DE2303822A1 - 1-cyclopropyl-1-phenyl-omega-amino1-alkanole und ihre 1-niedrigalkylacylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als oder in pharmazeutischen praeparaten - Google Patents
1-cyclopropyl-1-phenyl-omega-amino1-alkanole und ihre 1-niedrigalkylacylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als oder in pharmazeutischen praeparatenInfo
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Description
TELEFON: 55S476
¥ 41 428/72 . 26. Januar 1973
A.H. Eobins Company, Incorporated Richmond, Virginia (T.St.A.)
i-Cyclopropyl-i-phenyl-W-aaiino-i-alkanole und ihre
1-Medrigalkylacylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre Verwendung als oder In pharmazeutischen
Präparaten
Die Erfindung betrifft neue tertiäre Alkohole und ihre Niedrigalkylacylderivate;
sie betrifft insbesondere neue 1-Cyclopropyl-1-phenyl-io-amino-i-alkanole
und 1-Cyclopropyl-i-phenyl-QJ-amino-1
-nxedrigalkanoyloxyalkane, Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung als oder in pharmazeutischen Präparaten.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel
3 O υ ü 3 1 / S 2 4 3
worin "bedeuten:
Am eine Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino- oder
Piperidinogruppe,
R ein Wasserstoff atom oder eine Medrigalkanoylgruppe,
H ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niedrigalk-
oxy-, Niedrigalkyl- oder Trifluormethylgruppe und
Ώ. die Zahl 2 oder 3
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen
allgemeinen Formel I, in denen E ein Wasserstoff atom bedeutet, sind im allgemeinen durch eine bedeutende pharmakologische Aktivität
charakterisiert und sie weisen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können insbesondere als Antidepressiva (Antidepressionsmittel)
verwendet werden. ·
Die Aktivität (Wirksamkeit) der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde dadurch bestimmt, daß man sie Mäusen intraperitoneal ver
abreichte und ihre Wirksamkeit beim Blockieren der depressiven Effekte ermittelte, die durch die intravenöse Verabreichung
von 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bhbenzo[a3chinolizin
(Tetrabenzazin) bei Mäusen hervorgerufen worden waren. Das dabei angewendete Verfahren war eine Abänderung
des Verfahrens von E0L0 Engelhardt et al, wie es in
11J. Med. ehem.", IJ. (2), 325 (1968), beschrieben ist. In der
folgenden Tabelle I sind die ED^Q-Werte der erfindungsgemäßen
Verbindungen angegeben, wobei die Verbindungen der Beispiel-e 3"»
5j 7 und 8 bevorzugt verwendete Verbindungen darstellen.
3098 3 1/1243
Beispiel ^5O ms/kgi i.p
1 10,0
2 12,5 5 6,4 * 7,8
5 ' 2,5
6 12,0
7 4,2
8 4,6 10 7,7
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen
Formel I, in der R eine Hiedrigalkanoylgruppe bedeutet,
"weisen analgetische Eigenschaften auf. Die analgetische Aktivität
der erfindungsgemäßen i-Cyclopropyl-i-alkanoyloxy—1-phenyltO-aminoalkan-Verbindungen
wurde nach einer Abänderung des Verfahrens von Mlsen (V/.H. Exmderburk et al, "Arch. Int. Pharmacodynamie",
178, 446-4-56 (1969)) bestimmt. Die Mäusen intraperitoiieal
verabreichte analgetische ED^Q-Dosis betrug bei der bevorzugten Verbindung des Beispiel 10 14,2 mg/kg.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es demgemäß, neue und wertvolle
i-Cyclopropyl-i-phenyl-co-amino-i-alkanole und 1-Gyciopropyl-1-phenyl-CO-amino-i-niedrigalkanoyloxyalkane
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung anzugeben. Weitere Ziele,
Vorteile und Merkmale der Erfindung gehen aus der folgenden
Beschreibung hervor.
Die bei der Definition der Symbole in der oben angegebenen allgemeinen
Pormellund im folgenden verwendeten Ausdrücke haben die folgende Bedeutung: der hier verwendete Ausdruck "ITiedrigalkyl"
umfaßt geradkettige und versweigtkettige Reste mit bis zu einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, i'ithyl-,
309831/124 3
Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Butyl-, Amyl-, Isoamyl-,
Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppen und dgl. Der hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkoxy" hat die Formel -O-Niedrigalkyl. Der
hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkanoyloxy" hat die Formel -O-C(O)-Niedrigalkyl. Der hier verwendete Ausdruck "Phenyl"
umfaßt sowohl den nicht-substituierten als auch den monosubstituierten
Ph.enylr.esto Bevorzugte Monosubstituenten sind Halogenide, ITiedrigalkylreste, ITiedrigalkoxyreste und der Trifluormethylrest.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze der Basen der oben angegebenen allgemeinen Formellund dazu gehören sowohl die Additionssalze
von anorganischen als auch von organischen Säuren, beispielsweise solche, die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und SuIfaminsäure,
und mit starken organischen Säuren., wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Oxalsäure, erhalten werden. Das
bevorzugte Säureadditionssalz ist das Hydrochloride
Die erfindungsgemäßen i-Cyclopropyl-i-phenyl-id-amino-i-alkanole
der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt v/erden, daß man i-Cyclopropyl-3-amino-i-propanone der nachfolgend angegebenen
allgemeinen Formel II mit in geeigneter Weise substituierten Phenylgrignardverbindungen der nachfolgend angegebenen
Formel III und/oder Phenyllithiumverbindungen der nachfolgend
angegebenen allgemeinen Formel III mischt und zur Reaktion bringt, oder dadurch, daß man ein Cyclopropylphenylketon der
nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel IV mit einem Cv>-Aminopropylmagnesiumhalogenid der nachfolgend angegebenen
allgemeinen Formel Y umsetzt. Die dabei auftretenden Reaktionen werden durch die folgenden Gleichungen erläutert:
309831/1243
(CHa)n-AM
\ΐΐ
III
ΟΗ
worin Αία, η und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und Z -Mg-Halogenid oder Li bedeutet; und
IV
Λ>
OH
RJ
worin Am und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Z -Mg-Halogenid und η die Zahl 3 bedeuten.
Nachfolgend wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung
der i-Cyclopropyl-i-phenyl-tfü-amino-i"propanole (I) durch Umsetzung
mit einer Grignardverbindung und/oder Phenyllithium beschrieben.
In einem trockenen organischen Lösungsmittel, z.B. Ither oder
Tetrahydrofuran, wird eine in geeigneter Weise substituierte Phenylgrignard-Verbindung oder Phenyllithium hergestellt und
die metallorganische Verbindung wird in der Kälte, vorzugsweise bei -20 bis ~3O°C mit einem i-Oyclopropyl-3-amino-ipropanon
behandelt· Die Reaktionsmischung läßt man sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und der Reaktionskomplex wird
unter Verwendung einer verdünnten wäßrigen sauren Lösung, z.B. einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung, vorsichtig zer-,
setzt. Die das Produkt enthaltende organische Phase wird auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet. Das Produkt, das in
der Regel ein öl ist, wird in ein geeignetes Säureadditionssalz überführt.
309831/1243
Din allgemeines Verfahren zur Herstellung eines 1-Cyclopropyl-1-phenyl-C^amino-i-niedrigalkanoyloxyalkans
besteht darin, das 1"-Cyclopropyl-1-phenyl-<A?-amino-1-alkanol in einem geeigneten
Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, das ein Metallcarbonat,
wie z.B. Kaliumcarbonat, enthält, zu lösen und die Chloroform- ' lösung in der Kälte (O0C) mit einem geeigneten Niedrigalkanoylhalogenid
zu behandeln. Nach Vervollständigung der Reaktion werden die Produkte zwischen Chlorofrom und Wasser verteilt
und die das i-Cyclopropyl-i-phenyl-Cü-amino-i-niedrigalkanoyloxyalkan
enthaltende Chloroformpfrase wird abgetrennt nand auf
an sich bekannte Weise aufgearbeitet. Das ölige Produkt wird in ein geeignetes Säureadditionssalz überführt.
Die nachfolgend beschriebenen Herstellungsbeispiele und Beispiele
sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten 1-Cyclopropyi'-3i-&mino-1-propanone
wurden nach der Mannich-Reaktion hergestellt unter Verwendung von Cyclopropylmethylketon, Paraformaldehyd
und eines Amins, wie in der US-Patentanmeldung Nr. 144· 634 beschriebene Die Herstellung von 1-Cyclopropyl-3-(N-methylacetamido)-1-(m~trif
luormethylphenyl)-1-propanol ist in dem folgenden Herstellungsbeispiel 3 beschriebene
Eine Lösung von 4-2,5 g (0,3 Mol) i-Gyclopropyl-3-dimethylamino-1^-propanon
in 200 ml Benzol wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei während dieser Zeit Methylamin durch die Lösung
geleitet wurde. Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigte eine 90-%ige Umwandlung in 'l-Cyclopropyl-3-methylamino-1 -propanon an.
Herstellungsb'eispiel 2: 1-Cyclopropyl-3~(N-methylacetamido)-1-.
propanon
Eine Lösung von 1 -Oyclopropy 1-3-methylamino-1 -propanon wurde auf
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8 Ms 1O°G abgekühlt und es wurden 8,2 g (0,06 Mol) Kaliumcarbonat
und dann 50 g (0,5 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben.
Die Mischung wurde gerührt, bis sie sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet, eingeengt und das zurückbleibende öl wurde bei 99 bis 150°C/0,1 mm destilliert. Das Gewicht des
Destillats betrug 65" g· Aus dem kernmagnetischen Resonanzspektrum wurde errechnet, daß es 80 % 1~Gyclopropyl-3-(li-methylacetamido)—1—propanon
enthielte
Herstellungsbeispiel 3 J 1-0yclopropyl-3-(I|r-methylacetamido)-1-(m-trifluormethylphenyl)-1-propanol
Aus 50,0 g (0,35 Mol) 3-Brombenzotrifluorid, 400 ml Ither und
8>6 g (0,354 Mol) Magnesium wurde eine Ätherlösung eines Grignard-Reagens
hergestellt und diese wurde bei -20 bis -3O0O mit 12,5 S
(0,059 Mol) rohem 1-Gyclopropyl-3-(N-methylacetamido)-1-propanon
(mit einem aus dem kernmagnetischen Resonanzspektrum errechneten Gehalt an Propanon von 80 °/o) in 100 ml Äther behandelte Die
Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit 7,4 g (0,14 Mol) An^oftiujftckiorid und dann mit 20 ml Wasser behandelte
Die Ätherschicht wurde abgetrennt, zu einem dunklen öl eingeengt
und unter vermindertem Druck destilliert. Die Ausbeute betrug
6,2 g, Kp. 110 bis 114°C/0,1 mm0
In einer Stickstoffatmosphäre wurde unter Verwendung von 31»4 g
(0,2 Mol) Brombenzol·, 2,8 g (0,4 Mol) Lithiumdraht und 60 ml Äther eine ätherische Lösung von Phenyl lit nium (0,2 Mol) hergestellt.
Nach dem Rühren über Hacht wurde die gerührte Mischung
langsam mit 24,7 g (0,1"5 Mol) i-Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-propanon
bei einer Temperatur unterhalb -200C behandelt
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Nachdem der größte Teil- des Ketone zugegeben worden war,
wurden zur Erhöhung der Fluidität 50 ml Äther zugegeben.
Über einen Zeitraum von 3 Stunden ließ man die gerührte Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und dannv/raurde sie
auf Eis gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bildung von 33 g eines ölse Das öl wurde im
Vakuum destilliert und die Hauptfraktion destillierte bei
70 bis 72°C/O,O1 mm (23,5 g, 61 %). Das kernmagnetische Resonanzspektrum
des Öls stimmte mit der-^angenommenen Struktur übereino Die Dampfphasenchromatographie ergab ein einziges
Maximum (peak)o 7 g des Öls wurden in das Hydrochloridsalz
überführt, das aus Isopropanol/Isopropyläther umkristallisiert wurde j dabei erhielt man 2,6 g des reinen Salzes mit einem
Schmelzpunkt von I57 bis 159°C.
Analyse für | °1' | {j.H22( | 31NO; | » I |
8 | ,67 1 | I 5 | ,48 |
ber.: C | 65 | ,73 | H | 8 | ,46 | 5 | ,59 | |
gef.: | 65 | ,44 | ||||||
Beispiel 2 | ||||||||
i^^
Aus 80,2 g (0,66 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid, 15,5 g
-(0^66 Mol) Magnesiummetall und 200 ml Tetrahydrofuran wurde
eine Tetrahydrofuran^ sung eines Grignard-Reagens hergestellt
und dieses wurde tropfenweise mit einer Lösung von 46 g (0,32 Mol) Cyclopropyiphenylketon in 100 ml Tetrahydrofuran behandelte
Kach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung eine Stunde lang
unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 300 ml Wasser, das 33,7 g (0,63 Mol) Ammoniumchlorid enthielt, behandelt« Die Mischung
wurde filtriert und die Tetrahydrofuranschicht'wurde
aus der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml-Portionen Äther extrahiert und die Extrakte
wurden mit der Tetrahydrofuranschicht vereinigt. Die Lösung
wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt»
3 0 9831/1243
Das rohe öl wurde im Vakuum destilliert und die Hauptfraktion
wurde bei 90 "bis 96°C/0,14 mm gesammelt; das Destillat hatte
ein Gewicht von 61 g (83 %). Ein Teil der Base wurde in das
Hydrochloridsalz überführt, das nach dem Umkristallisieren
aus Isopropanol/Isopropylather einen Schmelzpunkt von 153 bis
1550O aufwies.
Analyse für C15H24ClHO:
ber.: C 66,77 H 8,97 N 5,19
gef.: 66,75 8,82 5,19%.
1 -Cyclopropyl-^-dimethyl amino-1 - (3-chlorphenyl)-1-propanolhydr£chlo_ri.d
*
Aus 60 g (0,3 Mol) 3-Bromchlorbenzol und 7,2 g (0,3 Mol) Magnesium
in 500 ml Äther wurde eine Ätherlösung eines Grignard-Reagens
hergestellt und bei -20 bis -3O0C mit einer Lösung von 21 g (0,15 Mol) i-Cyclopropyl-3-dimethylamino-i-propanon in
500 ml Äther behandelt. Man ließ die Reaktionsmischung sich
auf Raumtemperatur erwärmen und dann wurde sie nacheinander mit 16 g Ammoniumchlorid und 40 ml Wasser behandelt. Die Ätherschicht
wurde dekantiert und der Rückstand wurde mit mehreren Portionen Äther zerrieben· Die vereinigten Ätherlösungen wurden
über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Es wurde das Hydrochloridsalz hergestellt und aus Isopropanol/
Xsopropyläthex^ umkristaliasiert; das Salz hatte einen Schmelzpunkt
von 182 bis 185°C und ein Gewicht von 11,5 S (26,5
Analyse für O1^H31Gl2FO:
ber*; G 57^9* H 7,29 H 4~,83 gef.: 53^02 7,38 4$62 %.
ber*; G 57^9* H 7,29 H 4~,83 gef.: 53^02 7,38 4$62 %.
1 -Cyclopropyl-3-dimethylamino-i - (4-methoxyphenyl )-1 -propano 1-hydrobromid
,_«__
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- ίο -
Eine gerührte Itherlösung eines Grignard-Reagens, hergestellt
aus 86 g (0,46 Mol) 4-Bromanisol und-11,2 g (0,46 Mol) Magnesium
in 200 ml trockenem Äther, wurde tropfenweise mit einer Lösung von 30 g (0,23 Mol) i-Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-propanon
in 100 ml trockenem iither behandelt. Mach der Zugabe ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen
und dann wurde sie mit Wasser hydrolysiert. Die Mischung wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet und man erhielt
16 g (28 %) eines Öls, das bei 110 bis 115°C/0,10 mm destillierte.
Das Hydrobromidsalz hatte einen Schmelzpunkt von 175 bis 177°C.
Analyse für C1C-H2JBrNO2:
ber.: C 54,59 H 7,33 N 4,24 gef.: 54,76 7,38 4,26 %.
Analyse für C1C-H2JBrNO2:
ber.: C 54,59 H 7,33 N 4,24 gef.: 54,76 7,38 4,26 %.
1 ~Cyclopropyl-3-dimet hylamino-1 - ( 3-trif luormethy !phenyl) -1 -
Eine gerührte Ätherlösung eines Grignard-Reagens, hergestellt aus 64 g (0,28 Mol) 3-Bromben".otrifluorid und 7 g (0,28 Mol)
Magnesium wurde bei -20 "bis -3>0uC mit einer Lösung von 20 g
(0j14 Mol) i-öyclopropyl-3-dimethylamir.o-i-propanon in 100 ml
Ither behandelt. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur
dann wurde sie wie in Beispiel 1 aufgearbeitet» !Destillation des Rohproduktes ergab 10 g eines Öls, das
78 Ms 83°C/0,12 mm destillierte. Das Öl wurde in das
jcliloridsalz überführt, das nach der Umkristallisation
aus Isopropanol/Isopropyläther einen Schmelzpunkt von I70 bis
172OG aufwies» die Ausbeute betrug 8,5 g (I7 %).- ...
Analyse- für O15H21ClF3HO:
ber. s C 55,64 H 6S54 N 4,33 55,99 6,52 4,42 %.
ber. s C 55,64 H 6S54 N 4,33 55,99 6,52 4,42 %.
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1-Cyclopropyl-3-dimethylaniino-1-(zl—trif luormethylphenyl)-
Die gerührte Ätherlösung eines Grignard-Reagens, hergestellt
aus 68 g (0,3 Mol) 4-Brombenzotrifluorid und 7,2 g (0,3 Mol) Magnesium in 500 ml trockenem Äther, wurde bei -20 bis -300C
mit 21 g (0,15 Mol) 1-0yclopropyl-3~dimethylamino-1-propanon
behandelt. Die gerührte Reaktionsmischung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde dann weitere 2 Stunden
gerührt. Die Mischung wurde nacheinander mit 16 g Ammoniumchlorid und 4-0 ml Wasser behandelte Die Itherschicht wurde
dekantiert und der Rückstand wurde mit 3 200 ml-Portionen Äther verrieben. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über
Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde das Hydrochloridsalz hergestellt und aus einem Isopropanol/Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert.
Das Salz hatte ein Gewicht von 10 g (20,6 %) und einen Schmelzpunkt von 204 bis 205°€.
Analyse für
ber.: C 55,64 H 6,54 N 4,33
gef.: 55,63 6,60 4,17%.·
1-Cyclopropyl-3-diäthylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-1-
£r£p_a.nol-hydr£chlori.d
Unter Verwendung von 8,5 g (0,35 Mol) Magnesium, 66,5 g (0,315 Mol) 3-Brombenzotrifluorid, 6,5 g (0,035 Mol) 1,2-Dibromäthan
und 300 ml Tetrahydrofuran wurde nach der Mitreißmethode eine
Tetrahydrofuranlösung eines Grignard-Reagens hergestellt. Die gerührte Lösung wurde auf O0C abgekühlt und über einen Zeitraum
von 20 Minuten mit einer Lösung von 26 g (0,15 Mol) 1-Cyclopropyl-3-diäthylamino-1-pröpanon
in 100 ml Äther behandelt.
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Die Eealctionsmischung wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet
und das Produkt wurde unter vermindertem Druck destilliert. Die zwischen 105 und 125°C/0,4 mm siedende Fraktion wurde in
Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochloridsalz wurde aus Isopropanol/Isopropyläther
umkristallisiert und man erhielt 9 g O 7 °/°) des Salzes mit
einem Schmelzpunkt von 123 bis 124°C. Analyse für
ber.: C 58,03 H 7,16 N 3,98 gef.: 58,08 7,20 3,87%.
Beispiel β
Eine Mischung von 5 S (0,016 Mol) 1-Cyclopropyl-3-(H-methylacetamido)-1-(3-trifluormethylphenyl)-1-propanol,
2,9 g (0,024 Mol) Kalium-tert.-butylat und 25 ml Dimethylsulfoxyd
wurde 45 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad erwärmt„ Die
Mischung wurde abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem öl eingeengt, das bei 1O8°C/O,15 mm
destillierte ο Die Ausbeute betrug 2,6 g (59 °/°) °
Analyse für C14H18F5M):
ber.: C 61,53 H 6,63 N 5,13 gef.: 61,73 6,59 4,95 %.
ber.: C 61,53 H 6,63 N 5,13 gef.: 61,73 6,59 4,95 %.
1-Cyclopropyl-3~piperidino-1-(3-trifluormethylphenyl)-1-propanol
hydrochlorid
Eine gerührte Ätherlösung eines Grignard-Reagens, hergestellt
aus 14,5 g (0,6 Mol) Magnesium, 136 g (0,6 Mol) 3-Brom-benzotrifluorid
und 800 ml trockenem Äther wurde bei -20 bis -30°C
309831/12.4 3
mit 53»5 S (0,296 Mol) rohem i-Gyclopropyl-3-piperidino-ipropanon
in 200 ml Äther behandelt. Fach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung gerührt und über einen Zeitraum von 1 Std.
auf Baumtemperatur sich erwärmen gelassen» Die Reaktionsmischung wurde mit 32 g Ammoniumchlorid in I70 ml Wasser behandelt
und-die Äthersehicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Fraktion
wurde filtriert und der feste Niederschlag wurde mit 5 200 ml-Portionen Äther extrahiert.. Die vereinigten Ätherextrakte
wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengte Bei der Destillation unter vermindertem Druck erhielt
man ein Öl, das in das Hydrochloridsalz überführt wurde. Durch Umkristallisation aus einem Aceton/Äthanol-Geinisch erhielt
man 3,6 g (17 %) des reinen Produktes, das einen Schmelzpunkt
von 193 bis 194-°C hatte.
Analyse für | G1i | 8H25( | 31F 1 | !TO: | 93 | F | 3 | ,85 |
ber.: C | 59 | ,42 | H | 6, | 96 | 3 | ,73 | |
gef.: | 59 | ,46 | 6, | |||||
Beispiel 10 | ||||||||
1-Gyelopropyl-3-dimethylamino-i-phenyl-1-propionyloxypropanhydr£chlarid_
Eine gerührte Mischung von 6 g (0,027 Mol) i-Cyclopropyl-3-dimethylamiho-1-phenyl-1-propanol
und 20 g (0,14 Mol) Kaliumcarbonat in 25 ml Chloroform wurde bei O0C mit 3 g (0,032 Mol)
frisch destilliertem Propionylchlorid in 25 ml Chloroform über
einen Zeitraum von 10 Minuten behandelt. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und das Rühren wurde 24 Stunden
lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml
Wasser behandelt und das Rühren wurde v/eitere 30 Minuten lang fortgesetzt«, Die Chloroformschicht wurde abgetrennt ,* über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu. einem öl eingedampft» Eine Ätherlösung des Öls wurde mit
ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das dabei gebildete Salz wurde aus einem Isopropanol/lsopropyläther-Gemisch um-
309831/1243
kristallisiert, Ausbeute 4,2 g (50 %), F. 162 bis 164°C. Eine
analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 166 bis 168°C.
Analyse für C^7H26ClNO2:
ber.: C 65,4-7 H 8,40 N 4,49
gef.: 65,70 8,51 4,78%.
Wenn in dem Verfahren des Beispiels 10 das Propionylchlorid durch äquimolare Mengen Acetylchlorid und Butyrylchlorid ersetzt
wurde, erhielt man folgende Verbindungen: i-Cyclopropyl-J-dimethylamino-i-phenyl-i-acetoxypropan und
1 -Cyclopropyl-3-dimethylamino-i -phenyl-1-butyryloxypropan.
Beim Ersatz des i-Oyclopropyl-3-dimethylanino-i-phenyl-i-propanols
in dem Verfahren des Beispiels 10 durch äquimolare Mengen an 1~Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-1-propanol,
1-Cyclopropyl-3-d.imethylamino-1-(3-chlorphenyl)-1-propanol und
1-Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)-1-propanol erhielt man folgende Verbindungen:
1 -Cyc lopropyl-3-dime thylamino -1 - ( 3-trif luorme thylphenyl) -1 propionyloxypropan,
1 -Cyclopropyl-3-d.iniethylamino-i - ( 3-chlorphe nyl) -1 -propionyloxypropan
und
1-Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)-1-propionyloxypropan.
Wirksame Mengen Jeder der vorstehend genannten, pharmakologisch
aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger auf übliche
Weise und in üblichen Formen, beispielsweise oral in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten und
309831 /1243
Kapseln, oder intramuskulär oder parenteral in Form von sterilen Lösungen, einem tierischen Organismus verabreicht
werden.
309831/124 3
Claims (12)
- Patentansprüche1-Cyclopropyl-i-phenyl-iJ-amino-i-alkanole und ihre Niedrigalkylacyl-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine FormelAOR JLworin bedeuten:Am eine Uiedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino- oder Piperidinogruppe,R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkanoylgruppe,E ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Kiedrigalkyl- oder Trifluormethylgruppe undη die Zahl 2 oder 3 sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
- 2. i-Cyclopropyl-3-dimethylamino-i -phenyl-1-propanol
- 3. 1-Cyclopropyl-3-dimethylamino-i-phenyl-1-butanol
- 4. 1-Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(3-chlorphenyl)-1-propanol
- 5. 1-Cyclopropyl-3-dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)- 1-propanol3 0 983 1/1 2 A3
- 6. 1-Gyclopropyl~3-dimethylamino-1-(3-trif luormethyl- phenyl )-1-propanol
- 7. i-Cyclorropyl-J-dimethylamino-i-C^-trifluormethyl-phe-
- 8. 1-Cyclopropyl-S-diäthylamino-i-(3-trifluormethylphenyl)· 1-propanol
- 9. 1-Gyclopropyl-3-methylamino-1-(3-trif luormethylphenyl) τ •1-propanol
- 1 o. i-Cyclopropyl-3-dimethylaiaino-i-phenyl-i-propionyloxypropan'
- 11. Verfahren zur Herstellung von 1-Cyclopropyl-i-phenyl-Ctf-amino-i-alkanolen der allgemeinen FormelOH ' . C-(CHa)n-Am /R1worin "bedeuten:An eine Niedrigalkylamino-, Liniedrigalkylamino- oder Piperidinogruppe,E ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Hiedrigalkoxy-, Hiedrigalkyl- oder Trifluormethylgruppe undn die Zahl 2 oder 3, - -dadurch gekennzeichnet, daß man309831/124 3(Ί) ein 1->Cyelopropyl-3-amino-1-^ropanon der allgemeinen FormelΛ »(CHa)n-Amin der Am die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und η die Zahl 2 bedeutet, mit einer Phenyl-Grignard-Verbindung oder Ph.enyllith.ium der allgemeinen Formel umsetztin der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Z "Mg*-Haiogenid oder Li bedeutet,und den dabei gebildeten Metallkomplex in einer verdünnten wäßrigen Säurelösung hydrolysiert unter Bildung des freien Alkanols , :(S) ein CyGlopropylpheny!keton der allgemeinen Formel1 Λin der E die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt . —Am-(CH2)n-Z
in der Am die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, η die309831/1243Zahl 3 und Z -Mg-Halogenid bedeutet, und den dabei gebildeten Metallkomplex in einer verdünnten wäßrigen Säurelösung hydrolysiert unter Bildung des freien Alkanols. - 12. Verfahren zur Herstellung von 1-Cyclopropyl-i-phenyl-φ-amino-i-niedrigalkanoyloxyalkanen der allgemeinen Formelworin bedeuten:Am eine Niedrigalkylamino-, Diniedrigalkylamino- oder Pippridinogruppe,R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niedrigalkoxy-,-Niedrigalkyl- oder Trifluormethylgruppe,R ' eine Niedrigalkanoylgruppe und
η die Zahl 2 oder 3,dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Cyclopropyl-i-phenyliO-amino-1-alkanol der allgemeinen Formelin der Am, η und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Niedrigalkanoylhalogenid mischt und zur Reaktion bringt.309831/124 3
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