch Apomorphin induzierte Emesis wurden die in der Tabelle V zusammengefaßten zusätzlichen Ergebnisse erhalten.
• Tabelle V Antiemetische Wirkung von oraler Verabreichung (Dosen ausgedrückt als freie Base) Beispiel ED50, mg/kg 10 1,5 23 2,5 24(a)-(a)Eine 50%ige Reduktion der Emesis wurde bei einer Dosierung von 5 mg/kg erhalten.
• Beispiel 5P Die potentierende Wirkung hinsichtlich Antiemesis, die beobachtet wurde, wenn das Pyrrolidinyl-Stickstoffatom durch den Cyclohexylrest im Vergleich zu einem Alkylrest substituiert war, ist in Tabelle VI gezeigt.
• Tabelle VI Vergleich von antiemetischer Wirkung von Cyclohexyl gegenüber niederer Alkyl-Substitution am Pyrrolidin-Stickstoff Anti-Apomorphin @llnung (als l@ele Beispiel R R1 R² Base) ED50, mg/kg (a) 37 a6H11 H 2-OCH3,4-NH2,5-Cl 0,003 8B CH3 H 2-OCH3,4-SH2,5-C1 0,053 24 C6H11 H H 0,28 8A CH3 H H 3,2 (a) Subkutane Verabreichung bei Hunden.
• Beispiel 6P Die hinsichtlich der Herabsetzung der Katalepsie bei Ratten beobachteten Wirkungen, die festgestellt wurden, wenn der Amidstickstoff mit einem Alkylrest su-bstituiert wurde, sind in der Tabelle VII wiedergegeben.
• Tabelle VII Herabsetzung der Katalepsie durch Amidstickstoff-Substitution Anti-Apomorphin Katalepsie Wirkung (als (als freie Base) ED50, oder ande-Bei- ED50, mg/kg (a) res mg/kg (b) spiel R R1 R² 4 C6H11 CH3 4-NH2 0,27 keine Katatonle bis 125 23 C6H11 H 4-NH2 .1,7 33 ffi bei 94,2 27 C6H11 1 CH3 4-NO2 s 10,0 keine Katatonie bis 3 bis 100 (lethale Dosierung) 25 C6H11 H 4-NO2 1,8 28 (a) Subkutane Verabreichung bei Hunden.
• (b) IP-Verabreichun; bei Ratten.
• Die Abwesenheit von Katatonie bei Ratten ist ein Anzeichen eines hohen Grades von Selektivität bei antiemetischen Arzneimitteln und zeigt insbesondere die Abwesenheit von unerwünschten Beruhigungseigenschaften (tranquilizer-Eigenschaften).
• Arbeitsweise zur Bestimmung der Katalepsie bei Ratten Die Arzneimittel wurden mit positiven und negativen Kontrollen blind getestet. Die verwendete Arbeitsweise ist eine Modifikation der zuvor beschriebenen Methode von Tedeschi u.a. Archs. Int. Pharmacodyn. Ther. 122, 129-143 (1959). Die modifizierte Arbeitsweise ist wie folgt: Gruppen von 6 Ratten wurden mit Arzneimitteln in Salzlösung dosiert und stündlich über eine Zeitdauer von 6 Stunden getestet. Ein Phenothiazin-oder Nicht-Phenothiazin-Bezugsstandard wird gleichlaufend als positive Kontrolle getestet; negative Kontrollen empfängt nur der Salzträger. Nach Verabreichung wurden die Ratten stündlich mit jedem Fuß auf einen Kautschukstopfen Nr.7 gesetzt.
• Eine Ratte wird als kataleptsich betrachtet, wenn sie unbeweglich auf dem Stopfen während 5 Sekunden oder länger bei 2 oder mehr aufeinanderfolgenden stündlichen Beobachtungsintervallen.bleibt.Die Frozentsätze von Ratten, die bei verschiedenen Dosierungshöhen kataleptisch sind, werden aufgezeichnet und wenn möglich werden diese Werte benutzt, um die ED50 nach der Methode von t,itchfleld und Wilcoxon, J. Pharmac. Exp. Ther. 96, 99-115 (1949) bestimmt.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer Menge, welche eine anti-emetische Wirkung liefert.
• Die Zusammensetzungen enthalten 1,0 mg bis 100 mg aktives Arzneimittel je Einheitsdosis. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen etwa 5 mg bis 100 mg Arzneimittel, vorteilhaft etwa 5 mg bis 50 mg je Einheitsdosis.
• Der in der Zusammensetzung verwendete pharmazeutische Träger kann entweder fest oder flüssig sein. Beispiele von festen Trägern sind Lactose, Magnesiumstearat, terra alba, Sucrose, Talk, Sterinsäure, Gelatine, Agar, Pectin oder Akaziengummi. Beispiele von flüssigen Trägern sind Pflanzenöle und Wasser. In gleicher iZeise können der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Trennmaterial wie Glyeerylmonostearat oaer Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs enthalten.
• Es kann eine große Mannigfaltigkeit von pharmazeutischen Formen nach in der Technik bekannten Verfahren zur Anwendung gelangen. Wenn ein fester Trager benutzt wird, kann die Zusammensetzung z.13. tablettiert oder in Form eines Pulvers, eines Dragees, einer Pastille oder eines Suppositoriums bereitet werden. Gelatinekapseln, welche das Arzneimittel enthalten, können auch hergestellt werden. Wenn ein fiüssiger Träger benutzt wird, kann die Zusammensetzung sich in der Form einer weichen Gelatinekapsel, einer flüssigen Suspension oder eines Syrups befinden. Parenterale Dosierungsformen werden dadurch erhalten, daß man ein wasserlösliches Salz des aktiven anti-emetischen Mittels in lSTasser-oder in Salzlösung in einer solchen Konzentration löst, das 1 cm3 der Lösung 1,0 mg bis 25 mg aktives anti-emetisches Mittel enthält. Die Lösung kann dann in Ampullen für Einzel- oder Mehrfachdosierung abgefüllt werden.
• Die Erfindung umfaßt die interne Verabreichung von gewissen N-(l-substituierten-3-Pyrrolidinyl)benzamiden und Thiobenzamiden oder eines nicht-toxischen drganischen oder anorganischen Säureadditionssalzes davon, vorzugsweise mit einem nicht-toxisehen pharmazeutischen Träger wie vorstehend beschrieben ist, in einer ausreichenden Menge zur Bekämpfung von Nausea (Übelkeit) und Erbrechen bei Warmblütern einschließlich Menschen. Das wirksame anti-emetische Mittel wird oral oder parenteral in wiederholten Dosen verabreicht bis ein zufriedenstellendes Ansprechen erhalten ist.
• Die tägliche Dosierung beträgt etwa 10 mg bis 300 mg von wirksamen Arzneimitteln, vorteilhaft etwa 5 mg bis 50 mg des Arzneimittels. Bei Anwendung des Mittels gemäß der Erfindung können Nausea und Erbrechen rasch und wirksam bekämpft werden.

Claims (11)

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit anti-emetischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R einen tßycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederen-alkylrest, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, R2 Halogen oder einen niederen Älkyl-, niederen Alkoxy-, tinino-, Nitro-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Mercaptomethyl-, Acetamido-, Sulfamoyl-, Cyano-, Hydroxy-, Benzyloxy- oder Trifluormethylrest, und x Sauerstoff'oder Schwefel bedeuten, und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze enthält.

2, @ Thiobenzamide der allgemeinen Formel in der R einen Cycloalkylrest, R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R2 Halogen oder einen Nitro-, Amino-, Sulfamoyl- oder niederen Alkoxyrest bedeuten'und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

3. 4-Amino-N-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylthiobenzamid.

4. 4-Nitro-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylthi ob enzami d.

5. N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-niederes-alkylbenzamid und deren optische Isomere der allgemeinen Formel in der R2 ein Halogen oder einen niederen Alkyl-, niederen'Alkoxy-, Amino-, Nitrp-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Mercaptomethyl-, Acetamido-, Sulfamoyl-, Cyano-, Hydroxy-, Benzyloxy- oder Trifluormethylrest bedeuten und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, und und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssälze.

6. 4-Amino-N-(l-cyclohexyl-5-pyrrolidinyl)-X-methylbenzamid.

7. (1) 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-me thylbenzamidmalat.

8. (+) 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamidmalat.

9. (1) 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-me thylbenzamidfumarat.

10. (+) 4-Amino-N-(1-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-N-methylbenzamidfumarat.

11. N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-5 ßulfamoylbenzamid.