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Neue anthranilsäurederivate Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen
der Formel
in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen
Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppe bedeutet, R1 und R2
für niedere Alkylreste oder niedere Alkenylreste stehen oder zusammen einen niederen
Alkylen-, Oxaalkylen-, Thiaalkylen- oder Azaalkylenrest bedeuten und R3 eine freie
Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niederalkyl- und/oder -alkenyl-aminogruppe, eine
Alkylenamino-, Oxaalkylenamino-, Thiaalkylenamino- oder Azaalkylenaminogruppe, eine
niedere Alkoxygruppe oder die Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze.
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Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste,
gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene 3utyl-, Pentyl-, Hexyl-
oder Heptylreste.
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Niedere Alkenylreste sind vor allem Allyl- oder Methallylreste.
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Niedere Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, 3utoxy-
oder Pentoxygruppen und als Halogenatome kommen insbesondere Fluor-, Chlor-, Brom-
oder Jodatome in Frage Niedere Alkylenreste sind z.B. Butylen-(l,4)-, Pentylen-(l,5)-,
Hexylen-(l, 5)-, Hexylen-(1,6)- oder Heptylen-(2,6)-reste und als Oxa-, Aza- oder
Thiaalkylenreste sind vor allem 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(l,5)-, 3-Methyl-
oder 3-Aethyl-3-aza-hexylen-(1,6)-, 3-Aza-hexylen-(1,6)- oder 4-Nethyl-4-aza-heptylen-(2,6)-reste
zu nennen.
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Dies neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter
Weise entweder (a) eine VerbindUng der allgemeinen Formel
in der R, R1, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, und X für ein Halogenatom
steht, mit Anilin umsetzt, oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R, R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem niederen Alkanol
alkoholysiert oder hydrolysiert, oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R, R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Säurehalogenid-,
Säureazid- oder Säureanhydridgruppierung bedeutet, mit Wasser, niederen Alkanolen
oder Salzen dieser Verbindungen, oder mit Ammoniak oder Aminen der Formel
R3H
umsetzt, oder (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R und R die angegebenen Bedeutungen haben und Hal 3 ein Halogenatom bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder (e) in einer Verbindung
der allgemeinen Formel
in der R, R1, R2 und R die angegebenen Bedeutungen haben 3 und Ac einen Acylrest
bedeutet, diesen durch Hydrolyse abspaltet, und, wenn erwünscht, erhaltene freie
Säuren, Ester oder Amide der Formel 1 ineinander umwandelt und/oder gegebenenfalls
erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in
ihre Salze übrführt.
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Bei der Verfahrensweise a) kommen als Halogenatome besonders Chlor-
oder Bromatome in Betracht.
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Bei der Verfahrensweise c) sind Säurehalogenidgruppierungen beispielsweise
Säurechlorid- oder -bromidgruppierungen. Säureanhydridgruppierungen sind z.B. Gruppen
von reinen oder gemischten Anhydriden, z. 8. gemischten Anhydriden mit Kohlensäuremonoalkylestern,
wie Kohlensäuremonoäthyl-oder isobutylestern.
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Bei der Verfahrensweise d) kommt als Halogenatom Hal vor allem ein
Chloratom in Betracht.
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Als AcylresteAc seien insbesondere Reste aliphatischer, araliphatischer
oder aromatischer Carbonsäuren genannt; vorzugsweise Reste von Fettsäuren, z.B.
von niederen Fettsäuren, wie ein Carbalkoxyrest, z.B, der Carbäthoxyrest, oder Reste
von Niederalkancarbonsäuren, wie ein Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-oder Caproylrest,
oder Reste von Phenylfettsäuren, wie Phenylessigsäure, oder von Benzoesäuren, wie
z. B. Benzoesäure selbst. Dabei können die aromatischen Kerne auch substituiert
sein, z. B. durch niedere Alkyl- oder Alkoxreste, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen.
In erster Linie ist der Acylrest jedoch der Acetylrest.
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Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit
von Lösungs-, Verdünnungsmitteln, sauren oder basischen Kondensationsmitteln und/oder
katalytischen
Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter
Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck und/oder
unter einer Inertgasatmosphäre durch geführt.
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In den erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise Gruppen der
Formel
ineinander umgewandelt werden. So lassen sich beispielsweise erhaltene freie Säuren
in üblicher Weise in die Niederalkylester, z.B. durch Umsetzen mit einem niederen
Alkanol in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, wie einer Säure, oder in die
Amide, z.B.durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R H unter anschliessender
Dehydratisierung 3 des Ammoniumsalzes, überführen.
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Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Amide besteht beispielsweise
darin, dass man eine freie Säure mit einem Aldehyd, wie Formaldehyd, zum entsprechenden
2-H-3,1-Benzoxazinon-(4) umsetzt und dieses dann mit Ammoniak oder einem Amin reagieren
lässt.
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Erhaltene Ester oder Amide lassen sich in bekannter Weise zu den
freien Säuren hydrolysieren. Erhaltene Niederalkylester lassen sich durch Umsetzung
mit Ammoniak oder einem Amin in die Amide überführen.
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Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit
von Verdühnungs-, Kondansations- und/
oder katalytischen Mitteln
bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen
Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgerührt.
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Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und
Ausgangsstoffen und je nachdem, ob in den Endstoffen saure oder basische Gruppen
vorhanden sind in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Salze
können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden,
z.B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel oder Metallsalze
durch Umsetzen mit Säuren. Gegebenenfalls erhaltene freie Basen können mit anorganischen
oder. organischen Säuren in die Salze übergeführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen
werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren,
beispielsweise Salzsäure dder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure
oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischer Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Furmarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxy--maleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure,
Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäuren, 4-Hydroxybenzbesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure,
Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure,
Methansulfonsäure, Aethansulronsäure, Hydroxyäthansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure,
Halogenbenzolsulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfamylsäuren
oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Gegebenenfalls erhaltene saure Verbindungen
lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion mit basischen
Mitteln, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, z.B. Metallhydroxyden,
oder basischen Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Natrium-,
Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat,
Ammoniak oder organischen Aminen, in die entsprechenden Salze überführen.
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Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen
freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in die Salze überführt,
diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freisetzt.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, falls sie neu sind, lassen
sie sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man sie zum Teil beispielsweise
nach den oben beschriebenen Verfahren unter sinngemässer Abänderung der Arbeitsweise
oder der Wahl der Ausgangsstoffe herstellen.
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Die neuen Verbindungen besitzen antiinflammatorische, antipyretische
und antiallergische Wirkung und können dementsprechend pharmakologisch oder als
Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin, z.B. bei der Behandlung von entzündlichen
und allergischen Prozessen bei Mensch und Tier, Verwendung finden. Sie sind auch
wertvolle Zwischenprodukte
für die Herstellung weiterer, insbesondere
als Pharmazeutika verwendbarer Verbindungen.
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Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel
worin R für Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluoromethyl oder insbesondere
für Wasserstoff steht, R3 für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine
freie Aminogruppe oder für eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-,
Piperidino-, Piperazinogruppe, wie die N-Methylpiperazino'gruppe, steht und R4 für
eine Diniederalkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazinogruppe,
wie die N-Methylpiperazinogruppe, eine Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe steht,
und gegebenenfalls ihre Salze.
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Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
worin R für Nieder-alkyl, Halogen oder insbesondere für Wasserstoff steht und R4
die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und ihre Salze und insbesondere die 5-Dimethylsulfamyl-4
chlor-2-anilino-benzoesäure und die 5-Dimethylsulfamyl-2-anilino
-benzoesäure
und deren Salze.
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Die neuen Verbindungen können äls Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer
Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für
die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen
organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen
nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche Oele, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin
oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.
B. als Tabletten, Dragees, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten
Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierun's-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze
zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere
therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präp-arate werden nach üblichen Methoden
gewonnen.
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Die neuen Verbindungen können auch in d-e-r' Tiermedizin, z.B, in
einer der oben genannten Formen oder in Form von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet
werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel
angewendet.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 52,6 g 5-(Dimethylsulfamyl)-2-chlor-benzoesäure, 148 g
Anilin, 30 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 g Kupferoxyd werden zusammen in einem
Oelbade von 180-200 zwei Stunden erhitzt. Das überschüssige Anilin wird dann mittels
heissem Wasserdampf abdestilliert. Den Rückstand kocht man mit 20 g Tierkohle während
15 Minuten, filtriert von der Tierkohle ab, versetzt das klare Filtrat langsam mit
einer Lösung von 30 cm3 konzentrierter Salzsäure in 150 cm3 Wasser und filtriert
den ausgefallenen grauen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält
man 5-(Dimethylsulfamyl)-2-anilino-benzoesäure der Formel
in weissen Kristallen vom F. 200-201°.
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Beispiel 2 In eine Lösung von 20 g 100%-iger Schwefelsäure in 100
cm3 Methanol werden 32 g 5-(Dimethylsulfamyl)-2-anilino benzoesäure eingetragen.
Das Gemisch erhitzt man 15 Stunden zum Sieden, bringt die Reaktionslösung nach dem
Erkalten durch Zusatz von Wasser und Eis unter Rühren auf ein Volumen von 1 Liter
und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisátion aus wenig
Aethanol erhält man 5-(Dimethylsulfamyl)-2-anilino-benzoesäure-methylester der Formel
in weissen Kristallen vom F. 118-119°.
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Beispiel 3 In 10 g Monoäthylamin trägt man bei 00 8 g l-Phenyl-6-(dimethylsulfamyl)-2H-3,
1-benzoxazinon-(4) ein und lässt 12 Stunden bei 150 stehen. Nach dem Verdampfen
des überschüssigen Amins verbleibt ein kristalliner Rückstand, den man aus Aethanol
umkristallisiert. Man erhält das N-Aethyl-2-anilino-5-(dimethylsulfamyl)-benzamid
der Formel
in Kristallen vom F. 160-161°.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Phenyl-6-(dimethylsulfamyl
)-2H-3, 1-benzoxazinon- (4) kann wie folgt hergestellt werden: 10 g 5-(Dimethylsulfamyl)-2-anilino-benzoesäure
löst man in 30 cm3 siedendem Aethanol und gibt zu der heissen Lösung 30 cm3 Formalin.
Beim Abkühlen scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab, den man abfiltriert
und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-Phenyl-6-(dimethylsulfamyl)
-2H-3, 1-benzoxazinon- (4) der Formel
in Kristallen vom F. 148-150°.
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Beispiel 4 20 g 5-(Dimthylsulfamyl)-2-chlor-3-methyl-benzoe säure,
55 g Anilin, 12 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0>5 g Kupferoxyd werden zusammen
in einem Oelbade von 180-2000 während 2 Y2 Stunden unter Rühren erhitzt. Man destilliert
dann mittels heissem Wasserdampf das überschüssige Anilin aus der Reaktionslösung,
klärt das Filtrat durch Kochen mit Norit, säuert das klare Filtrat langsam mit 2-n.
Salzsäure an und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation
aus Aethanol-Wasser erhält man 5-(Dimethylsulfamyl)-3-mthyl-2-anilino-benzoesäure
der Formel
als schwach violette Kristalle vom F. 220-223.
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Beispiel 5 20 g 5-(Dimethylsulfamyl)-2,4-dichlor-benzoesäure, 52
g Anilin, 11,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferoxyd werden zusammen
in einem Oelbade von 190-200° 2 Y2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man
unter Rühren mit 100 cm3 l-n. Natronlauge und 200 cm3 Aether. Man trennt im Scheidetrichter
die wässerige Schicht ab, klärt sie mit Tierkohle und säuert sie langsam mit 2-n.
Salzsäure an. Der feste Niederschlag wird getrocknet, aus Essigester-PetrolEther
und aus Aethanol-Wasser umkristallisiert, wobei die 5-(Dimethylsulfamyl)-4-chlor-2-anilino-benzoesäure
der Formel
als braune Kristalle vom F. 210-2148 erhalten wird Die als Ausgangsmaterial verwendete
5-(Dimethylsulfamyl)-2, 4-dichlor-benzoesäure kann folgendermassen hergestellt werden:
140 g 2,4-Dichlor-benzoesäure-5-sulfonsäurechlorid
werden langsam
unter Rühren in eine Lösung von 120 g Dimethylamin in 1 Liter Wasser bei Zimmertemperatur
eingetragen. Nachdem man noch zwei Stunden gerührt hat klärt man die Reaktionslösung
mit Norit, säuert mit konz. Salzsäure unter Eiskühlung an und filtriert den festen
Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus Aethanol erhält man die 5-(Dimethylsulfamyl)-2,4-dichlor-benzoesäure
als schwach braune Kristalle vom F. 180-1830.
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Beispiel 6 47 g 5-(Dimethylsulfamyl)-2-chlor-benzoesäureamid, 130
g Anilin, 27 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 g Kupferoxyd werden zusammen'in
einem Oelbade von 180-2000 während 2 Stunden erhitzt. Man arbeitet, wie in Beispiel
1 beschrieben, auf und erhält so 5-(Dimethylsulfamyl3-2-anilifo-benzoesäureamid
der Formel
in weissen Kristallen vom F. 215-2170.
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Beispiel 7 Eine Lösung von 5,8 g 5-(Dimethylsulfamyl)-2-anilino-benzoesäurechlorid
und 3,5 g n-Hexylamin in 150 cm3 Benzol wird während 3 Stunden unter Rühren zum
Sieden erhitzt. Man lässt dann erkalten, nutscht von dem ausgefallenen Hexylaminhydrochlorid
ab, dampft im Vakuum das Benzol ab und bringt den Rückstand in 100 cm3 Wasser. Der
in Wasser nicht gelöste Anteil wird aus 450 cm3 Isopropyläther heiss umkristallisiert.
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Man erhält so 5-(Dimethylsulfamyl)-2-anilino-benzosäure-n hexylamid
der Formel
in gelblichen Kristallen vom F. 126-1Z7.
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Das als Ausgangamatarial verwendete 5-(Dimethylsulfamyl)-2-anilino-benzosäurechlorid
kann wie folgt hergestellt werden: 5 g 5-(Dimethylsulfamyl)-2-anilino-benzoesäure
in 100 cm3 Thionylchlorid werden unter Rühren während 1 Y2 Stunden in einem Bade
von 700 erhitzt. Man dampft im Vakuum das Thionylchlorid ab und kristallisiert den
Rückstand aus siedendem Benzol um. 5-(Dimethylsulfamyl)-2-anilino-benzoesäurechlorid
wird
so in gelblichen Kristallen vom F. 154-155° erhalten.
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Beispiel 8 30>5 g 5-(Morpholinosulfonyl)-2-chlor-benzoesäure,
74 g Anilin, 15 g wasserfrties Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferoxyd werden zusammen
in einem Oelbade von 180-200° 4 Stunden erhitzt. Das überschüssige Anilin wird dann
mittels heissem Wasserdampf abdeatilliert. Den Rückstand kocht man mit 20 g Tierkohle
während 15 Minuten, filtriert von der Tierkohle ab, versetzt das klare Filtrat langsam
mit einer Lösung von 20 cm3 konzentrierter Salzsäure in 200 cm3 Wasser und filtriert
den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält man
die 5- (Morpholinosulfonyl ) -2-anilino-benzoesäure der Formel
in Kristallen vom F. 221-222°.
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Beispiel 9 Eine Lösung Von 8 g 5-(Dimethylsulfamyl)-2-anilinobenzoesäurechlorid
und 4,8 g N-Methylpiperazin in 150 cm3 Benzol wird während 3 Stunden unter Rühren
zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten, nutscht von dem ausgefallenen Methylpiperazin-hydrochlorid
ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Das nicht in Wasser gelöste- feste Produkt
wird abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so 5-(Dimethylsulfamyl)-2-anilino-benzoesäure-(N'-methylpiperazid)
der Formel
in gelblichen Kristallen vom F. 154-155°.
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Beispiel 10 Tabletten welche 200 mg 5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-benzoesäure
enthalten; können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-benzoesäure 200,0 mg Milchzucker 38,0 mg Weizenstärke
22,0 mg Gelatine 6,0 mg Marantastärke 180 mg Magnesiumstearat 1,5 mg Talk 14,5 mg
300,0 mg Zur Herstellung wird die 5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-benzoesäure mit Milchzucker
und Weizenstärke homogen vermischt und durch ein -Sieb von 0,5 mm Maschenweite getrieben.
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Gelatine wird in der zehnfachen Menge Wasser gelöst mit dieser Lösung
wird die Pulvermischung gleichmässig befeuchtet und so lange geknetet, bis eine
plastische Masse entstanden ist. Diese wird durch ein Sieb. von 3 mm Maschenweite
geschlagen, bei 45° getrocknet und anschliessend durch ein Sieb von 1t5 cm3 Maschenweite
getrieben. Dem so erhaltenen Granulat werden Marantastärke, Magnesiumstearat und
Talk in feingesiebte Form zugemischt und auf übliche Weise zu Tabletten von 300
mg Gewicht und 9 mm Durchmesser gepresst.