DE1141996B - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen sekundaeren Aminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen sekundaeren Aminen

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DE1141996B
DE1141996B DEP20236A DEP0020236A DE1141996B DE 1141996 B DE1141996 B DE 1141996B DE P20236 A DEP20236 A DE P20236A DE P0020236 A DEP0020236 A DE P0020236A DE 1141996 B DE1141996 B DE 1141996B
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DE
Germany
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general formula
heterocyclic secondary
ether
preparation
secondary amines
Prior art date
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Pending
Application number
DEP20236A
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English (en)
Inventor
Robert Ford Parcell
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Parke Davis and Co LLC
Original Assignee
Parke Davis and Co LLC
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
P20236IVb/12q
ANMELDETAG: 28. FEBRUAR 1958
BEKANNTMACHUN G DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 3. JANUAR 1963
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen sekundären Aminen der allgemeinen Formel
H2
H2C
H2C
CH2 CH2
-N
Ri
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Verfahren zur Herstellung von
heterocyclischen sekundären Aminen
Anmelder:
Parke, Davis & Company,
Detroit, Mich. (V. St. A.)
Vertreter: Dr.-Ing. F. WuesthofT, Dipl.-Ing. G. Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
Beanspruchte Priorität:
gruppe und Ri einen niederen Alkylrest bedeutet und . 15 v· St. v. Amerika vom 19. September 1957 und 22. Januar 1958 das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 0*·684 847 und Nr· 710 387)
2-Thienyllithiumverbindung der allgemeinen Formel
mit einem N-Cyclohexylidenamin der allgemeinen
Formel H2 H2
C-C
H2C
C = N-Ri
C-C
H2 H2
unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 0 und 1000C umsetzt und aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt durch Behandlung mit Wasser das heterocyclische sekundäre Amin in Freiheit setzt und gegebenenfalls das erhaltene sekundäre Amin in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Als hydroxylgruppenfreies organisches Lösungsmittel eignet sich beispielsweise ein Äther, ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petroläther. Die zu verwendenden Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer sind nicht kritisch, doch werden vorzugsweise nahezu äquivalente Mengen verwendet.
Die erhaltenen freien Basen können in an sich bekannter Weise mit einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat, Succinat, Benzoat, Acetat, p-Toluolsulfonat und Sulfamat.
Robert Ford Parcell,
St. Clair Shores, Mich. (V. St. A.),
ist als Erfinder genannt worden
Die als Ausgangsmaterial verwendeten N-Cyclohexylidenamine können in bekannter Weise durch Umsetzung von Cyclohexanon mit einem entsprechenden Monoalkylamin hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erzeugen bei oraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung an Tieren und Menschen einen dämpfungsartigen Effekt auf das zentrale Nervensystem. Sie sind von Wert sowohl in der Veterinärais auch in der Humanmedizin als Hilfsstoffe bei der Anästhesie, insbesondere bei der Verwendung von Barbituraten, da sie es ermöglichen, diese Stoffe in weit kleineren Mengen anzuwenden und somit die bei ihrer alleinigen Verwendung oft auftretenden unerwünschten Nebenreaktionen zu vermeiden oder auf ein Mindestmaß herabzusetzen. Zum Beispiel ist bei der chirurgischen Behandlung von Hunden eine intravenöse Dosis von 20 mg 5-Allyl-5-(r-methylbutyl)-2-thiobarbitursäure je Kilogramm erforderlich, um eine wenigstens 30 Minuten anhaltende Anästhesie zu erzeugen, während eine intravenöse Dosis von 10 mg/kg gewöhnlich keine Anästhesie hervorruft. Eine wenigstens 30 Minuten andauernde Anästhesie kann durch die intravenöse Verabreichung von 10 mg/kg 5-Allyl-5-(l'-methyl-butyl)-2-thiobarbitursäure erzeugt werden, wenn man zunächst 3 bis 10 mg/kg der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen intramuskulär zuführt und etwa 15 Mi-
209 750/174
nuten später 10 mg/kg 5-Allyl-5-(l'-methyl-butyl)-2-thiobarbitursäure verabreicht. Bei Menschen können orale Dosen von 5 bis 50 mg für die Verstärkung der Wirkung von Anästhetica verwendet werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind auch wertvoll bei der Behandlung der Überempfindlichkeit sowohl bei Menschen als auch bei Tieren. Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 .
Eine ätherische Lösung von Butyllithium, die aus 18,5 g Lithium, 171 g Butylbromid und 600 ecm Äther hergestellt worden ist, wird tropfenweise zu einer Lösung aus 113,5 g Thiophen und 500 ecm Äther gegeben, das erhaltene Gemisch 1 Stunde gerührt, und dann werden 85 g N-Cyclohexylidenisopropylamin hinzugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch durchgerührt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden stehengelassen, dann werden 500 ecm Wasser hinzugefügt, und die organische Schicht wird abgetrennt. Der organische Anteil wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther abdestilliert. Durch Destillation des erhaltenen Rückstandes im Vakuum wird das l-Isopropylamino-l-[thienyl-(2')]-cyclohexan vom Kp.0,45 86 bis 87°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 15% der Theorie.
Die erhaltene Base wird in Isopropanol gelöst, die Lösung mit überschüssigem Chlorwasserstoff behandelt, anschließend mit Äther versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und dieser aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Man erhalt das l-Isopropylamino-l-[thienyl-(2')]-cyclohexanhydrochlorid vom F. 187 bis 188 0C in einer Ausbeute von 90 bis 95% der Theorie.
Beispiel 2
Eine ätherische Lösung von Phenyllithium, die durch Umsetzung von 15 g Lithium mit einer Lösung, bestehend aus 137 g Brombenzol und 11 Äther hergestellt worden ist, wird unter Rühren zu einer Lösung aus 84 g Thiophen und 400 ecm Äther gegeben, das erhaltene Gemisch durchgerührt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch mit 85 g N-Cyclohexylidenäthylamin versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit 500 ecm Wasser versetzt, die organische Schicht abgetrennt, diese mit Wasser gewaschen und dann so mit einer Lösung aus 85 ecm konzentrierter Salzsäure und 500 ecm Wasser extrahiert. Der wäßrig saure Extrakt wird mit Natronlauge alkalisiert, mehrmals mit Äther ausgezogen, die Ätherextrakte werden vereinigt, getrocknet, und der Äther wird abdestilliert. Durch Destillation des erhaltenen Rückstandes im Vakuum wird das 1-Äthylaminol-[thienyl-(2')]-cyclohexan vom Kp.0,4 87 bis 880C in einer Ausbeute von 15 bis 20% der Theorie erhalten.
Die erhaltene Base wird in Isopropanol gelöst, die Lösung mit überschüssigem Chlorwasserstoff behandelt, dann mit Äther versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und dieser aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Hierbei wird das l-Äthylamino-l-[thienyl-(2/)]-cyclohexanhydrochlorid vom F. 195 bis 196° C in einer Ausbeute von 90 bis 95% der Theorie erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen sekundären Aminen der allgemeinen Formel
    H2C
    H2C
    H2
    z_
    CH2
    CH2
    -N
    Ri
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ri einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Thienyllithiumverbindung der allgemeinen Formel
    mit einem N-Cyclohexylidenamin der allgemeinen
    Formel H2 H2
    C-C
    H2C
    C = N-Ri
    C-C
    H2 H2
    unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 0 und 10O0C umsetzt und aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt durch Behandlung mit Wasser das heterocyclische sekundäre Amin in Freiheit setzt und gegebenenfalls das erhaltene sekundäre Amin in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
    1 2OJ 750/174 12.62
DEP20236A 1957-09-19 1958-02-28 Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen sekundaeren Aminen Pending DE1141996B (de)

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US68484757A 1957-09-19 1957-09-19
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FR2946535B1 (fr) 2009-06-10 2011-09-09 Neureva Composition comprenant une molecule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prevenir la formation de la cicatrice gliale et induire la regeneration neurale.

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US2921076A (en) 1960-01-12

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